專(zhuān)利名稱(chēng)：：有機(jī)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br>背景技術(shù)：
：二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一種絲氨酸蛋白酶，其從一般在倒數(shù)第二個(gè)位置上包含脯氨酸殘基的肽鏈上裂解N-末端二肽。DPP-IV在哺乳動(dòng)物組織中以II型膜內(nèi)在蛋白的形式被廣泛表達(dá)。該蛋白酶在腸、肝、腎近端小管、前列腺、黃體的分化的上皮細(xì)胞表面上和在白細(xì)胞亞類(lèi)如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上被表達(dá)。在血清中發(fā)現(xiàn)了該酶的可溶形式，其具有與該酶的膜結(jié)合形式相同的結(jié)構(gòu)和功能，但是缺乏疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域。DPP-IV具有許多生理學(xué)相關(guān)底物，包括趨化因子(例如嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)和巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子)、神經(jīng)肽類(lèi)(例如神經(jīng)肽Y和P物質(zhì))、血管活性肽類(lèi)和腸降血糖素類(lèi)(例如GLP-1和GIP)。GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)是在對(duì)所攝入的營(yíng)養(yǎng)物的響應(yīng)中在遠(yuǎn)端小腸的L細(xì)胞中產(chǎn)生的激素。結(jié)合在各種組織上的GLP-1受體刺激胰島素基因表達(dá)、生物合成和葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)飽感，減緩胃排空和促進(jìn)胰腺p細(xì)胞的生長(zhǎng)。雖然尚未完全確定DPP-IV在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中的生物學(xué)作用，但是認(rèn)為其在神經(jīng)肽代謝、T-細(xì)胞活化、癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的附著和HIV進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞中起重要作用。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DPP-IV負(fù)責(zé)使胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)失活。因?yàn)镚LP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激物并且對(duì)葡萄糖配置具有直接有益作用，DPP-IV抑制作用顯然代表了一種治療例如非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)的有吸引力的方法。還已經(jīng)表明DPP-IV在免疫響應(yīng)中發(fā)揮作用。被T-CD4+淋巴細(xì)胞表達(dá)(在這種情況下其與抗原CD26同義)的DPP-IV在移植排斥機(jī)理中起重要作用(Transplantation1997，63(10)，1495-500)。通過(guò)使得更選擇性地抑制免疫響應(yīng)，DPP-IV的抑制相應(yīng)地代表了一種有前景的預(yù)防移植患者的移植物排斥的方法。DPP-IV的抑制劑尤其是在WO-A-2003/068748、WO-A-2003/068757、US-A-2006/0014764和US-A國(guó)2005/0272765中有描述。本發(fā)明的笫一個(gè)方面是式(I)化合物或其可藥用的鹽或前體藥物:其中X是-N-或-C(R8)-;Y是-N-或-C(R9)-;R1和R2各自獨(dú)立地選自R^-OR"、-C(0)R"、-C(0)OR"和-S(0),R";R3和R4各自獨(dú)立地是氫或R13;或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)RU取代；RS是芳基或雜芳基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代；R6選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、R10、畫(huà)OR10、-C(O)R10、-C(O)OR1。、-OC(O)R1。、-S(O),R11、-r^R11)^12:^^^)]^!^1)^12);R7、118和R9各自獨(dú)立地選自氫、卣素和包含1至30個(gè)選自C、N、O和S的多價(jià)原子的部分；例如R7、RS和I^各自獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O),R11、發(fā)明概述畫(huà)n(r")(r,和-c(o)翠")(r12》R"是氫、任選被l、2、3、4或5個(gè)R^取代的烴基；或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2V雜環(huán)基；R"和R"各自獨(dú)立地選自R10、曙OR10、-c(O)R10、-c(O)OR10和-s(O),R";或者R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基；或者R"和R^各自獨(dú)立地選自R1G、-OR1()、-C(0)R1()、-c(O)OR10、-(ch2)k-R10、-<:(0)-((:112)1<-1110和-8(0)|111();或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基；各R"獨(dú)立地選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、=NR14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R"、-s(O),R"、-翠")R15、-C(O)翠")R15和R165R14和R15各自獨(dú)立地是氫或R16;R"選自烴基和-(CH2)k-雜環(huán)基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自囟素、氰基、氨基、羥基、Cw烷基和C"烷氧基的取代基取代；或者R"選自螺環(huán)基、烴基、《CH2V烴基、-(012)14-雜環(huán)基和-(<:112、-€(0)-雜環(huán)基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-C(O)-Cw烷基、Q-6烷基和d-6烷氧基的取代基取代，j是0、1或25k是0、1、2、3、4、5或6;且l是0、1、或2。本發(fā)明的笫二個(gè)方面是用于治療用途的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含本發(fā)明的化合物并任選包含可藥用的稀釋劑或載體的藥物制劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含本發(fā)明的化合物和治療劑的產(chǎn)品；其是在治療中同時(shí)、分別或相繼使用的組合制劑的形式。本發(fā)明的另一個(gè)方面是本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自非胰島素依賴(lài)型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植(allografUransplantation)、降4丐素-骨質(zhì)疏松、心力衰竭、葡萄糖代謝異常(impairedglucosemetabolism)或葡萄糖耐量異常、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病或腎疾病和神經(jīng)變性障礙或認(rèn)知障礙的疾病或病癥。本發(fā)明的另一個(gè)方面是本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱手術(shù)后分解代謝改變或?qū)?yīng)激的激素響應(yīng)、降低心肌梗死后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高脂血癥或相關(guān)病癥或者降《氐VLDL、LDL或Lp(a)水平。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療或預(yù)防患者的疾病或病癥的方法，其包括使用治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以以不同的形式存在，如可以以游離酸、游離堿、酯和其它前體藥物、鹽和互變異構(gòu)體的形式存在，例如，本公開(kāi)物包括化合物的所有變型。保護(hù)的程度包括包含或聲稱(chēng)包含本發(fā)明得化合物的偽造或欺詐產(chǎn)品，無(wú)論其是否確實(shí)包含該類(lèi)化合物，無(wú)論是否包含治療有效量的任何該類(lèi)化合物。在保護(hù)范圍中包括包含說(shuō)明書(shū)或指導(dǎo)"i充明的包裝，所述i充明書(shū)或指導(dǎo)說(shuō)明表明該包裝包含本發(fā)明的物質(zhì)種類(lèi)或藥物制劑和是或包含或者聲稱(chēng)是或包含該類(lèi)制劑或物質(zhì)種類(lèi)的產(chǎn)品。該類(lèi)包裝可以(但不一定)是偽造的或欺詐性的。除非與其不相容，否則與本發(fā)明的特定方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├嘘P(guān)的所述的特征、整數(shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)應(yīng)被理解為適用于本文所述的任何其它方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├?。各種實(shí)施方案的說(shuō)明絲本文所用的術(shù)語(yǔ)"烴基"包括僅由氬和碳原子組成的部分；該類(lèi)部分可包括脂族和/或芳族部分。該部分可包含l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)碳原子。烴基的實(shí)例包括烷基如Cw烷基(例如d、C2、C3或Q烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)；被芳基(例如千基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基曱基)取代的Cw烷基；環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。處差本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"和"d一6烷基"包括具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。該術(shù)語(yǔ)包括諸如曱基、乙基、丙基(正-丙基或異丙基)、丁基(正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)、戊基、己基等基團(tuán)。烷基特別是具有1、2、3或4個(gè)碳原子。本文所用的術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"和"(:2.6鏈烯基"包括具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子并且此外還具有至少一個(gè)E或Z立體化學(xué)(在適用的情況下)的雙鍵的直鏈或支鏈烷基部分。該術(shù)語(yǔ)包括諸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等基團(tuán)。炎差本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"和"Cw炔基"包括具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子并且此外還具有至少一個(gè)巻鍵的直鏈或支鏈烷基部分。該術(shù)語(yǔ)包括諸如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等基團(tuán)。處處差本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"和"Cw烷氧基"包括-O-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，包含l、2、3、4、5或6個(gè)碳原子。在一類(lèi)實(shí)施方案中，烷氧基具有l(wèi)、2、3或4個(gè)碳原子。該術(shù)語(yǔ)包括諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等基團(tuán)。城差本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"包括具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的脂環(huán)族部分。該基團(tuán)可以是橋連或多環(huán)環(huán)系。環(huán)烷基更常常是單環(huán)的。該術(shù)語(yǔ)包括諸如金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降水片烷基(norbornyl)、二環(huán)2.2.2]辛基、二環(huán)2.2.1庚基等基團(tuán)。絲本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"包括包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)碳原子的芳族環(huán)系。芳基常常是苯基，但是也可以是具有兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)(其中至少一個(gè)是芳族的)的多環(huán)環(huán)系。該術(shù)語(yǔ)包括諸如苯基、萘基、芴基、蓋基、茚基、蒽基等基團(tuán)。絲差本文所用的術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)基"包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)碳環(huán)原子的飽和的(例如環(huán)烷基)或不飽和的(例如芳基)環(huán)部分。碳環(huán)基特別是包括3-至10-元的環(huán)或環(huán)系，特別是5-或6-元的環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的。碳環(huán)部分例如選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷基、二環(huán)[2.2.2辛基、苯基、萘基、芴基、寞基、茚基、蒽基等。殺紹本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基，，包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)原子(其中至少一個(gè)選自氮、氧、磷、硅和硫)的飽和的(例如雜環(huán)烷基)或不飽和的(例如雜芳基)雜環(huán)的環(huán)部分。雜環(huán)基特別是包括3-至10-元的環(huán)或環(huán)系，更特別是5-或6-元的環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的。雜環(huán)部分例如選自環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2/f-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、，噪唑基、異W惡唑基、吡咬基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌溱基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基(尤其是硫嗎啉代)、吲嗪基、異吲哚基、37/-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲哇基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹噪基、異會(huì)淋基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫會(huì)啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并瘞吩基、酞嚷基、萘咬基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、p-啼啉基、菲啶基、吖咬基、咱啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嚷基、吩噻喚基、吩^悉嗪基、色烯基、異色滿(mǎn)基、色滿(mǎn)基、四氫-2H-吡啶并噠嗪基(例如3，5，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3-c噠嚷)、l-甲基-lH-吡咬基-2-酮等。扭絲本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"包括具有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)碳原子和1、2、3、4或5個(gè)選自氮、氧、磷和硫的環(huán)雜原子的飽和的雜環(huán)部分。該基團(tuán)可以是多環(huán)環(huán)系，但是更常常是單環(huán)的。該術(shù)語(yǔ)包括諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌咬基、環(huán)氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、p引咮里西梵基(indolizidinyl)、哌溱基、瘞哇烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、奮諾里西咬基(quinolizidinyl)等。殺絲本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)原子(其中至少一個(gè)選自氮、氧和硫)的芳族雜環(huán)環(huán)系。該基團(tuán)可以是具有兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)(其中至少一個(gè)是芳族的)的多環(huán)環(huán)系，但是其更常常是單環(huán)的。該術(shù)語(yǔ)包括諸如嘧啶基、呋喃基、苯并[b噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b呋喃基、吡喚基、噤呤基、p引味基、苯并咪唑基、會(huì)啉基、吩噻溱基、三溱基、酞溱基、2H-色烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹唑啉基、蝶咬基等基團(tuán)。^斧本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括F、Cl、Br或I。鹵素特別可以是F或Cl，其中F更常見(jiàn)。艦本文所用的術(shù)語(yǔ)"螺環(huán)"包括可任選被l、2、3或4個(gè)R"取代的5-至6-環(huán)烷基或5-至6-雜環(huán)烷基。螺環(huán)基的非限制性實(shí)例有:術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指烷基-O-C(O)-。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"-N(d.6烷基V，和"-N(d-6烷基)(Cw烷基)"具有相同的含義。對(duì)于這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)而言，兩個(gè)烷基可以相同或不同并且涵蓋例如N(CH3)(CH2CH3)或N(CH3)(CH3)。在提及一個(gè)部分時(shí)本文所用的術(shù)語(yǔ)"被取代(的)"是指所述部分中的一個(gè)或多個(gè)、尤其是不超過(guò)5個(gè)、更尤其是l、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的所述取代基取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)"任選被取代(的)"是指被取代的或未被取代的。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解的是，取代基僅位于它們?cè)诨瘜W(xué)上可能的位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能在不進(jìn)行過(guò)多努力的情況下(從實(shí)驗(yàn)或理論上)確定一種特定的取代是否可能。例如，如果與具有不飽和鍵(例如烯烴鍵)的碳原子鍵合，則具有游離氫的氨基或羥基可能是不穩(wěn)定的。此外，當(dāng)然還應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所述的取代基本身可以被任何取代基取代，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí)到的那樣，其受到上述適宜取代的限制。y秀順本文所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的"包括在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人類(lèi)或動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥、同時(shí)具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。該術(shù)語(yǔ)包括對(duì)人和獸醫(yī)目的二者而言的可接受性。在兩個(gè)或更多個(gè)部分被描述為"各自獨(dú)立地"選自原子或基團(tuán)列表的情況下，這意指這些部分可以相同或不同。因此，各部分的特性獨(dú)立于一個(gè)或多個(gè)其它部分的特性。^合#本發(fā)明提供了式(i)化合物或其可藥用的鹽或前體藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中x、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、iT和j如本文所定義。在下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是，各實(shí)施方案中所述的特征可以與其它所述的特征組合，從而提供另外的實(shí)施方案。X在7在式(i)中，x是-n-或-c(R8)-;y是-n-或-c(R9)-。因此，本發(fā)明包括下式的化合物或其各自的可藥用的鹽或前體藥物?？商峒暗奶貏e是式(II)化合物和式(III)化合物以及它們可藥用的鹽或前體藥物。在以上各式中，RS和I^各自獨(dú)立地選自氫、卣素和包含1至30個(gè)選自C、N、O和S的多價(jià)原子的部分。例如，118和119可以各自獨(dú)立地選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、畫(huà)C(O)OR10、-OC(O)R10、畫(huà)S(O),R11、-1^(1111)(1^2)和-<:(0)]\(1111)(1112);其中R"是氫、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基；或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2V雜環(huán)基；R"和R2各自獨(dú)立地選自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(0)OR"和-S(0),Rie;或者R"和RU與它們所連接的氮原子一起形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基。典型地，RS和/或R"各自獨(dú)立地是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基。R'和R2各自獨(dú)立地選自R"、-OR"、-C(0)R"、-C(0)OR"和-S(0)，R10，其中R"是氫、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基；或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-雜環(huán)基。在R"是烴基的情況下，其可以是例如CL6烷基(例如d、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2V環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)，它們各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。烴基特別是可以是C"烷基(例如d、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-芳基(例如苯基或節(jié)基)，它們各自任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代。在R1Q是-(CH2V雜環(huán)基的情況下，其可以是例如-(CH2)k-雜環(huán)烷基或-(CH2V雜芳基，它們各自任選凈皮l、2、3、4或5個(gè)RU取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，W和W各自獨(dú)立地選自氫；任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基；和任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W是氫；W是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的Ci6烷基(例如d、C2、C3或C4烷基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和I^各自是氫。因此，本發(fā)明包括下式的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物。R3和R4各自獨(dú)立地是氫或R13;或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R^取代。在R3和/或R4是R13的情況下，該R13或各R13常常獨(dú)立地選自卣素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、C"烷基、C^烷氧基(例如d、c2、C3或Q烷氧基)、-(:(0)-<:1-6烷基、-(:(0)0-^-6烷基、-s(o)rc1.6烷基、-]^11((:1-6烷基)和^(<:1_6烷基)2，其中存在的任何d-6烷基任選被i、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自囟素、氰基、氨基、羥基和d-6烷氧基的取代基取代，并且其中二(Q-6烷基)氨基中的烷基可以相同或不同。在一個(gè)實(shí)施方案中，W和W各自獨(dú)立地選自氫、任選被l、2、3、4或5個(gè)1113取代的d—6烷基和任選被1、2、3、4或5個(gè)R'3取代的-(CH2V碳環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和R"與它們所連接的碳原子一起形成任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的碳環(huán)基。在這種情況下，碳環(huán)基常常是環(huán)烷基，通常是C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基或環(huán)己基)，其任選被l、2、3、4或5個(gè)RB取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和R"各自是氫。因此，本發(fā)明包括下式的化合物R(VII)或其可藥用的鹽或前體藥物。RS是芳基或雜芳基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，該芳基或雜芳基的環(huán)是5-或6-元環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，RS是雜芳基、例如嘧咬基、呋喃基、苯并[b噻吩基、瘞吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并b呋喃基、吡嗓基、嘌呤基、P引咮基、苯并咪唑基、奮啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞溱基、2H-色烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異奮啉基、喹唑啉基或蝶咬基，并且任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS是芳基、例如苯基或萘基，任選被l、2、3、4或5個(gè)RU取代。該R"或各R"可以獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基、d-6烷基和d-6烷氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是被0、1、2、3、4或5個(gè)(例如0、1、2或3個(gè))RU取代的苯基。因此，本發(fā)明包括下式的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(V川)其中p是0、1、2、3、4或5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是被0、1、2、3、4或5個(gè)(例如0、1、2或3個(gè))獨(dú)立地選自囟素、氰基、氨基、羥基、Q—6烷基和Ci-6烷氧基的取代基取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是在2-和4-位上包含取代基的苯基，其中所述取代基獨(dú)立地選自閨素(例如氟或氯)、甲基和甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是下面的基團(tuán)之一在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS是2，4-二氯苯基。在另一些實(shí)施方案中，上面基團(tuán)中所示的Cl或F原子中的一個(gè)被替換為另一個(gè)。甲基和曱氧基可類(lèi)似地進(jìn)行交換。當(dāng)j是l或2時(shí)，W存在，并且選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、R10、畫(huà)OR10、國(guó)C(O)R10、畫(huà)C(O)OR10、畫(huà)OC(O)R10、-S(O),R11、-]\(1111)(1112)和-(:(0)1\(1111)(1112);其中R'。是氫、任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基；或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-雜環(huán)基；R11和1112各自獨(dú)立地選自R1Q、-OR1G、-c(O)R1。、-C(O)OR10和-S(0),R1();或者R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基。在存在的情況下，該R6或各R6常常獨(dú)立地選自鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、Cw烷基、d.e烷氧基(例如d、C2、C3或C4烷氧基)、-CXC^-Cw烷基、-C^C^O-Cm烷基、-SfOVCw烷基、-NH(d-6烷基)和-N(Cw烷基)2，其中存在的任何d—6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基和C,—6烷氧基的取代基取代。其實(shí)例有鹵素、曱基、甲氧基、羥基和氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，j是0或l。j更通常是0。因此，本發(fā)明包括下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(IX)或其可藥用的鹽或前體藥物。R7選自氫、卣素和包含l至30個(gè)(例如1至20個(gè))選自C、N、O和S的多價(jià)原子的部分。典型地，R選自鹵素、三氟曱基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-c(o)or1。、-oc(o)r1。、-S(o),r11、-N(rU)(R'2)和-C(0)N(rU)(R12)，其中R"是氫、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基；或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-雜環(huán)基;R"和Ri2各自獨(dú)立地選自R1G、-OR10、-C(0)R1Q、-(:(0)0議1()和-8(0)1111();或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基。在R"是烴基的情況下，其可以是例如具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的飽和或不飽和的脂族基團(tuán)并且是未凈皮取代的或者被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。因此，R10可以是d_6烷基(例如d、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2V環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)，它們各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。烴基特別可以是d—6烷基(例如C,、C2、C3或Ct烷基)或-(CH2)k-芳基(例如苯基或節(jié)基)，它們各自任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代。在Rle是-(CH2V雜環(huán)基的情況下，其可以是例如-(CH2)k-雜環(huán)烷基或-(CH2)k-雜芳基，它們各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，W是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，rT是任逸被1、2、3、4或5個(gè)r"取代的-(CH2V碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)。在這種情況下，k通常是0或l，常常是0。碳環(huán)基特別可以是芳基(例如苯基或萘基)、環(huán)烯基或環(huán)烷基(例如C3.6環(huán)烷基)，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。碳環(huán)基可以是單環(huán)的或二環(huán)的，例如<:3_7單環(huán)的或<:8.12二環(huán)的。R7更特別可以是苯基或環(huán)己基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基?？商峒暗奶貏e是5-或6-元雜環(huán)基，尤其是6-元雜環(huán)基，其任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R'3取代。R7特別可以是咪唑基、吡咬基、嘧啶基、吡,基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫吡喃基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2或3個(gè)R"取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r7是-n(r")(r")或-c(o)n(r")(r12)。If特別可以是-n(R")(R12)。R7特別可以是c(0)n(R")(R12)。因此，本發(fā)明包括以下式(X)和(Xb)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物。在R7是-N(R")(R，2)或-C(0)N(R")(RU)的情況下，R11和R12可以各自獨(dú)立地是氫或d.6烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2V芳基)、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-C(0)-(CH2)k-雜環(huán)基、-(:(0)-(012)1<-環(huán)烷基或-c(0)-CK6烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。r"和ru特別是可以各自獨(dú)立地是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-or14、-C(o)r"和-C(o)or"的取代基取代的d-6烷基；其中r"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)1113取代的Cw烷基?；蛘咴趓7是-n(r")(ru)或-c(o)n(r")(r'2)的情況下，r11和r"可以各自獨(dú)立地是氫或d-6烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。R"和R"特別是可以各自獨(dú)立地是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR14、-C(O)R"和-c(O)OR"的取代基取代的c"烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r"是r"部分；ru是-c(0)r1、在這種情況下，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的C"烷基；R12可以是-c(o)-d-6烷基、-(:(0)-(^12)14-碳環(huán)基、-(:(0)-(12)1<-雜環(huán)基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。本發(fā)明包括其中r是-n(r")(ru)或-c(o)n(r")(r'"且r7包括兩個(gè)環(huán)狀基團(tuán)例如雜環(huán)(其可以是不飽和的，但是更常見(jiàn)地是飽和的)和碳環(huán)(獨(dú)立于所述雜環(huán)的特性，其可以是飽和的或者更通常是不飽和的，如在芳族碳環(huán)的情況下)的化合物。在一些該類(lèi)化合物中，所述環(huán)狀基團(tuán)是單環(huán)的，其例如具有5或6個(gè)環(huán)成員?？商峒暗氖撬膫€(gè)小類(lèi)的化合物，其中R7是-c(0)n(R")(R,或者更特別是-N(R")(R^且R7包括兩個(gè)環(huán)狀基團(tuán)，即(i)化合物，其中R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成被1、2、3、4或5個(gè)R"部分(其中至少一個(gè)并且常常正好一個(gè)是R"部分，并且任何另外的R"部分選自鹵素、羥基、氨基、C,-6烷基(例如d-4烷基)和CL6烷氧基(例如C,-4烷氧基))取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)，其中R"選自二NR16、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、曙OC(O)R16、-S(O),R16、-N(R16)R15、-(:(0)1^(1116)1115和1116，其中R"如前所述，例如是H，R"選自-(CH2)k-碳環(huán)基和-(CH2)k-雜環(huán)基，其中碳環(huán)基和雜環(huán)基任選被l、2、3、4或5個(gè)R"部分(例如選自卣素、羥基、氨基、烷基和烷氧基，其中烷基和垸氧基具有1至6個(gè)碳原子，并且常常具有1至4個(gè)碳原子)取代，并且例如是具有至多7個(gè)環(huán)成員例如具有6個(gè)環(huán)成員的飽和的或更特別是不飽和的單環(huán)，如在芳族環(huán)(例如苯基)的情況下；(ii)化合物，其中R"如前所述，例如是H，1112選自被1、2、3、4或5個(gè)R"部分(其中至少一個(gè)并且常常恰好一個(gè)是如上所述的R"部分，并且任何另外的R"部分典型地選自鹵素、羥基、氨基、Cw烷基和C,—6烷氧基)取代的-C(0)-(CH2)r碳環(huán)基和-C(0)-(CH2)t-雜環(huán)基，t是0、1、2、3、4、5或6;(iii)化合物，其中R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成被1、2、3、4或5個(gè)R"部分(其中至少一個(gè)并且常常恰好一個(gè)是R"部分，并且任何另外的R"部分典型地選自鹵素、羥基、氨基、C^烷基(例如Cw烷基)和C^烷氧基(例如Cw烷氧基))取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)，其中R"選自氧代基、螺環(huán)基、=NR16、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、畫(huà)OC(O)R16、-S(O),R16、-N(R16)R15、-C(0)N(R16)R1S和R16,其中R"如前所述，例如是H，R"選自烴基、-(032)14-碳環(huán)基、-(CH2)k-雜環(huán)基和-(CH2)k-C(0)-雜環(huán)基，其中碳環(huán)基和雜環(huán)基任選被l、2、3、4或5個(gè)R"部分(例如選自卣素、羥基、氧代基、氨基、烷基和烷氧基，其中烷基和烷氧基具有1至6個(gè)碳原子，并且常常具有1至4個(gè)碳原子)取代，并且例如是具有至多7個(gè)環(huán)成員例如具有6個(gè)環(huán)成員的飽和的或更特別是不飽和的單環(huán)，如在芳族環(huán)(例如苯基)的情況下；(iv)化合物，其中R"如前所述，例如是H，1112選自未凈皮取代的或者被l、2、3、4或5個(gè)RU部分(其中至少一個(gè)并且常常恰好一個(gè)是如上所述的R"部分，并且任何另外的R"部分典型地選自卣素、羥基、氨基、氧代基、-C(O)-O-(C"烷基)、d.6烷基和d-6烷氧基)取代的-C(OHCH2)t-碳環(huán)基和-C(0)-(CH2)t-雜環(huán)基，t是0、1、2、3、4、5或6;在上面亞段落(i)的一些化合物中，R"是-C(0)OR"和/或k是1或2。在上面亞段落(ii)的一些化合物中，R"是R"和/或k和t各自獨(dú)立地是1或2。在一類(lèi)化合物中，R7是-N(R")(R12),R"是H，R2不是H;在這些化合物中，F(xiàn)^可以如前面的段落所述。這也適用于其中R是-C(0)N(R")(R12)的一類(lèi)化合物。或者，R"和R"與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)?？商貏e提及的是5-或6-元雜環(huán)基，尤其是6-元雜環(huán)基，其任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))RB取代。特別是R11和R12與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代的雜環(huán)烷基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基)。在這種情況下，雜環(huán)烷基環(huán)常常是5-或6-元環(huán)，尤其是6-元環(huán)?；蛘?，R"和R"與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)?？商貏e提及的是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基(尤其是6-元雜環(huán)基)、9-或10-元二環(huán)雜環(huán)基，其任選被1、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代。特別是R11和R12與它們所連接的氮原子一起可以形成任選凈皮l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代的雜環(huán)烷基(例如三唑并吡嗪基、哌咬基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基)。在這種情況下，雜環(huán)烷基環(huán)常常是5-或6-元環(huán)(尤其是6-元環(huán))或者9-或10-元二環(huán)雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R7是-N(R")(R")或-C(0)N(R")(R,時(shí)且當(dāng)R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基時(shí)，所形成的雜環(huán)基可選白<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>并且可任選被l、2或3個(gè)R"部分取代，該R"部分優(yōu)選選自氧代基、三氟甲基、鹵素、d-6烷基和d_6烷氧基。在上面的雜環(huán)基結(jié)構(gòu)式中，箭頭表示與化合物的剩余部分連接的鍵，即當(dāng)R〒是-N(R")(R,時(shí)與式(I)化合物的刺余部分直接相連或者當(dāng)I^是-C(0)N(R")(R,時(shí)通過(guò)羰基間接相連。R"a是氫或者是R13。R"a優(yōu)選選自氫、卣素、三氟甲基、氰基、硝基、螺環(huán)基、氨基、氧代基、烷基(優(yōu)選烷基)、-(12)1<-雜環(huán)基、-(CH2)k-芳基、Cw烷氧基、-<:(0)-(:1.6烷基、-(:(0)-(02)『環(huán)烷基、-c(o)-(cH2)k-雜環(huán)基、-(:(0)0-(<:112)1<-芳基、-c(o)o-(Cw烷基)、-(<:112)1<-(:(0)-雜環(huán)基、-S(0)Hd-6烷基)、-NH-(d-6烷基)、-(<:1-6烷基)((:1_6烷基)、-QC^NIHCw烷基)、-<:(0)(€:1.6烷基)(<:1-6烷基)。當(dāng)R^包含螺環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或烷基時(shí)，該類(lèi)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-C(O)-C"烷基、Cw烷基和C^6烷氧基的取代基取"a包含雜環(huán)基時(shí)，其是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌咬基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或者9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或者5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡咬基、呋喃基、嘧啶基、吡溱基、咪唑基、l-甲基-lH-吡咬基-2-酮)或者9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R"包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C^環(huán)烷基例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷。當(dāng)R13a包含芳基時(shí)，其特別是苯基。當(dāng)R13a包含螺環(huán)基時(shí)，其特別是5-元雜環(huán)基(特別是氧雜氮雜環(huán)戊烷(oxazolan)或氮雜環(huán)戊烷(azolan)-2-酮)。當(dāng)R^是-S(0)2-(d-6烷基)時(shí)，其特別是-S(0)2-CH3或-S(0)2-CH2CH3。在一族化合物中，唯一的取代基是R13a。在第二族化合物中，R13a不是氬，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自曱基、甲氧基和氧代基的取代基取代。在第三族化合物中，R^是氫，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自曱基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。在另一類(lèi)化合物中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的d-6烷基(R"則優(yōu)選選自鹵素、氰基、氨基、羥基和Cw烷氧基)，R12可以是氫或d—6烷基或-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(CH2)k-雜環(huán)基、-(:(0)-((:112)1<-環(huán)烷基或-<:(0)-<:1_6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、d-6烷基、d,6烷氧基(例如d、c2、C3或Ct烷氧基)、-c(o)-Cw烷基、-(:(0)0-(:1_6烷基、-sfovc^烷基、-]\11(0:1_6烷基)和-]\(<:1.6烷基)2、芐基、苯基，其中存在的任何d，6烷基或芳基任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基和d—6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其特別是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌咬基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或者9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基或者5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡咬基、呋喃基、嘧咬基、吡嗪基、咪唑基、l-甲基-lH-吡啶基-2-酮)或者9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)1112包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C3.6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)或者Cwo二環(huán)環(huán)烷基(例如金剛烷基、二環(huán)庚基)。當(dāng)RU包含芳基時(shí)，其特別是苯基。各R"獨(dú)立地選自鹵素、三氟曱基、氰基、硝基、氧代基、=NR14、-OR"、-C(O)R"、-C(O)OR"、-OC(O)R14、-S(O),R14、-翠")R15、-C(O)翠")R15和R16;其中R14和R15各自獨(dú)立地是氫或R16;R16選自螺環(huán)基、烴基、-(012)1^烴基(特別是-(<:112)1<-芳基或-(032)|4-環(huán)烷基)、-(CH2)k-雜環(huán)基和-(CH2)k-C(0)-雜環(huán)基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-C(0)-d.6烷基、CL6烷基和d.6烷氧基的取代基取代。各R"獨(dú)立地選自囟素、三氟曱基、氰基、硝基、氧代基、=NR14、-OR"、-C(O)R"、-C(O)OR"、-OC(O)R14、-S(O),R14、-N(R")R15、-(:(0)^4(議14)1115和1116;其中R"和R"各自獨(dú)立地是氫或R";R"選自烴基和-(CH2V雜環(huán)基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基、CL6烷基和C,，6烷氧基的取代基取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、離素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、Cw烷基、Cw烷氧基(例如d、C2、C3或Q烷氧基)、-<:(0)-<:1.6烷基、-c(o)o-d-6烷基、-s(o)廣c"烷基、-]\11(<:1.6烷基)和-N(Q-6烷基)2，其中存在的任何d—6烷基任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基和d,6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"是-S(0)2-(CL6烷基)時(shí)，其特別是-S(0)2-CH3或-S(0)2-CH2CH;j。為了避免疑問(wèn)，在基團(tuán)被一個(gè)以上R"取代的情況下，各R"獨(dú)立地選自指定的取代基范圍。其同樣適用于包含一個(gè)以上R"取代基的本發(fā)明的化合物；各R"的選擇獨(dú)立于化合物中存在的任何其它R"取代基。如前所述，在R"是卣素，特別是氟的情況下，原則上可以替換任何數(shù)目的氫。本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案是式(XI)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(XIV)(XV)或它們各自的可藥用的鹽或前體藥物。就式(XI)至(XV)而言，j通常是0。就式(XI)至(XV)而言，j通常是0或1。就以上各式而言，R7可以是-N(R")(R")或-C(0)N(R")(R12)。W特別可以是-N(R")(R12)。因此，本發(fā)明包括下式的化合物(xvi)或其可藥用的鹽或前體藥物。式(XVI)的特定實(shí)施方案包括下面的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>(XVII)(XVIII)或它們各自的可藥用的鹽或前體藥物。就式(XVI)至(XX)而言，R8和/或I^常常是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基。在這種情況下，該R"或各R"常常獨(dú)立地選自羥基、鹵素(例如氟或氯)或d-6(例如d、C2、Qj或C4)烷氧基。W和/或W更通常是氫。就式(XVI)至(XX)而言，R"和R"可以各自獨(dú)立地是氫或Cw烷基或-(012)14-碳環(huán)基(例如-(012)『環(huán)烷基或-(<:112)1<-芳基)，其各自任選被i、2、3、4或5個(gè)R"取代。R"和RU特別是可以各自獨(dú)立地是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR14、-<:(0)1114和-(:(0)01114的取代基取代的C^烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的C卜6坑基?；蛘?，R"和R"與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R^取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)。可特別提及的是5-或6-元雜環(huán)基(尤其是6-元雜環(huán)基)或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元雜環(huán)基)，其任選被1、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代。特別是R"和R"與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代的雜環(huán)烷基(例如吡咯烷基、哌咬基、旅，桊基、嗎啉基、硫嗎啉基或三唑并吡嗪基(例如[l，2,4三唑并4，3-a吡噪-7-基))。在這種情況下，雜環(huán)烷基環(huán)常常是5-或6-元環(huán)(尤其是6-元環(huán))或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是R";R12是-C(O)R1、在這種情況下，R"可以是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)1113取代的Cw烷基；R"可以是-c(o)-d-6烷基、-<:(0)-(<:112)14-碳環(huán)基、-<:(0)-(012)1^雜環(huán)基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。R特別可以是-C(0)N(RH)(R12)。因此，本發(fā)明包括下式的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物。式(XVIb)的特定實(shí)施方案包括下面的化合物:(XIXb)(XXb>或它們各自的可藥用的鹽或前體藥物。就式(XVIb)至(XXb)而言，118和/或W常常是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基。在這種情況下，該R"或各R"常常是獨(dú)立地選自羥基、鹵素(例如氟或氯)或d—6(例如d、C2、C3或C"烷氧基。RS和/或W更通常是氫。就式(XVIb)至(XXb)而言，R"和RU可以各自獨(dú)立地是氫或d-6烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代。R"和R"特別是可以各自獨(dú)立地是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR14、-(:(0)議14和-(:(0)01114的取代基取代的Q—6烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的C"6坑基?；蛘撸琑"和R"與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)?？商貏e提及的是5-或6-元雜環(huán)基(尤其是6-元雜環(huán)基)或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元雜環(huán)基)，其任選被1、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代。特別是R"和RU與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代的雜環(huán)烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌噪基、嗎啉基、硫嗎啉基或三唑并吡溱基(例如[l，2，4三唑并[4，3-al吡溱-7-基))。在這種情況下，雜環(huán)烷基環(huán)常常是5-或6-元環(huán)(尤其是6-元環(huán))或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是R";R12是-C(O)R1、在這種情況下，R"可以是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d，6烷基；R"可以是-C(0)-d-6烷基、-C(OHCH2)k-碳環(huán)基、-<:(0)-(<:112)14-雜環(huán)基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)RB取代。式(XI)的特定實(shí)施方案包括下面的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>或它們各自的可藥用的鹽或前體藥物。就式(XXI)至(XXIV)而言，R"a是R13。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R13a取代基彼此獨(dú)立地選自卣素(優(yōu)選-Cl或-F)或C,-6烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或C^烷氧基(優(yōu)選曱氧基或乙氧基)。在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基團(tuán)之一在另一些實(shí)施方案中，上面基團(tuán)中所示Cl或F原子中的一個(gè)被替換為另一個(gè)。甲基和甲氧基可類(lèi)似地進(jìn)行交換。在以上各式的化合物中，RS和/或I^常常是氬或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的C^烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，RS和/或W是氫。就式(XCI)至(XXIV)而言，R11和1112可以各自獨(dú)立地是氫或Cw烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2V芳基)、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(CH2)k-雜環(huán)基、-<:(0)-(<:112)1<-環(huán)烷基或-(:(0)-(:1-6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。R"和R^特別是可以各自獨(dú)立地是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR14、-C(O)R"和-C(O)OR"的取代基取代的C,-6烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)RU取代的d，6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的C"烷基(RU則優(yōu)選選自卣素、氰基、氨基、羥基和Q-6烷氧基)，R12可以是氫或Cl6烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2V芳基)、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-C(0)-(CH2)k-雜環(huán)基、((0)-((:112)1<-環(huán)烷基或-C(0)-d—6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)RU取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、d-6烷基、Cw烷氧基(例如d、C2、C3或C4烷氧基)、-C(0)-d.6烷基、-c(o)o-Cw烷基、-s(o)rCw烷基、-11(<:1-6烷基)和-]\(€:1.6烷基)2、千基、苯基，其中存在的任何CL6烷基或芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基和d—6烷氧基的取代基取代。特別地，R"可以是氫，R"可以各自獨(dú)立地是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-01114、-<:(0)1114和-<:(0)01114的取代基取代的Cw烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的d-6烷基(R"則優(yōu)選選自鹵素、氰基、氨基、羥基和d,6烷氧基)，R"可以是氫或CL6烷基或-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(cH2)k-雜環(huán)基、-<:(0)-(0:112)1<-環(huán)烷基或-<:(0)-(:1-6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、Cw烷基、d-6烷氧基(例如C,、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C"烷基、-QC^O-C"烷基、-s(o)rC"烷基、-^1(<:1_6烷基)和^(<:1_6烷基)2、芐基、苯基，其中存在的任何Q-6烷基或芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自囟素、氰基、氨基、羥基和C"烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其特別是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡咬基、呋喃基、嘧咬基、吡嗪基、咪唑基、l-曱基-lH-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R12包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)或C^o二環(huán)環(huán)烷基(例如金剛烷基、二環(huán)庚基)。當(dāng)R"包含芳基時(shí)，其特別是苯基?；蛘撸琑"和RU與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)?？商貏e提及的是5-或6-元雜環(huán)基(尤其是6-元雜環(huán)基)或者9-或lO-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))，其任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代。特別是R"和I^與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代的雜環(huán)烷基(例如吡咯烷基、哌咬基、哌，秦基、嗎啉基、硫嗎啉基或三唑并吡嗪基(例如[l，2，4三唑并[4，3-a吡嗪-7-基))。在這種情況下，雜環(huán)烷基環(huán)常常是5-或6-元環(huán)(尤其是6-元環(huán))或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))。各R"特別是獨(dú)立地選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、螺環(huán)基、氨基、氧代基、烷基(優(yōu)選Q-6烷基)、-(012)14-雜環(huán)基、-(12))<-芳基、Ci.6烷氧基、-qco-Cw烷基、-(:(0)-((:112)1^環(huán)烷基、-<:(0)-((:112)1<-雜環(huán)基、-C(0)0-(CH2)k-芳基、-(^(^(HC^烷基)、-(CH2)k-C(0)-雜環(huán)基、畫(huà)s(o)Hc"烷基)、-nh-(Cw烷基)、^(<:1-6烷基)(<:1.6烷基)、-c(o)nh-(c,.6烷基)、-(:(0)(<:1.6烷基)(<:1-6烷基)。當(dāng)R"包含螺環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或烷基時(shí)，該類(lèi)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-<:(0)-<:1.6烷基、CL6烷基和Cj，6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡咬基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、l-甲基-lH-吡咬基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R"包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C3-6環(huán)烷基例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷。當(dāng)R"包含芳基時(shí)，其特別是苯基。當(dāng)R"包含螺環(huán)基時(shí)，其特別是5-元雜環(huán)基(特別是氧雜氮雜環(huán)戊烷)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基時(shí)，所形成的雜環(huán)基可選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其特別是C3-6環(huán)烷基例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷。當(dāng)R^包含芳基時(shí)，其特別是苯基。當(dāng)R"a包含螺環(huán)基時(shí)，其特別是5-元雜環(huán)基(特別是氧雜氮雜環(huán)戊烷或氮雜環(huán)戊烷-2-酮)。當(dāng)R^是-S(0)Hd-6烷基)時(shí)，其特別是-S(0)2畫(huà)CH3或畫(huà)S(0)2-CH2CH3。在一族化合物中，唯一的取代基是R133。在第二族化合物中，R^不是氬，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、曱氧基和氧代基的取代基取代。在第三族化合物中，R"a是氫，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自曱基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是R1、R12是-C(0)R，在這種情況下，R"可以是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d—6烷基；R"可以是-c(o)-d-6烷基、-<:(0)-((:112)1<-碳環(huán)基或-(:(0)-(012)14-雜環(huán)基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選^皮1、2、3、4或5個(gè)R"取代。式(XVI)的特定實(shí)施方案包括下面的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>或它們各自的可藥用的鹽或前體藥物。在以上式(XXV)至(XXVIII)的化合物中，j是0或1。在以上各式的化合物中，R"a是R13。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R13a取代基彼此獨(dú)立地選自囟素(優(yōu)選-Cl或-F)或C"烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或Cw烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)。在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基團(tuán)之一在另一些實(shí)施方案中，上面基團(tuán)中所示的Cl或F原子中的一個(gè)被替換為另一個(gè)。曱基和曱氧基可類(lèi)似地進(jìn)行交換。在以上各式的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、5-或6-元雜環(huán)烷基、KCH2)k-雜環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-c(o)-NH-雜環(huán)烷基、-411-(:(0)-(:1_6烷基、-11-(<:112)1<-雜環(huán)烷基、Q.6烷基、d-6垸氧基、-NH-d-6烷基、-N(d.6烷基)(C"烷基)、-NH-(C3_6環(huán)烷基)、-((^6環(huán)烷基)(<:5_6環(huán)烷基)、-(CH2)k-(C3.6環(huán)烷基)、-(CH2)k-芳基(優(yōu)選地是被取代的或未被取代的苯基)、-NH-(CH2)k-C3_6環(huán)烷基或-]\11-(12)14-芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基部分可被l、2、3或4個(gè)選自鹵素、羥基、Cw烷氧基、d，6烷基、-<:112-^12或氨基的取代基取代。其中雜環(huán)烷基優(yōu)選地是5-或6-元雜環(huán)烷基(例如其中W是氫的以上各式的化合物。其中W是氨基的以上各式的化合物。其中R6是氨基、-11-(:1_6烷基、-((:1-6烷基)((:1-6烷基)、-nh-(c3.6環(huán)烷基)、C，-6烷氧基、d-6烷基(其任選被卣素、羥基、d-6烷氧基、d.6烷基或氨基取代)的以上各式的化合物。在以上各式的化合物中，RS和/或RS常常是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)RU取代的C^烷基。在這種情況下，該R13或各R"常常獨(dú)立地選自羥基、鹵素(例如氟或氯)或C^6(例如d、C2、C3或C4)烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R8和/或R9是氫。就式(XXV)至(XXVIII)而言，R11和R12可以各自獨(dú)立地是氫或d_6烷基或-(ch2)k-碳環(huán)基(例如-(ch2)k-環(huán)烷基或-(ch2)k-芳基)、或-(ch2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(cH2V雜環(huán)基、-<:(0)-(<:112)1<-環(huán)烷基或-<:(0)-(:1_6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。R"和R"特別是可以各自獨(dú)立地是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR"、-C(O)R"和-C(O)OR14的取代基取代的Cw烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的C^烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的C"烷基(RU則優(yōu)選選自鹵素、氰基、氨基、羥基和d-6烷氧基)，R12可以是氫或Cw烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2V芳基)、或-(ch2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(ch2)k-雜環(huán)基、-<:(0)-((:112)|4-環(huán)烷基或-C(0)-C,-6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、卣素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-c(o)oh、c,-6烷基、d—6烷氧基(例如d、c2、<:3或Ct烷氧基)、{(oh:"烷基、-<:(0)0-<:1.6烷基、-8(0),-<:1-6烷基、-11(<:1_6烷基)和-]\((:1.6烷基)2、芐基、苯基，其中存在的任何d-6烷基或芳基任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基和d—6烷氧基的取代基取代。特別地，R"可以是氫，R"可以各自獨(dú)立地是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-01114、-(:(0)1114和-(:(0)01114的取代基取代的c!—6烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的d-6烷基(R"則優(yōu)選選自卣素、氰基、氨基、羥基和C^烷氧基)，R"可以是氫或d-6烷基或-(ch2)k-環(huán)烷基或-(ch2)k-芳基、或-(ch2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(cH2)k-雜環(huán)基、-<:(0)-(<:112)|<-環(huán)烷基或-(:(0)-(:1-6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、d—6烷基、c^烷氧基(例如d、c2、<:3或<:4烷氧基)、-(:(0)-<:1.6烷基、-(:(0)0-<^-6烷基、-s(o)rCw烷基、-11((:1-6烷基)和-~((:1-6烷基)2、千基、苯基，其中存在的任何d-6烷基或芳基任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基和C"烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其特別是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡咬基、呋喃基、嘧咬基、吡噪基、咪唑基、l-甲基-lH-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R12包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C3_6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)或Cwo二環(huán)環(huán)烷基(例如金剛烷基、二環(huán)庚基)。當(dāng)R"包含芳基時(shí)，其特別是苯基。或者，R"和RU與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)?？商貏e提及的是5-或6-元雜環(huán)基(尤其是6-元雜環(huán)基)或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))，其任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代。特別地，R11和R12與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代的雜環(huán)烷基(例如吡咯烷基、哌吱基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或三唑并吡嗪基(例如[l，2，4三唑并[4，3-a吡嗪-7-基))。在這種情況下，雜環(huán)烷基環(huán)常常是5-或6-元環(huán)(尤其是6-元環(huán))或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))。各R"特別是獨(dú)立地選自閨素、三氟甲基、氰基、硝基、螺環(huán)基、氨基、氧代基、烷基(優(yōu)選C"烷基)、-(CH2)k-雜環(huán)基、-(12)1<-芳基、c,-6烷氧基、-<:(0)-<:1-6烷基、-c(OHCH2)k-環(huán)烷基、《(0)-(<:112)1<-雜環(huán)基、-C(0)0-(CH2)k-芳基、-QCOCHCw烷基)、-(CH2)k-C(0)-雜環(huán)基、-S(0)2-(d.6烷基)、-NHKC"烷基)、-N(C"烷基)(Cw烷基)、-QC^NH^Cw烷基)、-<:(0^(<:1-6烷基)(<:1_6烷基)。當(dāng)R"包含螺環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或烷基時(shí)，該類(lèi)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-C(O)-C"烷基、C"烷基和d-6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌咬基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡咬基、呋喃基、嘧咬基、吡嗪基、咪唑基、l-曱基-lH-吡淀基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R"包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是<:3.6環(huán)烷基例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷。當(dāng)R"包含芳基時(shí)，其特別是苯基。當(dāng)R"包含螺環(huán)基時(shí)，其特別是5-元雜環(huán)基(特別是氧雜氮雜環(huán)戊烷)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)r"和ru與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基時(shí)，所形成的雜環(huán)基可選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>和并且可任選被l、2或3個(gè)優(yōu)選選自卣素、氧代基、三氟曱基、d-6烷基和c^烷氧基的ru部分取代。R"a是氫或者是R13。R"a優(yōu)選選自氫、卣素、三氟曱基、氰基、硝基、螺環(huán)基、氨基、氧代基、烷基(優(yōu)選d-6烷基)、-(12)14-雜環(huán)基、-(CH2)k-芳基、d—6烷氧基、-<:(0)-<:1_6烷基、-(:(0)-((:112)1<-環(huán)烷基、-c(o)-(CH2)k-雜環(huán)基、-<:(0)0-(<:112)14-芳基、-<:(0)0-((:1.6烷基)、-(012)1^(:(0)-雜環(huán)基、-8(0)2-(<:1.6烷基)、-11-(<:1.6烷基)、-(<:1.6烷基)(<:1.6烷基)、-cxc^nihcw烷基)、-C(0)N(CV6烷基)(d-6烷基)。當(dāng)R"a包含螺環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或烷基時(shí)，該類(lèi)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氧代基、氨基、羥基、《(0)-(:1.6烷基、d-6烷基和CL6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"a包含雜環(huán)基時(shí)，其是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌吱基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡咬基、呋喃基、嘧呢基、吡溱基、咪唑基、l-甲基-lH-吡咬基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R"包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是<:3-6環(huán)烷基例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊垸、環(huán)己烷。當(dāng)R^包含芳基時(shí)，其特別是苯基。當(dāng)R"a包含螺環(huán)基時(shí)，其特別是5-元雜環(huán)基(特別是氧雜氮雜環(huán)戊烷或氮雜環(huán)戊烷-2-酮)。當(dāng)RUa是-S(0)2-(C^烷基)時(shí)，其特別是-S(0)2-CH3或-S(0)2-CH2CH3。在一族化合物中，唯一的取代基是R133。在第二族化合物中，R^不是氫，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。在第三族化合物中，R^是氫，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是R";R12是-C(O)R10。在這種情況下，R"可以是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d-6烷基；R"可以是-qovcw烷基、-(:(0)-((:112)1<-碳環(huán)基、-(:(0)-(<:112)1<-雜環(huán)基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。碳環(huán)基特別是Cs至d2環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)庚基、金剛烷基)或苯基。雜環(huán)基特別是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基(例如哌咬基、咪噪基、四氫吡喃基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)基(例如四氫-2H-吡啶并喊噪基)。式(XI)的特定實(shí)施方案包括下面的化合物6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>或它們各自的可藥用的鹽或前體藥物。在以上式(XXIX)至(XXXII)化合物中，j是0或1。在以上各式的化合物中，R^是R13。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R13a取代基^C此獨(dú)立地選自卣素(優(yōu)選-Cl或-F)或C,-6烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或C,—6烷氧基(優(yōu)選曱氧基或乙氧基)。在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基團(tuán)之一在另一些實(shí)施方案中，上面基團(tuán)中所示的Cl或F原子中的一個(gè)被替換為另一個(gè)。甲基和曱氧基可類(lèi)似地進(jìn)行交換。在以上各式的化合物中，118和/或119常常是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基。在這種情況下，該R"或各R"常常是獨(dú)立地選自羥基、鹵素(例如氟或氯)或d—6(例如d、C2、C3或Ci)烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，118和/或119是氬。就式(XXIX)至(XXXII)而言，R"和R"可以各自獨(dú)立地是氬或d.e烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(CH2)k-雜環(huán)基、-(:(0)-(012)14-環(huán)烷基或-<:(0)-(:1.6烷基，其各自任選^皮l、2、3、4或5個(gè)R"取代。R"和RU特別是可以各自獨(dú)立地是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR"的取代基取代的Cw烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d—6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的d-6烷基(R^則優(yōu)選選自鹵素、氰基、氨基、羥基和C^烷氧基)，R12可以是氫或Cm烷基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2V環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(CH2)k-雜環(huán)基、-(:(0)-(<:112)1<-環(huán)烷基或-C(0)-CL6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、Cw烷基、d-6烷氧基(例如d、C2、Q或C4烷氧基)、-C(0)-d-6烷基、-<:(0)0-<:1-6烷基、^(0)1-(:1_6烷基、-1\11((:1.6烷基)和-]\((:1.6烷基)2、千基、苯基，其中存在的任何cl6烷基或芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自囟素、氰基、氨基、羥基和C^烷氧基的取代基取代。特別地，R"可以是氫，R"可以各自獨(dú)立地是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR"、-C(0)R"和-C(0)OR14的取代基取代的C^烷基;其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的C,-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的cl6烷基(RU則優(yōu)選選自囟素、氰基、氨基、羥基和C,-6烷氧基)，R^可以是氫或Q-6烷基或-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基、或-(CH2)k-雜環(huán)基、或-c(o)-(CH2)k-雜環(huán)基、-<:(0)-(012)1<-環(huán)烷基或-(:(0)-<:1_6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、6烷基、C!-6烷氧基(例如C,、C2、C3或c4烷氧基)、-C(o)-C"烷基、-C(0)0-d-6烷基、-S(O)rCw烷基、-NH(d_6烷基)和-N(d.6烷基)2、千基、苯基，其中存在的任何C^烷基或芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基和CL6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其特別是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌吱基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡突羞、呋喃基、嘧咬基、吡溱基、咪唑基、l-曱基-lH-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R12包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C3_6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)或CMO二環(huán)環(huán)烷基(例如金剛烷基、二環(huán)庚基)。當(dāng)R"包含芳基時(shí)，其特別是苯基?；蛘撸琑"和R"與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)。可特別提及的是5-或6-元雜環(huán)基(尤其是6-元雜環(huán)基)或者9-或10-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))，其任選#皮1、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代。特別地，R"和R12與它們所連接的氮原子一起可以形成任選被l、2、3、4或5個(gè)(例如1、2或3個(gè))R"取代的雜環(huán)烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌"秦基、嗎啉基、硫嗎啉基或三唑并吡嗪基(例如[l，2，4三唑并[4，3-aj吡嗪-7-基))。在這種情況下，雜環(huán)烷基環(huán)常常是5-或6-元環(huán)(尤其是6-元環(huán))或者9-或lO-元環(huán)(尤其是9-元環(huán))。各R"特別是獨(dú)立地選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、螺環(huán)基、氨基、氧代基、烷基(優(yōu)選d—6烷基)、-(<:112)14-雜環(huán)基、《CH2)k-芳基、(^.6烷氧基、《(0)-<:1.6烷基、-(:(0)-(012)1<-環(huán)烷基、-c(o)-(CH2V雜環(huán)基、-C(0)0-(CH2)k-芳基、-C(0)0醫(yī)(d—6烷基)、-(CH2)k-C(0)-雜環(huán)基、-s(o)2-(d-6烷基)、-nh-(Cw烷基)、-]\((:1.6烷基)((:1_6烷基)、-cxowihcw烷基)、-(:(0)]\(<:1-6烷基)(<:1_6烷基)。當(dāng)R"包含螺環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或烷基時(shí)，該類(lèi)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-C(0)-d-6烷基、CL6烷基和d-6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌咬基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡吱基、呋喃基、嘧咬基、吡溱基、咪唑基、l-甲基-lH-吡咬基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R"包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C3-6環(huán)烷基例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷。當(dāng)R"包含芳基時(shí)，其特別是苯基。當(dāng)R"包含螺環(huán)基時(shí)，其特別是5-元雜環(huán)基(特別是氧雜氮雜環(huán)戊烷)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基時(shí)，所形成的雜環(huán)基可選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>并且可任選被l、2或3個(gè)優(yōu)選選自氧代基、三氟甲基、卣素、C,—6烷基和d—6烷氧基的RB部分取代。R"a是氫或者是R13。R"a優(yōu)選選自氫、卣素、三氟曱基、氰基、硝基、螺環(huán)基、氨基、氧代基、坑基(優(yōu)選d-6烷基)、-(CH2)k-雜環(huán)基、-(CH2)k-芳基、c^烷氧基、《(0)-(:1.6烷基、-(:(0)-(012)1{-環(huán)烷基、-c(o)-(cH2)k-雜環(huán)基、-(:(0)0-(012)1<-芳基、-(:(0)0-((:1-6烷基)、-(12)14-<:(0)-雜環(huán)基、-S(O)HC"烷基)、-NH-(C"烷基)、-N(d-6烷基)(C"烷基)、-C(0)NH-(C!.6烷基)、-(:(0)]\(<:1.6烷基)((:1-6烷基)。當(dāng)R^包含螺環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或烷基時(shí)，該類(lèi)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自囟素、氰基、氧代基、氨基、羥基、《(0)-(:1_6烷基、d-6烷基和d-6烷氧基的取代基取代。當(dāng)R"a包含雜環(huán)基時(shí)，其是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基(特別是哌"定基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基(特別是吡啶基、呋喃基、嘧t基、吡*基、咪唑基、l-甲基-lH-吡咬基-2-酮)或9-或10-元二環(huán)雜芳基。當(dāng)R"包含環(huán)烷基時(shí)，其特別是C3-6環(huán)烷基例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷。當(dāng)R^包含芳基時(shí)，其特別是苯基。當(dāng)R"a包含螺環(huán)基時(shí)，其特別是5-元雜環(huán)基(特別是氧雜氮雜環(huán)戊烷或氮雜環(huán)戊烷-2-酮)。當(dāng)R"a是-S(0)2-(d-6烷基)時(shí)，其特別是-S(0)2-CH3或-S(0)2-CH2CH3。在一族化合物中，唯一的取代基是R133。在第二族化合物中，R"a不是氫，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。在第三族化合物中，R^是氫，雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)R13取代的cl6烷基(R"則優(yōu)選選自鹵素、氰基、氨基、羥基和Cw烷氧基)，R12可以是氫或Cl6垸基或-(CH2)k-碳環(huán)基(例如-(CH2)k-環(huán)烷基或-(CH2V芳基)，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、d.6烷基、C!-6烷氧基(例如d、C2、C3或C4烷氧基)、-C(0)-d.6烷基、-c(o)o-d-6烷基、-8(0)1-(:1-6烷基、-]\11(<:1_6烷基)和-]\((:1_6烷基)2,其中存在的任何d—6烷基任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自閨素、氰基、氨基、羥基和Q-6烷氧基的取代基取代。特別地，R"可以是氫，1112可以各自獨(dú)立地是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR14、-C(O)R"和-C(O)OR14的取代基取代的C^烷基；其中R"通常是氫或選自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d—6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"可以是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的d—6烷基(R"則優(yōu)選選自卣素、氰基、氨基、羥基和C，-6烷氧基)，R"可以是氫或CL6烷基或-(CH2)k-C3-6環(huán)烷基或-(CH2)k-苯基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、卣素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、Cw烷基、d-6烷氧基(例如d、c2、c3或c4烷氧基)、-c(o)-d.6烷基、-(:(0)0-0^6烷基、-s(o),-d-6烷基、-11((:1_6烷基)和^(<:1-6烷基)2，其中存在的任何c^烷基任選被i、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基和C"6烷氧基的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是R1^R12是-C(0)R，在這種情況下，R"可以是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基；R"可以是-C(0)-C^烷基、-C(0)-(CH2)k-碳環(huán)基、-<:(0)-(012)1^雜環(huán)基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)RU取代。碳環(huán)基特別是Cs至d2環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)庚基、金剛烷基)或苯基。雜環(huán)基特別是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基(例如哌咬基、哌。秦基、四氫吡喃基)或9-或10-元二環(huán)雜環(huán)基(例如四氫-2H-吡啶并喊溱基)。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、卣素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、d，6烷基、C"烷氧基(例如c!、c2、<:3或(:4烷氧基)、-<:(0)-(:1-6烷基、-c(o)o-CM烷基、-s(o)rCL6烷基、-11(<:1-6烷基)和-]\((:1_6烷基)2，其中存在的任何c^烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基和d_6烷氧基的取代基取代。式(XI)的特定實(shí)施方案包括下面的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>或它們各自的可藥用的鹽或前體藥物。在以上式(XXXHI)至(XXXVI)化合物中，j是0或1。在以上各式的化合物中，R"a是R13。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R13a取代基彼此獨(dú)立地選自卣素(優(yōu)選-Cl或-F)或CL6烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或C^烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)。在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基團(tuán)之一在另一些實(shí)施方案中，上面基團(tuán)中所示的Cl或F原子中的一個(gè)被替換為另一個(gè)。甲基和甲氧基可類(lèi)似地進(jìn)行交換。在以上各式的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、5-或6-元雜環(huán)烷基、C"烷基、d_6烷氧基、-NH-d.6烷基、-N(d.6烷基)2、-NH-(C5-6環(huán)烷基)、-(CH2)k-C3_6環(huán)烷基或-(CH2)k-芳基(優(yōu)選被取代的或未被取代的苯基)、-NH-(CH2)k-C3_6環(huán)烷基或-NH-(CH2)k-芳基，其中烷基、環(huán)烷基或芳基部分可以被卣素、羥基、d_6烷氧基、Cj—6烷基或氨基取代。在以上各式的化合物中，118和/或119常常是氬或任選被1、2、3、4或5個(gè)R^取代的C^烷基。在這種情況下，該R"或各R"常常獨(dú)立地選自羥基、鹵素(例如氟或氯)或Cl6(例如C,、C2、C3或Cj)烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，118和/或119是氫。在以上各式的化合物中，R卩是5-或6-元雜環(huán)基，尤其是5-或6-元雜芳基，其任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。R特別可以是咪唑基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基或吡溱基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)R"取代。典型地，各R"獨(dú)立地選自氧代基、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、d—6烷基、Cw烷氧基(例如d、C2、C3或C4烷氧基)、-C(0)-d-6烷基、-C(0)0-d-6烷基、-S(0)rCL6烷基、-NH(d.6烷基)和-N(d-6烷基)2、-<:(0)-(<:112)1<-雜環(huán)基、-(012)1<-<:(0)-雜環(huán)基或5-或6-元雜環(huán)基(特別是哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基)，其中存在的任何C,-6烷基任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、d—6烷基和C^烷氧基的取代基取代，其中雜環(huán)基(其特別是5-或6-元雜環(huán)基如咪唑基、吡啶基、嘧咬基、p比嚷基、哌吱基、哌溱基、嗎淋基、硫嗎啉基或四氫吡喃基)任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代基、氨基、羥基、d-6烷基和Q-6烷氧基的取代基取代。本發(fā)明的化合物的實(shí)例包括下面給出的那些。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解的是，在給出鹽的情況下，其僅僅是舉例說(shuō)明性的實(shí)例，是非限制性的，可考慮其它形式。因此，各化合物可以是游離化合物、酸或堿加成鹽或前體藥物的形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>本發(fā)明的化合物可以是可藥用的鹽的形式。本發(fā)明的可藥用的鹽可以由包含堿性或酸性部分的母體化合物用常規(guī)化學(xué)方法來(lái)合成。一般而言，該類(lèi)鹽可以通過(guò)使游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適宜的堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在這二者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備；一般優(yōu)選非水性媒介物如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在/^/m7^tow尸/ra簡(jiǎn)flcewftVfl/iS"V/ice51,第17版,MackPublishingCompany,Easton，Pa.，US，1985，第1418頁(yè)中可以找到合適的鹽的列表，將其公開(kāi)內(nèi)容特此引入作為參考；還可參見(jiàn)Stahl等人編輯的"好flw必ooA:0/尸/mmmce"ria1/S"to7Vo/7eWey5"e/e"Zowt/se"，VerlagHelveticaChimicaActaandWiley畫(huà)VCH，2002。因此，本公開(kāi)物包括所公開(kāi)化合物的可藥用的鹽，其中通過(guò)制備其酸或堿鹽對(duì)母體化合物進(jìn)行修飾。例如，由例如無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿形成的常規(guī)的無(wú)毒的鹽或季銨鹽。該類(lèi)酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、#^酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊垸丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、樸姆酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鉀鹽和鎂鹽、與有機(jī)堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽、與N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽和與氨基酸如精氨酸、賴(lài)氨酸形成的鹽等。包含堿性氮的基團(tuán)也可以用諸如低級(jí)烷基卣化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化合物、溴化合物和碘化合物；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長(zhǎng)鏈卣化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氟化物、溴化物和碘化物、芳烷基卣化物如節(jié)基溴和苯乙基溴等物質(zhì)季銨化。本發(fā)明包括本發(fā)明的活性藥物的前體藥物，例如在前體藥物中一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)被保護(hù)或衍生化，但是在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成該官能團(tuán)，如在羧酸酯的情況下可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成游離酸，或者在^皮保護(hù)的胺的情況下，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成游離氨基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"前體藥物"特別是表示在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成母體化合物例如通過(guò)在血中水解轉(zhuǎn)化成母體化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,第14巻，A.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche編輯,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;HBundgaard編輯，DesignofProdrugs,Elsevier,1985;和Judkins等人，SyntheticCommunications,26(23)，4351-4367(1996)中提供了詳細(xì)討論，將這些文獻(xiàn)各自引入本文作為參考。因此，前體藥物包括具有已經(jīng)被轉(zhuǎn)化成其可逆衍生物的官能團(tuán)的藥物。該類(lèi)前體藥物典型地通過(guò)水解被轉(zhuǎn)化成活性藥物。下面是可提及的實(shí)例f然忠T逆^f^參凌凝游類(lèi)，逸括辨如教歲差處差游類(lèi)，教虔類(lèi)莽##類(lèi)，逸^^6^鍵^游類(lèi)和碌磁游類(lèi)以及^^麼絲傳鄉(xiāng)游類(lèi)^應(yīng)類(lèi)，扇差f凝游類(lèi)，雄凝類(lèi)，亞應(yīng)類(lèi)，l類(lèi)，裙麥類(lèi)/裙釈類(lèi)，#寧凝類(lèi)，喁^處類(lèi)和遽^^惡處類(lèi)"/^/^;^//力>1^」前體藥物還包括可通過(guò)氧化或還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成活體藥物的化合物。可提及的實(shí)例有氧化活化N-和O-脫烷基化氧化脫氨基化N-氧化環(huán)氧化還原活化偶氮還原亞砜還原二>5克化物還原生物還原烷基化辨基還原。作為前體藥物的代謝活化，可提及的還有核苷酸活化、磷酸化活化和脫羧活化。關(guān)于另外的信息，參見(jiàn)"TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction"，RBSilverman(特別是第8章，第497至546頁(yè))，將其引入本文作為參考。在'ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，JWFMcOmie編輯，PlenumPress(1973)和'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'，第2版，TWGreene&PGMWutz，Wiley-Interscience(1991)中充分描述了保護(hù)基的應(yīng)用。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，雖然本公開(kāi)物中的化合物的被保護(hù)的衍生物本身可能不具備藥理學(xué)活性，但是它們可以被例如胃腸外或口服施用，隨后在體內(nèi)被代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。因此，該類(lèi)衍生物是"前體藥物"的實(shí)例。所述化合物的所有前體藥物均包括在本公開(kāi)物的范圍內(nèi)。本文所涉及的或描述的許多基團(tuán)(尤其是包含雜原子和共輒鍵的那些)可以以互變異構(gòu)形式存在，所有這些互變異構(gòu)體均被包括在本公開(kāi)物的范圍內(nèi)。更一般地，許多種類(lèi)可以平衡存在，例如在有機(jī)酸以及其對(duì)應(yīng)陰離子的情況下；因此，本文中對(duì)某一物質(zhì)的提及包括對(duì)其所有平衡形式的提及。本公開(kāi)物中的化合物還可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此可表現(xiàn)出旋光和/或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。所有非對(duì)映異構(gòu)體均可以用常規(guī)技術(shù)例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶來(lái)進(jìn)行分離?？梢酝ㄟ^(guò)用常失見(jiàn)技術(shù)例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC對(duì)化合物的外消旋物或其它混合物進(jìn)行分離來(lái)分離得到各種立體異構(gòu)體。或者，可以通過(guò)使適宜的旋光活性起始材料在不會(huì)造成外消旋或差向異構(gòu)化的條件下進(jìn)行反應(yīng)或通過(guò)衍生化例如用純手性酸衍生化然后用常規(guī)方法(例如HPLC、二氧化硅色語(yǔ))對(duì)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)衍生物進(jìn)行分離來(lái)制備所需的旋光異構(gòu)體。所有立體異構(gòu)體均包括在本公開(kāi)物的范圍內(nèi)。本公開(kāi)物中的化合物也可能存在幾何異構(gòu)體。本公開(kāi)物包括由碳-碳雙鍵周?chē)娜〈呐帕兴a(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體以及其混合物，將該類(lèi)異構(gòu)體稱(chēng)為Z或E構(gòu)型，其中術(shù)語(yǔ)"Z"表示取代基位于碳-碳雙鍵的同側(cè)，術(shù)語(yǔ)"E"表示取代基位于碳-碳雙鍵的對(duì)側(cè)。因此，本公開(kāi)物包括所定義的化合物的所有變型，例如所定義的化合物的任何互變異構(gòu)體或任何可藥用的鹽、酯、酸或其它變型和它們的互變異構(gòu)體以及施用后能直接或間接提供上文所定義的化合物或提供能與該類(lèi)化合物平衡存在的化合物種類(lèi)的物質(zhì)。合4流程圖A闡述了制備本發(fā)明的化合物的一般方法流程圖A在流程圖A中，氰基的還原可以用Pd/C和氫或用BH3-THF復(fù)合物通過(guò)氫解來(lái)進(jìn)行。千型胺(benzilicamine)的選擇性Boc-保護(hù)可以通過(guò)用Boc20在MeOH中于O'C下在存在三乙胺的情況下進(jìn)行處理來(lái)進(jìn)行。雜芳族系統(tǒng)的選擇性卣化可以用標(biāo)準(zhǔn)操作如NBS在DMF中于低溫或RT下來(lái)完成。適宜官能化的2-氨基-吡啶類(lèi)的環(huán)化可以通過(guò)將適當(dāng)?shù)脑噭?包括但不限于氯乙醛、l-氯-4-曱氧基-丁-2-S同、2-氯-3-氧代-丙酸乙酯或由苯并三唑、乙二醛和任何適宜的仲胺縮合產(chǎn)生的試劑)例如如Katritzky等人(/.Org.C7ie柳.，2003，68，4935-4937和/.C7ie附.，19卯,55，3209畫(huà)3213)所7>開(kāi)的那樣進(jìn)行縮合來(lái)進(jìn)行。Suzuki偶聯(lián)可以用適宜的硼酸和Pd(PPh3)4作為催化劑在DME和Na2C03水溶液的混合物中在回流條件下或者通過(guò)在-微波爐中加熱來(lái)進(jìn)行。最后，可以用本領(lǐng)已知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如用在DCM中的TFA或在二巧悉烷中的HC1來(lái)除去Boc保護(hù)基。流程圖B闡述了另一種供選擇的制備本發(fā)明的化合物的方法流程圖B在流程圖B中，選擇性溴化可以用標(biāo)準(zhǔn)操作如NBS在DMF中于低溫下完成。如流程圖A的上下文中例舉的那樣，咪唑并l，2-aj吡啶部分可以如Katritzky等人(丄C7^附.，2003，68，4935-4937和丄C7^附.，1990，55，3209-3213)所公開(kāi)的那樣通過(guò)用適當(dāng)?shù)脑噭?包括但不限于氯乙醛、l-氯-4-甲氧基-丁-2-酮或由苯并三唑、乙二醛和任何適宜的仲胺縮合產(chǎn)生的試劑)將適宜的2-氨基-吡啶環(huán)化來(lái)獲得。Suzuki偶聯(lián)可以用適宜的硼酸和Pd(PPh3)4作為催化劑在DME和Na2C03水溶液的混合物中在回流條件下或通過(guò)在微波爐中加熱來(lái)進(jìn)行。如流程圖A中所述，可以用BH3-THF復(fù)合物還原氰基，千型胺可以是Boc-保護(hù)的。咪唑部分的選擇性卣化和隨后進(jìn)行的Suzuki偶聯(lián)以及Boc去保護(hù)可以用與流程圖A中所述的那些條件類(lèi)似的條件來(lái)進(jìn)行。流程圖C闡述了另一種供選擇的制備本發(fā)明的化合物的方法:流程圖C在流程圖C中，在適宜的5-溴-2-氨基-吡淀類(lèi)上進(jìn)行的Suzuki偶聯(lián)可以在環(huán)化和Boc-去保護(hù)之前進(jìn)行，從而得到被官能化的咪唑并[l，2-a]吡啶類(lèi)。所用的條件通常與流程圖B中所述的那些條件相同。流程圖D闡述了一種供選擇的制備本發(fā)明的化合物的方法:流程圖D在流程圖D中，Suzuki偶聯(lián)可以用適宜的硼酸和Pd(PPh3)4作為催化劑在DME和Na2C03水溶液的混合物中在回流條件下或通過(guò)在微波爐中加熱來(lái)進(jìn)行。Sandmeyer反應(yīng)可以用NaN02和HC1在低溫或RT下進(jìn)行，或者可以用,BuONO和CuCl2在避光情況下進(jìn)行。肼化(hydrazination)可以用標(biāo)準(zhǔn)操作用肼在EtOH或二哺、烷中在回流條件下完成。被適宜官能化的2-肼基-吡啶類(lèi)的環(huán)化可以通過(guò)將適當(dāng)?shù)脑噭?包括但不限于甲酸或溴化氰)縮合來(lái)進(jìn)行。氰基的還原可以用BH3-THF復(fù)合物來(lái)進(jìn)行。流程圖E闡述了一種供選擇的制備本發(fā)明的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>流程圖E在流程圖E中，所用的條件通常與流程圖D中針對(duì)Sandmeyer反應(yīng)、肼化和環(huán)化所述的那些條件以及在流程圖A中針對(duì)去保護(hù)所述的那些條件相同。流程圖F闡述了一種供選擇的制備本發(fā)明的化合物的方法:流程圖f在流程圖F中，可以由羧酸通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如用HATU作為偶聯(lián)劑來(lái)形成酰胺鍵。Boc-去保護(hù)可以用與流程圖A中所述的那些條件相似的條件來(lái)進(jìn)行。流程圖G闡述了一種供選擇的制備本發(fā)明的化合物的方法在流程圖G中，選擇性氯化可以用標(biāo)準(zhǔn)操作例如NCS在DMF中與5(TC下來(lái)完成。伯胺或仲胺對(duì)氯的取代可以在高溫下在不使用溶劑的情況下或在適宜的溶劑中來(lái)進(jìn)行。氰基的還原可以用與流程圖D中所述的那些條件相似的條件來(lái)進(jìn)行。流程圖H闡述了一種供選擇的制備本發(fā)明的化合物的方法:"取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>2)還原流程圖h在流程圖H中，選擇性氯化可以用標(biāo)準(zhǔn)操作例如NCS在DMF中于S0。C下來(lái)進(jìn)行。適宜官能化的2-氨基-吡啶類(lèi)的環(huán)化可以用與流程圖A中所述的那些條件相似的條件來(lái)進(jìn)行。伯胺和仲胺或醇(alcools)對(duì)氯的取代可以在高溫下在適宜的溶劑中分別用游離胺或醇化物(alcoolat)來(lái)進(jìn)行。氰基的還原可以用與流程圖D中所述的那些條件相似的條件來(lái)進(jìn)行。除非另有說(shuō)明，否則以上流程圖中所有的非水性反應(yīng)通常均是在氬氣氣氛下用商購(gòu)的干燥溶劑進(jìn)行的。應(yīng)當(dāng)理解的是，上文和本文其它地方詳述的方法僅僅是為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，不應(yīng)將其曲解為對(duì)本發(fā)明的限制。也可以使用利用本領(lǐng)域技術(shù)可以根據(jù)組分的物理-化學(xué)性質(zhì)差異用已知方式將獲得的終產(chǎn)物或中間體的任何混合物分離成純的終產(chǎn)物或中間體，例如通過(guò)色謙法、蒸餾、分級(jí)結(jié)晶來(lái)進(jìn)行分離，或者如果適宜或可能的話(huà)在一些情況下通過(guò)形成鹽來(lái)進(jìn)行分離。滋^和秀參賴(lài)有本發(fā)明的化合物通常將被口服、靜脈內(nèi)、皮下、口含、直腸、皮膚、鼻、氣管、支氣管、任何其它胃腸外途徑施用，如口服或鼻噴霧，或通過(guò)經(jīng)由吸入施用。化合物可以以藥物制劑的形式施用，所述藥物制劑包含前體藥物或活性化合物(其為游離化合物或例如可藥用的無(wú)毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿加成鹽形式)，是可藥用的劑型。根據(jù)所治療的障礙和患者以及施用途徑，組合物可以以不同劑量被施用。因此，本發(fā)明的藥用化合物通?？梢员豢诜蛭改c外(本文所用的"胃腸外"是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸入在內(nèi)的施用方式)施用于主體以獲得蛋白酶抑制作用。在較大動(dòng)物如人的情況下，化合物可以被單獨(dú)施用或者以組合物的形式與可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體組合施用?？梢愿淖儽景l(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平以獲得對(duì)于特定患者、組合物和施用方式而言可有效獲得所需治療響應(yīng)的活性化合物量。所選擇的劑量水平將取決于特定化合物的活性、施用途徑、所治療的病癥的嚴(yán)重程度以及所治療的患者的情況和既往病史。但是，以低于獲得所需治療作用需要的水平的化合物劑量開(kāi)始、然后逐漸增加劑量直至獲得所需作用在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在需要抑制DPP-IV酶活性的病癥的治療、預(yù)防、控制、改善或風(fēng)險(xiǎn)降低中，適宜的劑量水平一般將為約0.01至500mg/kg患者體重/天，其可以以單劑量或多劑量形式施用。劑量水平優(yōu)選地將為約0.1至約250mg/kg/天；更優(yōu)選地為約0.5至約100mg/kg/天。適宜的劑量水平可以為約0.01至250mg/kg/天、約0.05至100mg/kg/天或約0.1至50mg/kg/天。在這一范圍內(nèi)，劑量可以為0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。對(duì)于口服施用而言，組合物優(yōu)選地是片劑的形式，其包含1.0至1000毫克活性成分，特別是l.O、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，針對(duì)所治療的患者進(jìn)行劑量的對(duì)癥調(diào)整?？梢园凑彰刻靗至4次、優(yōu)選每天一次或兩次的給藥方案施用化合物。可以對(duì)劑量方案進(jìn)行調(diào)整以獲得最佳治療響應(yīng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含本發(fā)明的化合物以及與之組合的可藥用的輔劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的用于胃腸外注射的藥物組合物合適地包含可藥用的無(wú)菌的水性或非水性溶液、分散體、混懸劑或乳劑以及用于在使用前即刻重構(gòu)成無(wú)菌的可注射的溶液或分散體的無(wú)菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯類(lèi)如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^(guò)使用包衣材料如卵磷脂、在分散體的情況下通過(guò)維持所需粒度和通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持適宜的流動(dòng)性。這些組合物還可包含輔劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。可以通過(guò)包含各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如尼泊金酯、氯丁醇或苯酚山梨酸來(lái)確保預(yù)防微生物的作用。也可能需要包含例如等張劑，如糖類(lèi)或氯化鈉?？梢酝ㄟ^(guò)包含延遲吸收的物質(zhì)(例如單硬脂酸鋁和明膠)來(lái)實(shí)現(xiàn)可注射的藥物形式的延長(zhǎng)吸收。在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，需要減緩皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收。這可以通過(guò)使用水溶性差的結(jié)晶性或無(wú)定形性物質(zhì)的液體混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。然后藥物的吸收速率取決于其溶出速率，其溶出速率又可取決于晶體大小和晶形?；蛘撸ㄟ^(guò)將藥物溶解或混懸于油性介質(zhì)中來(lái)實(shí)現(xiàn)胃腸外施用的藥物的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫(kù)形式適合通過(guò)形成藥物在可生物降解聚合物例如聚丙交酉旨-聚乙交酯中的微嚢骨架來(lái)制備。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)?？勺⑸涞膬?chǔ)庫(kù)制劑還可以通過(guò)將藥物捕獲到可以與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備?？梢岳缤ㄟ^(guò)用截留細(xì)菌的濾器過(guò)濾或通過(guò)在能在使用前即刻被溶解或分散在無(wú)菌水或其它可注射的無(wú)菌媒介物中的無(wú)菌固體組合物形式中摻入滅菌劑來(lái)將可注射制劑滅菌。用于口服施用的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在該類(lèi)固體劑型中，活性化合物通常與至少一種惰性的可藥用的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或栽體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或一種或多種下面的物質(zhì)a)填充劑或增量劑如淀粉類(lèi)、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽類(lèi)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鉤、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽類(lèi)和碳酸鈉；e)溶解阻滯劑如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑如高嶺土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉以及它們的混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。例如，使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑口服制劑適合包含溶出助劑。對(duì)所述溶出助劑的特性沒(méi)有限制，只要其是可藥用的即可。其實(shí)例包括非離子表面活性劑如蔗糖脂肪酸酯類(lèi)、甘油脂肪酸酯類(lèi)、失水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)(例如失水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯烷基醚類(lèi)、曱氧基聚氧乙烯烷基醚類(lèi)、聚氧乙烯烷基苯基醚類(lèi)、聚乙二醇脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯烷基胺類(lèi)、聚氧乙烯烷基硫醚類(lèi)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯類(lèi)、季戊四醇脂肪酸酯類(lèi)、丙二醇單脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯丙二醇單脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯類(lèi)、脂肪酸烷醇酰胺類(lèi)(fattyacidalkylolamides)和烷基氧化胺類(lèi)(alkylamineoxides);膽汁酸及其鹽(例如鵝脫氧膽酸、膽酸、脫氧膽酸、脫氫膽酸以及其鹽、和甘氨酸或其?；撬彷m合物)；離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、脂肪酸皂類(lèi)、烷基磺酸酯類(lèi)、烷基磷酸酯類(lèi)、醚磷酸酯類(lèi)、堿性氨基酸的脂肪酸鹽類(lèi)；三乙醇胺皂和烷基季銨鹽類(lèi)；以及兩性表面活性劑如甜菜堿類(lèi)和氨基羧酸鹽類(lèi)。可以用包衣和殼如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域中眾所周知的其它包衣制備片劑、糖衣丸、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可任選包含遮光劑并且還可以是僅僅或優(yōu)先在腸道的某一部分釋放活性成分和/或以延遲方式釋放活性成分的組合物。包埋組合物的實(shí)例包含聚合物物質(zhì)和蠟類(lèi)。活性化合物還可以是微囊包封形式，如果適宜的話(huà)，其可以含有一種或多種上述賦形劑?；钚曰衔锟梢允欠指畹煤芗?xì)的形式，例如其可以被;錄粉化。用于口服施用的液體劑型包括可藥用的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型還可包含本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、節(jié)醇、苯甲酸節(jié)酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(lèi)(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油(germoil)、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇類(lèi)和失水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包含輔劑如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。除活性化合物外，混懸劑還可包含助懸劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯類(lèi)、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂和西黃蓍膠以及它們的混合物。用于直腸或陰道施用的組合物優(yōu)選地是栓劑，其可通過(guò)將本發(fā)明的化合物與在室溫下是固體但在體溫下是液體并因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化和釋放活性化合物的合適的無(wú)刺激的賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來(lái)制備。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式施用。如本領(lǐng)域中已知的那樣，脂質(zhì)體一般源自磷脂或其它脂類(lèi)物質(zhì)。脂質(zhì)體是由分散在含7jC媒介物中的單層或多層水合液晶形成的?？梢允褂媚苄纬芍|(zhì)體的任何無(wú)毒的生理學(xué)可接受和可代謝的脂類(lèi)。除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的脂質(zhì)體形式的組合物還可包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類(lèi)是磷脂類(lèi)和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，其可以是天然和合成的。形成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域中是已知的，例如Prescott編輯，MethodsinCellBiology,第XIV巻，AcademicPress,紐約，N.Y.(1976)，第33頁(yè)及其以后的內(nèi)容。用于局部施用本發(fā)明的化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。將活性化合物與可藥用的載體和任何需要的防腐劑、可能需要的緩沖劑或拋射劑在無(wú)菌條件下混合。眼用制劑、眼用軟青劑、散劑和溶液劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。有利地，本發(fā)明的化合物是口服有活性的、起效迅速和毒性低。本發(fā)明的化合物具有的優(yōu)點(diǎn)是與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，本發(fā)明的化合物更有效、毒性更低、作用時(shí)間更長(zhǎng)、具有更寬的活性范圍、更強(qiáng)力、產(chǎn)生的副作用更少、更易吸收或者具有其它有用的藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種治療劑組合施用。因此，本發(fā)明提供了包含另外的活性劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物和活性劑的產(chǎn)品；其為組合制劑的形式，用于在治療中同時(shí)、分別或相繼使用。本發(fā)明的組合物或產(chǎn)品特別是可進(jìn)一步包含選自以下的治療劑抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或食欲調(diào)節(jié)藥、抗高血壓藥、增加HDL的藥物、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、Apo-Al類(lèi)似物和擬似物、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、血小板聚集抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、化療劑和5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑；或它們可藥用的鹽或前體藥物?？固悄虿∷幍膶?shí)例包括胰島素、胰島素衍生物和擬似物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲類(lèi)(例如格列吡嚷、格列本脲或亞莫利阿瑪爾)；促胰島素的磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類(lèi)(例如那格列奈或瑞格列奈)；胰島素增敏劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酯酶-lB(PTP-lB)抑制劑(例如PTP-112);GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB曙216763、NN-57-05441或NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791或AGN-194204;鈉依賴(lài)性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類(lèi)，例如二甲雙胍；a-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類(lèi)似物和擬似物，例如exendin-4;DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如DPP728、LAF237(維達(dá)列汀(vildagliptin))、MK-0431、saxagliptin或GSK23A;AGE破壞劑；和噻唑烷酮衍生物，例如格列酮(glitazone)、吡格列酮、羅格列酮或(/)-1-{4-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基卜苯磺?；鶀-2，3-二氫-l好-P引咮-2-甲酸(WO03/043985實(shí)施例19的化合物4)或非-格列酮型PPAR-激動(dòng)劑(例如GI-262570);或它們可藥用的鹽或前體藥物。降血脂藥的實(shí)例包括3-羥基-3-曱基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿伐他汀、羅蘇伐他汀或利伐他汀(rivastatin);角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(類(lèi)法尼醇X受體(farnesoidXreceptor)配體；LXR(肝X受體)配體；膽消胺；貝特類(lèi)(fibrates);煙酸；和阿司匹林；或它們可藥用的鹽或前體藥物。減肥藥/食欲-調(diào)節(jié)藥的實(shí)例包括苯丁胺、來(lái)普汀、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右旋芬氟拉明、嗎吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺或依考匹洋、麻黃堿、偽麻黃堿和大麻素受體拮抗劑(利莫那班(rimonaban));或它們可藥用的鹽或前體藥物?？垢哐獕核幍膶?shí)例包括袢利尿劑，例如依他尼酸、吹塞米或托塞米；利尿劑，例如瘞溱衍生物、氯噻溱(chlorithiazide)、氫氯瘞溱或阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴(lài)諾普利、莫昔普利、培諾普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利或群多普利；Na-K-腺苷三磷酸酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑，例如thiorphan、terteo-thiorphan或SQ2卯72;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP雙重抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉或法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO-66-1132或RO-66-1168;b-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾或噻嗎洛爾；正性肌力藥，例如地高辛、多巴酚丁胺或米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、節(jié)普地爾、地爾硫革、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平或維拉帕米；酪固酮受體拮抗劑;和醛固酮合成酶抑制劑；或它們可藥用的鹽或前體藥物。膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括Zetia⑧和KT6-971或它們可藥用的鹽或前體藥物。醛固酮抑制劑的實(shí)例包括阿那曲唑(anastrazole)、法曲唑(fadrazole)和依普利酮或它們可藥用的鹽或前體藥物。血小板聚集抑制劑的實(shí)例包括阿司匹林或氯吡格雷硫酸氫鹽或它們可藥用的鹽或前體藥物?；焺┑膶?shí)例包括降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼或4-甲基-^[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺)或它們可藥用的鹽或前體藥物。5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括替加色羅、替加色羅馬來(lái)酸氫鹽、西沙必利或西蘭司瓊或它們可藥用的鹽或前體藥物。本發(fā)明的化合物與另外的活性成分的重量比可以進(jìn)行變化，并且將取決于各成分的有效劑量。一般將使用各成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它活性劑組合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物與其它活性劑的重量比一般為約1000:1至約1:1000，優(yōu)選約200:1至約1:200。本發(fā)明的化合物和其它活性劑的組合一般也在上述范圍內(nèi)，但是在各種情況下，應(yīng)當(dāng)使用各活性成分的有效劑量。在該類(lèi)組合中，本發(fā)明的化合物和其它活性劑可以被分別使用或聯(lián)合施用。此外，一種成分的施用可以在施用另一種(另一些)活性劑之前、同時(shí)或之后。^途本發(fā)明的化合物可用于治療許多疾病和病癥。本發(fā)明的化合物特別是可用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥非胰島素依賴(lài)型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植、骨質(zhì)疏松、心力衰竭、葡萄糖代謝異?；蚱咸烟悄土慨惓?、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病或帕金森病)、心血管或腎疾病(例如糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管的肥大性?xún)?nèi)側(cè)增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大或腎小球膜肥大(mesanglialhypertrophy))、神經(jīng)變性障礙或認(rèn)知障礙、高血糖癥、胰島素抗性、脂質(zhì)障礙、血脂異常(dyslipidemia)、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、炎性腸病(例如克隆病或潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過(guò)多癥(多嚢卵巢綜合征)、2型糖尿病、生長(zhǎng)激素缺乏、中性白細(xì)胞減少、神經(jīng)元障礙、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齦炎、高血壓和骨質(zhì)疏松。本發(fā)明的化合物還可用于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱手術(shù)后分解代謝改變或?qū)?yīng)激的激素響應(yīng)、降低心肌梗死后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高脂血癥或相關(guān)病癥或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平?！妒┺k用下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明?？s寫(xiě)AcOEt乙酸乙酯BH3.THF硼烷四氬呋喃復(fù)合物Boc20二碳酸二-在T凝BrCN溴化氰CHC13氯仿CuCl2氯化銅(II)DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯曱烷DIPEAN，N-二異丙基乙基胺DMAP4-二甲基氨基吡夂DME1，2-二甲氧基乙烷DMFA^V-二曱基曱酰胺DMSO二曱基亞石風(fēng)EtMgBr乙基溴化鎂Et3N三乙胺Et20乙醚EtOH乙醇h小時(shí)hatu六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-i-基)-Ayvyvvv，-四甲基脲鏘HC1鹽酸HN03硝酸HPLC高壓液相色譜h2S04硫酸KOH氫氧化鉀LiBH4硼氬化鋰LiOH氫氧化鋰wCPBA3-氯過(guò)苯曱酸MeCN乙腈MeOH甲醇Mn02氧化錳(IV)MS質(zhì)譜MW微波Na2C03碳酸鈉NaH氫化鈉NaHC03碳酸氬鈉NaI04高碟酸鈉(sodium(meta)periodate)NaN02亞硝酸鈉NaOH氫氧化鈉NaOMe甲醇鈉Na2S04硫酸鈉NBSW-溴琥珀酰亞胺NCSTV-氯琥珀酰亞胺NH3氨NH4C1氯化銨Pd/C披鈀炭PdCl2(PPh3)2二氯-雙-三苯基膦鈀(n)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀RF保留因子RT室溫Si02二氧化硅SnCl2氯化錫(II)TBAF氟化四丁基銨TBME森-丁基-甲基醚,BuOH炎-丁醇,BuONO亞硝酸炎r游TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色語(yǔ)ZnBr2溴化鋅prep-HPLC制備型高壓液相色鐠；Waterssystem-柱反相SunFireTMPrep(100x30mm),C18OBD，5yM。梯度洗脫(CBbCN/水，含有0.1%TFA),在冷凍干燥后，一般以TFA鹽形式獲得產(chǎn)物。HPLC條件At&,:系統(tǒng)A的^呆留時(shí)間分鐘線(xiàn)性梯度5-100%CH3CN和H20(0.1%TFA)4min+0.5min100%CH3CN;PDAMaxPlot檢測(cè)(210,0nm至400.0nm)，流速3ml/min,35。C。柱SunfireTM(4.6x20mm)C18，3.5jim。實(shí)施例1:C-(6-苯基-咪唑并l,2-al吡咬-7-基〗-甲基胺化合物1是按照流程圖1制備的流程圖1步驟l.l:4-氨基甲基-吡啶-2-基胺在一個(gè)密封的燒瓶中，將充分?jǐn)嚢柚?-氨基-異煙腈(isonicotinonitrile)(12.6g，106.0mmol)、Et3N(98mL)和Pd/C10%(15.0g)在EtOH(400mL)中的混合物置于H2氣氛(50psi)下并在RT下氬化12h。將催化劑用硅藻土墊濾出并用MeOH洗滌。將濾液濃縮至干，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(11.6g，94.2mmol，89%),將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MS:122[M-l廣;HPLC:、=0.16。歩驟1.2:(2-氨基-吡啶-4-基曱基)-氨基曱酸叔丁酯在0。C下，向4-氨基甲基-吡啶-2-基胺(11.36g，92.2mmol)和Et3N(16.7mL，120.0mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入Boc2O(20.2g，92.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0。C下攪拌lh并真空濃縮。將殘余物溶解于AcOEt(800mL)并用水(200mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到黃色泡沫形式的標(biāo)題化合物粗品(17.55g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MS:224[M+l]+;HPLC:&,=0.88。步驟1.3:(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯將(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯粗品(17.55g)在DMF(50mL)中的溶液冷卻至-18。C(冰/MeOH浴)，用NBS(12,6g，70.7mmol)處理，在-18。C下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物用AcOEt(800mL)稀釋并用水(2xl00mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜(Si02;梯度洗脫，己烷/DCM/TBME10:10:14TBME100%)進(jìn)行純化，從而得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(13.95g，46.2mmol,2步的收率為50%)。MS:30M+l廣；HPLC:&,=1.10;TLC:RF0.18(己烷/DCM/TBME1:1:2)。歩驟1.4:(6-溴-咪唑并l,2-al吡啶-7-基曱基)-氨基曱酸叔丁酯將(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基曱酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)、NaHC03(474mg，5.6mmol)和氯乙醛(2.2mL，15.0mmol)的混合物劇烈攪拌和回流14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，真空濃縮并將剩余的殘余物混懸于DCM和鹽水中。分離出水層并用DCM(5x)萃取，將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色i普進(jìn)^f亍純化(Si()2;梯度洗脫，己烷/DCM/TBME10:10:141:1:18)，從而得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(860mg，2.6mmol,79%)。MS:327[M+l十；HPLC:At&,=1.07;TLC:RF0.16(己烷/DCM/TBMEl丄2)。步驟1.5(1)在一個(gè)密封的管中，將(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基甲基)-氨基甲酸4又丁酯(40mg，0.12mmo1)、笨基硼酸(22mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.21mL)在DME(0.50mL)中的混合物在150。C下在微波爐中加熱20分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用Florisil墊過(guò)濾并用AcOEt洗滌濾餅。將濾液用Na2S04千燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。(2)將殘余物溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物濃縮至干并將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，15mg,0,033mmol，2步的收率為28%)。MS:2241M+lf;HPLC:、=0.44。實(shí)施例2在步驟1.5中使用各種苯基硼酸衍生物類(lèi)似于實(shí)施例1獲得了化合物2a至2e。所述化合物是以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>化合物名稱(chēng)R5HPLCe'[分鐘lMSM+1+C-[6-(2，4-二曱基-苯基)-咪喳并[1，2,匕咬-7-基卜曱基胺Me0.782522bC-[6-(2-氯-4-曱基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-7-基-甲基胺Cl、0.802722cC-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基-曱基胺Me0.832722dC-[6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-咪唑并[l,2-a吡啶-7-基j-曱基胺MeO0.812882eC-[6-(2，4，5-三氟-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基-曱基胺今0.57278實(shí)施例3:C-6-(2，4-二氯-苯基)-3-間-甲苯基-咪唑并〖l,2-al吡啶-7-基l-甲基趁化合物3是按照流程圖2制備的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>流程圖2步驟2.1:2-氨基-5-溴-異煙腈將2-氨基-異煙腈(10.0g，83.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液冷卻至-18°C^J<7MeOH浴)，用NBS(16.5g，92.3mmol)處理并在-18。C下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物用AcOEt(500mL)稀釋?zhuān)盟?200mL)洗滌。分離出水相并用AcOEt(2x500ml)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色鐠進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，[己烷/DCMl:l]/TBME98:2~>6:4)，從而得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(13.0g，65.6mmol，78%)。MS:199[M+l+;HPLC:1.13;TLC:RF0.39(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟2.2:6-溴-咪唑并[l,2-al吡啶-7-甲腈將2-氨基-5-溴-異煙腈(5.0g，25.3mmol)、NaHC03(3.6g，42.9mmol)和氯乙醛(17.0mL，114.0mmol)在EtOH(160mL)中的混合物劇烈攪拌和回流14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，真空濃縮并將剩余的殘余物混懸于DCM(500mL)和鹽水(100mL)中。分離出水層并用DCM(5x)萃取，將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色鐠進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，[己烷/DCMl:lI/TBME95:5—3:7),從而得到橙色固體形式的標(biāo)題化合物(2.97g,13.4mmol，53%)。MS:223[M+l+;HPLC:&,=0.54;TLC:RF(U7(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟2.3:6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并『l,2-al吡啶-7-曱腈將6-溴-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲腈(1.5g，6.8mmol)、2，4-二氯-苯硼酸(1.9g，10.1mmol)、Pd(PPh3)4(3卯mg，0.34mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，12mL)在DME(30mL)中的混合物在氬氣惰性氣氛下回流14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用AcOEt(200mL)稀釋?zhuān)盟?200mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc)柱色i普進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，己烷/DCM1:1/TBME95:541:1)，從而得到橙色泡沫形式的標(biāo)題化合物(750mg，2.6mmo1，39。/0)。MS:289M+l廣；HPLC:細(xì)=1.50;TLC:RF0.16([己烷/DCM1:1/TBME3:7)。歩驟2.4:〖6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并〖l,2-al吡啶-7-基曱基卜氨基甲酸叔丁酯(1)在一個(gè)密封的燒瓶中，在0'C下，將6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡咬-7-甲腈(750mg，2.6mmol)在THF(20mL)中的溶液小心加入到充分?jǐn)嚢柚腂H3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，13mL，13.0mmol)中。將該反應(yīng)混合物在40。C下加熱lh并冷卻至RT。依次加入MeOH(大量過(guò)量)和Amberlyst15(35g)并將所得混合物在RT下振搖30分鐘。將樹(shù)脂濾出，用MeOH(500mL)洗滌并用氨(l.OMMeOH溶液，1.2L)釋放所需化合物。將該H3-MeOH級(jí)分蒸發(fā)，從而得到黃色油狀物形式的C-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-基l-甲基胺粗品(778mg)。(2)在RT下，向該粗品(778mg)和Et3N(0.47mL，3.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Boc20(599mg，2.7mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌lh并真空濃縮。將殘余物溶解于AcOEt(125mL)中并用0.5MHC1水溶液(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到微棕色泡沫形式的標(biāo)題化合物粗品(671mg，1.7mmol，66V。)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MS:393[M+1+;HPLC:、=1.70。步驟2.5:『3-溴-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-7-基曱基l-氨基曱酸叔丁酯將[6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-aj吡啶-7-基甲基j-氨基曱酸叔丁酯(543mg，1.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷卻至0'C，用NBS(222mg，1.25mmol)處理并在0。C下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物用AcOEt稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色鐠進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，l己烷/DCM1:1]/TBME95:5~>6:4)，從而得到米黃色泡沫形式的標(biāo)題化合物(435mg，0.92mmol，67%)。MS:472[M+l+;HPLC:、=1.93;TLC:RF0.50(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟2,6(1)在一個(gè)密封的管中，將[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-7-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)、間-甲苯基硼酸(17mg，0.13mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.15mL)在DME(0.50mL)中的混合物在150。C下在微波爐中加熱20分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用Florisil墊過(guò)濾并用AcOEt洗滌濾餅。將濾液用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。(2)將殘余物溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物濃縮至干并將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，24mg，0.039mmol，2步的收率為49%)。MS:383[M+l+;HPLC:、=1.45。實(shí)施例4在步驟2.6中使用各種苯基硼酸衍生物類(lèi)似于實(shí)施例3獲得了化合物4a至4k。所述化合物是以下通式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>4f0[6-(2，4-二氯-苯基)-3-吡梵-4-基-咪唑并[1，2-a吡啶-7-基]-曱基胺0.833704g(:-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-吡咬-3-基-咪喳并1，2-a吡啶-7-基卜曱基胺0.913704hC-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基1-曱基胺OMeOMe1.444294iC-6-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-3]吡咬-7-基卜甲基胺1.203994jC-[6-(2，4-二氯-苯基)_3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基]-甲基胺'1廠(chǎng)U1.064544kC-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基-甲基胺N，0.98454實(shí)施例5:C-『6-(2,4-二氯-苯基V咪唑并l,2-al吡啶-7-基l-曱基胺將6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-al吡啶-7-基曱基j-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)在DCM(2mL)和TFA(lmL)中的溶液在RT下攪拌30分鐘，然后濃縮至干。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，19mg，0.037mmol，52%)。MS:293[M+l+;HPLC:、=0.84。實(shí)施例6:7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并『l,2-al吡啶-3-基l-乙基-甲基-胺化合物6是按照流程圖3制備的流程圖3步驟3.1:1,2-雙-苯并三唑-l-基-N,N'-二乙基-N,N'-二甲基-乙烷-l,2-二胺根據(jù)Katritzky等人(丄Org.C7^附.，1990，55,3209-3213)所公開(kāi)的操作，將乙基-曱基-胺(0.10mL，1.2mmol)和1#-苯并三唑(144mg，1.2mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在RT下攪拌5分鐘。然后加入乙二醛(40重量%水溶液，0.07mL,0.6mmol)，將該混合物在RT下攪拌14h并蒸發(fā)至干，從而得到棕色油狀物形式的標(biāo)題化合物粗品，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。步驟3.2:2-氨基-5-(2,4-二氯-苯基)-吡啶-4-基曱基l-氨基曱酸叔丁酯在一個(gè)密封的管中，將(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氛基曱酸叔丁酯(4.48g,14.8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，步驟1.3制得的)、2，4-二氯-苯硼酸(4.24g，22.2mmol)、Pd(PPh3)4(855mg，0.74mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，26mL,52.0mmol)在DME(50mL)中的混合物在150。C下在微波爐中加熱17分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用AcOEt稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色鐠進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:5~>100%TBME)，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(3.2g，8.7mmol，59%)。MS:368[M-l+;HPLC:、,=1.69。步驟3.3(1)將[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基卜氨基曱酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)和1，2-雙-苯并三唑-l-基-N，N'-二乙基-N，N'-二曱基-乙烷-1，2-二胺(51mg,0.14mmol)在DCE(1.5mL)中的混合物回流2h,然后將其冷卻至RT。加入粉狀KOH(29.2mg，0.45mmol)，將該混合物在RT下攪拌30分鐘并過(guò)濾。用CHCl3洗滌固體并將濾液濃縮至干。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的Boc-保護(hù)的中間體(TFA鹽)。MS:450[M+l]+;HPLC:&,=2.00。(2)將該Boc-保護(hù)的化合物溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物濃縮至干并將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，23mg，0.040mmol，2步的收率為29%)。MS:350[M+l+;HPLC:、,=1.27。實(shí)施例7:7-氨基曱基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l，2-al吡啶-3-基l"2-甲氣基-乙基)-曱基-胺(l)類(lèi)似于實(shí)施例6由[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基曱基卜氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)和1，2-雙-苯并三唑-l-基-N，N'-雙-(2-曱氧基-乙基)-N，N'-二甲基-乙烷-l,2-二胺(59.5mg，0.14mmol)獲得其TFA鹽，隨后進(jìn)行Boc-去保護(hù)和反相prep-HPL/C(Waters系統(tǒng))純化。(2)將該TFA鹽溶解于HC1(2.0M二巧惡烷溶液)中，在RT下攪拌5分鐘并蒸發(fā)至千(將該工序進(jìn)行兩次)。將剩余的殘余物溶解于t-BuOH中并冷凍干燥，從而得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物的HC1鹽(2HC1鹽，34mg，0.075mmol，2步的收率為55%)。MS:380M+l廣；HPLC:紐=1.19。實(shí)施例8使用與實(shí)施例6和7類(lèi)似的操作以TFA或HC1鹽的形式獲得了化合物8a至8c。用適當(dāng)?shù)呐鹚徇M(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，用適當(dāng)?shù)男轮苽涞碾p-苯并三唑-1,2-二胺進(jìn)行環(huán)化步驟。rfsR5BocHN^p，Suzuki,BocHN^j^，環(huán)4tH2N、N偶聯(lián)'"NH2NH,<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>實(shí)施例9:2-{〖7-氨基曱基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并[1,2-31吡啶-3-基1-曱基-氨基l乙醇化合物9是通過(guò)下面的操作獲得的。(l)將[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基曱基卜氨基甲酸叔丁酯(IOOmg，0.27mmol)和1，2-雙-苯并三唑-l-基-N，N'-雙-[2-(我-丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基國(guó)N，N'畫(huà)二甲基-乙烷-l，2-二胺(241mg，0.27mmol)在DCE(3mL)中的混合物回流2h，然后冷卻至RT。將該反應(yīng)混合物用DCM(40mL)稀釋?zhuān)?.0MKOH水溶液(10mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的Boc-保護(hù)的中間體(TFA鹽，43mg，19%)。MS:704[M+1I+;HPLC:、=2.92。(2)將該Boc-保護(hù)的化合物(43mg，0.053mmol)溶解于THF(O.lmL)中并加入TBAF(l.OMTHF溶液，0.11mL，0.11mmol)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h并蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，將殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，22mg，0.037mmol，70%)。MS:366[M+l+;HPLC:、=0.96。實(shí)施例10:『7-氨基甲基-6"2-氯-4-甲基-苯基)-咪唑并l,2-al吡咬-3-基W2-曱氧基-乙基)-曱基-胺化合物10是按照流程圖4制備的\流程圖4步驟4.1:『(6-溴-3-『(2-曱氧基-乙基)-曱基-氨基l-咪唑并l,2-al吡啶-7-基曱基l-氨基曱酸叔丁酯如實(shí)施例6所述的那樣由(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.0mmol，根據(jù)實(shí)施例l，步驟1.3制得的)和1，2-雙-苯并三哇-1-基-N，N'-雙-(2-甲氧基-乙基)-N，N'-二甲基-乙烷-l，2-二胺(871mg，2,0mmol，根據(jù)實(shí)施例6,步驟3.1制得的)進(jìn)行環(huán)化。在后處理后，將粗品用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色i普進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，[己烷/DCMl:lj/TBME(包含0.5%7.0MNEb在MeOH中的溶液)1:0~>0:1)，從而得到微棕色油狀物形式的標(biāo)題化合物(546mg，1.32mmol，67%)。MS:414[M-l+;HPLC:、=1.40;TLC:RF0.15(己烷/DCM/TBME(包含0.5%7.0MNH3在MeOH中的溶液)1:1:2)。(1)如實(shí)施例1所述的那樣由{6-溴-3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基卜咪唑并[l，2-a吡啶-7-基甲基卜氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)，2-氯-4-曱基苯基硼酸(29.7mg,0.17mmol)、Pd(PPh3)4(8.4mg，0.007mmol)和Na2C03(2.0M水溶液，0.25mL，0.5mmol)在DME(0.5mL)中進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)。在后處理后，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到Boc-保護(hù)的中間體(TFA鹽)。MS:459[M+l廣；HPLC:At&,=1.89。(2)將該Boc-保護(hù)的中間體溶解于2.0MHC1的二^悉烷溶液(2mL)中，在RT下攪拌lh并蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物溶解于^-BiiOH中并冷凍千燥，從而得到微紅色固體形式的標(biāo)題化合物(2HC1鹽，29mg，0.067mmol，2步的收率為45%)。MS:359[M+l廣；HPLC:、,=1.13。實(shí)施例11類(lèi)似于實(shí)施例IO獲得了化合物lla和llb，在步驟4.2中使用各種苯基硼酸衍生物。所述化合物是以下通式的化合物步驟4.2<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>實(shí)施例12:C-6-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基)-咪唑并fl,2-al吡啶-7-基l-曱基胺化合物12是按照流程圖5制備的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>流程圖5(l)在一個(gè)密封的管中，將[2-氨基-5-(2，4-二氟-笨基)-吡咬-4-基甲基]-氨基曱酸叔丁酯(50mg，0.14mmo1，根據(jù)實(shí)施例6，步驟3.2制得的)、1-氯-4-曱氧基-丁-2-酮(37.1mg，0.27mmol，根據(jù)所公開(kāi)的操作M.Okahara等人，丄C7ie附.，1988，53，2737-2740制得的)和NaHC03(19.4mg，0.23mmol)在EtOH(lmL)中的混合物在75'C下加熱14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT并濃縮，然后將殘余物用DCM(20mL)稀釋?zhuān)名}水(10mL)洗滌。將水層用DCM(2x)萃取并將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到Boc-保護(hù)的中間體(TFA鹽)。MS:450[M+l+;HPLC:V,=1.79。(2)將該Boc-保護(hù)的中間體溶解于2.0MHC1的二巧悉烷溶液(2mL)中，在RT下攪拌lh并蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物溶解于f-BiiOH并冷凍干燥，從而得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(2HC1鹽，21mg，0.050mmol，2步的收率為36%)。MS:351[M+l+;HPLC:At/^=0.96。實(shí)施例13:06-(2,4-二氯-苯基)-3-(1-氧代-11*4*-硫嗎啉-4-基)-咪唑并1，2-al吡啶-7-基l-曱基胺化合物13是通過(guò)下面的操作獲得的。(1)將[6-(2，4-二氯-苯基)-3-硫嗎啉-4-基-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基曱基卜氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol，根據(jù)實(shí)施例6,步驟3.3制得的)在EtOH(5mL)和水(lmL)的混合物中的溶液冷卻至0'C(冰浴)，然后加入NaI04(22.7mg，0.105mmol)。將該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂罵T并攪拌14h。將該混懸液用AcOEt(30mL)稀釋?zhuān)缓笠来斡盟?10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到Boc-保護(hù)的中間體粗品。(2)將該Boc-保護(hù)的中間體溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干并將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)"f亍純4b，從而4尋到白色固體形式的標(biāo)題4b合物(2TFA鹽，29.5mg，0,046mmol，2步的收率為46%)。MS:410[M+1J+;HPLC:、=0.95。實(shí)施例14:C-6-(2,4-二氯-苯基)-3-(l,l-二氧代-lV6、硫嗎啉-4-基)-咪唑并『1,2-al吡啶-7-基l-曱基胺化合物14是通過(guò)下面的操作獲得的。(1)將[6-(2，4-二氯-苯基)-3-硫嗎啉-4-基-咪唑并[l，2-al吡啶-7-基曱基卜氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol，根據(jù)實(shí)施例6，步驟3.3制得的)在DCM(7mL)中的溶液冷卻至0'C(冰浴)，然后加入附CPBA(52.5mg，0.30mmol)。將該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂罵T，攪拌14h，用DCM(20mL)稀釋。將該混合物依次用飽和NaHC03水溶液(IOmL)和鹽水(lOmL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到Boc-保護(hù)的中間體粗品。(2)將該Boc-保護(hù)的中間體溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至千并將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，13.5mg，0.021mmol，2步的收率為21%)。MS:426[M+l+;HPLC:、=0.70。實(shí)施例15:C-『6-(2,4-二氯-苯基)-l,2,41三唑并W,3-al吡淀-7-基l-曱基胺化合物15是按照流程圖6制備的流程圖6步驟6.1:2-氨基-5-(2,4-二氯-苯基)-異煙腈將2-氨基-5-溴-異煙腈(1.0g，5.1mmol，根據(jù)實(shí)施例3，步驟2.1制得的)、2，4-二氯畫(huà)苯硼酸(1.45g，7.6mmol)、Pd(PPh3)4(292mg，0,25mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，8.8mL)在DME(IOmL)中的混合物在氬氣惰性氣氛下回流2h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用AcOEt稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:5~>3:7)，從而得到標(biāo)題化合物(880mg，3.3mmol，66%)。MS:2M+l廣;HPLC:At"=1.73;TLC:RF0.31(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟6.2:2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-異煙腈將2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-異煙腈(880mg，3.3mmol)在濃HC1(15mL)中的混合物劇烈攪拌，冷卻至-15。C(水/MeOH浴)。小心加入NaN02(4.6g，66.7mmo1),然后將該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂罵T并攪拌24h。將所形成的沉淀濾出，用水洗滌，用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:5~>5:95)，從而得到標(biāo)題化合物(453mg,1.6mmol,48%)。MS:284[M+l+;HPLC:、&,=2.70。步驟6.3:5-(2，4-二氯-苯基)-2-肼基-異煙腈將2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-異煙腈(453mg，1.6mmol)和單水合肼(7.76mL，160mmol)在二^i烷(9mL)中的溶液在90。C下加熱并攪拌14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到水(50mL)中，用AcOEt(3x25mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物粗品(520mg，定量收率)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MS:279[M+1I+;HPLC:、,=1.44。步驟6.4:6-(2,4-二氯-苯基)-U，2,41三唑并4,3-al吡啶-7-曱腈將5-(2，4-二氯-苯基)-2-肼基-異煙腈粗品(520mg)在甲酸(15mL)中的溶液攪拌和回流lh。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將剩余的殘余物用AcOEt(50mL)稀釋?zhuān)?.0MNaHC03水溶液(2x25mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，DCM■>DCM/MeOH7:3),從而得到標(biāo)題化合物(397mg，1.37mmol，2步的收率為86%)。MS:289[M+l廣;HPLC:、=1.79;TLC:RF0.41(DCM/MeOH95:5)。步驟6.5.在一個(gè)密封的燒瓶中，將6-(2,4-二氯-苯基)-[1，2,41三唑并4，3叫吡咬-7-甲腈(50mg，0.164mmol)在THF(0.5mL)中的溶液冷卻至0'C(冰浴)，然后用BH3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.82mL，0.82mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在40。C下加熱lh，冷卻至RT，用MeOH(大量過(guò)量)稀釋。將該混合物真空濃縮，將剩余的殘余物混懸于2.0MHC1中并振搖15分鐘。在蒸發(fā)至干后，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，1.9mg，0.004mmol，2%)。MS:293[M+l廣；HPLC:、=0.95。實(shí)施例16:7-氨基曱基-6-(2，4-二氯-苯基)-l,2,41三唑并4,3-al吡啶-3-基胺化合物16是按照流程圖7制備的流程圖7步驟7.1:2-氯-5-(2,4-二氯-苯基)-吡啶-4-基曱基l-氨基曱酸叔丁酯將[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基曱酸叔丁酯(1.78g，4.82mmol，根據(jù)實(shí)施例6，步驟3.2制得的)、tBuONO(1.05mL，8.0mmol)和CuCl2(1.01g，7.51mmol)在CHCI3(6mL)中的混合物在RT下在避光的情況下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將剩余的殘余物混懸于2.0MNa2C037JC溶液(200mL)中并用AcOEt(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色i普進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:544:6)，從而得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(1.17g，3.0mmol，62%)。MS:388[M+l+;HPLC:、=2.89;TLC:RF0.36([己烷/DCM1:1/TBME95:5)。步驟7.2:f5-(2,4-二氯-苯基)-2-肼基-吡啶-4-基曱基l-氨基甲酸叔丁酯將[2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-吡咬-4-基甲基1-氨基甲酸叔丁酯(1.17g，3.0mmol)和單水合肼(14.6mL，300mmol)在二噴、烷(8mL)中的溶液在卯"C下加熱和攪拌3天。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到AcOEt(200mL)中并用2.0MNa2CO3水溶液(2xl00mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物粗品(1.66g，定量收率)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。HPLC:V,=1.61。步驟7.3:3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-〖l,2,41三唑并f4,3-al吡啶-7-基曱基卜氨基曱酸叔丁酯將該[5-(2，4-二氯-苯基)-2-肼基-吡啶-4-基甲基-氨基曱酸叔丁酯粗品(1.66g)和BrCN(638mg，6.0mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在65。C下加熱和攪拌2小時(shí)30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT,傾倒到AcOEt(100mL)中，用2.0MNa2CO3水溶液(2x50mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色i普進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，DCM/MeOH95:5~>4:6)，從而得到微棕色固體形式的標(biāo)題化合物(卯8mg，2.22mmol，2步的收率為74%)。MS:408[M+"+;HPLC:化,=1.62;TLC:RF0.16(DCM/MeOH95:5)。步驟7.4.將[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-l，2，4j三唑并[4，3-al吡啶-7-基甲基I-氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.042mmol)溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干并將剩余的殘余物用反相pr印-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，5.7mg,0.011mmol，26%)。MS:308[M+l+;HPLC:&,=0.77。實(shí)施例17:四氫-吡喃-4-甲酸7-氨基曱基-6-(2,4-二氯-苯基)-l,2,41三峻并4,3-al吡啶-3-基l-酰胺化合物17是按照流程圖8制備的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>流程圖8(1)在RT下，向[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基Hl，2，4三唑并[4，3-a吡啶-7-基曱基卜氨基曱酸叔丁酯(30mg，0.073mmol，根據(jù)實(shí)施例16，步驟7.3制得的)、四氫-吡喃-4國(guó)甲酸(15.3mg，0.118mmol)和DIPEA(0.031mL，0.220mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入HATU(41.9mg，0.110mmol)。將該反應(yīng)混合物在50。C下加熱2h，然后將其傾倒到AcOEt(lOmL)中，用2.0MNa2C03水溶液(2x5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到Boc-保護(hù)的中間體粗品。(2)將該Boc-保護(hù)的中間體溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干并將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，21.4mg，0.033mmol，2步的收率為45%)。MS:420[M+l廣；HPLC:V,=l.ll。實(shí)施例18用各種羧酸衍生物類(lèi)似于實(shí)施例17獲得了化合物18a至18i。所述化合物是以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>實(shí)施例19:06-(2,4-二氟-苯基)-3-嗎啉-4-基-11,2,41三唑并4,3-^吡咬-7-基卜曱基胺化合物19是按照流程圖9制備的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>歩驟9.1:3-氯-6-(2,4-二氯-苯基)-l，2,41三唑并4,3-al吡啶-7-甲腈將6-(2，4-二氯-苯基Hl，2，4三唑并H,3-al吡啶-7-甲腈(397mg，1.371)HNO110。C,5h2)BH3-THf=,THF0。C至RT,1hK"步驟"mmol，才艮據(jù)實(shí)施例15,步驟6.4制得的)和NCS(275mg，2.06mmol)在DMF(8mL)中的混合物在50。C下加熱并攪拌7h。將該反應(yīng)混合物用AcOEt(50mL)稀釋并用水(2x25mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物粗品(466mg，定量收率)。MS:323[M+l+;HPLC:、=2.11。步驟9.2.(1)將[3-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-[l，2，4三唑并[4，3-al吡啶-7-甲腈粗品(50mg，0.148mmol)在嗎啉(1.2mL)中的溶液在110。C下加熱并攪拌5h。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，將剩余的殘余物混懸于水(10mL)中并用AcOEt(3x5mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-[l，2，4三唑并[4，3-a吡啶-7-曱腈粗品，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MS:374[M+l+;HPLC:、&,=1.94。(2)在一個(gè)密封的燒瓶中，將6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉斗基-[l，2，4三唑并4，3-a吡啶-7-甲腈粗品在THF(lmL)中的溶液冷卻至0'C(冰浴)，然后用BHyTHF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.73mL，0.73mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在40。C下加熱lh、冷卻至RT,用MeOH(大量過(guò)量)稀釋。將該混合物真空濃縮，將剩余的殘余物混懸于2.0MHC1中并振搖15分鐘。在蒸發(fā)至干后，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，5mg，0.008mmol，5%)。MS:378M+lf;HPLC:、=1.15。實(shí)施例20:『6-(2,4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并〖l,2-al吡啶-7-基甲基l-曱基-胺化合物20是按照流程圖10制備的流程圖10(1)將6-(2,4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并[l，2-al吡啶-7-基甲基I-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.042mmol，根據(jù)實(shí)施例6，步驟3.3制得的)在DMF(0.5mL)中的溶液用NaH(60%,位于礦物油中，2.0mg，0.050mmol)處理并在RT下攪拌30分鐘。加入Mel(0.003mL，0.050mmol)并將該混合物在RT下攪拌2h。將該反應(yīng)混合物傾倒到水(10mL)中并用DCM(20niL)萃取。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到Boc-保護(hù)的中間體粗品。2)將該Boc-保護(hù)的中間體溶解于DCM(1mL)中，加入TFA(lmL)并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干并將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。(3)將該TFA鹽溶解于HC1(1.25MMeOH溶液)中，在RT下攪拌5分鐘并蒸發(fā)至干(將該工序進(jìn)行3次)。將剩余的殘余物溶解于水中并冷凍干燥，從而得到標(biāo)題化合物的HC1鹽(2HCl鹽，13mg，0.028mmol，70%)。MS:39M+1+;HPLC:、=1.26。實(shí)施例21用各種烷基卣化物類(lèi)似于實(shí)施例20獲得了化合物21a至21e。所述化合物是以下通式的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>實(shí)施例22:N-f6-f2,4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并U,2-al吡p定-7-基甲基乙酰胺化合物22是按照流程圖11制備的流程圖"1)將[6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并l，2-a吡啶-7-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol，根據(jù)實(shí)施例6，步驟3.3制得的)在DCM(lmL)和TFA(lmL)中的溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，將剩余的殘余物用AcOEt稀釋并用2.0MNa2C03水溶液(2x)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而得到爺胺中間體粗品，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。(2)在RT下，向前面獲得的千胺在DCM(0.5mL)中的溶液中依次加入吡啶(0.01SmL，0.189mmol)、DMAP(0.8mg，0.006mmol)和乙酰氯(0.005ml，0.075mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌14h，然后濃縮至干，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(TFA鹽，11.7mg，0.022mmol，2步的收率為35%)。MS:420[M+l+;HPLC:、=1.34。實(shí)施例23:〖7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并〖1,2-^吡啶-8-基1-異丁基-旌化合物23是按照流程圖12制備的流程圖12步驟12.1:2-氨基-3-氯-5-(2,4-二氯-苯基)-異煙腈將2-氨基-5-(2,4-二氯-苯基)-異煙腈(300mg，1.14mmol，根據(jù)實(shí)施例15，步驟6.1制得的)和NCS(159mg，1.19mmol)在DMF(4mL)中的混合物在50。C下攪拌并加熱3h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到AeOEt(40mL)中并用水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，己烷/TBME95:5—100%TBME)，從而得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(310mg，0.99mmol，87%)。MS:296[M-lf;HPLC:、=2.43;TLC:RF0.33(己烷/TBME1:1)。步驟12.2:8-氯-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-7-曱腈在一個(gè)密封的管中，將2-氨基-3-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-異煙腈(285mg，0.96mmol)和1，2-二氯-1-乙氧基-乙烷(0.64mL，5.25mmol)的混合物在微波輻射下于150。C加熱17分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到AcOEt(75mL)中并用2.0MNa2C03水溶液(2x25mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，[己烷/DCMl:l/TBME95:5~>3:7)，從而得到微棕色固體形式的標(biāo)題化合物(185mg，0.57mmol,60%)。MS:322[M+l+;HPLC:At^,=2.17;TLC:RF0.13(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟12.3:6-(2,4-二氯-苯基)-8-異丁基氨基-咪唑并l,2-al吡啶-7-曱腈在一個(gè)密封的管中，將8-氯-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l，2-a吡咬-7-曱腈(20mg，0.062mmol)和異丁基胺(0.037mL，0.37mmol)的混合物在150°C下加熱14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到AcOEt(5mL)中并用2.0MNa2CO;j水溶液(2x2mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色鐠進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:548:2)，從而得到孩史紅色固體形式的標(biāo)題化合物(19.1mg，0.053mmol，85%)。MS:359[M+l]+;HPLC:At&,=2.61;TLC:RF0.64(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟12.4.在一個(gè)密封的燒瓶中，將6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁基氨基-咪唑并[1，2-aj吡咬-7-曱腈(19.1mg，0.053mmol)在THF(0.5mL)中的溶液冷卻至0。C(冰浴)，用BH3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.48mL，0.48mmol)處理并在40。C下加熱。在lh后，根據(jù)HPLC，該反應(yīng)未進(jìn)行完全。加入4.0MHC1的二5惡烷溶液(2滴)和另外的BH3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.16mL，0.16mmo1)，然后將該反應(yīng)混合物在40。C下加熱14h，冷卻至0。C，用MeOH(大量過(guò)量)稀釋。將所得混合物真空濃縮，將剩余的殘余物溶解于TFA中。在蒸發(fā)至干后，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，7.6mg，0.013mmol，24%)。MS:363[M+l+;HPLC:、,=1.47。實(shí)施例24在步驟12.3中使用各種胺類(lèi)似于實(shí)施例23獲得了化合物24a至24n。所述化合物是以下通式的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>實(shí)施例25:7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并〖l,2-al吡啶-8-基胺化合物25是按照流程圖13制備的:流程圖13步驟13.1:8-疊氮基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-7-甲腈將8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡梵-7-甲腈(80mg，0.25mmol，根據(jù)實(shí)施例23，步驟12.2制得的)和疊氮化鈉(81mg，1.24mmol)在DMF(lmL)中的混合物在60。C下攪拌并加熱3h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到AcOEt中并連依次用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而得到孩t棕色固體形式的標(biāo)題化合物粗品(77.4mg，0.24mmol，95%),將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。MS:329[M+l+;HPLC:Ate,=2.56。歩驟13.2:8-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并〖l,2-al吡啶-7-曱腈將8-疊氮基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-7-甲腈粗品(68mg，0.21mmol)和三苯基膦(83.7mg，0.32mmol)在MeOH(2.5mL)中的混合物攪拌和回流lh。加入2MHC1的水溶液(lmL)并將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步回流lh。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，真空濃縮并將剩余的殘余物溶解于水中。通過(guò)加入2MNaOH的水溶液將該水溶液堿化至pH12。將所得的漿液用DCM(2x)萃取，將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將剩余的殘余物溶解于熱MeOH，然后將該溶液緩慢冷卻至RT,濾出所形成的沉淀并用冷MeOH洗滌，從而得到微棕色固體形式的標(biāo)題化合物(32.5mg，0.11mmol，52%)。MS:303[M+l+;HPLC:、,=1.72。步驟13.3.向8-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-曱腈(32.5mg，0.11mmol)在THF(lmL)中的溶液中加入BH3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.43mL，0.43mmol)，然后加入4MHC1的二^惡烷溶液(2滴)。將該反應(yīng)混合物攪拌回流4h，然后冷卻至0。C(冰浴)并傾倒到MeOH中。將該混合物真空濃縮，然后將剩余的殘余物溶解于TFA中，蒸發(fā)至干，用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，35.7mg，0.067mmol，62%)。MS:307[M+l+;HPLC:化,=0.99。實(shí)施例26:l-M-[7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-羰基l-哌嗪-l-基V乙酮化合物26是按照流程圖14制備的:流程圖14歩驟14.1:6-溴-7-(炎-丁氧基羰基氨基-曱基)-咪唑并l,2-al吡啶-3-甲酸乙酯將(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，11.6mmol，根據(jù)實(shí)施例1，步驟1.3制得的)和新制備的2-氯-3-氧代-丙酸乙酯(8.97g，59.6mmol，根據(jù)授權(quán)的US5559158-A1的操作制得的)在二噴、烷(60mL)中的溶液在RT下攪拌14h。將該反應(yīng)混合物用AcOEt稀釋(400mL)并用2.0MNa2CO3水溶液(2x200mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:5~>2:8)，從而得到淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.31g,4.83mmol，41%)。MS:398[M+l+;HPLC:At&,=1.85;TLC:RF0.47(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟14.2:7-(在-丁氧基羰基氨基-甲基)-6-f2,4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡咬-3-甲酸乙酯在一個(gè)密封的管中，將6-溴-7-(炎-丁氧基羰基氨基-甲基)-咪唑并[l，2-aj吡啶曙3畫(huà)甲酸乙酯(1.4g，3.52mmol)、2，4-二氯-苯硼酸(1.01g，5.29mmol)、Pd(PPh3)4(203mg，0.18mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，6.2mL)在DME(20mL)中的混合物在150'C下在微波輻射中加熱17分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用AcOEt(400mL)稀釋并用2.0MNa2C03水溶液(2x200mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:5~>2:8),從而得到標(biāo)題化合物(1.39g，2.81mmol，80%)。MS:464[M+l+;HPLC:&,=2.31;TLC:RF0.47(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟14.3:7-(在-丁氣基羰基氨基-甲基)-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并fU-al吡咬-3-甲酸向7-(炎-丁氧基羰基氨基-甲基)-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶國(guó)3-甲酸乙酯(1.39g，2.99mmol)在MeOH(24mL)和水(12mL)中的混懸液中一次性加入LiOH.H20(377mg，8.98mmol)。將該漿液在RT下攪拌14h，然后通過(guò)加入2.0MHC1水溶液將該澄清的溶液酸化至pH5。濾出所得沉淀，將固體用水洗滌并真空干燥，從而得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(1.25g,2.76mmol，92%)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。MS:436[M+l+;HPLC:、=1.76。步驟14.4,(1)在RT下，向7-(農(nóng)-丁氧基羰基氨基-甲基)-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-aj吡啶-3-甲酸(50mg，0.115mmol)、1曙派喚-1-基-乙酮(16.2mg，0.126mmol)和DIPEA(0.040mL，0.229mmol)在DMF(0.8mL)中的混懸液中加入HATU(47.9mg，0.126mmol)。將該反應(yīng)混合物在50。C下加熱3小時(shí)30分鐘，然后傾倒到AcOEt(20mL)中并依次用2.0MNa2C03水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，從而得到Boc-保護(hù)的中間體粗品。(2)將該Boc-保護(hù)的中間體溶解于DCM(2mL)中，加入TFA(lmL)并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至千，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。(3)將該TFA鹽溶解于HC1(1.25MMeOH溶液)中，在RT下攪拌5分鐘，蒸發(fā)至干(將該工序進(jìn)行3次)。將剩余的殘余物溶解于水中并冷凍千燥，從而得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物的HC1鹽(2HC1鹽，39.8mg，xmmol，67%)。MS:446[M+l+;HPLC:、=1.06。實(shí)施例27在步驟14.2中使用各種硼酸并且在步驟14.4中使用各種胺類(lèi)似于實(shí)施例26以TFA或HC1鹽的形式獲得了化合物27a至271，。所述化合物是以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>實(shí)施例28:l-〖6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并〖l，2-al吡啶-7-基l-乙基胺化合物28是按照流程圖15制備的流程圖15步驟15.1:2-氨基-5-溴-異煙酸曱酯將2-氨基-異煙酸甲酯(5.58g，36.7mmol)在DMF(56mL)中的溶液冷卻至-18。C(水/MeOH浴)，用NBS(7.21g，38.5mmol)處理并在-18。C下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物用AcOEt稀釋(500mL)并用水(2x250mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物粗品(3.0g，13.0mmol，35%)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。MS:231[M+l廣；HPLC:&,=0.70。步驟15.2:6-溴-咪唑并[l，2-al吡啶-7-甲酸曱酯將2-氨基-5-溴-異煙酸曱酯(500mg，2.16mmol)、NaHCO3(309mg，3.68mmol)和氯乙醛(1.16mL，9.8mmol)在EtOH(15mL)中的混合物劇烈攪拌和回流14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，真空濃縮并將剩余的殘余物混懸于AcOEt(100mL)。將有機(jī)級(jí)分用水(2x50mL)洗滌，然后用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，己烷/DCMl:lj/TBME95:54100%TBME)，從而得到標(biāo)題化合物(505mg，1.98mmol，91%)。MS:255[M+l!+;HPLC:At/^,=0.58;TLC:RF0.16(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟15.3:6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并『l,2-al吡"定-7-甲酸曱酯在一個(gè)密封的管中，將6-溴-咪唑并[l，2-al吡啶-7-甲酸甲酯(505mg，1.98mmo1)、2，4畫(huà)二氯苯硼酸(416mg，2.18mmol)、Pd(PPh3)4(114mg，0.10mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，3.5mL)在DME(5mL)中的混合物在150。C下在孩i波爐中加熱17分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到AcOEt中并用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:5~>100%TBME)，從而得到標(biāo)題化合物(488mg，1.52mmol，77%)。MS:M+1+;HPLC:、=1.43;TLC:RF0.16(己烷/DCM/TBME1:1:2)。步驟15.4:[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并l，2-al吡啶-7-基l-曱醇將6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-aj吡啶-7-曱酸曱酯(394mg，1.23mmol)和MeOH(0.15mL，3.68mmol)在THF(8mL)中的溶液冷卻至0'C(水浴)，然后滴加LiBH4(2MTHF溶液，1.8mL，3.6mmol)并將所得混合物在50。C下加熱并攪拌4h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，通過(guò)加入飽和NH4C1水溶液將其淬滅，用水稀釋?zhuān)肁cOEt(2x)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，DCM/MeOH99:1~>8:2)，從而得到標(biāo)題化合物(156mg，0.53mmol，43%)。MS:293[M+l廣；HPLC:、,=1.20;TLC:RF0.20(DCM/MeOH95:5)。歩驟15.5:6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-7-曱醛將[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-7-基-曱醇(125mg，0.43mmol)和Mn02(371mg，4.27mmol)在CHC13(2mL)中的混合物在60。C下攪拌2h，然后冷卻至RT并用硅藻土墊過(guò)濾。將固體用AcOEt洗滌并將濾液蒸發(fā)至干，從而得到標(biāo)題化合物粗品(104mg，0.36mmo1，84。/。)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。HPLC:Ate,=1.22。歩驟15.6:2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并1,2-"吡啶-7-基l-甲-(E)-叉基酰胺在RT下，向6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并l，2-a]吡啶-7-甲醛(104mg，0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液中依次加入2-甲基-2-丙烷-亞磺酰胺(47.6mg，0.39mmol)和四異丙醇鈥(0.21mL，0.72mmol),然后將該混合物在45。C下加熱并攪拌14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，通過(guò)依次加入MeOH(2mL)和數(shù)滴飽和NaHC03水溶液將其淬滅。將所得沉淀用Na2S04墊濾出，用AcOEt洗滌固體并將濾液蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/TBME95:5■>100%TBME)，從而得到標(biāo)題化合物(101mg，0.26mmol，72%)。MS:394[M+l]+;HPLC:At&,=1.58;TLC:RF0.33(己烷/DCM/TBME1:1:6)。步驟15.7.(l)在RT下，向2-甲基-丙烷-2-亞磺酸l-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基卜甲-(E)-叉基酰胺(20mg，0.045mmol)在無(wú)水THF(0.5mL)中的溶液中加入曱基溴化鎂(3MEt20溶液，0.045mL，0.14mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)30分鐘，然后傾倒到飽和NH4C1水溶液中并用AcOEt萃取。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，從而得到2-曱基-丙烷-2-亞磺酸{1-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-7-基-乙基}-酰胺中間體粗品。(2)在RT下，將前面獲得的中間體溶解于1.25MHC1的MeOH溶液(2mL)中，將所得溶液攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系纟充)進(jìn)4亍純4b，從而《尋至lJ才示題4匕合凈勿(2TFA鹽，8.6mg，0.016mmol，2步的收率為36%)。MS:306[M+l+;HPLC:、,=0.75和0.92(兩種不同的構(gòu)象異構(gòu)體)。實(shí)施例29:l-[6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l，2-al吡啶-7-基l-丙基胺標(biāo)題化合物是類(lèi)似于實(shí)施例28由2-甲基-丙烷-2-亞磺酸l-[6-(2，4-二氯一苯基)-咪唑并[l,2-a吡咬-7-基-甲-(E)-叉基酰胺(101mg，0.26mmol，根據(jù)實(shí)施例28，步驟15.6制得的)和乙基溴化鎂(1MTHF溶液，0.77mL，0.77mmol)獲得的，隨后進(jìn)行磺酰胺去保護(hù)和反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))純化(58.2mg，0.158mmol，2步的收率為62%)。MS:320[M+l+;HPLC:&,=0.87和1.05(兩種不同的構(gòu)象異構(gòu)體)。實(shí)施例30:〖7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并〖l,2-al吡啶-S-基l-異丁基-胺化合物30是按照流程圖16制備的流程圖16步驟16.1:8-氯-6-(2,4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并l,2-al吡啶-7-曱腈將充分?jǐn)嚢璧?-氨基-3-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-異煙腈(312mg，1.05mmol，才艮據(jù)實(shí)施例23，步驟12.1制得的)、ZnBr2(588mg，2.61mmol)和(1，2-雙-苯并三唑-1-基-1，2-雙-嗎啉-4-基-乙基)-1，2-二胺(1.14g，2.62mmol，根據(jù)實(shí)施例6，步驟3.1新制得的)在DCE(6mL)中的混合物回流14h，然后冷卻至RT并用DCM(100mL)稀釋。將所得的漿液用硅藻土墊過(guò)濾，用DCM洗滌濾餅。將濾液用2MKOH水溶液(3x50mL)洗滌，用Na;jS04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色謙進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，[己烷/DCM1:1/[TBME/MeOH-NH398:295:544:6)，從而得到標(biāo)題化合物(167mg，0.41mmol，39%)。MS:407[M+l+;HPLC:At&,=2.40;TLC:RF0.24(DCM/己烷/包含l%MeOH-NH3的MeOH1/1/2)。歩驟16.2.(l)在一個(gè)密封的管中，將8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并[1，2-al吡啶-7-曱腈(30mg，0.074mmol)和異丁基胺(0.044mL，0.44mmol)在二W悉烷(lmL)中的溶液在ll(TC下加熱14h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT,然后在-44。C(干冰)下冷凍并冷凍干燥，從而得到6-(2，4-二氯-苯基)_8-異丁基氨基-3-嗎啉-4-基-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲腈中間體粗品。HPLC:&,=2.77。(2)向之前制得的中間體粗品在THF(lmL)中的溶液中緩慢加入1MBH3的THF溶液(0.29mL，0.29mmo1)，然后加入2滴4MHC1的二嗜、烷溶液。將該反應(yīng)混合物回流2h，然后冷卻至RT并加入另外的1MBH3的THF溶液(0.29mL，0.29mmol)，然后加入2滴4MHC1的二^悉烷溶液。將該反應(yīng)混合物再回流3小時(shí)30分鐘，然后冷卻至RT并在0'C下小心傾倒到MeOH中。將所得溶液濃縮至干，將剩余的殘余物溶解于TFA中并真空蒸發(fā)。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，20mg，0.030mmol，40%)。MS:448[M+l+;HPLC:、=1.38。實(shí)施例31:7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并11,2-31吡啶-8-基胺化合物31是按照流程圖17制備的流程圖17步驟17.1:8-疊氮基-6-(2,4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并[l,2-al吡啶-7-曱膛將8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并Il，2-a吡啶-7-甲腈(135mg，0.33mmo1，根據(jù)實(shí)施例30，步驟16.1制得的)和疊氮化鈉(108mg,1.66mmol)在DMF(lmL)中的混合物在60。C下加熱并攪拌4h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，傾倒到AcOEt中并依次用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至千，從而得到微棕色固體形式的標(biāo)題化合物粗品(144mg，0.33mmol，定量產(chǎn)率)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。HPLC:、,=2.77。步驟17.2:8-氨基-6"2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并[l，2-al吡咬-7-曱腈將8-疊氮基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并U，2-a吡啶-7-甲腈粗品(144mg，0.33mmol)和三苯基膦(133mg，0.51mmol)在MeOH(4mL)中的混合物攪拌并回流lh。加入2MHC1水溶液(lmL)并將該反應(yīng)混合物再回流lh。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，真空濃縮并將剩余的殘余物溶解2>HCI2M,MeOH回流，"步驟17.2"PPh3,MeOH回流.1h于水中。通過(guò)加入2MNaOH水溶液將該水溶液堿化至pH12。將所得的漿液用DCM(3x)萃取，將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanioiiTM(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，DCM/MeOH99:1492:8)，從而得到標(biāo)題化合物(112mg，0.29mmol，87%)。MS:388[M+lj+;HPLC:At&,=1.91;TLC:RF0.56(DCM/MeOH95:5)。步驟17.3.向8-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并l，2-a吡啶-7-甲腈(112mg，0.29mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入BH3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，1.2mL，1.2mmo1)，然后加入4MHC1的二i烷溶液(2滴)。將該反應(yīng)混合物攪拌和回流3h，然后冷卻至0'C(冰浴)，傾倒到MeOH中。將該混合物真空濃縮，將剩余的殘余物溶解于2MHC1水溶液中，將該混合物用Et20(2x)洗滌。將水層冷凍并凍干。通過(guò)在MeOH/AcOEt混合物中重結(jié)晶純化剩余的殘余物，從而得到標(biāo)題化合物(2HC1鹽，36mg，0.077mmol，27%)。MS:392[M+l+;HPLC:Ate,=1.13。實(shí)施例32:C-〖6-(2,4-二氯-苯基)-8-甲氧基-3-嗎啉-4-基-咪唑并l,2-al吡咬-7-基1-甲基胺化合物32是按照流程圖18制備的流程圖18將8-氟-6-(2，4-二氯-苯基)-3-嗎啉-4-基-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲腈(20mg，0.05mmol，根據(jù)實(shí)施例30，步驟16.1制得的)和NaOMe(8.2mg，0.15mmol)在MeOH(0.5mL)中的混合物回流和攪拌lh。將該反應(yīng)混合物冷卻'2)BH3-THF,HO,THF回流，2h301)NaOMe,MeOH回流.化至RT,傾倒到水(20ml)中并用DCM(3xl0mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將剩余的殘余物溶解于THF中，加入BH3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.2mL，0.2mmol)，然后加入4MHC1的二悉烷溶液(2滴)。將該反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)30分鐘，然后冷卻至0。C(水浴)并傾倒到MeOH中。將所得溶液蒸發(fā)至干，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，3.3mg，0.005mmol，2步的收率為9%)。MS:407[M+l廣;HPLC:、,=1.09.實(shí)施例33與在步驟16.1中使用適當(dāng)?shù)沫h(huán)化試劑并且在步驟16.2中使用各種胺類(lèi)似于實(shí)施例30或者使用各種醇鈉類(lèi)似于實(shí)施例32或者由適當(dāng)?shù)膯⑹静牧项?lèi)似于實(shí)施例31獲得了化合物33a至33j。所述化合物是以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>33i("[7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-3-(1-氧代-1人*4*-硫嗎啉-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶-8-基卜異丁基-胺H,:—Ns'v_y1.214807-氨基甲基-6-(2，4-二氯■苯基)-3-(1-氧代-1滅*4*-硫嗎啉-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-8-基胺H2N—|,/~\々?！狽S'\_/0.96424("化合物33i和33j分別是利用下面的操作由33f和33h獲得的。在0'C下，將[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)_3-硫嗎啉-4-基-咪唑并[1，2-a吡咬-8-基卜異丁基-胺(30mg，0.065mmol)在EtOH(3mL)中的溶液用NaIO4(29.0mg，0.136mmol)處理，溫?zé)嶂罵T，然后加入水(0.6mL)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌24h，然后傾倒到AcOEt(20mL)中并依次用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有;f幾層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，2.3mg，0.003mmol,5%)。MS:480[M+lf;HPLC:A"e,=1.21。實(shí)施例34:四氫-吡喃-4-曱酸〖7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡咬-3-基l-酰胺化合物34是按照流程圖19制備的流程圖19步驟19.1:3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并fl，2-al吡啶-7-曱腈(1)在RT下，向6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲腈(3.07g，6.10mmol，根據(jù)實(shí)施例3，步驟2.3制得的)在濃H2S04(55mL)中的溶液中加入新制備的發(fā)煙HN03在H2S04中的混合物(1:2，v/v，2.55mL)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h，然后小心加入到冷水(300mL)中，用DCM(5x)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到棕色固體形式的6-(2，4-二氯-苯基)-3-硝基-咪唑并[l，2-al吡啶-7-甲腈粗品(533mg)。MS:33M+l廣；HPLC:、,=1.57。(2)將之前獲得的6-(2，4-二氯-苯基)-3-硝基-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲腈和氯化錫(II)二水合物(3.61g，15.7mmol)在無(wú)水EtOH(10mL)中的混合物回流10分鐘，然后冷卻至RT并真空濃縮。將殘余物混懸于2MNaOH水溶液(IOOmL)中并用DCM(4x50mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用鹽水洗滌，用Na2S04千燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色傳進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，DCM/MeOH-NH399:1—95:5),從而得到標(biāo)題化合物(517mg，1.71mmol，2步的收率為28%)。HPLC:Atwe,=1.34;TLC:RF0.47(DCM/7NNH3的MeOH溶液95:5)。步驟19.2:3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-7-基曱基卜氨基甲酸叔丁酯(1)將3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲腈(517mg，1.71mmol)在無(wú)水THF(IOmL)中的溶液冷卻至0'C(冰浴)，用1MBH3的THF溶液(8.5mL，8.5mmol)處理并在40。C下攪拌lh。將該反應(yīng)混合物冷卻至0。C(冰浴)，通過(guò)小心加入MeOH直至停止產(chǎn)氣來(lái)淬滅并濃縮至干。將殘余物混懸于2MHC1水溶液中，在RT下攪拌10分鐘并蒸發(fā)至干。將所得的HC1鹽混懸于2MNaOH水溶液中，然后用DCM和AcOEt萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，從而得到7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基胺粗品(277mg)。HPLC:At/e,=0.81。(2)向7-氨基曱基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基胺粗品(277mg)在MeOH(2.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.24mL，1.70mmol)和Boc20(197mg，0.90mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌30分鐘并真空濃縮。將殘余物溶解于AcOEt中，用2MNa2C03水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到橙色固體形式的標(biāo)題化合物粗品(327mg，0.80mmol，2步的收率為47%),將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。將分析樣品用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(Si()2;梯度洗脫，DCM/MeOH-NH399:194:6)，從而得到白色固體形式的純物質(zhì)。MS:407[M+l+;HPLC:、=1.57。步驟19.3:(6-(2，4-二氯-苯基)-3-[(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基l-咪唑并『l,2-al吡啶-7-基曱基V氨基曱酸叔丁酯在RT下，向[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-7-基甲基-氨基甲酸if又丁酯(100mg，0.25mmol)、四氫-吡喃-4-甲酸(192mg，1.47mmol)和DIPEA(0.52mL，2.95mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(560mg，1.47mmol)。將該反應(yīng)混合物在80。C下加熱并攪拌24h，然后傾倒到AcOEt(50mL)中并用2.0MNa2C03水溶液(2x25mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，DCM/MeOH99:1—84:16)，從而得到標(biāo)題化合物(79.5mg，0.153mmol，62%)。MS:519[M+l+;HPLC:&,=1.49;TLC:RF0.14(DCM/MeOH95:5)。步驟19.4.向(6-(2，4-二氯-苯基)-3-l(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基-咪唑并l，2-aj吡啶-7-基甲基}-氨基曱酸叔丁酯(79.5mg，0.153mmol)在二哺、烷(3mL)中的溶液中加入4MHC1的二S惡烷溶液(2mL)并將該混合物在RT下攪拌15分鐘。將所形成的沉淀濾出并真空干燥，從而得到微棕色固體形式的標(biāo)題化合物(2HC1鹽，58mg，0.118mmol，48%)。MS:419[M+l+;HPLC:、=0.83。實(shí)施例35:C46"2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并l,2-al吡啶-7-基l-甲基胺化合物35是按照流程圖20制備的流程圖20步驟20.1:3-溴-8-氯-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并U，2-al吡啶-7-甲腈將8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-曱腈(1.5g，4.65mmol，根據(jù)實(shí)施例23，步驟12.2制得的)在DMF(19mL)中的溶液用NBS(910mg，5.12mmol)在RT下處理并攪拌lh。將該反應(yīng)混合物用AcOEt稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物粗品(1.92g，4.65mmol，定量收率)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。MS:400[M+1I卞；HPLC:、=2.67。步驟20.2:3-溴-6"2,4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并『l,2-al吡^-7-曱腈在0'C(冰浴)下，將NaH(60。/。，位于礦物油中，149mg，3.7mmol)小心加入到2-曱基-1-丙醇(10mL)中。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后一次性加入3-溴-8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲腈(500mg，I.25mmo1)。將該反應(yīng)混合物在70'C下加熱并攪拌lh，然后冷卻至RT并傾倒到水(IOOmL)中。將形成的漿液依次用DCM(2x50mL)和AcOEt(50mL)萃取，將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04千燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(Si02;梯度洗脫，己烷/TBME95:5~>100%TBME)，從而得到標(biāo)題化合物(348mg，0.79mmol,63%)。MS:438[M+lf;HPLC:&,=3.36;TLC:RF0.81(己烷/TBME1:1)。歩驟20.3:6-(2,4-二氯-苯基)-3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-異丁氧基-咪唑并ll,2-al吡咬-7-曱腈在一個(gè)密封的管中，將3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并II,2-a吡啶-7-甲腈(115mg，0.25mmol)、2-氟-5-吡咬-硼酸(38.4mg，0.27mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.7mg，0.01mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.43mL)在DME(lmL)中的混合物在150。C下在微波爐中加熱n分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT,用AcOEt稀釋(20mL)并用水(2x10mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色譜進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，己烷/TBME95:5—7:3),從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(64mg，0.14mmol，56%)。MS:455[M+l+;HPLC:、=3.14;TLC:RF0.34(己烷/TBME1:1)。步驟20.4.(l)將6-(2，4-二氯-苯基)-3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-異丁氧基-咪唑并[1，2-3吡咬畫(huà)7-甲腈(64mg，0.14mmol)和嗎啉(0.06mL，0.70mmol)在DMSO(lmL)中的混合物在180。C下加熱并攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用AcOEt稀釋(20mL)并用水(2xl0ml)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到棕色固體形式的6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲腈中間體粗品(67.8mg)。(2)在RT下，向該中間體粗品(67.8mg)在無(wú)水THF(lmL)中的溶液中緩慢加入BH3'THF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.56mL，0.56mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌和回流3h，然后冷卻至RT并通過(guò)小心加入MeOH直至停止產(chǎn)氣來(lái)淬滅。將所得的溶液真空濃縮，然后加入2MHC1水溶液，將所形成的漿液蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用反相pr印-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，7.3mg，0.010mmol，2步的收率為7%)。MS:526[M+l+;HPLC:AtRe,=1.42。實(shí)施例36:C46-(2,4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-3-f2-嗎啉-4-基-吡淀-4-基)-咪哇并U，2-al吡啶-7-基1-曱基胺化合物36是按照流程圖21制備的流程圖21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>歩驟21.1:6-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-8-異丁氧基-咪唑并〖l，2-al吡啶-7-曱腈在一個(gè)密封的管中，將3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲腈(115mg，0.25mmo1，根據(jù)實(shí)施例35，步驟20.2制得的)、2-氟-4-吡啶-硼酸(45.3mg，0.32mmol)、PdCl2(PPh3)2(9.6mg，0.014mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.43mL)在DME(lmL)中的混合物在微波爐中于150。C下加熱25分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用AcOEt稀釋(20mL)并用水(2xl0mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色i普進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，己烷/TBME95:5—6:4)，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(46.6mg，0.10mmol，41%)。MS:455[M+l廣；HPLC:、=3.18;TLC:RF0.25(己烷/TBME1:1)。歩驟21.2.(1)將6-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-8-異丁氧基-咪唑并[l，2-a吡啶-7國(guó)甲腈(46.6mg，0.10mmol)和嗎啉(0.045mL，0.51mmol)在DMSO(0.8mL)中的混合物在180。C下加熱并攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，用AcOEt稀釋(20mL)并用水(2xl0ml)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-3-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-7-甲腈中間體粗品。(2)在RT下，向該中間體粗品在無(wú)水THF(lmL)中的溶液中緩慢加入BHyTHF復(fù)合物(l.OMTHF溶液，0.41mL，0.41mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌并回流3h，然后冷卻至RT并通過(guò)小心加入MeOH直至停止產(chǎn)氣來(lái)淬滅。將所得的溶液真空濃縮，然后加入2MHC1水溶液并將所形成的漿液蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，8.1mg，0.011mmol，2步的收率為10%)。MS:526[M+l+;HPLC:、=1.36。實(shí)施例37:7-氨基甲基-6-(2,4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并〖1,2-"吡啶-3-基1_嗎啉-4-基-曱酮化合物37是按照流程圖22制備的:流程圖22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>步驟22.1:f3-溴-6-(2,4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并〖l,2-al吡啶-7-基甲基l-氨基曱酸叔丁酯(1)在RT下，向3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并l，2-al吡啶-7-甲腈(477mg，1.0mmol，根據(jù)實(shí)施例35，步驟20.2制得的)在無(wú)水THF(12mL)中的溶液中加入BH3'THF復(fù)合物(1.0MTHF溶液，4.5mL，4.5mmol)，然后加入4MHC1的二嗜、烷溶液(10滴)。將該反應(yīng)混合物在50。C下加熱并攪拌3h，然后冷卻至O'C(冰浴)，通過(guò)小心加入2MHC1水溶液(IOmL)將其淬滅，傾倒到水(IOOmL)中。將該含水混合物用Et2O(2x30mL)洗滌，然后通過(guò)加入2MNa2C03水溶液將其堿化至pH10并用DCM(2x30mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到C-3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基卜甲基胺中間體粗品。(2)在RT下，向該中間體粗品在MeOH(3mL)中的溶液中依次加入Et3N(0.28mL，1.99mmol)和Boc20(239.1mg，1.10mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮，將所得的殘余物溶解于AcOEt中并依次用2MNa2C03水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(SK)2;梯度洗脫，己烷/TBME95:5~>1:1)，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(80.1mg,0.15mmol，15%)。MS:542[M+lj十;HPLC:At/^=3.24;TLC:RF0.77(己烷/TBME1:1)。步驟22.2:3-溴-6-(2,4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并U,2-al吡啶-7-基曱基l-氨基甲酸雙叔丁基酯將[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并l，2-a吡啶-7-基甲基-氨基曱酸^又丁酯(80mg，0.15mmol)、DMAP(7.2mg，0.059mmol)和Boc20(354mg，1.62mmol)在MeCN(lmL)中的溶液在50。C下加熱并攪拌24h。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，真空濃縮，用AcOEt稀釋(20mL)并用2MNa2C03水溶液(2xl0mL)洗滌。將有機(jī)層用Na;iS04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoIiic.)柱色譜進(jìn)行純化(SK)2;等梯度洗脫，己烷/TBME95:5)，從而得到標(biāo)題化合物(74mg，0.12mmol，78%)。MS:642[M+l廣；HPLC:&,=3.79;TLC:RF0.83(己烷/TBME1:1)。步驟22.3.(1)在RT下，向[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-異丁氧基-咪唑并[1，2^1吡啶-7-基甲基卜氨基甲酸雙-叔丁基酯(64mg，0.10mmol)在DCM(lmL)中的溶液中滴加EtMgBr(lMTHF溶液，0.99mL，0.99mmol)。將該澄清的溶液攪拌30分鐘，然后一次性加入大量過(guò)量的干冰。將該濃稠的漿液攪拌至其溫度升至RT(15分鐘)，然后用DCM(20mL)稀釋并用水(10mL)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，溶解于AcOEt(20mL)中并用飽和NH4C1水溶液(2xl0mL)洗滌。將水相用AcOEt(2xl0mL)反萃取，將合并的有機(jī)級(jí)分用Na;jS04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，從而得到羧酸中間體粗品(50mg)。(2)在RT下，向羧酸中間體粗品(50mg)、嗎啉(O.OIOmL，0.11mmol)和DIPEA(0.035mL，0.20mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入HATU(41.6mg，0.11mmol)。將該反應(yīng)混合物在50。C下加熱并攪拌30分鐘，然后傾倒到AcOEt(10mL)中并用2.0MNa2C03水溶液(2x5mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中并將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，11.4mg，0.016mmol，3步的收率為16%)。MS:47M+l十；HPLC:、,=1.57。實(shí)施例38:l-M-『7-氨基曱基-6-(2,4-二氯-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-3-基N哌嗪-l-基卜乙酮化合物38是^fe照流程圖23制備的流程圖23歩驟23.1:6-(2，4-二氯-苯基〗-3-哌喚-l-基-咪唑并l，2-al吡啶-7-基甲基l-氨基曱酸叔丁酯將(6-(2，4-二氯-苯基)-3-[4-(2-硝基-苯磺?；?-哌嗪-l-基p米唑并[l，2-a]吡啶-7-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(2.9g，4.38mmol，按照實(shí)施例，步驟3.3所述的操作用適當(dāng)?shù)沫h(huán)化試劑制得的)、LiOH'H20(l.llg，26.3mmol)和巰基乙酸(0.94mL,13.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下攪拌30分鐘，然后傾倒到飽和NaHC03水溶液(200mL)中并用AcOEt(^200mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用鹽水(100mL)洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色語(yǔ)進(jìn)行純化(Si()2;梯度洗脫，DCM/[DCM/MeOH-NH39:195:54100%[DCM/MeOH-NH39:1)，從而得到黃色泡沫形式的標(biāo)題化合物(1.61g，3.38mmol，77%)。MS:47M+1+;HPLC:、=1.45;TLC:RF0.33(DCM/MeOH-NH39:1)。步驟23.2.向[6-(2，4-二氯-苯基)-3-哌嗪-l-基-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基甲基I-氨基甲酸+又丁酯(30mg,0.06mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中依次加入乙酰氯(6mg，0.07mmol)、吡淀(0.015mL，0.19mmol)和DMAP(lmg,0.006mmol)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌14h，然后蒸發(fā)至干。將所得的殘余物溶解于DCM(2mL)中，然后加入TFA(lmL)并將該混合物在RT下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2TFA鹽，22mg，0.034mmol，2步的收率為57%)。MS:419[M+l+;HPLC:、,=1.00。實(shí)施例39:l-M-〖7-氨基曱基-6-(2,4-二氯-苯基V咪唑并l，2-al吡啶-3-基卜哌嗪-l-基卜乙酮向[6-(2，4-二氯-苯基)-3-哌嗪-l-基-咪唑并[l，2-al吡啶-7-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmo1，根據(jù)實(shí)施例38，步驟23.1制得的)、環(huán)丁烷甲酸(0.007mL，0.07mmol)和NMM(0.035mL,0.32mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入HATU(35.9mg，0.095mmol)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌14h，然后傾倒到AcOEt(20mL)中并用2.0M32(:03水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將剩余的殘余物溶解于DCM(2mL)和TFA(lmL)中，將該溶液在RT下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至干，將剩余的殘余物用反相prep-HPLC(Waters系統(tǒng))進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(2TFA鹽，20mg，0.029mmol，2步的收率為46%)。MS:459[M+l+;HPLC:A"e,=1.29。實(shí)施例40在步驟23.2中使用適當(dāng)?shù)孽Ｂ然螋人犷?lèi)似于實(shí)施例38獲得了化合物40a至401。所述化合物是以下通式的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>實(shí)施例41:活性試-驗(yàn)測(cè)試了化合物1至40中的一些化合物對(duì)人DPP-IV的抑制活性。辦用桿狀病毒系統(tǒng)表達(dá)人DPP-IV(其由后面連接有C-末端鏈霉抗生物素-標(biāo)簽的39至766位氨基酸組成)并將其純化至純度>80%。將該酶在-80。C下儲(chǔ)存在包含300mMNaCl的25mMTris緩沖液(pH9.0)中。發(fā)熒光底物H-GIy-Pro-AMC購(gòu)自巴亨公司(BachemA.G.)(Bubendorf，瑞士)。將該底物以在DMSO中的5mM儲(chǔ)備液的形式保存在-20'C下。所有其它化學(xué)品均購(gòu)自西格瑪公司(Sigma)(Buchs，瑞士)。用于DPP-IV反應(yīng)的測(cè)定緩沖液是包含140mMNaCl、10mMKC1和0.05%(w/v)CHAPS的25mMTris/HCl(pH7.5)。^合錄和^伴^理將供試化合物溶解于90%DMSO/10%H20(v/v)中。在96-孔聚丙烯板中，用CyBioDilus8-通道移液器(塞柏公司(CyBioAG)，Jena，德國(guó))用90%DMSO/10%H20(v/v)對(duì)化合物進(jìn)行3mM至0.03|nM的系列稀釋?zhuān)缓笥脺y(cè)定緩沖液進(jìn)行1:33.3稀釋?zhuān)诿總€(gè)吸移步驟后更換移液器尖。用CyBi-Well96-通道移液器(塞柏公司，Jena，德國(guó))將化合物溶液以及底物和酶溶液轉(zhuǎn)移到測(cè)定板(384-孔黑色Cliniplate;目錄號(hào)95040020LabsystemsOy，芬蘭)中。訪(fǎng)力夢(mèng)財(cái)通過(guò)將10jal位于測(cè)定緩沖液中的3-倍濃的底物溶液(最終底物濃度為10nM)與10pi相應(yīng)的化合物溶液混合來(lái)測(cè)量酶動(dòng)力學(xué)。通過(guò)加入10pl酶在測(cè)定緩沖液中的3-倍濃溶液開(kāi)始反應(yīng)。對(duì)于DPP-IV而言，在該測(cè)定中最終酶(活性部位)濃度為10pM。通過(guò)在TECANUltra熒光讀數(shù)器(TECAN，Maennedorf，瑞士)中使用350nm的激發(fā)波長(zhǎng)在500nm下測(cè)量熒光發(fā)射來(lái)在室溫下以35秒的時(shí)間間隔監(jiān)測(cè)熒光產(chǎn)物(AMC)的形成達(dá)1小時(shí)。每次測(cè)量用一次閃光激發(fā)各孔中的焚光。用Origin軟件包(Origin7.5Mircocal，Northampton,MA，USA)來(lái)產(chǎn)生所有的圖和進(jìn)行IC50計(jì)算。賴(lài)發(fā)現(xiàn)所述化合物對(duì)人DPP-IV的抑制活性(ICso值)為7.7fiM或更低，在許多情況下為0.1nM或更低。在舉例性化合物的情況下，發(fā)現(xiàn)它們的ICso值為7.7jiM至0.007nM。表1給出了代表性化合物對(duì)人DPP-4的抑制活性(ICso值)。<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物其中X是＝N-或＝C(R8)-；Y是＝N-或＝C(R9)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；R3和R4各自獨(dú)立地是氫或R13；或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，其各自任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代；R5是芳基或雜芳基，其各自任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代；R6選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、鹵素和包含1至30個(gè)選自C、N、O和S的多價(jià)原子的部分；例如R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；R10是氫、任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的烴基；或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的-(CH2)k-雜環(huán)基；R11和R12各自獨(dú)立地選自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CH2)k-R10、-C(O)-(CH2)k-R10和-S(O)lR10；或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的雜環(huán)基；各R13獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-S(O)lR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15和R16；R14和R15各自獨(dú)立地是氫或R16；R16選自螺環(huán)基、烴基、-(CH2)k-烴基、-(CH2)k-雜環(huán)基和-(CH2)k-C(O)-雜環(huán)基，其各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，j是0、1或2；k是0、1、2、3、4、5或6；且l是0、1、或2；或其可藥用的鹽或前體藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中R"和R^各自獨(dú)立地選自R1G、-OR10、-C(O)R10、畫(huà)C(0)OR"和-S(0),R1G;或者R"和RU與它們所連接的氮原子一起形成任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基；且R"選自烴基和-(CH2)k-雜環(huán)基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基、Q-6烷基和C^烷氧基的取代基取代；或其可藥用的鹽或前體藥物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其是式(II)的化合物:或其可藥用的鹽或前體藥物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所迷的化合物，其中RS是氫。5.根椐權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其是式(III)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(III)或其可藥用的鹽或前體藥物。6.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中W和I^各自獨(dú)立地選自氫、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的CL6烷基和任選被1、2、3、4或5個(gè)RU取代的-(CH2)k-碳環(huán)基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中I^和RZ各自是氫。8.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中113和114各自獨(dú)立地選自氬、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d—6烷基和任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-碳環(huán)基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3和R4各自是氫。10.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R1、R2、R"和R4各自是氫。11.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中RS是任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的芳基。12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的化合物，其中RS是任選被1、2、3、4或5個(gè)RU取代的苯基。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中RS是任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基、羥基、Cw烷基和C"烷氧基的取代基取代的苯基。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R5是在2-和4-位包含取代基的苯基，其中所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、甲基和甲氧基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5是2，4-二氯苯基。16.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其是式(XI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(XI)其中p是0、1、2、3、4或5;或其可藥用的鹽或前體藥物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其是式(XII)或式(XXXIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其可藥用的鹽或前體藥物。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中RS是氫。19,根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其是式(XIII)或式(XXXIV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(xm)或其可藥用的鹽或前體藥物。20.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R卩是氬。21,根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中W是任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的碳環(huán)基。22，根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中FT是芳基或環(huán)烷基，其各自任選^L1、2、3、4或5個(gè)R"取代。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中W是任選被1、2或3個(gè)rb取代的苯基。24.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中W是任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R"是吡咬基、哌呢基、哌溱基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫吡喃基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)1113取代。26.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中W是國(guó)翠")(R2)或-C(0)翠")(R12)。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中W是-N(rU)(R12)。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其是式(XVI)的化合物(XVI)或其可藥用的鹽或前體藥物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其是式(XVII)或式(XXV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其可藥用的鹽或前體藥物。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其是式(XVIII)或式(XXVI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其可藥用的鹽或前體藥物。31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其是式(XVIb)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其可藥用的鹽或前體藥物。32.33.根據(jù)權(quán)利要求29或權(quán)利要求32所述的化合物，其中R8是氫。34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其是式(XVIIIb)或式(XXX)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其可藥用的鹽或前體藥物。35.根據(jù)權(quán)利要求26至34中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R11是氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的Ci-6烷基，R12選自氫、d.6烷基、-(CH2)k-環(huán)烷基、-((^112)|4-芳基、-(CH;jV雜環(huán)基、-C(0)-(CH2)k-雜環(huán)基、-C(0)-(CH2)k-環(huán)烷基或-C(0)-C-6烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R"是氫或任選被l、2或3個(gè)選自卣素、氰基、氨基、羥基和Cw烷氧基的取代基取代的Cw烷基。37.根據(jù)權(quán)利要求35或權(quán)利要求36所述的化合物，其中RU被1、2、3、4或5個(gè)R"取代，R"獨(dú)立地選自氧代基、卣素、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、Cw烷基、Cw烷氧基、-C(O)-Cw烷基、-C(O)O-Cw烷基、4(0)1-(:1-6烷基、-NH(d-6烷基)和-N(d.6烷基)2、芐基、苯基，其中存在的任何C,-6烷基或芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基和d—6烷氧基的取代基取代。38.根據(jù)權(quán)利要求35至權(quán)利要求37中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R"是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基，其優(yōu)選選自哌咬基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫咬喃基和p米峻烷基。39.根據(jù)權(quán)利要求35至權(quán)利要求37中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中1112是5-或6-元單環(huán)雜芳基，其優(yōu)選選自吡P定基、呋喃基、嘧咬基、吡嗪基、咪唑基和l-甲基-lH-吡啶基-2-酮。40.根據(jù)權(quán)利要求35至權(quán)利要求37中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R^是C3-6環(huán)烷基，其優(yōu)選選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者是CMO二環(huán)環(huán)烷基，其優(yōu)選選自金剛烷基和二環(huán)庚基。41.根據(jù)權(quán)利要求35至權(quán)利要求37中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R"是芳基，其優(yōu)選是苯基。42.根據(jù)權(quán)利要求26至34中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基；或任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2V碳環(huán)基。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立地是氫或任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的d-6烷基；其中R"是氫或選自任選被1、2、3、4或5個(gè)1113取代的C^烷基。44.根據(jù)權(quán)利要求26至34中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)烷基。46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)基、優(yōu)選6-元雜環(huán)基或者9-或10-元雜環(huán)基、優(yōu)選9-元雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中所述雜環(huán)基是雜環(huán)烷基，其優(yōu)選選自吡咯烷基、哌咬基、哌溱基、嗎啉基、硫嗎啉基、[1，2，4三唑并4，3-al吡漆-7-基和三唑并吡嗪基，任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。48.根據(jù)權(quán)利要求44至47中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所述雜環(huán)基被l、2、3、4或5個(gè)R13、優(yōu)選被l、2或3個(gè)R"取代，R"獨(dú)立地選自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、螺環(huán)基、氨基、氧代基、C"烷基、-(CH2)k-雜環(huán)基、-(12^-芳基、d—6烷氧基、-C(O)-C"烷基、-(:(0)-(12)|4-環(huán)烷基、-C(0)-(CH2)k-雜環(huán)基、C(0)0-(CH2)k-芳基、-C(0)0-(C16烷基)、-(CH2)k-C(0)-雜環(huán)基、-S(0)2-(Q.6烷基)、-NH-(C"烷基)、-N(C"烷基)(C"烷基)、-C(0)NH-(d-6烷基)、-C(O)N(C"烷基)(C"烷基)，其中螺環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或烷基可任選被l、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代基、氨基、羥基、-C(O)-C"烷基、C^烷基和C"烷氧基的取代基取代。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中-當(dāng)R"包含雜環(huán)基時(shí)，其是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基如哌啶基、嗎啉基、四氬吡喃基、四氫呋喃基或咪唑烷基、或者9-或10-元二環(huán)雜環(huán)烷基、或者5-或6-元單環(huán)雜芳基如吡啶基、呋喃基、嘧咬基、吡嗪基、咪唑基、l-甲基-lH-吡咬基-2-酮、或者9-或lO-元二環(huán)雜芳基；-當(dāng)R"包含環(huán)烷基時(shí)，其是(:3-6環(huán)烷基如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷；-當(dāng)R"包含芳基時(shí)，其特別是苯基；-當(dāng)R"包含螺環(huán)基時(shí)，其是5-元雜環(huán)基如氧雜氮雜環(huán)戊烷；-當(dāng)R13是-S^h-CC^烷基)時(shí)，其特別是-S(0)2-CH3或S(0)2-CH2CH3。50.根據(jù)權(quán)利要求44至49中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和該雜環(huán)基可任選被l、2或3個(gè)R"部分取代，R"部分優(yōu)選選自氧代基、鹵素、三氟曱基、d-6烷基和C"烷氧基，其中R^是氫或者是R13。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中R"a是如權(quán)利要求48至49中任意一項(xiàng)所定義的1113部分。52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中所述雜環(huán)基僅被R13a取代。53.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中R^不是氬，所迷雜環(huán)基還被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中R"a是氫，所述雜環(huán)基被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、三氟甲基、曱氧基和氧代基的取代基取代。55.根據(jù)權(quán)利要求26至34中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R"是R1、R'2是-C(0)R10。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中R"是氫或任選被l、2或3個(gè)R13取代的d-6烷基；R12是-C(0)-Cw烷基、-C(0)-(CH2)k-碳環(huán)基或-C(0)-(CH2)k-雜環(huán)基，其中任何一個(gè)基團(tuán)任選被l、2、3、4或5個(gè)RB取代。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中R"是氫或任選被1、2或3個(gè)R"取代的d—6烷基；Ri2是-C(0)-d-6烷基或-C(0)-(CH2)k-雜環(huán)烷基，其各自任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。58.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中j是0或1。59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物，其中j是0。60.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中j是1，W是氨基。61.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中j是1，W選自-]\11-(:1-6烷基、-N(C"烷基)(C"烷基)、-NH-(C3_6環(huán)烷基)、C"烷氧基、C,—6烷基，其任選被g素、羥基、CL6烷氧基或C"烷基取代。62.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中115是下列基團(tuán)之<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者，上面基團(tuán)中所示的Cl或F原子中的一個(gè)被替換為另一個(gè)，或者上面基團(tuán)中所示的甲基或甲氧基中的一個(gè)可被替換為另一個(gè)。63.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其是其可藥用的鹽形式、游離形式或前體藥物形式。64.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>或它們各自的可藥用的鹽、游離形式或前體藥物。65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其是或其可藥用的鹽、游離形式或前體藥物。66.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療。67.包含權(quán)利要求1至65中任意一項(xiàng)所述的化合物的藥物制劑。68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的制劑，其進(jìn)一步包含可藥用的賦形劑或載體。69.根據(jù)權(quán)利要求67或權(quán)利要求68所述的制劑，其進(jìn)一步包含選自以下的治療劑抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或食欲調(diào)節(jié)藥、抗高血壓藥、增加HDL的藥物、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、Apo-Al類(lèi)似物和擬似物、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、血小板聚集抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、化療劑和5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑；或它們可藥用的鹽或前體藥物。70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的制劑，其中所述活性劑是替加色羅、伊馬替尼、維達(dá)列汀、二甲雙胍、噻唑烷酮衍生物、磺酰脲受體配體、阿利吉侖、纈沙坦、利莫那班、奧利司他或他汀類(lèi)或者它們的可藥用的鹽或前體藥物。71.產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1至65中任意一項(xiàng)所述的化合物和權(quán)利要求69或70中所定義的活性劑；為組合制劑的形式，用于在治療中同時(shí)、分別或相繼使用。72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的產(chǎn)品，其中所述活性劑如權(quán)利要求47中所定義。73.權(quán)利要求1至65中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥非胰島素依賴(lài)型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植、降鈣素-骨質(zhì)疏松、心力衰竭、葡萄糖代謝異?；蚱咸烟悄土慨惓?、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病或腎疾病、神經(jīng)變性障礙或認(rèn)知障礙(例如阿爾茨海默病、帕金森病、克隆病或潰瘍性結(jié)腸炎)、高血糖癥、胰島素抗性、脂質(zhì)障礙、血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、炎性腸病、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過(guò)多癥(多嚢卵巢綜合征)、2型糖尿病、生長(zhǎng)激素缺乏、中性白細(xì)胞減少、神經(jīng)元障礙、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齦炎、糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管的肥大性?xún)?nèi)側(cè)增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大、腎小球膜肥大、高血壓和骨質(zhì)疏松，用于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱手術(shù)后分解代謝改變或?qū)?yīng)激的激素響應(yīng)、降低心肌梗死后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高脂血癥或相關(guān)病癥或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。74.權(quán)利要求1至65中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途。75.治療或預(yù)防患者的疾病或病癥的方法，其包括施用治療有效量的權(quán)利要求1至65中任意一項(xiàng)所述的化合物。76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述疾病或病癥如權(quán)利要求73中所定義。全文摘要用于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病的式(I)的新化合物。文檔編號(hào)C07D471/04GK101410397SQ200780011238公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年3月29日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者D·K·貝施林,F·斯羅金,F·熱西耶,K·那莫托,N·奧斯特曼申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司