專利名稱：一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以苯酚和米氏酸(Meldrum， s acid，丙二酸亞異丙酯)為原料， 一鍋法合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法。技術(shù)背景4一羥基香豆素及其衍生物是一類具有某些生物活性，同時(shí)也是合成許多 醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料的中間體。它可制備抗凝血滅鼠劑(如滅鼠靈殺鼠迷等)、 抗真菌劑和治療心血管疾病藥物(如硝芐香豆素、雙香豆素、新抗凝等抗凝血 劑)。醫(yī)學(xué)報(bào)道指出，4一羥基香豆素在抗癌藥物的研究上，也極具有研究?jī)r(jià)值。 4一羥基香豆素及其衍生物還可用來合成蟛蜞菊內(nèi)酯類化合物，蟛蜞菊內(nèi)酯是 中草藥墨旱蓮的一種主要成分,它具有止血，治吐血、尿血、便血等功效?，F(xiàn)有合成4-羥基香豆素的方法方法1:<formula>formula see original document page 4</formula>方法2:<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明目的在于提供一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法。該方法反應(yīng)條件溫和，在常壓下進(jìn)行，操作條件簡(jiǎn)單，原料易得，污染少，產(chǎn)率從 中等到優(yōu)良，不需要催化劑。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的第一種技術(shù)方案如下以苯酚或其衍生 物和米氏酸為原料，經(jīng)薄層法監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，減壓除去丙酮；中間產(chǎn)物不需分離，直接和伊藤試劑(Eaton's Reagent)進(jìn)行分子內(nèi)脫水，閉環(huán)反應(yīng)， 最后加水析出沉淀，過濾，重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物，即4-羥基香豆素及其衍生 物，反應(yīng)式如下其中取代基R可以為一種或多種供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑比例為l.Ommol : l.Ommol : l-3mL;米氏酸的開環(huán)反應(yīng)溫 度為80-10(TC，反應(yīng)時(shí)間為0.5-3小時(shí)；加入伊藤試劑發(fā)生的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng) 溫度為60-70°C，反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)。上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供電子基 團(tuán)可以為烷基，垸氧基，還可以為苯環(huán)；吸電子基團(tuán)可以為溴，或碘的取代 基。上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的反應(yīng)物苯酚衍生物 可為苯硫酚或?qū)妆搅蚍印Ｉ鲜龅暮铣?-羥基香豆素及其衍生物的方法，中間的副產(chǎn)物丙酮可回收 利用，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的第二種技術(shù)方案如下以苯酚或其衍生 物和米氏酸為原料，經(jīng)薄層法監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，減壓除去丙酮；中間產(chǎn)物 不需分離，直接和多聚磷酸進(jìn)行分子內(nèi)脫水，閉環(huán)反應(yīng)，最后加水析出沉淀， 過濾，重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物，即4-羥基香豆素及其衍生物，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 7</formula>其中取代基R可以為一種或多種供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，苯酚或其衍生物、米氏酸和多聚磷酸比例為l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的開環(huán)反應(yīng)溫度 為90-10(TC，反應(yīng)時(shí)間為3-9小時(shí)；加入多聚磷酸發(fā)生的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)所需 溫度為110-120°C，反應(yīng)時(shí)間為3-7小時(shí)。上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供電子基 fe可以為烷基，烷氧基，還可以為苯環(huán)；吸電子基團(tuán)可以為溴，或碘的取代上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的苯酚衍生物為鄰甲 基苯酚或?qū)籽趸椒踊蜾灞椒踊虮搅蚍?。所述的合?-羥基香豆素及其衍生物的方法，中間的副產(chǎn)物丙酮可回收 利用，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1. 本發(fā)明為常壓反應(yīng)，溫度要求不高，設(shè)備投資少，操作簡(jiǎn)便安全。2. 本發(fā)明成本低，原料簡(jiǎn)單，易得，苯酚及其衍生物和米氏酸直接混合加熱反應(yīng)，無須加入催化劑。3. 指苯酚及其衍生物和米氏酸反應(yīng)所得中間產(chǎn)物產(chǎn)率較高，無須分離， 即可進(jìn)行下一步的反應(yīng)。4. 本發(fā)明為一鍋法合成，工藝流程簡(jiǎn)單，收率較高。5. 本發(fā)明經(jīng)濟(jì)性好，可合成多種4-羥基香豆素及其衍生物，包括4-羥基硫代香豆素。6. 本發(fā)明反應(yīng)工藝難度低，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物分離容易，通過簡(jiǎn)單的相分 離就可分開；且產(chǎn)物只需重結(jié)晶即可得到純品。7. 本發(fā)明對(duì)環(huán)境友好。反應(yīng)腐蝕小，三廢處理負(fù)擔(dān)明顯減少，達(dá)到了清 潔生產(chǎn)的要求，有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。8. 本發(fā)明中產(chǎn)生的唯一副產(chǎn)物丙酮作為一種有機(jī)溶劑，還可以回收利用， 經(jīng)濟(jì)效益好。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例，詳述本發(fā)明，然而本發(fā)明不限于下述的實(shí)施例。 實(shí)施例1:以苯酚或其衍生物和米氏酸(Meldrum， sacid)為原料，經(jīng)薄層法(TLC) 監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，減壓除去中間的副產(chǎn)物丙酮，丙酮可回收利用，進(jìn)一步 實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)；中間產(chǎn)物不需分離，直接和伊藤試劑(Eaton'sReagent)進(jìn)行 分子內(nèi)脫水，閉環(huán)反應(yīng)，最后加水析出沉淀，過濾，重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物， 即4-羥基香豆素及其衍生物，反應(yīng)式如下其中取代基R可以為一種或多種供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，所述的取代基R 供電子基團(tuán)可以為甲基，乙基，叔丁基等烷基，甲氧基，乙氧基等烷氧基， 還可以為苯環(huán)；吸電子基團(tuán)可以為溴，或碘的取代基。苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑比例為l.Ommol : l.Ommol : 3mL;米氏酸的開環(huán)反應(yīng)溫度為IO(TC，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)；加入伊藤試劑發(fā)生的分 子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)溫度為60-7(TC，反應(yīng)時(shí)間為l-5小時(shí)。所述的反應(yīng)物苯酚衍生 物可為苯硫酚可對(duì)甲苯硫酚。 實(shí)施例2在10mL圓底燒瓶中加入苯酚(1.0mmol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在IO(TC 條件下加熱攪拌3個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮；并將 丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在70。C條件下加熱攪拌5個(gè)小時(shí)，冷卻 至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL 乙醇和l-3mL水重結(jié)晶得4-羥基香豆素，黃色固體，產(chǎn)率60.5% ，熔點(diǎn) 213.0-214.3 。C。實(shí)施例3在10mL圓底燒瓶中加入對(duì)叔丁基苯酚(1.0mmol)，米氏酸(1.0mmol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮； 并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在70。C條件下加熱攪拌1小時(shí)，冷 卻至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL 乙醇和l-3mL水重結(jié)晶得4-羥基-6-叔丁基基香豆素，黃色粉末，產(chǎn)率82.6% ， 熔點(diǎn)216.0-218.2。C。實(shí)施例4在10mL圓底燒瓶中加入2，4-二叔丁基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol) 混合，在10(TC條件下加熱攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的 丙酮；并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在6(TC條件下加熱攪拌2小 時(shí)，冷卻至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，用 3-5mL乙醇和l-3mL水重結(jié)晶得4-羥基-6， 8-二叔丁基香豆素，黃色固體， 產(chǎn)率78.2%，熔點(diǎn)262.2-263.5。C。實(shí)施例5在10mL圓底燒瓶中加入a-萘酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在 9(TC條件下加熱攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮；并 將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在7(TC條件下加熱攪拌1小時(shí)，冷卻 至室溫，邊攪拌邊加入20ml水，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL乙醇和l-3mL水 重結(jié)晶得4-羥基-苯并[h]香豆素，黃色固體，產(chǎn)率81.2%，熔點(diǎn)278.8-280.0 。C。實(shí)施例6在lOmL圓底燒瓶中加入對(duì)溴苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮； 并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在7(TC條件下加熱攪拌5小時(shí)，冷 卻至室溫，邊攪拌邊加入20ml水，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL乙醇和l-3mL 水重結(jié)晶得6-溴-4-羥基香豆素，黃色固體，產(chǎn)率56.3%，熔點(diǎn)276.2-278.3 。C。 '在10mL圓底燒瓶中加入苯硫酚或?qū)妆搅蚍?l.Ommol)，米氏酸 (l.Ommol)混合，在9(TC條件下加熱攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除 去丙酮；并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在7(TC條件下加熱攪拌3 個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn) 品，用3-5mL乙醇和l-3mL水重結(jié)晶得4-羥基硫代香豆素，白色晶體，產(chǎn)率 47.6%，熔點(diǎn)212.2-213.5t:.實(shí)施例8以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經(jīng)薄層掃描法監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后， 減壓除去中間的副產(chǎn)物丙酮；丙酮可回收利用，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)；中間 產(chǎn)物不需分離，直接和84%多聚磷酸(PPA)進(jìn)行分子內(nèi)脫水，閉環(huán)得到最 終產(chǎn)物，即4-羥基香豆素及其衍生物，反應(yīng)式如下射取代基R可以為一種或多種供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，所述的取代基R 供電子基團(tuán)可以為甲基、乙基、叔丁基等烷基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，還可以為苯環(huán)；吸電子基團(tuán)可以為溴，或碘的取代基。苯酚或其衍生物、米氏酸和84%多聚磷酸(PPA)比例為l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的開 環(huán)反應(yīng)溫度為卯-10(TC，反應(yīng)時(shí)間為3-9小時(shí)；加入84%多聚磷酸(PPA)發(fā) 生的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)所需溫度為110-120°C，反應(yīng)時(shí)間為3-7小時(shí)。 實(shí)施例9在10mL圓底燒瓶中加入苯酚(1.0mmol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在100°C 條件下加熱攪拌3個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮；并將 丙酮回收利用。加入2g PPA，在11(TC條件下加熱攪拌9個(gè)小時(shí)，冷卻至室 溫，邊攪拌邊加入20-25mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL 乙酸和l-3mL水重結(jié)晶得4-羥基香豆素，黃色固體，產(chǎn)率54.9%。實(shí)施例10在lOmL圓底燒瓶中加入鄰甲基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮， 并將丙酮回收利用。加入2g84M多聚磷酸(PPA)，在ll(TC條件下加熱攪拌 7小時(shí)，冷卻至室溫，加入3mLlmol/LHCl，邊攪拌邊用2mol/L NaOH調(diào)PH 至3-5，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL乙酸和l-3mL水重結(jié)晶得 4-羥基-8-甲基香豆素，黃色粉末，產(chǎn)率69.3%，熔點(diǎn)231.1-233.4°C。實(shí)施例11在10mL圓底燒瓶中加入對(duì)甲氧基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混 合，在10(TC條件下加熱攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙 酮，并將丙酮回收利用。加入2g84。/。多聚磷酸(PPA)，在11(TC條件下加熱 攪拌7小時(shí)，冷卻至室溫，加入15-25mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品， 用3-5mL乙酸和l-3mL水重結(jié)晶得4-羥基-6-甲氧基香豆素，黃色粉末，產(chǎn)率 72.6%，熔點(diǎn)254.4-254.7°C。實(shí)施例12在10mL圓底燒瓶中加入對(duì)溴苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮，并將丙酮回收利用。加入2§84%多聚磷酸(PPA)，在11(TC條件下加熱攪拌 7小時(shí)，冷卻至室溫，加入3mLlmol/LHCl，邊攪拌邊用2mol/LNaOH調(diào)PH 至3-5，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL 乙酸和l-3mL水重結(jié)晶得6-溴-4-羥基香豆素，黃色粉末，產(chǎn)率54.3%。實(shí)施例13在10mL圓底燒瓶中加入苯硫酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在 9(TC條件下加熱攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫。真空抽濾，除去丙酮；并將丙酮 回收利用。加入2gPPA，在H(TC條件下加熱攪拌8個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫， 邊攪拌邊加入20-25mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產(chǎn)品，用3-5mL乙醇 和l-3mL水重結(jié)晶得4-羥基硫代香豆素，白色晶體，產(chǎn)率56.4%。
權(quán)利要求
1.一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征是以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經(jīng)薄層法監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，減壓除去丙酮；中間產(chǎn)物不需分離，直接和伊藤試劑進(jìn)行分子內(nèi)脫水，閉環(huán)反應(yīng)，最后加水析出沉淀，過濾，重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物，即4-羥基香豆素及其衍生物，反應(yīng)式如下其中取代基R可以為一種或多種供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑比例為1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL；米氏酸的開環(huán)反應(yīng)溫度為80-100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-3小時(shí)；加入伊藤試劑發(fā)生的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)溫度為60-70℃，反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的取代基R供電子基團(tuán)可以為烷基，烷氧基，還可以為苯環(huán)；吸電 子基團(tuán)可以為溴，或碘的取代基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的反應(yīng)物苯酚衍生物可為苯硫酚或?qū)妆搅蚍印?br> 4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是中間的副產(chǎn)物丙酮可回收利用。
5. 一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征是以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經(jīng)薄層法監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，減壓除去丙酮；中間產(chǎn)物不需分離，直接和多聚磷酸進(jìn)行分子內(nèi)脫水，閉環(huán)反應(yīng)， 最后加水析出沉淀，過濾，重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物，即4-羥基香豆素及其衍生 物，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>其中-取代基R可以為一種或多種供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，苯酚或其衍生物、 米氏酸和多聚磷酸比例為l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的開環(huán)反應(yīng)溫度 為90-10(TC，反應(yīng)時(shí)間為3-9小時(shí)；加入多聚磷酸發(fā)生的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)所需 溫度為110-120°C，反應(yīng)時(shí)間為3-7小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的取代基R供電子基團(tuán)可以為垸基，垸氧基，還可以為苯環(huán)；吸電 子基團(tuán)可以為溴，或碘的取代基。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的苯酚衍生物為鄰甲基苯酚或?qū)籽趸椒踊蜾灞椒踊虮搅蚍印?br> 8、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是中間的副產(chǎn)物丙酮可回收利用。
全文摘要
一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其具體工藝為以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經(jīng)薄層法監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，減壓除去丙酮；中間產(chǎn)物不需分離，直接和伊藤試劑或多聚磷酸進(jìn)行分子內(nèi)脫水，閉環(huán)反應(yīng)，最后加水析出沉淀，過濾，重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物，即4-羥基香豆素及其衍生物；苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑或多聚磷酸比例為1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL或1-2g；加入伊藤試劑發(fā)生的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)溫度為60-70℃，反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)；加入多聚磷酸發(fā)生的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)所需溫度為110-120℃，反應(yīng)時(shí)間為3-7小時(shí)。優(yōu)點(diǎn)是原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作條件簡(jiǎn)單，污染少，產(chǎn)率從中等到優(yōu)良，不需要催化劑，收率較高。
文檔編號(hào)C07D311/00GK101220016SQ20071030804
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2007年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月31日
發(fā)明者侯文端, 孫曙光, 巖 崔, 常明琴, 陽(yáng) 李, 湯立軍, 祥 王, 高文濤 申請(qǐng)人:渤海大學(xué)