專利名稱：：一種抗腫瘤活性斑蟄素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種新的具有抗腫瘤活性的斑鰲素衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：斑鰲素(cantharidin，CA)是廣泛存在于1500多種斑鰲體內(nèi)的一種天然防御性毒素。斑鰲屬芫青科昆蟲，性寒味辛，為劇毒中藥材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壯陽、升高白細(xì)胞等多種活性。我國(guó)是世界上最早認(rèn)識(shí)斑鰲藥用價(jià)值的國(guó)家，在《本草綱目》中就其形態(tài)、習(xí)性及用法有詳細(xì)記載。從斑鰲中提取或者實(shí)驗(yàn)室合成的斑鰲素本身是一種半帖烯毒素，其毒性強(qiáng)烈。內(nèi)服可引起胃腸炎癥、粘膜壞死，可使腎小球上皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、血尿、及血清蛋白氮升高，用藥不當(dāng)易使人中毒甚至死亡，至今未能臨床使用。因而，設(shè)計(jì)合成一些選擇性抑制腫瘤細(xì)胞，對(duì)機(jī)體毒性小的斑鶩素衍生物具有重大意義。同時(shí)本申請(qǐng)人通過大量的實(shí)驗(yàn)不斷摸索斑鶩素衍生物的制備方法。專利號(hào)200510034018.4"斑蟄素衍生物及其制備方法"中提供了一種斑蟄素衍生物的制備方法，但必須使用劇毒的氰化鉀，很不安全。這些因素很大程度上限制了斑鰲素衍生物在醫(yī)藥方面的廣泛應(yīng)用
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的斑鰲素衍生物，具有選擇性抑制腫瘤細(xì)胞活性，對(duì)機(jī)體毒性小。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供所述斑鰲素衍生物的制備方法，采用去甲斑蝥素、金剛烷胺為原料合成，安全、簡(jiǎn)單、易行。本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種抗腫瘤活性斑蟄素衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)式所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法加去甲斑蝥素、金剛烷胺于圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺，回流反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入表面皿中，揮干溶劑，加入乙酸乙酯充分?jǐn)嚢柚廉a(chǎn)物不再溶解，過濾，將濾液揮千析出白色塊狀結(jié)晶，將晶體置于乙醇水溶液中加熱至沸，趁熱過濾，收集濾渣烘干，得產(chǎn)物。所述去甲斑蝥素與金剛烷胺重量比為0.9:1。所述N，N-二甲基甲酰胺的用量按照去甲斑蝥素重量克數(shù)N,N-二甲基甲酰胺體積毫升數(shù)=0.9:10。所述回流反應(yīng)時(shí)間為18h。所述乙酸乙酯的用量為N，N-二甲基甲酰胺體積數(shù)的2倍。所述乙醇水溶液為乙醇水=1:4，用量與乙酸乙酯體積數(shù)相等。本發(fā)明制備方法產(chǎn)率為52.3%，mpl5916rC。本發(fā)明的合成路線為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明斑蟄素衍生物光譜數(shù)據(jù)IR(KBr，cnf1):v2910(飽和C_H)，1760、vl700(五元環(huán)內(nèi)酰胺)，1452(C一N)，U99、1164(C—0—C)MS:m/z324(1^Na)1H—NMR(CC13):54.80(2H，1，4—H)，2.65(2H，2'3—H)，2.36(6H，1，-H)，2.09(3H，2，-H)，1.661.73(6H，3，-H)，1.541.57、1.781.82(4H，5，6-H)本發(fā)明的有益效果是(1)設(shè)計(jì)合成了新的具有抗腫瘤活性斑鶩素衍生物，結(jié)構(gòu)新穎、抗腫瘤活性強(qiáng)，填補(bǔ)了本領(lǐng)域空白，為制備選擇性抑制腫瘤細(xì)胞、對(duì)機(jī)體毒性小的斑鶩素衍生物類藥物打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，具有重要的潛在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)價(jià)值以及對(duì)人類研究抗癌藥物的重大貢獻(xiàn)；(2)本發(fā)明提供的制備方法采用原料安全，設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單易行，具有良好的市場(chǎng)前景。圖l斑蟄素衍生物的紅外光譜圖圖2斑蟄素衍生物的核磁共振光譜圖圖3斑蟄素衍生物的核磁共振光譜圖圖4斑蟄素衍生物的半抑制濃度分析圖其中，橫坐標(biāo)為終濃度值umo1/1，縱坐標(biāo)為工R。/4直。圖5斑蟄素衍生物合成路線圖具體實(shí)施例方式一、按照以下合成路線+H70加0.9g去甲斑蝥素、lg金剛烷胺于25ml圓底燒瓶中，加入10mlN，N-二甲基甲酰胺，回流18h后，將反應(yīng)液倒入表面皿中，揮干溶劑。加入20ml乙酸乙酯充分?jǐn)嚢柚廉a(chǎn)物不再溶解，過濾，將濾液揮干析出白色塊狀結(jié)晶，將晶體置于20mll:4的乙醇水溶液中加熱至沸，趁熱過濾，收集濾渣烘T、得產(chǎn)物O.84g，產(chǎn)率為52.3%，卿159161。C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式為光譜數(shù)據(jù)為如圖l，IR(KBr，cnf1):v2910(飽和C—H)，1760、v1700(五元環(huán)內(nèi)酰胺)，1452(C—N)，1199、1164(C—O—C)MS:m/z324(^Na)如圖2、圖3，1H-麗R(CCl3):S4.80(2H，1，4-H)，2.65(2H，2,3-H)，2.36(6H，1，-H)，2.09(3H，2，-H)，1.661.73(6H，3，-H)，1.541.57、1.781.82(4H，5'6-H)二、本發(fā)明斑蟄素衍生物對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤而28細(xì)胞的抑制試驗(yàn)按藥劑學(xué)方法，可以將本發(fā)明斑蟄素衍生物用于制備作為抗腫瘤的藥物。下述的藥理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明提取物具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥理活性采用廣州中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室提供的神經(jīng)膠質(zhì)瘤UW28以本發(fā)明斑蟄素衍生物不同終濃度以及空白對(duì)照組實(shí)驗(yàn)，記錄數(shù)據(jù)，并求出各個(gè)不同濃度藥物平均OD值，運(yùn)用公式11^=(1-實(shí)驗(yàn)組OD值/對(duì)照組OD值)X100%求出各個(gè)藥物濃度的IR值。結(jié)果見表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以生長(zhǎng)抑制率為縱軸，對(duì)應(yīng)的藥物濃度為橫軸做圖，并計(jì)算藥物的半數(shù)抑制濃度(inhibitoryconcentration50%，IC5o)，結(jié)果見圖4。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中可知，本發(fā)明斑蟄素衍生物在終濃度達(dá)O.99umol/l時(shí)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤UW28的生長(zhǎng)抑制率為55.68%，即本發(fā)明斑蟄素衍生物對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤UW28細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，其72h的IC5。值為0.721圃1/1。權(quán)利要求1、一種抗腫瘤活性斑蟄素衍生物，其特征在于具有以下結(jié)構(gòu)式id="icf0001"file="S2007100297361C00011.gif"wi="56"he="31"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、權(quán)利要求1所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法，其特征在于加去甲斑蝥素、金剛垸胺于圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺，回流反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入表面皿中，揮干溶劑，加入乙酸乙酯充分?jǐn)嚢柚廉a(chǎn)物不再溶解，過濾，將濾液揮干析出白色塊狀結(jié)晶，將晶體置于乙醇水溶液中加熱至沸，趁熱過濾，收集濾渣烘干，得產(chǎn)物。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法，其特征在于所述去甲斑蝥素與金剛垸胺重量比為0.9:1。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法，其特征在于所述N，N-二甲基甲酰胺的用量按照去甲斑蝥素重量克數(shù)N，N-二甲基甲酰胺體積毫升數(shù)=0.9:10。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法，其特征在于所述回流反應(yīng)時(shí)間為18h。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法，其特征在于所述乙酸乙酯的用量為N，N-二甲基甲酰胺體積數(shù)的2倍。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法，其特征在于所述乙醇水溶液為乙醇水=l:4，用量與乙酸乙酯體積數(shù)相等。全文摘要本發(fā)明公開了一種新的斑鰲素衍生物，具有選擇性抑制腫瘤細(xì)胞活性，對(duì)機(jī)體毒性小，本發(fā)明同時(shí)公開了所述斑鰲素衍生物的制備方法，采用去甲斑蝥素和金剛烷胺為原料合成，制備方法安全、簡(jiǎn)單、易行。所述具有抗腫瘤活性斑鶩素衍生物，結(jié)構(gòu)新穎、抗腫瘤活性強(qiáng)，填補(bǔ)了本領(lǐng)域空白，為制備選擇性抑制腫瘤細(xì)胞、對(duì)機(jī)體毒性小的斑鶩素衍生物類藥物打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，具有重要的潛在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)價(jià)值以及對(duì)人類研究抗癌藥物的重大貢獻(xiàn)。文檔編號(hào)C07D491/18GK101172979SQ20071002973公開日2008年5月7日申請(qǐng)日期2007年8月16日優(yōu)先權(quán)日2007年8月16日發(fā)明者浩張,張志華,可梁,王曉明,譚載友,彥黃申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院