專利名稱：：癌癥治療中用作酪氨酸激酶抑制劑的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吡唑;汙生物，其藥物組合物及4吏用方法。另外，本發(fā)明涉及治療和預(yù)防癌癥的治療方法以及這些吡唑衍生物在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：受體酪氨酸激酶(RTK)是在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用的蛋白激酶亞家族，參與多種與癌癥相關(guān)的過程，包括細(xì)胞增殖、存活、血管生成和轉(zhuǎn)移。目前已經(jīng)鑒定出多達(dá)100種不同的RTK，包括原肌球蛋白相關(guān)激酶(Trk)。Trk是被稱為神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(neurotrophin,NT)的一組可溶性生長因子激活的高親和性受體。Trk受體家族有三個成員-TrkA、TrkB和TrkC。NT中有(i)激活TrkA的神經(jīng)生長因子(NGF)，(ii)激活TrkB的腦源性生長因子(BDNF)和NT-4/5,和(iii)激活TrkC的NT3。每種Trk受體都包括胞外域(配體結(jié)合域)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)域(包括激酶域)。當(dāng)與配體結(jié)合時，該激酶催化自身磷酸化，觸發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在神經(jīng)元組織發(fā)育過程中，Trk在神經(jīng)元組織中廣泛表達(dá)，&于于這些細(xì)胞的維持和存活是十分重要的。然而，Trk/神經(jīng)營養(yǎng)蛋白軸(或途徑)的胚后期作用方面仍存有爭議。有報道顯示Trk在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能兩方面都起重要作用(Patapoutian,A.等，Cw〃ewfC^/m'o"z力A^/ra6/o/ogy,2001，11,272-280)。最近十年內(nèi)，已發(fā)表了數(shù)量可觀的將Trk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與癌癥聯(lián)系在一起的文獻(xiàn)資料。例如，雖然Trk在成人神經(jīng)系統(tǒng)外以較低水平表達(dá)，4旦是在晚期前列腺癌中Trk的表達(dá)增加。正常前列腺組織和雄激素依賴性前列腺腫瘤都表達(dá)低水平的TrkA，TrkB和TrkC水平則無法檢出。然而，Trk受體的所有同種型以及它們的關(guān)聯(lián)配體都在晚期雄激素非依賴性前列腺癌中增量調(diào)節(jié)。其它證據(jù)表明，這些晚期前列腺癌細(xì)胞的存活變得依賴于Trk/神經(jīng)營養(yǎng)蛋白軸。因此，Trk抑制劑可產(chǎn)生一類對雄激素非依賴性前列腺癌特異性的凋亡誘導(dǎo)因子(Weeraratna,A.T.等，772e尸ro對a&,2000,45,140-148)。此外，最新的文獻(xiàn)也顯示Trk的過量表達(dá)、活化、擴(kuò)增和/或突變與分泌性乳腺癌(C朋cwCe〃，2002,2,367-376)、結(jié)腸直腸癌(Bardelli等，S"'e"ce,2003,300,949-949)和卵巢癌(Davidson,B等，C//mca/Ca"cwi^化arc/2,2003,9,2248畫2259)有關(guān)。還有選擇性Trk酪氨酸激酶抑制劑的少量報道。Cephalon介紹了作為Trk抑制劑的CEP-751、CEP-701(George,D等，C朋cw&化^^/2,1999,59,2395-2341)和其它p引咮并p卡唑類似物(W00114380)。有報道顯示與僅用單一療法相比，CEP-701和/或CEP751當(dāng)與手術(shù)或化學(xué)誘導(dǎo)的雄激素去除聯(lián)用時，效果更佳。GlaxoSm池Kline在WO0220479和WO0220513中/>開了某些作為TrkA抑制劑的羥吲咪化合物。近物(JP2003231687A)。Pfizer公司最近也公布了某些異瘞唑TrkA抑制劑(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,3444-3448)。除上述化合物外，VertexPharmaceuticals公司在WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814中介紹了作為GSK3、Aurora等抑制劑的吡唑化合物；AstraZeneca公司才良道了作為針對IGF-1受體激酶抑制劑的吡唑化合物(W00348133)。AstraZeneca還在國際申請WO2005/049033、WO2005/103010、WO2006/082392、WO2006/087530和WO2006/087538中報道了Trk抑制劑。另一組則是JAK家族。JAK(詹納斯相關(guān)激酶(Janus-associatedkinase))/STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及專爭錄激活蛋白(signaltransducersandactivatorsoftranscription))信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與多種過度增殖和與癌癥相關(guān)的過程，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞凋亡、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫系統(tǒng)逃逸(Haura等，NatureClinicalPracticeOncology,2005,2(6),315-324;Verna等，CancerandMetastasisReviews,2003，22,423-434)。JAK家族包括4種非受體酪氨酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3，這些激酶在細(xì)胞因子和生長因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。細(xì)胞因子和/或生長因子與細(xì)胞表面受體結(jié)合，促使受體二聚化，并通過自身磷酸化促進(jìn)受體相關(guān)JAK的活化?；罨腏AK使受體磷酸化，形成含SH2區(qū)域的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、特別是STAT家族蛋白(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)的停靠位點。結(jié)合受體的STAT自身通過JAK磷酸化，促使它們從受體中解離，隨后二聚化并易位至細(xì)胞核。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，STAT便與DNA結(jié)合，并與其它轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)，包括但不限于細(xì)胞凋亡抑制蛋白(例如Bcl-XL、Mcl-l)編碼基因和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白(例如細(xì)胞周期蛋白Dl/D2、c-myc)編碼基因(Haura等，NatureClinicalPracticeOncology,2005，2(6),315-324;Verna等，CancerandMetastasisReviews,2003,22,423-434)。最近十年來，已經(jīng)發(fā)表了數(shù)量可觀的將組成型JAK和/或STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與過度增殖性疾病和癌癥聯(lián)系在一起的科學(xué)文獻(xiàn)。已在多種癌癥和過度增殖性疾病中檢測出組成型活化的STAT家族、特別是STAT3和STAT5(Haura等，NatureClinicalPracticeOncology,2005，2(6)，315-324)。此外，JAK/STAT途徑的異?；罨癁樵S多下游激酶(例如Flt3、EGFR)提供了重要的增殖和/或抗凋亡動力，而這些下游激酶的組成型活化在多種癌癥和過度增殖性疾病中為關(guān)鍵的驅(qū)動力(Tibes等，AnnuRevPharmacolToxicol2550,45,357-384;Choudhary等,InternationalJournalofHematology2005,82(2),93-99;Sordella等，Science2004,305,1163-1167)。另外，負(fù)調(diào)節(jié)蛋白(例如細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制(SOCS)蛋白)的削弱，還可影響疾病中JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化狀態(tài)(JCTan和RabkinR,PediatricNephrology2005,20,567-575)。已經(jīng)在多種疾病狀況下鑒定出幾種突變形式的JAK2。例如，導(dǎo)致JAK2激酶域與寡聚域(oligomerizationdomain)融合(即TEL-JAK2、Bcr-JAK2和PCM1-JAK2)的易位，涉及多種血液惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制(SDTurner和AlesanderDR,Leukemia,2006,20,572-582)。最近，在相當(dāng)多的真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維變性癥的患者中和較少的其它幾種疾病的患者中，檢測出編碼JAK2中纈氨酸-苯丙氨酸(V617F)置換的獨特的獲得性突變。突變型JAK2蛋白能在細(xì)胞因子刺激不存在時激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致自主性生長和/或?qū)?xì)胞因子的超敏反應(yīng)，i^為其在驅(qū)動這些疾病時發(fā)揮關(guān)鍵作用(MJPercy和McMullinMF,HematologicalOncology2005,23(3-4)，91-93)。JAK(特別是JAK3)在免疫抑制領(lǐng)域發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，有報道將JAK激酶抑制劑用作防止器官移植排斥的工具(Changelian,P.S.等，Science,2003,302,875-878)。Merck(Thompson,J.E.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1219-1223)和Incyte(WO2005/105814)報道了在單一nM水平下具有酶功效的基于咪唑化合物的JAK2/3抑制劑。RecentVertex公司介紹了作為JAK抑制劑的氮雜P3|咮化合物(WO2005/95400)。AstraZeneca公布了作為JAK3抑制劑的會啉-3-曱酰胺化合物(W02002/92571)。除此以夕卜，VertexPharmaceuticals公司在WO2002/50065、WO2002/62789、WO2003/027111和WO2004/37814中介紹了作為GSK3、Aurora等的抑制劑的吡唑化合物，AstraZeneca公司報道了作為IGF-l受體激酶抑制劑的吡唑化合物(WO2003/48133)以及作為Trk抑制劑的吡唑化合物(W02005/049033和WO2005/103010)。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，本申請的申請人特此公開新的吡唑化合物或其藥學(xué)上可4妄受的鹽，這些化合物具有Trk激酶抑制活性，因此利用其抗增殖和/或促凋亡(例如抗癌)活性并用于治療人或動物體的方法中。本發(fā)明還涉及所述吡唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，含有所述化合物或鹽的藥物組合物及其在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖和/或促凋亡作用的藥物中的用途。本發(fā)明的申請人還提供用這類吡唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療癌癥的方法。值與細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病例如癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增殖性和分化性疾病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。此外，預(yù)期本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防選自以下的癌癥中頗具價值先天性纖維肉瘤、中胚層腎瘤、間皮瘤、急性原始粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤(Ewingssarcoma)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、鄰巢癌、乳腺癌(包括分泌性乳腺癌)、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌(包括激素?zé)o療效前列腺癌)、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、腎癌、淋巴瘤、甲狀腺癌(包括乳頭狀曱狀腺癌)、間皮瘤和白血?。挥绕涫锹殉舶?、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC;更尤其是前列腺癌；更尤其是激素?zé)o療效前列腺癌。根據(jù)本發(fā)明，本申請的申請人還特此公開了新的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物具有JAK激酶抑制活性，因此可利用其抗增殖和/或促凋亡活性并用于治療人或動物體的方法。本發(fā)明還涉及所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，含有所述化合物或其鹽或促凋亡作用的藥物中的用途。本發(fā)明的申請人還提供用所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和癌癥中的治療方法。預(yù)期本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的性質(zhì)在治療骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和癌癥中頗具價值，該方法抑制酪氨酸激酶，尤其是抑制JAK家族，更尤其是抑制JAK2。治療方法耙向多種骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和與癌癥相關(guān)的過程所涉及的酪氨酸激酶活性，尤其是JAK家族活性，更尤其是JAK2活性。因此，預(yù)期酪氨酸激酶抑制劑，尤其是JAK家族抑制劑，更尤其是JAK2抑制劑，對以下的疾病具有活性骨髓增殖性疾病例如慢性髓細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發(fā)性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細(xì)胞型白血病和嗜酸細(xì)胞增多綜合征、骨髓增生異常綜合征和腫瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌或其它組織癌和白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)胂瘤以及其它的腫瘤類型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。還預(yù)期酪氨酸激酶抑制劑，尤其是JAK家族抑制劑，更尤其是JAK2抑制劑用于治療其它增殖性疾病，包括但不限于自身免疫病、炎性疾病、神經(jīng)疾病和心血管疾病。此外，預(yù)期本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在針對骨髓增殖性疾病以及癌癥的治療或預(yù)防中頗具價值，所述骨髓增殖性疾病選自慢性髓細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發(fā)性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細(xì)胞型白血病和嗜酸細(xì)胞增多綜合征、骨髓增生異常綜合征，所述癌癥選自食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血?。挥绕涫枪撬枇?、白血病、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(I)其中:W選自氫、羥基、氨基、巰基、Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、C"烷酰氧基、AM;Cw烷基)氨基、W-(CL6烷基)2氨基、Cw烷?；被?、Cw烷基磺酰基氨基、3-5元碳環(huán)基或3-5元雜環(huán)基；其中W可在碳上被一個或多個RM壬選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自f的基團(tuán)取代；112和113獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d.6烷氧基、Cw烷酰基、Cw烷酰氧基、AHd.6烷基)氨基、WAHCi-6烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AKCl-6烷基)氨基曱酰基、W-(Cl-6烷基)2氨基曱?；L6烷基S(0)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、AHC-6烷基)氨磺?；?、〃AKCl-6烷基)2氨磺酰基、(C!-6烷基)2N-S(0)2-NH-、(CL6烷基)NH-S(0)2-NH-、NH2-S(0)2-NH-、(d.6烷基)2N-S(0)2國N(C.6烷基)-、(d-6烷基)NH-S(0)2-N(d-6烷基)-、NH2-S(0)2-N(Cw烷基)-、AKCi-6烷基)-AKCi-6烷基磺酰基)氨基、C!-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R"-;其中W和113可以彼此獨立地在碳上被一個或多個RS任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自W的基團(tuán)取代；R4選自氰基、羧基、氨基甲?；-6烷基、C2-6烯基、(32.6炔基、Cw烷酰基、AHC"烷基)氨基甲酰基、W-(Cw烷基)2氨基甲酰基、C,—6烷氧基羰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R"可在碳上被一個或多個R^任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自Ru的基團(tuán)取代；R5選自鹵素、硝基、氰基、羥基、M、羧基、M甲?；€基、氨磺酰基、d-6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、d—6烷氧基、d—6烷?；?、d-6烷酰氧基、AKCw烷基)氨基、MAKCl-6烷基)2氨基、C!-6烷?；被?、AKCw烷基)氨基甲?；-(C-6烷基)2氨基曱?；-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基羰基、AKCL6烷基)氨磺?；?、MAKCi-6烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中115可在碳上被一個或多個1112任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；n=0、1、2或3;其中R5的取值可相同或不同；R6、R8、R,。和R'2獨立選自卣素、硝基、絲、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、巰基、氨磺?；?、CL6烷基、(32_6烯基、C2-6炔基、C"烷氧基、Cw烷酰基、Cw烷酰氧基、AKCu6烷基)氨基、W-(Cw烷基》M、Cw烷?；被KC,-6烷基)氨基甲?；?、W-(Cl-6烷基)2氨基甲酰基、Cw烷基S(0)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基羰基、AK"6烷基)氨磺酖基、W,AKCl-6烷基)2氨磺?；?、Cw烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6、R8、111()和1112可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選^皮選自R"的基團(tuán)取代；R7、R9、R11、R"和R"獨立選自Cw烷基、C!-6烷?；?、Cw烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨基甲?；?、AKC，—6烷基)氨基曱?；iV-(Ci-6烷基)氨基曱?；?、芐基、千氧基羰基、苯曱?；捅交酋；?；其中R7、R9、R11、R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；R"和R"獨立選自鹵素、硝基、M、羥基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺?；-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、Q.6烷酰基、d.6烷酰氧基、AKCl-6烷基)氨基、MAKC-6烷基)2氨基、Cw烷?；被?、AHC-6烷基)氨基甲?；-(C^烷基)2氨基曱?；?、Cw烷基S(0)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、A^(C-6烷基)氨磺?；?、W-(C-6烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R卩任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟曱基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺?；?、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基M、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、^-甲基-//-乙氨基、乙酰氨基、W-曱氨基曱?；?、/Z-乙氨基甲?；?、W，iV-二曱氨基曱酰基、A^-二乙M曱?；募谆?W-乙M甲?；?、曱硫基、乙硫基、曱基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、曱磺酰基、乙磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、,甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、M從二曱基氨磺酰基、W-二乙基氨磺酰基或AZ-甲基-iV-乙基氨磺?；?；且R"和R"獨立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(0)-、國C(0)N(R24)-、國S(O)s國、隱S02N(R25)-或-N(R26)S02-;其中R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫或Cw烷基，s為0-2;R"選自C"烷基、d—6烷?；—6烷基磺?；"烷氧基羰基、氨基曱?；?、AKd-6烷基)M曱?；?、W-(Cw烷基)氨基甲?；?、千基、卡氧基羰基、苯曱?；捅交酋；?。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、羥基、氨基、巰基、Cw烷基、C2—6烯基、(32.6炔基、Cw烷氧基、d-6烷酰氧基、AKCw烷基)氨基、W-(CL6烷基)2氨基、d-6烷?；被w烷基磺?；被?、3-5元碳環(huán)基或3-5元雜環(huán)基；其中R可在碳上被一個或多個R"壬選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自f的基團(tuán)取代；R2和R3獨立選自氫、卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；l6坑基、C2-6烯基、C2-6炔基、d_6烷氧基、Cw烷?；?、Q-6烷酰氧基、AKCw烷基)氨基、AUV-(Ci.6烷基)2氨基、Cw烷?；被?、AKC"6烷基)氨基曱?；?、M,(CL6烷基)2氨基甲酰基、C,—6烷基S(0)a(其中a為0-2)、d—6烷氧基羰基、AKC-6烷基)氨磺?；?、//，AKCl-6烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被⑻辑h(huán)基-R久或雜環(huán)基-R2、其中W和W可以彼此獨立地在碳上被一個或多個p8任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自W的基團(tuán)取代；R4選自氰基、羧基、氨基甲酰基、Cl6坑基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw烷?；-(CL6烷基)氨基曱?；?、MAKCl-6烷基)2氨基甲?；?、Cw烷氧基羰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中W可在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R5選自卣素、硝基、M、羥基、M、、氨基曱?；?、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、d-6烷?；?、C"6烷酰氧基、AKCw烷基)氨基、MAKCi.6烷基)2氨基、Cw烷?；被V-(Cw烷基)氨基甲?；?、iV，AKC"烷基)2氨基曱?；?、c"烷基S(O)a(其中a為0-2)、C"6烷氧基羰基、AKCw烷基)氨磺酰基、W,AKCi-6烷基)2氨磺酰基、Cw烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中115可在碳上被一個或多個尺12任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；n-0、1、2或3;其中R5的取值可相同或不同；R6、R8、1^°和1112獨立選自卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、巰基、氨磺?；?、Cw烷基、Cw烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷?；?、Cw烷酰氧基、iV-(Cw烷基)氨基、W，iV-(C-6烷基)2氨基、Cw烷?；被KC"烷基)氨基甲?；,AM;d.6烷基)2M曱?；!-6烷基S(0)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基^^、^-(Cw烷基)氨磺?；?、MAKCw烷基)2氨磺?；?、Cw烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6、R8、R^和R^可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R7、R9、R11、R"和R"獨立選自Cw烷基、Cw烷?；?、Cw烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨基甲?；KCw烷基)氨基曱?；-(Cw烷基)氨基曱?；?、千基、卡氧基羰基、苯曱?；捅交酋；黄渲蠷7、R9、R11、R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；R"和R"獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、Cw烷基、(32-6烯基、Cw炔基、Cw烷氧基、C.6烷酰基、d.6烷酰氧基、AKCl_6烷基)氨基、W,AKCl-6烷基)2氨基、Cw烷?；被KCw烷基)氨基甲?；V,AKCi-6烷基)2氨基甲?；?、d-6烷基S(0)a(其中a為0-2)、d—6烷氧基羰基、AHCi-6烷基)氨磺?；-(Cw烷基)2氨磺?；?、Cw烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R卩任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟曱基、氨基、羧基、M甲?；?、巰基、氨磺?；?、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基城、二曱M、二乙氨基、從曱基-JV-乙氨基、乙酰氨基、iV-曱^甲?；?、iV-乙氨基曱?；?、W-二曱氨基甲?；-二乙M甲?；V-甲基-T^乙氨基曱?；?、曱硫基、乙石充基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、曱磺酰基、乙磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、？V-甲基氨磺?；?、7V-乙基氨磺?；?、M,二甲基氨磺酰基、7V,A^-二乙基氨磺?；駻^甲基-A^-乙基氨磺酰基；且R19和R21獨立選自-O畫、-N(R22)-、隱C(O)-、-N(R23)C(0)-、-C(0)N(r24)畫、-S(0)s-、-S02N(r25)-或-N(r26)S02-;其中R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫或Q-6烷基，s為0-2;R"選自Cl6坑基、Cw烷?；?、Cw烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨基曱?；K"6烷基)氨基曱?；?、W-(Cl-6烷基)氨基甲?；?、千基、千氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、羥基、氨基、巰基、Cw烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷酰氧基、W-(C!-6烷基)氨基、〃AM;CL6烷基)2氨基、Cw烷?；被?、Cw烷基磺?；被?、3-5元碳環(huán)基或3-5元雜環(huán)基；其中W可在碳上被一個或多個W任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自W的基團(tuán)取代；W和R"蟲立選自氫、面素、硝基、氰基、羥基、M、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、。2.6烯基、C2-6炔基、Cl6烷氧基、d—6烷?；w烷酰氧基、AKCl-6烷基)氨基、MAKCw烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AHCi-6烷基)氨基甲?；AM;Ci-6烷基)2氨基甲?；?、d-6烷基S(0)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基羰基、AKCw烷基)氨磺?；?、W，AKCw烷基)2氨磺酰基、AKCi.6烷基)-AKCi.6烷基磺?；?M、d—6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R2、其中112和r可以彼此獨立地在碳上被一個或多個rM壬逸取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自W的基團(tuán)取代；R4選自氰基、羧基、氨基曱酰基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷酰基、AKQ-6烷基)氨基曱?；?、MAKCw烷基)2氨基甲?；?、Cw烷氧基羰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中W可在碳上被一個或多個R^任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R5選自鹵素、硝基、氰基、羥基、M、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C"6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、Q-6烷氧基、Cw烷?；?、Cw烷酰氧基、AKC!-6烷基)氨基、W-("6烷基)2氨基、Cw烷酰基M、AKCw烷基)氨基甲?；?、MAKC-6烷基)2氨基甲酰基、d-6烷基S(O)"其中a為0-2)、a6烷M羰基、AKQ-6烷基)氨磺酰基、//,AKCl-6烷基)2氨磺酖基、C!-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中115可在碳上被一個或多個1112任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自1113的基團(tuán)取代；n=0、1、2或3;其中R5的:f又值可相同或不同；R6、R8、R"和R"獨立選自鹵素、硝基、^羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、巰基、氨磺?；?、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C!-6烷氧基、Cw烷?；-6烷酰氧基、AKCw烷基)氨基、W-(Cw烷基)2氨基、Cw烷?；被?、AKCw烷基)氨基曱?；?、W，AKCi-6烷基)2氨基曱?；w烷基S(0)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基羰基、AHCw烷基)氨磺酰基、MAKCw烷基)2氨磺酰基、Q-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6、R8、RW和R^可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R7、R9、R11、R"和R"獨立選自Cw烷基、Cw烷?；"烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨基甲?；KCi-6烷基)氨基曱?；?、A^，AKQ-6烷基)氨基曱酖基、千基、千氧基羰基、苯曱?；捅交酋；?；其中R7、R9、R11、R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；R"和R"獨立選自鹵素、硝基、M、羥基、氨基、#a、氨基甲?；€基、氨磺?；w烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷?；w烷酰氧基、AKCl-6烷基)氨基、A^，AKCw烷基)2氨基、C-6烷酰基氨基、AKCl-6烷基)氨基曱?；-(Cw烷基)2氨基曱?；?、d-6烷基S(0)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、AKCw烷基)氨磺?；?、W-(Cl-6烷基)2氨磺?；?、C]-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基曱?；€基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、曱基氨基、乙基氨基、二甲M、二乙氨基、從曱基-A^乙M、乙酰氨基、iV-曱氨基甲酰基、iV-乙M曱酰基、MA"-二甲絲甲酰基、MW-二乙氨基甲?；?、從甲基-W-乙氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、曱基亞磺?；⒁一鶃喕酋；趸酋；⒁一酋；?、甲氧羰基、乙氧羰基、W-甲基氨磺?；?、盡乙基氨磺?；?、W-二甲基氨磺?；ⅰ◤亩一被酋；?/-甲基-1乙基氨磺酰基；且R"和R"獨立選自化學(xué)健、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(0)-、畫C(0)N(R24》、-S(0)s-、國S02N(R25)畫或-N(R26)S02誦；其中R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫或d-6烷基，s為0-2;R"選自Cw烷基、Cw烷?；?、Cw烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨基曱?；?、AKC!-6烷基)氨基曱?；ⅰˋKCi-6烷基)氨基甲?；⑶Щ?、千氧基羰基、苯曱酰基和苯基磺?；?。式(I)中所包含的可變基團(tuán)的具體取值如下。對于本申請所限定的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨?，如果適當(dāng)，就可以采用這些取值。W選自Cw烷基、Cw坑氧基、3-5元碳環(huán)基和W，AKCi-6烷基)2氨基，其中R^可在碳上被一個或多個RM壬選取代；且其中W為鹵素。R1為Cw烷氧基或3-5元碳環(huán)基。R1選自d-6烷基、d-6烷氧基或3-5元碳環(huán)基。R1為Cw烷基或d—6烷lL基。R'為3-5元碳環(huán)基。W為W，A^(d-6烷基)2氨基。R為C—6烷基。27R為CM烷基。R為Cw烷氧基。R選自甲基、甲氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基和二曱氨基；W為異丙氧基或環(huán)丙基。W為曱基、甲氧基、異丙氧基或環(huán)丙基。W選自曱基、甲緣、異丙氧基，MiV-二曱氨基和環(huán)丙基。W為異丙氧基。W為甲基。W為乙基。Ri選自甲基、乙基、丙基和丁基。R選自Cw烷基、CM烷氧基和環(huán)丙基。R為曱氧基。Ri為環(huán)丙基。R'為M從二甲M。W選自氫、卣素、硝基和CL6烷基,'.其中W可在碳上被一個或多個RS任選取代；且其中RS為卣素。W選自氫、氯、氟、溴、硝基和三氟曱基。W為卣素。W為Cu6烷基，其中112可在碳上被一個或多個118任選取代；且其中R8為卣素。Pe和RS獨立選自氫、卣素、硝基、氰基、羥基、M、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、Cw烷基、(32-6烯基、C2-6炔基、C.6烷氧基、d-6烷?；?、Cw烷酰氧基、AKCw烷基)氨基、〃AKCw烷基)2氨基、Cw烷跣基氨基、AKCl-6烷基)M甲酰基、W-(Cl-6烷基)2氨基曱酰基、Cw烷基S(O)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、AKCw烷基)氨磺?；?、W-(Q-6烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被⑻辑h(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R"-;其中112和R可以彼此獨立地在碳上被一個或多個RS任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自RS的基團(tuán)取代。W和RS獨立選自氫、卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺?；-6烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、d.6烷氧基、Cw烷?；?、Cw烷酰氧基、AKC!-6烷基)氨基、W-(Cw烷基)2氨基、C-6烷?；被?、AKCL6烷基)氨基甲?；?、iV,AHC^烷基)2氨基甲酰基、d-6烷基S(0)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、iV-(C"6烷基)氨磺?；?、MAKCl-6烷基)2氨磺?；?、AKC!-6烷基)-AKCw烷基磺酰基)M、Cw烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R2、其中W和R可以彼此獨立地在碳上被一個或多個RM壬選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選凈皮選自W的基團(tuán)取代。R2和R3獨立選自氫、鹵素、A^(Cw烷基)-iV-(d.6烷基磺?；?氨基或雜環(huán)基-R21-;其中R"為化學(xué)鍵。112和113獨立選自氫和卣素。112和113獨立選自氬和氯。112和513獨立逸自氫、氟、.氯、溴、W-甲基-W-甲磺?；被蛦徇?。R2為卣素，R3為氫。R2為氯，113為氫。112為氯或氟，113為氫。W選自氫、鹵素、M、AKCL6烷基)-AKQ-6烷基磺?；?氨基、C-6烷基、(Q-6烷基)2N-S(0)2-N(d-6烷基)-和雜環(huán)基-R21-,其中R3可在碳上被一個或多個R8任選取代；其中118為卣素；且其中R"為化學(xué)鍵。R3為氫。W為鹵素。R3選自AKCi-6烷基)-AKCi-6烷基磺?；?氨基和(Cw烷基)2N畫S(0)2-N(d-6烷基)-。P選自雜環(huán)基-R21-,其中113可在碳上被一個或多個Rs任選取代；其中RS為卣素；且其中R"為化學(xué)鍵。R3選自氫、氯、氰基、三氟曱基、(CH3)2N-S(0)2-N(CH3)-、W-甲基-W-甲磺酰基氨基和嗎啉代。R3為(CH3)2N隱S(0)rN(CH3)-。R3為W-曱基-A^曱磺?；被?。R3為嗎啉代。R4為Cw烷基。w為曱基。115為鹵素。R5為氟。n=l。R19和R21獨立選自-0-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(0)-、-C(0)n(r24)-、-s(0)s-、-S02N(r25)國或-N(r26)S02-;其中r22、r23、r24、R25和R26獨立選自氫或d-6烷基，S為0-2。因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'選自Cw烷基、Cw烷氧基或3-5元碳環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、卣素、AKCi-6烷基)-AKCw烷基磺?；?氨基或雜環(huán)基-R21-;R4為Cw烷基；Rs為鹵素；n=1;R"為化學(xué)鍵。因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為d—6烷氧基；R2和R3獨立選自氫和卣素；R4為Cw烷基；Rs為鹵素；n=1。因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為曱基、甲氧基、異丙氧基或環(huán)丙基；112和113獨立選自氬、氟、氯、溴、A^甲基-W-曱磺?；被蛦徇?；R"為曱基；RS為氟；且n=1。因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自Cw烷基、Cw烷氧基、3-5元碳環(huán)基和iV，AKCw烷基)2氨基，其中W可在碳上被一個或多個RM壬選取代；W選自氫、囟素、硝基和Cw烷基，其中W可在碳上被一個或多個RS任選取代；W選自氫、鹵素、氰基、W-(Ci-6烷基)-AKCi-6烷基磺?；?氨基、C"烷基、(C-6烷基)2N-S(0)2-N(Cw烷基)-和雜環(huán)基-R2、，其中113可在碳上被一個或多個RS任選取代；R4為Ci-6坑基!R5為卣素;W為鹵素；R8為鹵素；R"為化學(xué)鍵；且n=1。因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自甲基、曱氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基和M從二曱氨基；W選自氫、氯、氟、溴、硝基和三氟曱基；R3選自氫、氯、氰基、三氟曱基、(CH3)2N-S(0)2-N(CH3)-、W-甲基-叢甲磺?；被蛦徇籖"為甲基；W為氟；且n為1。因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自Cw烷氧基，其中R1可在碳上被一個或多個R"壬選取代；W選自氫和鹵素；W選自氬、鹵素和雜環(huán)基-R21-;R4為d,6烷基；Rs為鹵素；W為鹵素；R"為化學(xué)鍵；n為1。因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自c!4烷基、c"烷氧基和環(huán)丙基；W選自氫、卣素、硝基和Cw烷基，其中f可在碳上被一個或多個rs任選取代；R3選自氫、鹵素、tt、AKCw烷基)-AKCw烷基磺?；?氨基、C"烷基、(Cw烷基)2N-S(0)2-N(C-6烷基)-和雜環(huán)基-R2、其中R3可在碳上被一個或多個R8任選取代；r4為Cl6坑基；Rs為鹵素；W為鹵素；R8為鹵素；R"為化學(xué)鍵;且n=l。本發(fā)明另一方面，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是實施例中的任一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下列任一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(1)AM5-氟-2-Un5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基卜64(5-曱基-1//-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基W-曱基甲磺酰胺；(2)5-氟-^2-『0^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-。-甲基-1/^-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(3)5-氯-WMn5Vl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-A/V5-甲氣基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(4)7V2-『n>SVl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-#-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基V6-(三氟曱基)嘧啶-2.4-二胺；(5)#-^16>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基甲基-1/7-吡唑畫3-基V6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；(6)5-氯-A^(5-環(huán)丙基-l/f-吡唑-3-基VA^05Vl-。-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺；(7)5-氟-/^2-『(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基V密啶-Z4-二胺；(8)5-溴-^2-『(16>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4"5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(9)//-(5-環(huán)丙基-1//-吡唑-3-基)-5-氟-^24(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺；(10)A^『n^-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-5-曱基-7VV5-曱基-l/f-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；(11)AM5-氯-2-mi^-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基16-『(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基}曱基甲磺酰胺；(12)AM5-氯-2-Un5VW5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基"6-『f5-曱基-1//-吡唑-3-基)^&1嘧啶-4-基^-曱基曱磺酰胺；(13)A^-^l^-l-G-氟嘧啶-2-基)乙基1-#-(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2，4-二胺；(14)5-氯-7^2-『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱氯基-1//-吡唑_3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；(15)5-氟-//-「08)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-^"5-曱基-1!1-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2，4-二胺；和(16)5-氟-7^-);藥物anegrilide[阿那格雷(Agrylin)];和藥物a-干擾素；(ii)細(xì)胞生長抑制劑，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體下調(diào)藥(例如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或者LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑例如這類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗[Herceptin]和抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨目^/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如H-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、M-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(€:11033))，例如血小板衍生生長因子家族抑制劑，例如肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑)，例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，例如促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEKl/2)抑制劑，例如蛋白激酶B(PKB/Akt)抑制劑，例如Src酪氨酸激酶家族和/或Abelson(Abl)酪氨酸激酶家族抑制劑如AZD0530和達(dá)沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)和甲磺酸伊馬替尼(Gleevec);以及調(diào)節(jié)STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何藥物；(V)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(Avastin)和例如國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的化合物)以及通過其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白av卩3功能抑制劑和血管生長抑素)；(vi)血管破壞性藥例如考布他汀A4以及國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如對準(zhǔn)上述耙的化合物例如ISIS2503,為一種抗ras反義療法；(viii)基因療法，包括例如置換異?；?例如異常p53、異常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因指導(dǎo)的酶前藥療法)例如采用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，以及提高患者對化學(xué)療法或放射療法耐受性的方法例如多藥耐藥性基因療法；(ix)免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體(exvivo)法和體內(nèi)(invivo)法(例如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染)、減少T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、利用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法、利用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法、利用抗獨特型抗體的方法以及利用免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺和來拿度胺(lenalidomide)[Revlimid]的方法；和(x)其它治療方案包括地塞米松、蛋白酶體抑制劑(包括bortezomib)、異維A酸(13-順視黃酸)、沙利度胺、revemid、利妥昔單抗(Rituximab)、ALIMTA、Cephalon激酶抑制劑CEP-701和CEP-2563、抗Trk或抗NGF單克隆抗體、用^I-間碘千胍(metaiodobenzylguanidine)("il-MIBG)的靶向放射治療、化學(xué)療法后使用或者不用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗G(D2)單克隆抗體治療?？赏ㄟ^同時、序貫或單獨給予各個治療組分來實施這類聯(lián)合治療。這類組合產(chǎn)品使用上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它活性藥物。合成法可通過有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方法，制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可"l妻受的鹽?？梢詰?yīng)用下述方法以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或者本領(lǐng)域:忮術(shù)人員已知的變通方法，合成本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。這類方法包括但不限于下述方法。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)都通過引用全文結(jié)合到本文中。學(xué)上可接受的鹽。反應(yīng)在與所使用的試劑和原料相宜的溶劑中進(jìn)行，并適于要進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。另外，應(yīng)當(dāng)理解的是，在下述合成方法的描述中，所有所給出的反應(yīng)條件，包括溶劑、反應(yīng)環(huán)境、反應(yīng)溫度、實驗持續(xù)時間和后處理步驟，都選擇該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這是易被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解的是，存在于分子各個部分的官能團(tuán)必須與所給出的試劑和反應(yīng)相容。與反應(yīng)條件相容的取代基的這些限制，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，須使用備選方法。實施例現(xiàn)在，通過下面示例性實施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，除非另有說明，否則(i)溫度以攝氏溫度(。C)表示；在室溫或環(huán)境溫度下，即在18-25°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行操作；(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥；在高達(dá)60。C的浴溫下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓(4.5-30mmHg)蒸發(fā)有機(jī)溶劑；(iii)色譜法是指硅膠快速色鐠法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)—般而言，反應(yīng)進(jìn)程用TLC和/或液相色語法/質(zhì)譜法(LC/MS)跟蹤，反應(yīng)時間僅用于例證；(v)最終產(chǎn)物具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)所給出的收率僅用以i兌明目的，不一定是方法的持續(xù)開發(fā)可獲得的收率；如需要更多原料可重復(fù)制備；(vii)當(dāng)給出的NMR數(shù)據(jù)為主要特征質(zhì)子的S值形式時，以相對于四曱基硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo)的百萬分之幾(ppm)給出，除非另有說明，否則就用DMSO-d6作溶劑在300MHz進(jìn)行測定；(viii)化學(xué)符號具有其通用含義；(ix)溶劑比以體積:體積(v/v)給出；(x)使用下列縮寫詞DMFiV，A^二甲基甲酰胺；THF四氫呋喃；DCM二氯甲烷；DMAP4-二甲M^比啶；DMSO二甲亞石風(fēng)；DIPEAA^V-二異丙基乙胺；EtOAc乙酸乙酯；(xi)ISCOCombiflash是指硅膠快速色譜法，采用IscoCombiflash⑧分離系統(tǒng)RediSep正相快速柱，流速為30-40ml/分鐘。實施例15-氯-N4-(5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基^2-『1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1嘧啶-2,4-二胺向微波反應(yīng)容器中裝入l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法1，0.25g,1.77mmo1)、2,5-二氯-7V-(5-異丙氧基-lH-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺(方法2,0.50g,1.77mmol)和DIPEA(0.30g,2.34mmo1)。加入無水正丁醇(2ml)，將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于160。C加熱10小時。反應(yīng)混合物用硅膠色譜法純化兩次(用ISCOCombiflash，EtOAc和DCM梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.19g,27%，白色固體)。LC-MS，393(M+l)。^NMR(CDC13)S8.50(s,2H),7.75(s，1H),5.50(s,1H),5.20(m，1H),4.68(m,1H),1.55(d,3H),1.20(d,6H)。實施例25-氯-^2-^15)-1-。-氟嘧啶-2-基)乙基1-7^"5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺實施例35-氯-^2-『(1"-1-(3-氟嘧啶-2-基)乙基1-^"5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺用手性HPLC系統(tǒng)從實施例1中分離出標(biāo)題化合物。柱和溶劑條件柱ChiralpakAD，250x20mm，10n;條件80%己烷，20%異丙醇，0.1%二乙胺；流速20ml/分鐘。純化后純度檢查。樣品純度用下列條件檢查手性HPLC，用二極管陣列(DiodeArray)檢測柱ChiralpakAD，250x20mm，lOp;條件80%己烷，20%異丙醇，0.1%二乙胺；流速lml/分鐘。第一峰(保留時間9.21分鐘，具有(-)旋光度讀數(shù))是S-異構(gòu)體第二峰(保留時間13.54分鐘，具有(+)旋光度讀數(shù))是R-異構(gòu)體用254nm的面積百分比計算各個對映體的對映體過量(e.e.):〉99%。實施例2:LC-MS,393(M+l)。'HNMR(CDC13)S8.50(s,2H)，7.75(s,1H)，5.50(s,1H),5.20(m,1H),4.68(m,1H),1.55(d,3H),1.20(d,6H)。實施例3:LC-MS，393(M+l)。]HNMR(CDC13)S8.50(s,2H),7.75(s,1H)，5.50(s,1H),5.20(m,1H)，4.68(m，1H)，1.55(d,3H)，1.20(d,6H)。實施例45-氟-^2-『0^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-川-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧咬畫2,4國二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，9511^)、2-氯-5-氟-1(5-甲基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法8，114mg)和DIPEA(0.13ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物裝到微波反應(yīng)容器中。將該容器密封并在微波反應(yīng)器中于180。C加熱6小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50%MeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(40.7mg,固體)。NMR11.26(s,1H),8.67誦9.18(m,3H),8.22(s,1H),6.04(s,1H),4.86-5.40(m,1H),2.25(s,3H),1.57(d,3H);w々333。實施例55-氯-7/2--A^甲基-甲磺酰胺(方法18，191mg,0.5mmol)的正丁醇(2ml)溶液中加入S-l-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙胺鹽酸鹽(方法7，172mg，1.2mmol)和乙基二異丙胺(157mg)。將混合物在《故波中于180。C加熱2小時。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM，然后用NaHC03水溶液洗滌，干燥后濃縮。進(jìn)行快速色譜法(用EtOAc/Hex(75。/。)為洗脫液)。得到無色固體(134mg),收率56%。固R(CDC13)8.64(s,2H),7.61(s,1H),5.74(s,0.6H),5.42(s,0.9H),5.25(s,1H),4.83(s,1H),3.20(s,3H),3.18(s,3H),1.63(d,J=6.2Hz,3H),1.40(m,6H).MS(ES—)m/z498.19,500.14[MT]。實施例11^『5-氟-2-『(1^-1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙氨基1-6-(5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基氨基V嘧啶-4-基l-仏曱基-曱磺酰胺向1[2-氯-5-氟-6-(5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基絲)-嘧啶-4-基]-^-甲基-曱磺酰胺(方法20，210mg,0.5mmol)的正丁醇(2ml)溶液中加入S-l-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙胺鹽酸鹽(方法7，197mg,l.lmmol)和乙基二異丙胺(142mg)。將混合物在微波中于180。C加熱2小時。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM,然后用NaHC03水溶液洗滌，干燥后濃縮。進(jìn)行快速色語法(用EtOAc/Hex(75。/。)為洗脫液)。得到無色固體(147mg)，收率55%。NMR(CDC13)8.62(m,2H),7.57(s,0.8H)，5.38(s,0.8H),5.18(m,1H),4.81(s，0.9H),3.23(s,3H)，3.20(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,3H),1.39(m,6H).MS(ES+)w々484.32[固+].MS(ES》w/z482.18[M-]。實施例126-氯-//-『(1"-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-^5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧咬-2,4-二胺按照實施例9的類似方法，由2,6-二氯-AK5-甲基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法17)和0S)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7)合成標(biāo)題化合物。m/z348。實施例13A^『n。-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-A/V5-曱基-l/7-吡唑-3-基V6-嗎啉-4-基嘧咬-2,4-二胺將6-氯-^2-[(15}-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-7^-(5-甲基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(實施例12，175mg)、嗎啉(0.09ml)和DI.PEA(0.13ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物于110。C加熱48小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(5-35%MeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(99mg,固體)。!HNMR:11.19(s，1H)9.28(s,1H)8.74畫9.03(m,3H)5.81-5.83(m,1H)5.73(s,1H)4.98-5.24(m,2H)3.58-4.12(m,6H)2.39(s,3H)1.54(d,3H);w/z436。實施例147\^(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-5-曱基-^-。-甲基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺向微波反應(yīng)容器中裝入(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法7,111mg，0.63mmo1)、2-氯-5-曱基-7^-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法22，0.50g，1.77mmol)和DIPEA(0.225ml，1.26mmo1)。加入無水正丁醇(2.1ml)后，將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于180。C加熱4小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(5-95。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(75mg，固體)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S10.08(s，1H)8.93(s,2H)8.70(s,1H)7.74(s，1H)5.98(s,1H)4.79誦5.44(m,1H)2.23(s,3H)2.10(s,3H)1.57(d，3H);w/z330。實施例15A^『n。-l"5-氟嘧啶-2-基)乙基l-7VV5-曱基-l/f-吡唑-3-基)-5-(三氟曱基〗嘧啶一24_二胺向微波反應(yīng)容器中裝入(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法7,111mg,0.63mmo1)、2-氯-叢(5-曱基-1//-吡唑-3-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-胺(方法23,0.50g，1.77mmol)和DIPEA(0.225ml，1.26mmo1)。加入無水正丁醇(2.1ml)，將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于180。C加熱4小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(5-95。/oMeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(50mg，固體)。HNMR(300MHz,DMSO國d6)S8.79(s,2H)8.16(s,1H)8.08(s,1H)5.77(s,1H)5.13(m,1H)2.12(s,3H)1.43(d,3H);w/z383。實施例165-氯-7^2-『0^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7^-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嗜啶-2.4-二胺將外消旋體-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法l，100mg)、2,5-二氯-AK5-甲基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法9，200mg)和DIPEA(0.150ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物裝到微波反應(yīng)容器中。將該容器密封并在微波反應(yīng)器中于180。C加熱6小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到5-氯-//2-[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-#-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(5511^，固體)。用SFC條件進(jìn)行手性純化(ChiralpakAD-H，20%/-PrOH/80%(:02/0.1%二甲基乙胺)后，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)S12.03(s，1H)8.83(s，2H)7.88(s,1H)7.44(s,1H)5.93(s,1H)4.92-5.29(m,1H)2.20(s,3H)1.49(d,3H);m/z350。實施例17^"5-氯mn6Vl"5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基卜6-『(5-曱基-l/7-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基}-A^1W-三曱基磺酰胺向微波反應(yīng)容器中裝入7V-口，5-二氯-6-[(5-甲基-l/Z-吡唑-3-基)氨基]嘧咬-4-基卜A^VV^-三曱基磺酰胺(方法24，83.9mg,0,221mmo1)、(5>1-(5-氟嘧啶畫2畫基)乙胺鹽酸鹽(方法7，78.4mg,0.443mmol)和DIPEA(0.120ml,0.682mmol)。加入無水正丁醇(lml),將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于160。C加熱2小時。反應(yīng)混合物用硅膠色語法純化(用ISCOCombiflash，EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(95.8mg,89.6%,白色固體)。LC畫MS，485(M+l)。，HNMR(DMSO-d6,400MHz,80。C)S11.48-12.40(br,1H),8.77(s,1H),7.85-8.66(br，1H),6.98-7.61(br,1H),6.23(s,1H),5.14-5.11(m,1H),2.93(s,3H)，2.83(s,6H),2.21(s,3H),1.53(d,3H)。實施例18A^5-氯-2-mi5Vl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-『(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)氨基l嗜啶-4-基W,A^,-三曱基磺酰胺向微波反應(yīng)容器中裝入,{2,5-二氯-6-[(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-7^#,-三曱基磺酰胺(方法29，44.1mg，0.112mmo1)、(5>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，39.5mg,0.223mmol)和DIPEA(0.062ml,0.352mmol)。加入無水正丁醇(lml),將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于160。C加熱2小時。反應(yīng)混合物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(48.6mg，87%,白色固體)。LC-MS，501(M+l)。'HNMR(DMS0誦d6，400MHz)S12.01(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s，2H),8.21(s,1H),5.60(s,1H),5.04-5.06(m,1H),3.76(s,3H),2.80(s，3H),2.70(s,6H),1.59(d，3H)。實施例197\^5-氯-2-{『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-「(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基W-曱基曱磺酰胺向微波反應(yīng)容器中裝入7^{2,5-二氯-6-[(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-/^甲基甲磺酰胺(方法25，63.8mg,0.174mmo1)、(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，61.7mg,0.348mmol)和DIPEA(0.122ml，0.693mmo1)。加入無水正丁醇(lml)，將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于16(TC加熱2小時。反應(yīng)混合物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(63.1mg，77%,白色固體)。LC-MS:472(M+l)。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)511.71(s,1H),9.40(s,1H),8.77(s,2H),7.91(s,1H),5.65(s,1H),5.07-5.10(m,1H),3.79(s,3H),3.01(s,6H),1.54(d,3H)。實施例207^2-{『0>^-1-。-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基}-6-『(5-曱基-1//-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基}-7\^-三曱基磺酰胺向微波反應(yīng)容器中裝入1{2-氯-6-[(5-曱基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶國4-基卜;V，，-三甲基磺酰胺(方法30，51.9mg，0.15Ommo1)、(5>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,53.3mg,0.301mmol)和DIPEA(0.079ml，0.449mmo1)。加入無水正丁醇(lml)，將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于180°C加熱4小時。反應(yīng)混合物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(47.4mg，70%,白色固體)。LC-MS,451(M+l)。&NMR(DMS0-d6,400畫z,80°C)S11.61(s,1H),8.95(s,1H),8.77(s,2H),5.84-6.89(m,3H)，5.17-5.23(m，1H),3.17(s,3H),2.74(s,6H),2.18(s,3H)，1.54(d,3H)。實施例21AM5-氟-2"rn^-l-f5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基卜6-『(5-甲基-l/Z-吡唑-3-基)Ml嘧啶-4-基H曱基曱磺酰胺向微波反應(yīng)容器中裝入AH2-氯-5-氟-6-[(5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基卜W-曱基曱磺酰胺(方法32，lllmg，0.332mmol)、(S>l-(5-氟嘧咬-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，143mg,0.668mmol)和D正A(0.250ml,1.44mmol)。加入無水正丁醇(lml),將反應(yīng)管密封并在微波反應(yīng)器中于16(TC加熱2小時。反應(yīng)混合物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，0-5%MeOH/DCM與ly0NH4OH的梯度)，得到標(biāo)題化合物(90mg，62%,白色固體)。HNMR(DMSO，400MHz，80°C)511.51(br,1H),10.00(br,1H),8.79(s,2H),6.25(s,1H),5.11(m,1H)，3.14(s,3H)，3.08(s,3H),2.21(s，3H),1.53(d，3H);m/z441。實施例22^-「5-(二曱氨基)-1//-吡唑-3-基1-5-氟-^2-「(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺向微波反應(yīng)容器中裝入^3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-^5,5-二曱基-1//-吡唑-3,5-二胺(方法35，50mg,0.2mmo1)、(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，50mg，0.23mmol)和DIPEA(0.15ml,0.86mmol)的正丁醇(lml)溶液，使之在微波反應(yīng)器中于160。C加熱2小時。除去溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，0-5%曱醇/二氯甲烷與ly0NH4OH梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(49mg，67%,白色固體)。HNMR(CD3OD,400MHz)S8.77(s,2H),8.23(s,1H),5.32(br,1H),3.92(q，1H),3.13(s，6H)，1.71(d,3H);m/z362。實施例235-氯-7/4-『5-(二曱氨基)-1//-吡唑-3-基卜^24(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺向微波反應(yīng)容器中裝入7^-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-/^5,5-二甲基-1//-吡唑-3,5-二胺(方法36，50mg，0.2mmo1)、(6)-1-(5-氟嘧咬-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，50mg，0.23mmol)和DIPEA(0.15ml,0.86mmol)的正丁醇(lml)溶液，使之在微波反應(yīng)器中于16(TC加熱2小時。除去溶劑。殘余物用硅膠色i普法純化(用ISCOCombiflash,0-5%甲醇/DCM與1%NH4OH梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。，HNMR(CD30D,400MHz)58.77(s,2H),8.26(br,1H),5.35(br,1H),3.49(q,1H),3.11(s,6H),1.72(d,3H);m/z378。實施例245-硝基-A/V5-環(huán)丙基-l/^吡唑-3-基VA^n^SVl-(5-氟嘧啶-2-基、乙基l嘧啶-2,4-二胺向20ml圓底燒瓶中裝入(5)-l-(S-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，0.25g，1.77mmo1)、2-氯-iV-(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)-5-硝基嘧咬-4-胺(方法37，0.3g，l.Ommol)和DIEA(0.30g，2.34mmo1)。加入無水正丁醇(5ml),將該燒瓶于60。C加熱4小時。反應(yīng)混合物用鹽水(5mlX3)洗滌，有機(jī)層經(jīng)干燥后濃縮。所得殘余物用硅膠柱分離，得到所需產(chǎn)物(0.3g,75%)。LC-MS,386(M+l)。'HNMR(DMSO-d6)512.3(s,1H),10.5(s,1H),9.1(s,1H),9.0(s,1H)，8.80(s,2H),6.1(s,1H),5.2(dd,1H),2.0(m,1H),1.7(d,3H),1.0(m,2H),0.8(m，2H)。實施例255-溴-7^2-『(1^)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧咬-2,4-二胺向微波小瓶中加入(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，369mg，2.08mmo1)、5-溴-2-氯-W-(5-曱基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法38，500mg，1.73mmol)和DIEA(468mg,3.8mmo1)。加入無水正丁醇(5ml)，將小瓶在微波爐中于165。C加熱5小時。使反應(yīng)混合物濃縮。所得殘余物用硅膠柱分離，得到所需產(chǎn)物(320mg，47%)。LC-MS，393(M+l)。'HNMRS12.02(s,1H),8.82(s,2H),7.94(s,1H),7.48(s，0.55H)，5.90(s,0.41H),5.09(s,1H),2.19(m,3H),1.49(m,3H)。實施例265-溴-A^-『n"-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-W5-曱氣基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺向微波小瓶中加入(5)-1-(5-氟嗜啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,155mg，0.77mmo1)、5-溴-2-氯-AK5-甲氧基-l/Z-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺(方法39，180mg,0.59mmol)和DIEA(181mg，1.48mmo1)。加入無水正丁醇(2.5ml)，將小瓶在微波爐中于165。C加熱5小時。使反應(yīng)混合物濃縮。所得殘余物用硅膠柱分離，得到所需產(chǎn)物(80mg，33%)。LC-MS，409(M+l)。HNMR512.03(s,1H),9.38(s,1H),8.82(s,2H),7.97-8.12(m,2H),5.60(s,1H),5.13(s,1H),3.75(m,3H),1.49(m,3H)。實施例275-氯-A^rn5Vl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/-『5-(2.2,2-三氟乙氣基)-1//-吡唑-3-基l嘧啶-2,4-二胺向微波小瓶中加入(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,81mg，0.46mmo1)、2,5-二氯-Aq5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1//-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(方法40,100mg，0.31mmol)和DIEA(110mg，0.9mmo1)。加入無水正丁醇(2.5ml)，將小瓶在微波爐中于165。C加熱5小時。使反應(yīng)混合物濃縮。所得殘余物用硅月交柱分離，得到所需產(chǎn)物(80mg，62%)。LC-MS，433(M+1)。^NMRS12.19(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,2H)，7.92-8.10(m,2H),5.67(s，1H)，5.13(s,1H),4.75(m，2H),1.49(m,3H)。實施例286-氯-^2-『(1^>-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基卜^-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,512mg)、2,6-二氯-iV-(5-曱氧基1-1//-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法42，682mg)和DIPEA(1.16ml)在正丁醇(13ml)中的混合物于105。C加熱過夜。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(500mg，固體)。HNMRS8.92(s,2H)5.95(s,1H)5.18(s,1H)3.77(s，3H)1.49(d,3H);w/z366。實施例297^4(1^)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基>6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將6-氯-N2-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N^(5-甲氧基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(實施例28，300mg)、嗎啉(0.086ml)和DIPEA(0.218ml)在正丁醇(4ml)中的混合物在《故波管中于120。C加熱過夜。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50。/QMeCN/H20,15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(174mg,固體)。HNMRS11.97(s,1H)9.49(s,1H)8.80(s,2H)7.58(s,1H)4.98-5.20(m,3H)3,72(s,3H)3.53(bs,4H)3.18(bs,4H)1.49(d,3H);m/z416。實施例305,6-二氯-^2-『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,500mg),2，5,6-三氯-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法43,756mg)和DIPEA(1.14ml)在正丁醇(13ml)中的混合物于105。C加熱6小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，35分鐘)，得到標(biāo)題化合物(210mg,固體)。NMRS9.87(s,1H)8.88(s,2H)8.78(s，1H)8.38(d,1H)5.62(s,1H)5.06-5.17(m,1H)3.77(s,3H)1.49(d,3H);w々399。實施例315-氯-7/24(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-//(-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將5,6-二氯-N2-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-lH-吡唑-3-基)嗜啶-2,4-二胺(實施例30，100mg)、嗎啉(0.026ml)和DIPEA(0.066ml)在正丁醇(2.0ml)中的混合物裝到微波反應(yīng)容器中。將該容器密封并于150。C加熱24小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(2%-40%MeCN/H2O，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(21.8mg，固體)。JHNMRS11.99(s,1H)9.30(s,1H)8,82(s,2H)7.89(d,1H)5.49(s,1H)4.93-5.14(m,1H)3.75(s,3H)3.44畫3.62(m,4H)3.09-3.27(m,4H)1.47(d，3H)m/z450。實施例325畫氟陽A^-『nSV1畫(5隱氟嘧啶-2-基)乙基曱基-1H-吡唑-3-基V6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將(5>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，141mg)，2-氯-5國氟-N-(5-曱基-lH-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-胺(方法44，313mg)和DIPEA(0.266ml)在正丁醇(5.0ml)中的混合物裝到微波反應(yīng)容器中。將該容器密封并在微波反應(yīng)器中于180。C加熱9小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(2-40。/。MeCN/H2Q，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(38.4mg,固體)。NMRS8.84(s,2H)4.90-5.02(m,1H)3.38-3.72(m,8H)2.16(s,3H)1.44(d,3H);m々418。實施例335-氯-24『(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-『(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)皿1嘧啶-4-甲腈使5,6-二氯-#-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-//-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(實施例30，100mg)、鋅(17mg)、氰化鋅(31mg)、DPPF(7mg)和Pd2(dba)3(12mg)在DMA(2.0ml)中的混合物脫氣后于IO(TC加熱2小時。使溶液在乙酸乙酯與水之間分配。減壓除去有機(jī)溶劑，殘余物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(42.5mg，固體)。HNMRS10.20(s,1H)8.89(s,2H)8.56(bs,1H)5.63(s,1H)5.03-5.29(m,1H)3.75(s,3H)1.47(d,3H);m/z390。實施例34A^-r(iy)-i畫(5-氟嘧啶-2-基)乙基i-ivV5-曱氧基-iz/國吡唑陽3畫基V6-(三氟曱基V密啶-2.4-二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，139mg)、從(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)-2-(曱磺酰基)-6-(三氟曱基)嘧啶-4-胺(方法45,265mg)和DIPEA(0.35ml)在正丁醇(5.0ml)中的混合物于90。C加熱6小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50y。MeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(16.3mg，固體)。!H畫RS12.11(s,1H)10.47(s,1H)8.86(s，2H)8.29(s,1H)6.27(s，1H)5.30(s,1H)5.13-5.25(m，1H)3.77(s,3H)1.51(d,3H);m/z399。實施例355-氟-^2-[(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-#-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，232mg)、2-氯-5-氟-^-(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-胺(方法46，361mg)和DIPEA(0.46ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物裝到微波反應(yīng)容器中。將該容器密封并于170。C加熱24小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(2-40。/。MeCN/H20,15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(74.2mg，固體)。HNMRS10.07(s,1H)8.86(s,2H)5.48(s,1H)5.00(m,1H)3.86(s,3H)3.38畫3.62(m,8H)1.48(d，3H);m/z434。實施例367^5-氯-2-{『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-^5-甲基-1//-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基卜7^-曱基曱磺酰胺按照實施例21的類似方法，由AM2,5-二氯-6-[(5-甲基-l/f-吡唑腸3-基)氨基]嘧啶-4畫基卜7V國曱基甲磺酰胺(方法47)和(5>1-(5-氟嘧啶-2隱基)乙胺鹽酸鹽(方法7)制備標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6，400固z,80°C)510.38(br,1H),9.48(br,1H),8.82(s,2H),6.43(s，1H):4.98(m,1H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.35(s,3H),1.53(d,3H)。實施例37AM5-氯-2-Un^-W5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基卜6-『(5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基〗氨基1嘧啶-4-基^^,-三曱基磺酰胺按照實施例18的類似方法，由^{2,5-二氯-6-[(5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-^，,-三甲基磺酰胺(方法49)和(5)-1-(5-氟嘧咬-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7)制備標(biāo)題化合物。LC-MS,529(M+l)。'HNMR(CD2Cl2，楊MHz)511.47(br,1H),8.61(s,2H),7.80(s,1H),6.0-6.40(br,1H),5.44(s，1H),5.23(m,1H),4.75(s,1H),2.02(s,3H),2,92(s，6H),1.62(s,3H),1.35(s,6H)。原料的制備方法1l"5-氟嘧啶-2-基)乙胺向裝有2-(l-疊氮乙基)-5-氟嘧啶(方法3,0.60g，3.59mmol)的圓底燒瓶中裝入10%Pd/C(0.191g)，抽真空后通過充氣球回充入氫氣。加入MeOH(10ml)，將混合物在室溫下攪拌3小時。使混合物通過硅藻土墊過濾，隨后用MeOH充分洗滌。使濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(0.50g,99%,淺黃色油狀物)。HNMR(CDCl3)58.60(s,2H),4.65(brs2H),4.10(m,1H),1.20(d，3H)。方法22,5-二氯-W5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基V密啶-4-胺將2,4,5-三氯嘧啶(533mg，2.93mmo1)、5-異丙氧基國1//-吡唑-3-胺(413mg，2.93mmol)和三乙胺(0.49ml)的THF(5ml)溶液在室溫下攪拌10小時。除去溶劑后加入EtOAc。溶液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到標(biāo)題化合物(582mg,69%，白色固體)。LC-MS,246(M畫42);HNMR(CDC13)S8.19(s,1H),7.80(s,1H),5.79(s,1H),4.65(m,1H),1.30(d,6H)。方法32-(l-疊氮乙基V5-氟嘧啶向裝有l(wèi)-(5-氟嘧啶-2-基)乙醇(方法4，0.79g，5.55mmol)的圓底燒瓶中裝入三乙胺(0.6g，6.66mmol)和無水DCM(10ml)。使溶液冷卻至0。C,滴加曱磺酰氯(0.70g,4.1mmo1)。使所得混合物在室溫下攪拌2小時，屆時用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性組分。將殘余物溶于DMF(15ml)，用疊氮化鈉(0.72g，ll.lmmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌60小時。然后使之在EtOAc與鹽水之間進(jìn)行分配。獲取有機(jī)層，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)至干。4且產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，以EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.60g，兩個步驟后收率65%,無色油狀物)。GC-MS,167(M),138(M-N2),125(M-N3);!HNMR(CDC13)S8.60(s,2H),4.60(m,1H),1.65(d,3H)。方法4l"5-氟嘧啶-2-基)乙醇將l-(5-氟嘧啶-2-基)乙酮(方法5,0.77g)溶于MeOH(15ml),使溶液冷卻至0。C。加入NaBH4(0.210g，5.55mmo1)。將混合物在室溫下攪拌1小時后，在EtOAc和H20之間分配。有機(jī)萃取物用鹽水洗涂，干燥(Na2S04)，過濾后濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.79g，99%，淡黃色油狀物)。NMR(CDC13)S8.65(s,2H),5.20(m,1H),4.00(brs,1H),1.80(d,3H)。方法5l"5-氟嘧啶-2-基)乙酮在氮氣氛下，向裝有5-氟嘧啶-2-曱腈(方法6,1.50g,12.19mmo1)的圓底燒瓶中裝入無水THF(30ml)。使溶液冷卻至0。C后，滴加MeMgBr溶液(4.90ml3.0M的乙醚溶液，14.62mmo1)。在0'C下2小時后，反應(yīng)混合物用冰水猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(0.778g，收率46%，油狀物)。GC畫MS，140(M);&NMR(CDC13)S8.65(s,2H),2.65(s，2H)。方法65-氟嘧啶-2-曱腈向10ml微波小瓶中裝入2-氯-5-氟嗜啶(2.0g，15.09mmo1)、Pd2(dba)3(0.549g，0.6mmol)、DPPF(0.67g，1.21mmo1)、氰化鋅(U5g,9.81mmol)和鋅粉(0.237mg，3.62mmo1)。將該瓶抽真空后回充入氮氣和無水二甲基乙酰胺。將小瓶放入PersonalChemistry微波反應(yīng)器中于IO(TC加熱10小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋后，用鹽水洗滌三次。獲取有機(jī)層并蒸發(fā)至干。將干燥殘余物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,以EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.50g，80%，乳白色固體)。GC-MS:123(M);!HN證(CDC13)S8.80(s，2H)。方法76SV1"5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽向(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基氨基曱酸叔丁S旨(方法10，0.21g，0.87mmol)的DCM(5ml)溶液中加入HC1(1.3ml，5.2mmol)的二嚼烷溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時。除去溶劑得到標(biāo)題化合物(定量，白色固體)。MS:計算值141;實測值[M+H]十142。合成(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽的替代方法見方法50-53。方法82-氯-5-氟K5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺向5-曱基-l/7-吡唑-3-胺(612mg，6.0mmol)的無水EtOH(10ml)溶液中加入三乙胺(l.lml)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0g，6.0mmo1)，使所得溶液在室溫下熟化12小時。使混合物在EtOAc與水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌后干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(679mg,固體)。m々228。方法92,5-二氯-^-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嗜咬-4-胺向5-曱基-l/Z-吡唑-3-胺(2.78g，27.3mmol)的無水EtOH(30ml)溶液中加入三乙胺(5ml)和2,4，5-三氯嘧啶(5.0g，27.3mmo1)，使所得溶液在室溫下熟化12小時。使混合物在EtOAc與H20之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌后干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(4.1g)。m々245。方法10("-W5-氟嘧啶-2-基)乙基M甲酸叔丁酯將THF(10ml)中的OS)-iV-(l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法11,0.20g,1.09mmol)，DMAP(0.027g，0.22mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.60g,2.73mmol)在50。C下攪拌40小時。冷卻至室溫后，加入氬氧化鋰一水合物(0.094g,2.24mmol)和水(10ml)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌9小時。加入乙醚(30ml)，分離有機(jī)層，用鹽水(20ml)洗滌后經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，所得殘余物用柱色譜法純化(Hex-EtOAc二5:l)，得到標(biāo)題化合物(0.21g,80%,淺黃色油狀物)。NMR(400MHz)8.84(s,2H),7.24(d,>/=7.6Hz,1H),4.74(m,1H),1.35(s,12H).MS:計算值241;實測值[M+H]+242。方法116SW-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺在氮氣氛下，向MeOH(Sml)中的從(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法12，O.lOg，0,55證ol)加入(+)-l,2-雙((2《55)-2，5誦二乙基磷酸(diethylphospholano))苯(環(huán)辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)(0.04g,0.0055mmo1)。將溶液移至高壓鋼并瓦中并充入150psi氫氣。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時。除去溶劑，所得殘余物用柱色語法純化(EtOAc),得到標(biāo)題化合物(0.096g,95%，白色固體)。}HNMR(400MHz)8.84(d,/=0.8Hz,2H),8.34((!，/=7.6Hz,1H),5.00(m，1H),1,84(s,3H),1.37(d,J-6.8Hz,3H)。MS:計算值183;實測值[M+H]+184。用HPLC(ChimlpakIA;95:5C(VMeOH)測定的對映體過量〉99。/。ee。方法12AMI-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺在0。C下，向THF(10ml)中的5-氟嘧啶-2-曱腈(方法6,l.Og，8.1mmol)中滴加MeMgBr(3.3ml，9.75mmol)的乙醚溶液中。力口完后，將反應(yīng)物升溫至室溫，在室溫下攪拌l小時后，用DCM(10ml)稀釋。一次性加入乙酸酐(1.23ml，13.Ommo1)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時后在40。C下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)后，用EtOAc萃取(2x20ml)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，所得殘余物用柱色譜法純化(己^EtOAc=2.5:1)，得到標(biāo)題化合物(0.38g，260/0,白色固體)。HNMR(400顧z)9.34(s,1H)，8.95(s,2H),6.25(s,1H),6.03(s,1H),2.11(s,3H).MS:計算值:181;實測值[M+H]十182。方法135-溴-2-氯-》/-〖5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基)。密啶-4-胺向5-異丙氧基-l/f-吡唑-3-胺(11.6g，82.1mmol)的THF(85ml)溶液中加入DIPEA(16ml)和2,4-二氯-5-溴嘧啶(17g，74.6mmo1),將所得溶液在4CTC下熟化16小時。使混合物在EtOAc與H20之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌后干燥。減壓除去溶劑，柱色譜法處理后得到標(biāo)題化合物，為固體。w/z:332。方法142,5-二氯K5-曱氣基-l/f-吡唑-3-基)嗜咬-4-胺向5-甲氧基-l/Z-吡唑-3-胺(890mg，7.8mmol)的無水EtOH(20ml)溶液中加入三乙胺(3.3ml，23.6mmol)和2,4,5-三氯嘧咬(1.4g，7.8mmo1)，使所得溶液在室溫下熟化12小時。使混合物在EtOAc與H20之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌后干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為靜置時結(jié)晶的油狀物(1.8g)。m/z:261。方法15-17下列化合物按照方法14,用合適的原料制備。<table>complextableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>方法18A^「2,5-二氯-6-f5-異丙氣基-l/f-吡唑-3-基氨基V嘧啶-4-基l-A^曱基-曱磺酰胺向A^-甲基-AK2,5,6-三氯-嘧啶-4-基)-曱磺酰胺(方法19，1.236g,4.3mmo1)的正丁醇(8ml)溶液中加入5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基胺(601mg，4.3mmol)和乙基二異丙胺(556mg)。將混合物于70。C加熱過夜。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM，然后用NaHC03水溶液洗滌，干燥后濃縮。進(jìn)行快速色譜法(EtOAc/Hex(50。/o)為洗脫液)。得到無色固體(669mg)，收率39%。NMR(CDC13)8.06(s,1H),5.78(s,1H),4.61(m,1H),3.21(s,3H)，3.16(s,3H):1.32(d,J=6.0Hz,6H).MS(ES+)附/z395.2,397.1[固+].MS(ES-)m/z393.1,395.0[M-]。方法19A^-曱基K2,5,6-三氯-嘧啶-4-基V曱磺酰胺向THF(20ml)中的iV-曱基曱磺酸酯(954mg，8.7mmol)加入NaH(367mg，9.2mmo1，60%/礦物油)。在室溫下攪拌10分鐘后，在0。C下，將其加到2,4,5，6-四氯-嗜啶(1.904g，8.7mol)的THF(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌3小時。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM，然后用NaHC03水溶液洗滌，干燥后濃縮。進(jìn)行快速色譜法(EtOAc/Hex(25。/。)為洗脫液)。得到無色固體(1.236g),收率49%。NMR(400MHz,CDC13)3.30(s,3H),3.32(s,3H)。13C-NMR(400MHz,CDC13)162.2,161.2,156.0,124.7,39.5,37.1.MS(ES+)m/z289.83,291.82[癒+]。1『2-氯-5-氟-6-(5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基1-7^-曱基-曱磺酰胺向AH2,6-二氯-5-氟-嘧啶-4-基)-,曱基-曱磺酰胺(方法21，440mg，1.6mmol)的正丁醇(3ml)溶液中加入5-異丙氧基-lH-吡唑-3-基胺方法20(227mg，1.6mmol)和DIPEA(207mg)。將混合物于70。C加熱過夜。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM，然后用NaHC03水溶液洗滌，千燥后濃縮。進(jìn)行快速色譜法(EtOAc/Hex(50。/。)為洗脫液)。得到無色固體(280mg),收率46%。'H-NMR(300MHz,CD3OD)5.84(s,0.8H),4.61(m,1H)，3.32(s,3H)，3.27(s,3H),1.36(d,J=6.0;6H).MS(ES+)附/z378.86，380.86[畫+].MS(ES-)w々376.88,378.87[Ml方法21AMZ6-二氯-5-氟-嘧啶-4-基ViV-曱基-曱磺酰胺向THF(20ml)中的從甲基曱磺酸酯(546mg，5mmol)加入NaH(220mg，5.5mmo1，60%/礦物油)。在室溫下攪拌10分鐘后，在0。C下，加到2，4,6-三氯-5-氟-嘧啶(1.007g，5mol)的THF(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌3小時。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM，然后用NaHC03水溶液洗滌，干燥后濃縮。進(jìn)行快速色譜法(EtOAc/Hex(25%)為洗脫液)。得到無色固體(986mg),收率72%。NMR(CDC13)3.45(d,J=1.9Hz,3H),3.37(s,3H).MS(ES-)m/z274.0,276.0[M']。方法222-氯-5-曱基-7^5-曱基-1//-吡唑-3-基〗嘧啶-4-胺向2,4-二氯-5-曱基嘧啶(1.25g，7.8mmol)的EtOH(30ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-基胺(756mg，7.8mmol)和DIPEA(2.8ml)。將混合物于7CTC加熱過夜。LC/MS顯示反應(yīng)完成。通過真空過濾得到標(biāo)題化合物(700mg,白色固體)。w/z224。方法232-氯-/^5-甲基-1//-吡唑-3-基)-5"三氟曱基)嘧啶-4-胺向2,4-二氯-5-三氟曱基嘧啶(1.27g，5.8mmol)的MeCN(20ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-基胺(568mg，5.8mmol)和Et3N(1.6ml)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。LC/MS顯示反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑后得到的黃色油狀物，用Gilson純化(5-95。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(300mg,固體)。w/z278。方法24AM2》二氯-6-『r5-曱基-l/f-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基W^,-三曱基磺酰胺向^,^,-三甲基-7^-(2,5,6-三氯嘧啶-4-基)磺酰胺(方法26，0.505g，1.59mmol)的正丁醇(3ml)溶液中加入5-甲基-lH-吡唑-3-胺(159mg，1.59mmo1，純度97%)和DIPEA(0.419ml,2.38mmol)。將混合物于50。C加熱過夜。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，使殘余物在DCM與H20之間分配。然后有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾除去固體，然后真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(453mg，75%,或黃色固體)。LC-MS，380(M+l)。NMR(DMSO,400MHz)S12.33(s,1H),9.82(s,1H)，6.24(s,1H),3.08(s，3H),2.91(s,6H),2.25(s,3H)。方法25下列化合物按照方法24,用合適的原料制備。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage80</formula>方法26W.AUV-三曱基-7W2,5.6-三氯嘧啶-4-基)磺酰胺向NaH(343mg，8.58mmo1，0%/礦物油)的無水DMF(2ml)溶液中加入AUV，-三曱基磺酰胺(方法28,492mg，3.56mmol)(于DMF(2ml)中)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘后，在0。C下加到2,4，5,6-四氯-嘧。定(726mg,3.26mmol)的THF(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物由(TC至室溫攪拌過夜。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM，然后用NHjCl水溶液洗滌，干燥后濃縮。進(jìn)行快速色鐠法(EtOAc/Hex(10n/o)為洗脫液)。得到白色固體(553mg),收率53%。NMR(400MHz,DMSO)S3.18(s,3H)，2.93(s,6H)。方法27下列化合物按照方法26，用合適的原料制備。<table>complextableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>方法28AUV,A^-三曱基磺酰胺在0。C下，向二甲氨基磺酰氯(1.49ml，13.8mmol)的DCM(2.0ml)溶液和K2C03(l,24g,8.9mmoI)中慢慢加入甲胺(16ml，32mmo1，2M/THF)。將反應(yīng)混合物于0。C攪拌1小時，然后升溫至室溫又1小時。真空除去溶劑，然后加入無水DCM(30ml)，過濾除去固體后，除去溶劑得到黃色液體產(chǎn)物(1.84g，產(chǎn)率97%)。NMR(400MHz，CDC13)S4.40(s,1H),2.74(s，6H),1.70(s,3H)。方法29//-{2、5國二氯-6畫『(5-曱氧基-1//-吡唑國3-基)#^1嘧啶-4國基〗國//腸三曱基磺酰胺向Ay^，-三甲基-A^(2,5,6-三氯嘧啶-4-基)磺酰胺(方法26，318mg,l.Ommol)的正丁醇(lml)溶液中加入5-甲氧基-lH-吡唑-3-胺(102mg)和DIPEA(0.240ml，1.36mmo1)。將混合物于50。C加熱過夜。使溶劑蒸發(fā)，使殘余物在DCM與HzO之間分配。然后有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾除去固體，然后真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(123mg,34%，干的膜狀物)。LC-MS,396(M+l)。NMR(DMSO,400MHz)S9.74(s,1H),5.81(s,1H),3,81(s，3H),3.12(s,3H),2.93(s，6H)。方法30AM2-氯-6-『(5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基HJVW-三甲基磺酰胺向iV-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-Ar,，-三曱基磺酰胺(方法27，1.72g，6.05mmol)的正丁醇(6ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-胺(0.605g，6.05mmol)和DIPEA(1.6ml,9.09mmol)。將混合物于70。C加熱過夜。使反應(yīng)混合物過濾；固體用MeOH洗滌三次，得到純的白色固體(0,205g,產(chǎn)率9.7%)。LC-MS，346(M+l)。NMR(DMS0-d6，400MHz,80°C)S11.89(s,1H),9.82(s,1H),7.22(s,1H)，5.97(s,1H),3.32(s,3H)，2.87(s,6H)，2.21(s,3H)。方法31JV-(Z6-二氯-5-氟嘧啶-4-基W-曱基曱磺酰胺向NaH(60。/。/礦物油，176mg，8.58mmol)的無水DMF(2ml)溶液中，加入W-甲基曱磺酰胺(436mg,4.0mmol)/DMF(2ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘后，在0。C下，滴加到2,4,6-三氯-5-氟嗜啶(804mg，4.0mmol)的THF(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物由0。C至室溫攪拌過夜。使溶劑蒸發(fā)，殘余物用硅膠色語法純化(用ISCOCombiflash,0-30%乙酸乙酯/己烷與1%TEA梯度洗脫)。得到白色固體(700mg)，收率64%。NMR(400MHz,DMSO)S3.38(s,3H),3.31(s,3H)。方法32A^2-氯-5-氟-6-『(5-曱基-l/7-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基H曱基曱磺酰胺向AK2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基;HV-曱基曱磺酰胺(方法31，914mg，3.35mmol)的正丁醇(3ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-胺(351mg,3.62mmo1,純度97%)和DIPEA(1.2ml，6.9mmo1)。將混合物于50°C加熱過夜。LC/MS顯示反應(yīng)完成。使溶劑蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，0-5o/。曱醇/DCM與1%NH4OH梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.06g，95%,淺黃色固體)。LC-MS，335(M+l)。NMR(DMSO-d6,400MHz)S12.27(s，1H)，10.53(s,1H),6.32(s,1H),3.27(s:3H),3.20(s，3H),2.25(s,3H)。方法33(2￡或ZV3-f二甲氨基V3-(曱硫基)丙烯腈使乙腈(12ml，228mmol)/THF(100ml)在-78。C下冷卻，通過加料漏斗滴加丁基鋰(2.5M/己烷，92ml，230mmo1)。再攪拌反應(yīng)物30分鐘。在氮氣流下，一次性加入固體的二曱基二硫代氨基曱酸甲酯(方法41，14.09g，104mmo1)。在-78。C下攪拌30分鐘后，在室溫下攪拌6小時。然后使反應(yīng)物在冰浴中冷卻。通過注射器將碘甲烷(10ml，125mmol)加到反應(yīng)物中。使反應(yīng)物升溫至室溫，并在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)物中加入乙酸乙酯(200ml)，反應(yīng)物用水(2xl00ml)洗滌。合并有機(jī)相并濃縮，殘余物用硅膠色"i普法純化(用ISCOCombiflash,0-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(10.5g,71%),為褐色液體形式的EZ異構(gòu)體的混合物。NMR(主要異構(gòu)體)(CDC13,400MHz)54.08(s,1H),3.00(s,6H),2.39(s,3H)。方法34w5jv、二曱基-i/f-吡唑-3,5-二胺將(2￡或Z)-3-(二曱氨基)-3-(甲硫基)丙烯腈(方法33，9.525g，67mmol)和水合肼(10.06g，201mmol)在乙醇(70ml)中的混合物于85°C加熱過夜。除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，以0-10%甲醇/二氯甲烷與1%NH4OH梯度洗脫)。得到5.8g(69。/。)產(chǎn)物，為稠的褐色油狀物。LC-MS,127(M+l)。LC-MS，127(M+l).NMR(DMSO,400MHz)S9.51(br，1H),4.67(s,1H),2.62(s,6H)。方法35A^(7-氯-5-氟嘧啶-4-基VA^jyS-二曱基-l/7-吡唑-3,5-二胺將2,4-二氯-5-氟嘧啶(166mg,lmmol)、7^5,7^5-二甲基-1//-吡唑-3,5誦二胺(方法34,150mg，1.2mmol)和DIEA(0.35ml，2mmol)在乙醇(3ml)中于55。C加熱過夜。除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法純化(ISCOCombiflash，以0-5%甲醇/二氯甲烷與1%NH4OH梯度洗脫)，得到100mg產(chǎn)物(400/。，白色固體)。MS:257(M+l);NMR(DMSO國d6，400MHz，80。C)S11.60(br,1H),10.26(br,1H),8.23(s,1H),5.73(s,1H),2.76(s,6H)。方法36下列化合物按照方法26，用合適的原料制備。<table>complextableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>方法372-氯-JV-(5-環(huán)丙基-l/7-吡唑-3-基V5-硝基嘧p定-4-胺在25。C下，向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.0g,15mmol)和DIEA(2.4g，18.5mmol)的正丁醇(30ml)溶液中慢慢加入5-環(huán)丙基-1//-他哇-3-胺(2.0g，16.2mmo1)。將所得溶液在25。C下攪拌5分鐘并濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(3.1g)。NMR(CDC13)0.80(m,2H),1.05(m,2H)，6.60(s,1H)，9.20(s,lH),9.70(brs,1H),10.40(brs,1H)。方法385-溴-2-氯-W5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)嘧P定-4-胺在室溫下，向5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.29g,5.66mmol)的EtOH(15ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-胺(549mg,5.66mmol)的EtOH(3ml)溶液和三乙胺(628mg，6.22mmo1)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。懸浮液經(jīng)過濾后，用水洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物(1.27g，78%，白色固體)。NMR(CDC3)2.24(s,3H),6.24(s,1H),8.41(s,1H),9.29(s，lH),12.320,1H)。方法395-溴-2-氯-A^(5-曱氧基-l/7-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺在室溫下，向5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.20g，5.26mmol)的THF(10ml)的溶液中加入5-甲氧基-l/7-吡唑-3-胺(594mg,5.26mmol)和三乙胺(685mg,6.3mmo1),將反應(yīng)混合物在40。C下攪拌過夜。懸浮液經(jīng)過濾后，用水洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS:305(M+1)。方法402,5-二氯-7\^5-(2,2，2-三氟乙氧基)-1//-吡唑-3-基1嘧啶-4-胺在室溫下，向2,4,5-三氯嘧啶(1.00g，5.45mmol)的THF(10ml)溶液中加入5-(2,2,2-三氟乙氧基)-l/Z-吡唑-3-胺(986mg,5.45mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmo1)，將反應(yīng)混合物在40。C下攪拌過夜。懸浮液經(jīng)過濾后，用水洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS:328(M+l)。方法41二甲基二硫代M甲酸甲酯將二曱胺(2M/THF，60ml，120mmol)在冰浴中冷卻。分批加入二氧化碳(6ml，100mmol)后，加入NaOH(4.8g)/H20(40ml)。將反應(yīng)物在冰浴中攪拌30分鐘后，在室溫下攪拌2小時。然后將反應(yīng)物用水浴冷卻，通過注射器慢慢添加碘曱烷(7.5ml，120mmo1)。將反應(yīng)物在水浴中攪拌l小時后，在室溫下攪拌過夜。加乙醚(100ml)萃取產(chǎn)物。合并有機(jī)相，經(jīng)MgS04干燥。除去溶劑后得到14.32g產(chǎn)物(收率100%，白色固體)。NMR(400MHz,CDC13)S3.52(s,3H)，3.35(s,3H),2.61(s,3H)。方法422,6-二氯-7\^5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺向2,4,6-三氯-嘧啶(l.7g)的無水乙醇(1OOml)溶液中加入DIEPA(4.1ml)和5-曱氧基-l/Z-吡唑-3-胺鹽酸鹽(1.46g)。所得溶液在室溫下攪拌過夜。使溶劑減壓蒸發(fā)。粗制化合物用Gilson純化(10-600/。MeCN/H20,15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(1.23g，固體)。^NMRS12.19(s,1H)10.68(s,1H)6.76(s,1H)5.40(s,1H)3.82(s,3H);w/z260。方法432丄6-三氯-AK5-曱氧基-l/7-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺向2,4,5,6-四氯-嘧啶(2.18g)的無水乙醇(100ml)溶液中加入DIEPA(4.4ml)和5-甲氧基-l/f-吡唑-3-胺鹽酸鹽(1.50g)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。使溶劑減壓蒸發(fā)。粗制化合物用Gilson純化(10-60%MeCN/H20，"分鐘)，得到標(biāo)題化合物(0.76g,固體)。m/z294。方法442-氯-5-氟-N-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-胺向2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(4.03g)的無水乙醇(100ml)溶液中加入D正PA(5.3ml)和5-甲基-l/f-吡唑-3-胺(2.03g)。所得溶液在室溫下攪拌6小時。析出物經(jīng)過濾后，用冷乙醇洗滌?；衔镉谜婵諣t干燥，得到2,6-二氯-5-氟-AM;5-曱基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(3.7g，固體)。m/z262。將嗎啉(0.181ml)、2,6-二氯-5-氟國^隱(5-曱基隱1/^畫吡唑-3-基)嘧咬-4國胺(500mg)和DIPEA(0.505ml)在無水乙醇(10.0ml)中的混合物于80°C加熱5小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50%MeCN/H20,15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(236mg，固體)。'HNMR512.05(bs，1H)9.57(s，1H)6.21(s，1H)3.67(t,4H)3.57(t,4H)2,22(s,3H);附/z313。方法45W5-曱氧基-l/7-吡唑-3-基V2-(曱磺酰基V6-(三氟曱基V密啶-4-胺向4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(2.29g)的無水乙醇(50ml)溶液中加入D正PA(4.4ml)和5-甲氧基-l/Z畫吡唑國3-胺鹽酸鹽(1.46g)。將所得溶液于90。C加熱過夜。使溶劑減壓蒸發(fā)。粗制化合物用Gilson純化(10-60%MeCN/H20，15分鐘)，得到從(3-曱氧基-1//-吡唑-5-基)-2-(曱硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(0.64g，固體)。附/z306。將AK3-甲氧基-l/f國吡唑-5-基)-2-(曱硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(240mg)溶于二氯曱烷(5ml)后，加入MCPBA(529mg)。將所得溶液在室溫下攪4半0.5小時，在二氯曱烷和飽和碳酸鈉水溶液之間分離。將有機(jī)層干燥，在低溫下減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物(270mg)無需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下一步驟。w/z338。方法462-氯-5-氟-K5-曱氧基-l/f-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嗜咬-4-胺向2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(2.01g)的無水乙醇(50ml)溶液中加入D正PA(4.4ml)和5-甲氧基-l/Z-吡唑-3-胺(2.24g)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50%MeCN/H20,15分鐘)，得到標(biāo)題化合物2,6-二氯-5-氟-^-(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶畫4誦胺(0.776g，固體)。w/z278。將嗎啉(0.256ml)、2,6-二氯國5-氟-AM;5國曱氧基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(776mg)和DIPEA(0.742ml)的正丁醇(14.0ml)混合物于9CTC加熱5小時。減壓除去溶劑后，殘余物用Gilson純化(10-50。/oMeCN/H20,15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(310mg，固體)。HNMR9.80(s,1H)5.66(s,1H)3.77(s,3H)3.64-3.71(m,4H)3.53-3.64(m,4H);w々329。方法47A^2,5-二氯-6-『(5-甲基-l/7-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基！-A^曱基曱磺酰胺按照類似于方法32的方法，由AK2,5,6-三氯-嘧啶-4-基)-A^-曱基甲磺酰胺(方法48)制備標(biāo)題化合物。MS:351(M+l)。方法48W2,5.6-三氯-嘧啶-4-基ViV-曱基曱磺酰胺按照類似于方法32的方法，由7V-曱基甲磺酰胺和2，4,5，6-四氯嘧咬制備標(biāo)題化合物。MS:290(M+1)。方法49二氯-6-『(5-異丙氧基吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基PAUVW-三曱基磺酰胺按照類似于方法29的方法，由A^V,A^三曱基-A^-(2，5，6-三氯嘧。定-4-基)磺酰胺(方法26)制備標(biāo)題化合物。MS:424(M+l)。方法505-氟嘧啶-2-曱醛在-78。C下，在20分鐘時間內(nèi)向5-氟嘧啶-2-甲腈(方法6，l.Og,8.1mmol)的無水THF溶液中加入DIBAL-H(8.1ml)溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌2小時后加入MeOH。將溶液升溫至室溫，隨后加入濃HC1溶液。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，水層用EtOAc洗滌(3x)。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌后千燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(780mg,76%)。MS:[M+H]+127。方法51A^5-氟嘧啶-2-基)亞曱基l-2-WV甲基丙烷-2-亞磺酰胺在室溫下，向5-氟嘧啶-2-曱醛(方法50,1.55g,12.3mmol)的無水DCM溶液中加入2-(/)-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.79g，14.7mmol)和無水硫酸銅(II)(1.96g，12.28mmo1)。將所得混合物在此溫度下攪拌24小時，使固體真空過濾，用DCM洗滌(3x),蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀物。所得殘余物用柱色譜法純化(Hex-EtOAc-3:l),得到標(biāo)題化合物(1.94g,69%)。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)ppm9.13(s,2H)8.47(s,1H)0.99(s,9H)。MS:[M+H]+232?？刹捎梅椒?1所述方法，用2-(S)-甲基丙烷-2-亞磺酰胺作為原料替換2-(R)-甲基丙烷-2-亞磺酰胺，得到JV-f(5-氟嘧啶-2-基)亞曱基l-2-CSV曱基丙烷-2-亞磺酰胺。方法52A^n。-1-(5-氟嘧咬-2-基)乙基1-(2WV曱基丙烷-2-亞磺酰胺在-20。C下，向A4(5-氟嘧啶-2-基)亞甲基]-2-(W)-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(方法51,1.94g,8.5mmol)的無水THF溶液中慢慢加入MeMgBr(9.3mlg，9.3mmol)溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌3小時后，使之在H20和EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取(3x)，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)。真空下減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物。所得殘余物用柱色譜法純化(100%EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(660mg，50%)。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)ppm8,89(s,2H)5.53(d,1H)4.43-4.65(m,1H)1.46(d,3H)1.11(s,9H)。MS:[M+H]十246?？刹捎梅椒?2中所述方法，用從[(5-氟嘧啶-2-基)亞曱基]-2-(5>甲基丙烷-2-亞磺酰胺作為原料替換Aq(5-氟嘧啶-2-基)亞甲基]-2-(尺)-曱基丙烷-2-亞磺酰胺，得到A^『n6Vl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-OSV曱基丙烷-2-亞磺酰胺。方法53CSV1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽向Aq(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(2巧-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(方法52,655mg,2.67mmol)的無水二嚼烷(20ml)溶液中加入HC1(3.4ml，13.3mmol)的二瞎烷溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(定量，白色固體)。MS:計算值141;實測值[M+H]+142。也可采用方法53中所迷方法，用A4(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(25)-曱基丙烷-2-亞磺酰胺作為原料替換A4(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(2i-甲基丙烷-2-亞磺酰胺，得到(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽。效用本發(fā)明的化合物通過抑制酪氨酸激酶，尤其是抑制Trk，更尤其是抑制TrkA和TrkB,從而用于治療癌癥。治療方法靶向多種與癌癥相關(guān)的過程所涉及的酪氨酸激酶活性，尤其是Trk活性，更尤其是TrkA和TrkB活性。因此，預(yù)期酪氨酸激酶、尤其是Trk、更尤其是TrkA和TrkB抑制劑具有針對例如以下腫瘤疾病的活性乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列^^癌或其它組織癌、以及白血病和淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)胂瘤和其它腫瘤類型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。還預(yù)期酪氨酸激酶抑制劑，尤其是Trk抑制劑，更尤其是TrkA和TrkB抑制劑用于治療其它增殖性疾病，包括但不限于自身免疫病、炎性疾病、神經(jīng)疾病和心血管疾病。另外，預(yù)期本發(fā)明化合物在治療或預(yù)防具有上調(diào)的組成型活化Trk激酶的特定癌癥中頗具價值，包括但不限于導(dǎo)致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8;21)的致癌基因重排，導(dǎo)致NGF、BDNF、營養(yǎng)神經(jīng)因子(neurotropins)血清水平上升的自分泌或旁分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，或者具有與疾病攻擊性、腫瘤生長和增殖或存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的組成型活性Trk的肺瘤。有證據(jù)表明本發(fā)明的化合物抑制酪氨酸激酶、尤其是Trk、更尤其是TrkA和TrkB，正如本文所述TrkA測定法中所測定的一樣。本發(fā)明所提供的化合物還可在潛在藥物抑制酪氨酸激酶、尤其是Trk、更尤其是TrkA和TrkB的能力測定中用作標(biāo)準(zhǔn)和試劑。這些可以在包含本發(fā)明化合物的商用試劑盒中提供。TrkA測定方法采用放大的發(fā)光迫近測定法(AmplifiedLuminescentProximityAssay)(Alphascreen)技術(shù)(PerkinElmer，549AlbanyStreet,Boston,MA),測定TrkA激酶活性，即其使普通多肽底物內(nèi)的合成酪氨酸殘基磷酸化的能力。為了測定TrkA激酶活性，將HIS標(biāo)記的人TrkA激酶胞內(nèi)域(TrkA的442-796氨基酸，Swiss-ProtPrimary檢索號P04629)在SF9細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，用標(biāo)準(zhǔn)鎳柱層析法純化。將激酶與生物素化底物和腺苷三磷酸(ATP)在室溫下孵育20分鐘后，加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)終止激酶反應(yīng)。反應(yīng)在384孔微量滴定板中進(jìn)行，加入鏈霉親和素(strepavidin)包被的供體微珠(DonorBead)和磷酸酪氨酸特異性抗體包被的受體微珠(AcceptorBead),在室溫下孵育過夜后，采用EnVisionMultilabel讀板儀檢測反應(yīng)產(chǎn)物。<table>complextableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>盡管式(I)化合物的藥理性質(zhì)隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但是一般而言，式(I)化合物所具活性可用IC5o濃度(達(dá)到50%抑制的濃度)或(0.01pM-10nM)范圍內(nèi)的劑量表示。用上述體外測定法測定時，測得下列實施例的Trk抑制活性，用下列ICs。表示。實施例<table>complextableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>本發(fā)明化合物用于通過抑制酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2，來治療骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和癌癥。治療方法靶向酪氨酸激酶活性，尤其是JAK家族活性，更尤其是JAK2活性，所述激酶參與多種骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和與癌癥相關(guān)的過程。因此，預(yù)期酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2抑制劑具有針對例如以下骨髓增殖性疾病的活性例如慢性髓細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發(fā)性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細(xì)胞型白血病和嗜酸細(xì)胞增多綜合征、骨髓增生異常綜合征和腫瘤疾病，所述腫瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌或其它組織癌、以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和其它腫瘤類型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。另還預(yù)期酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2抑制劑用于治療其它增殖性疾病，包括^a不限于自身免疫病、炎性疾病、神經(jīng)疾病和心血管疾有證據(jù)表明本發(fā)明的化合物抑制酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，更尤其是JAK2激酶，正如本文所述JAK2測定法所測定的一樣。本發(fā)明所提供的化合物還可在潛在藥物抑制酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2的能力測定中用作標(biāo)準(zhǔn)和試劑。這些可以在包含本發(fā)明化合物的商用試劑盒中提供。JAK2測定法采用》丈大的發(fā)光迫近測定法(Alphascreen)技術(shù)(PerkinElmer，549AlbanyStreet,Boston,MA)，測定JAK2激酶活性，即其使普通多肽底物內(nèi)的合成酪氨酸殘基磷酸化的能力。為了測定JAK2激酶活性，采用市售的純化酶，C端His6標(biāo)記的重組人JAK2，氨基酸808-末端(Genbank檢索號NM004972)(在得自UpstateBiotechnology存14-640的Sf21細(xì)胞中由桿狀病毒表達(dá))。將激酶與生物素化底物和腺苷三磷酸(ATP)在室溫下孵育60分鐘后，加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)終止激酶反應(yīng)。反應(yīng)在384孔微量滴定板中進(jìn)行，加入鏈霉親和素(strepavidin)包被的供體微珠(DonorBead)和磷酸酪氨酸特異性抗體包被的受體微珠(AcceptorBead),在室溫下將育過夜后，采用EnVisionMultilabel讀板儀檢測反應(yīng)產(chǎn)物。<table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>用上述體外測定法測定時，測得下列實施例的JAK抑制活性，用下列ICsq表示。<table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>權(quán)利要求1.下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、3-5元碳環(huán)基或3-5元雜環(huán)基；其中R1可在碳上被一個或多個R6任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R7的基團(tuán)取代；R2和R3獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、(C1-6烷基)2N-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)2N-S(O)2-N(C1-6烷基)-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-N(C1-6烷基)-、NH2-S(O)2-N(C1-6烷基)-、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺?；?氨基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R19-或雜環(huán)基-R21-；其中R2和R3可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R8任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代；R4選自氰基、羧基、氨基甲?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷氧基羰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R4可在碳上被一個或多個R10任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團(tuán)取代；R5選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R5可在碳上被一個或多個R12任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代；n＝0、1、2或3；其中R5的取值可相同或不同；R6、R8、R10和R12獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6、R8、R10和R12可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R14任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R15的基團(tuán)取代；R7、R9、R11、R13和R15獨立選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R7、R9、R11、R13和R15可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R16任選取代；R14和R16獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R14和R16可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R17任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代；R17選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲氨基甲?；?、N-乙氨基甲?；，N-二甲氨基甲?；?、N，N-二乙氨基甲?；?、N-甲基-N-乙氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；且R19和R21獨立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫或C1-6烷基，s為0-2；且R18選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-5元碳環(huán)基和N,N(C1-6烷基)2氨基，其中R1可在碳上被一個或多個R6任選取代；且R6選自卣素。3.權(quán)利要求1或2中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、卣素、硝基和C1—6烷基，其中W可在碳上被一個或多個RS任選取代；且R8為鹵素。4.權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自氫、鹵素、氰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基、(C1-6烷基)2N-S(0)2-N(C1-6烷基)-和雜環(huán)基-R21-/其中r3可在碳上被一個或多個R8任選取代；R8為鹵素；且R21為化學(xué)鍵。5.權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自d—6烷基。6.權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為卣素。7.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為1。8.下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自曱基、曱氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基和N-N-二甲氨基；R2選自氫、氯、氟、溴、硝基和三氟甲基；R3選自氬、氯、氰基、三氟曱基、(CH3)2N-S(0)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲磺酰基氨基和嗎啉代；R4為曱基；R5為氟；且n為1。9.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自(1)N-{5-氟-2-{[(16)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-曱基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-曱基甲磺酰胺；(2)5-氟-N2-[(1S>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(3)5-氯-N2-[(1S)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；(4)N2-[(1S>l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；(5)N2-[(1S)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；(6)5-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；(7)5-氟-N2-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(8)5-溴-N2-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(9)N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；(10)N2[(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-5-曱基-n4-(5-曱基-l/Z-p比唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(11)N-{5-氯-2-{[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-曱氧基-1H_吡唑_3-基)氨基]嘧啶-4-基}曱基曱磺酰胺；(12)N-{5-氯-2-{[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-甲基曱磺酰胺；(13)N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-1H-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嗜啶-2,4-二胺；(14)5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嗜啶-2,4-二胺；(15)5-氟-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；和(16)5-氟-N2-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲氧基-1H-吡唑_3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺。10.—種制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中除非另有說明，否則可變基團(tuán)如權(quán)利要求1中定義，所述方法包括方法a)使下式(H)的嘧啶<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>(II)與下式(III)的吡唑胺反應(yīng):<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(III)式(H)中，L為可置換基團(tuán)；或者方法b)使下式(IV)的嘧啶:<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(IV)與下式(V)的化合物反應(yīng)<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(V)式(IV)中，L為可置換基團(tuán)；方法c)使下式(VI)的化合物:<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)與下式(vn)的化合物反應(yīng)<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>(VII)其中X為氧原子且q為l;或者X為氮原子且q為2;且其中各R^獨立表示d—6烷基；或者方法d)使下式(VIH)的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>(VIII)與肼反應(yīng)；或者之后如有需要i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。12.用作藥物的權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。14.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生促凋亡作用的藥物中的用途。15.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血動物例如人的以下疾病的藥物中的用途骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和癌癥。16.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途慢性髓細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發(fā)性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細(xì)胞型白血病和嗜酸細(xì)胞增多綜合征、骨髓增生異常綜合征和癌癥，所述癌癥選自食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、'淋巴瘤和白血病。17.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。18.權(quán)利要求17的用途，其中所述癌癥選自食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病。19.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于產(chǎn)生JAK抑制作用的藥物中的用途。20.—種在需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.—種在需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生促凋亡作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.—種治療需要這種治療的溫血動物例如人的骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.—種治療需要這種治療的溫血動物例如人的以下疾病的方法慢性髓細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發(fā)性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細(xì)胞型白血病和嗜酸細(xì)胞增多綜合征、骨髓增生異常綜合征和癌癥，所述癌癥選自食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物。24.—種治療需要這種治療的溫血動物例如人的癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.權(quán)利要求17的用途，其中所述癌癥選自食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、'淋巴瘤和白血病。26.—種在需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生JAK抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。27.—種用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。28.—種用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生促凋亡作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。29.—種用于治療溫血動物例如人的骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。30.—種用于治療溫血動物例如人的以下疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，所述疾病為慢性髓細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發(fā)性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細(xì)胞型白血病和嗜酸細(xì)胞增多綜合征、骨髓增生異常綜合征和癌癥，所述癌癥選自食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病。31.—種用于治療溫血動物例如人的癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述癌癥選自食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病。33.—種用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生JAK抑制作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。全文摘要本發(fā)明涉及新的具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其藥物組合物及其使用方法。這些新的化合物提供癌癥治療方法。文檔編號C07D403/14GK101346371SQ200680048845公開日2009年1月14日申請日期2006年10月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日發(fā)明者B·彭,B·王,H·-J·張,H·關(guān),M·蘇,S·伊奧安尼迪斯,T·王,X·馮,Y·侃申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司