專利名稱：：雌激素調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領域：
：本申請涉及一類新穎的異喁唑衍生物、其作為雌激素調(diào)節(jié)劑的用途和含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：人類皮膚由兩個主要層，即真皮與表皮組成。真皮為較厚的內(nèi)層。其為對皮膚提供強度、彈性及厚度的層。真皮的主要細胞類型為纖維母細胞，其負責真皮基質(zhì)成分的合成與分泌，例如膠原、彈性蛋白及糖胺聚糖。膠原提供皮膚的強度，彈性蛋白提供彈性，以及糖胺聚糖提供潤濕性與膨脹性。隨著衰老，真皮層的厚度減小，并認為這是老化皮膚中形成皺紋的部分原因。人類皮膚的頂層，即表皮層，提供對外部環(huán)境的屏障，且由許多不同細胞類型所組成，包括角質(zhì)形成細胞、黑素細胞及郎格漢斯(Langerhan)細胞。角質(zhì)形成細胞為表皮的主要細胞類型(人類表皮中細胞總數(shù)的75-80%)。與絕經(jīng)有關的皮膚變化，例如干燥、喪失彈性、變薄、起皺紋等歸因于雌激素產(chǎn)生的缺乏。雌激素療法預防、減緩或逆轉(zhuǎn)許多與衰老有關的變化。雌激素對皮膚的一些作用包括皮膚厚度的增加、細皺紋的消失、表皮層有絲分裂速率的增加、刺激膠原轉(zhuǎn)化、增加透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，以及纖維母細胞合成糖胺聚糖。雖然局部雌激素將減輕皺紋及與衰老有關的其它問題，但此種療法典型地是不適當?shù)模捎诩に氐南到y(tǒng)吸收及其相應的藥理學作用所致。本領域中對適合于局部給藥以減輕皺紋的合成雌激素仍然存在需求。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)一類新的雌激素調(diào)節(jié)劑。這些雌激素調(diào)節(jié)劑、其鹽及溶劑合物可以下式I表示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X表示氫，義1不存在，或表示選自卣素、Ci-C6炕基、Ci-C6烷氧基、C廣C6硫代烷基、三氟甲基、幾基、氨基及氰基的取代基；A表示取代基，該取代基選自i)氫，U)氰基，iii)(Ci-C6)烷基，其任選被取代，iv)(C3-Cio)環(huán)烷基，其任選被取代，v)(C3-Cio)環(huán)烷基(Ci-C6)烷基，其中該烷基與環(huán)烷基部分可各自任選被取代，vi)(C6-CiQ)芳基，其任選被取代，vH)(C6-Cio)芳基(Ci-C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選4皮取代，viii)雜芳基，其任選被取代，ix)雜芳基(Ci-C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選被取代，x)雜環(huán)族，其任選被取代，xi)雜環(huán)族(Ci-C6)烷基，其中該烷基與雜環(huán)族部分可各自被取代，xii)(CH2)f-Y2，xiii)(CH2)z-S(0)tR,xiv)(CH2)廣OR,xv)(CH2)z-戲1，xvi)(CH2)z-C00R，xvii)(CH2)z0C0R，以及xviii)(CH2)zC0R，yl與y2各自獨立地表示取代基，該取代基選自i)(C3-Cio)環(huán)烷基，其任選被取代，ii)(C6-Cig)芳基，其任選被取代，iU)雜芳基，其任選被取代，以及iv)雜環(huán)族，其任選被取代，z表示0至5的整數(shù)，t表示整數(shù)0、1或2,W表示氫或任選被取代的(Ci-C6)烷基，R表示取代基，該取代基選自i)氫，H)(Ci-C6)烷基，其任選被取代，iii)(C3-Cio)環(huán)烷基，其任選被取代，iv)(C3-Cio)環(huán)烷基(Cl-C6)烷基，其中該烷基與環(huán)烷基部分可各自任選被取代，v)(C6-Cio)芳基，其任選被取代，vi)(C6-Cio)芳基(C廣C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選纟皮取代，vii)雜芳基，其任選被取代，viii)雜芳基(C廣C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選尋皮取代，ix)雜環(huán)族，其任選被取代，x)雜環(huán)族(Ci-C6)烷基，其中該烷基與雜環(huán)族部分可各自被取代，以及xi)(Ci-C6)亞烷基-Y3-(Ci-C6)烷基，其中該亞烷基與烷基部分可被取代；并且；yS表示o或s。式I化合物為雌激素受體調(diào)節(jié)劑。這些化合物將通過與雌激素受體相互作用引起生物學作用。典型地，這些化合物將充當激動劑。在經(jīng)選擇的實施方案中，它們將充當部分激動劑、組織選擇性激動劑或拮抗劑。作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑，這些化合物可用于治療或減輕與雌激素受體的不適當或不充分活化作用有關的病癥。此類病癥的實例包括子宮癌、輔助乳癌、乳腺障礙、男性乳癌、偏頭痛、失禁、陰道萎縮、膀胱感染、老年男子女性型乳房、糖尿病、低血糖、黑色素瘤、陽萎、炎性腸病、因過量速激肽所造成的CNS與GI障礙、性欲減退、免疫系統(tǒng)障礙、生育力降低、肺高血壓疾病、自身免疫疾病、Turner氏綜合征、脫發(fā)、婦女多毛癥、與過量神經(jīng)激肽有關的障礙、強迫觀念與行為障礙，包括吸煙與酒精濫用。或者，這些化合物可用作雌激素替代療法用于正在經(jīng)歷絕經(jīng)的女性。該化合物亦可用于絕經(jīng)后女性中刺激骨頭質(zhì)量，從而減輕骨質(zhì)疏松癥。這些化合物亦可聯(lián)用合成黃體酮，且作為生育控制方案的一部分使用，正如本領域中所已知的。典型地，局部使用這些化合物以減輕皺紋、促進傷口愈合、降低皮脂分泌、減輕光傷害的皮膚、治療痤瘡等。本發(fā)明亦涉及藥物組合物，其含有至少一種有效調(diào)節(jié)雌激素受體活化量的所述化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥劑盒(kit),其含有至少一種經(jīng)包裝以供零售分銷的化合物，附有說明書，該說明書建議消費者如何使用該化合物以減輕與雌激素受體的不適當活化作用有關的病癥。另外的實施方案涉及化合物作為診斷劑用于檢測雌激素受體的不適當活化作用的用途。在本文件內(nèi)的標題僅被讀者利用加速其閱覽。它們不應被解釋為以任何方式限制本發(fā)明或權(quán)利要求。定義與例證當在整個本申請包括權(quán)利要求中使用時，下列術(shù)語具有下文所定義的含義，除非另有明確指明。復數(shù)與單數(shù)應被視為可互換，而不是指示數(shù)目a."鹵素"是指氯、氟或溴原子。b."C廣C6烷基"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、戊基等。c."Ci-C6烷基，其任選被取代"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、戊基等。該烷基可任選被取代，其中至多6個氫原子被取代基置換，該取代基選自卣素、卣代烷基、羥基、疏醇、氰基，以及NR2R3，其中R2與P各獨立表示氫或Ci-C6烷基。d."Ci-C6亞烷基，其任選被取代"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、正-亞丙基、異亞丙基、正-亞丁基、異亞丁基、亞己基等。該亞烷基可任選被取代，其中至多6個氫原子被取代基置換，該取代基選自卣素、卣代烷基、羥基、硫醇、氰基，以及NR2113，其中112與113如上所定義。e."羥烷基"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其中至少一個氫原子被羥基(意即-OH)置換。適當羥烷基的實例包括羥曱基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、5-羥基-己基、3-羥基-異丙基、3-羥基-異丁基等。f."卣代烷基，，是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其中至少一個氫原子被鹵素置換(意即Ci-C6鹵代烷基)。適當鹵代烷基的實例包括氯代甲基、二氟曱基、三氟甲基、1-氟-2-氯-乙基、5-氟-己基、3-二氟-異丙基、3-氯-異丁基等。g."被一個或多個閨素原子取代的(Ci-C2)烷基"是指含有1或2個碳原子的直鏈烷基，意即甲基或乙基，其中至少一個氫原子被鹵素置換(意即，例如三氟甲基、二氯甲基等)。h."被一個或多個鹵素原子取代的(Ci-C2)烷氧基"是指含有1或2個碳原子的直鏈烷氧基，意即甲氧基或乙氧基，其中至少一個氫原子被鹵素置換(意即，例如三氟甲氧基、二氟曱氧基等)。i."Ci-C6烷氧基"是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、戊氧基等。j."囟代烷氧基"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基，其中至少一個氫原子被卣素置換(意即C廣C6卣代烷氧基)。適當卣代烷氧基的實例基包括氯代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟基-2-氯-乙氧基、5-氟-己氧基、3-二氟-異丙氧基、3-氯-異丁氧基等。k."C廣C6硫代烷基"是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其通過疏原子連接至所指示的苯基環(huán)(意即-S-甲基、-S-乙基、S-異丙基等)。1.任選被取代的"(C6-Cio)芳基"意指含有6至10個碳原子的環(huán)狀芳族烴。芳基的實例包括苯基、萘基及聯(lián)苯基。該芳基部分可任選被至多4個非氫取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、(Cl-C6)烷基、(Ci-C6)烷氧基、被一個或多個卣素取代的(C廣C2)烷基、被一個或多個卣素取代的(Ci-C2)烷氧基、-C(O)-R2、-C(O)-0-R2、SR2、S02R2及NR2R3。112與113各自獨立地表示Ci-C6烷基或氫。這些取代基可為相同或不同，且可位于所述環(huán)的化學上可允許的任何位置處。m.任選被取代的"(C3-Cio)環(huán)烷基"是指飽和或部分飽和的單環(huán)狀、雙環(huán)狀或三環(huán)狀烷基部分，其中各環(huán)狀部分具有3至10個碳原子。環(huán)烷基部分的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基等。該環(huán)烷基可任選被取代，其中至多4個氫原子被取代基置換，該取代基選自卣素、氰基、硝基、羥基、(C廣C6)烷基、(Ci-C6)烷氧基、被一個或多個卣素取代的(Ci-C2)烷基、被一個或多個卣素取代的(Ci-C2)烷氧基、-C(O)-R2、-C(O)-O-R2、SR2、S02R2及Nr2r3，其中r2與R3如上所定義。n."雜芳基"是指芳族環(huán)，具有一個或多個選自氧、氮及疏的雜原子。更具體而言，其是指5-或6-元環(huán)，含有l(wèi)、2、3或4個氮原子；1個氧原子；l個硫原子；l個氮與l個疏原子；l個氮與l個氧原子；2個氮原子與l個氧原子；或2個氮原子與1個硫原子。5-元環(huán)具有2個雙鍵，而6-元環(huán)具有3個雙鍵。術(shù)語雜芳基亦包括雙環(huán)狀基團，其中雜芳基環(huán)稠合至苯環(huán)、雜環(huán)、環(huán)烷基環(huán)或另一個雜芳基環(huán)。該雜芳基環(huán)系統(tǒng)的實例包括但不限于吡咯基、呋喃基、嗥吩基、咪唑基、唑基、吲咮基、噻唑基、吡唑基、p比"定基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、苯并咬喃、四唑、異會啉基、二唑基、漆二唑基、異噢唑基、異鳴唑基、三唑基、苯并[b]噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并唑基、7-苯并咪唑基或苯并噻唑基。o."雜芳基，其任選被取代"是指如剛才在上文所定義的雜芳基部分，其中雜芳基部分的至多4個碳原子可被取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、氰基、硝基、羥基、(Ci-C6)烷基、(Ci-C6)烷氧基、被一個或多個卣素取代的(Cl-C2)烷基、被一個或多個卣素取代的(C!-C2)烷氧基、S02R2-C(0)-r2、-C(0)-0-r2、Sr2及Nr2r3，其中r2與R3如上所定義。p."雜環(huán)"或"雜環(huán)狀環(huán)"是指任何3-或4-元環(huán)，含有選自氧、氮及疏的雜原子；或5-，6-，7-，8-，9-或10-元環(huán)，含有l(wèi)、2或3個氮原子；l個氧原子；l個硫原子；l個氮與l個硫原子；l個氮與l個氧原子；在非相鄰位置處的2個氧原子；在非相鄰位置處的l個氧與l個硫原子；或在非相鄰位置處的2個硫原子。5-元環(huán)具有0至l個雙鍵，6-與7-元環(huán)具有0至2個雙鍵，而8、9或10元環(huán)可具有0、1、2或3個雙鍵。術(shù)語"雜環(huán)族"亦包括雙環(huán)狀基團，其中任何上述雜環(huán)稠合至苯環(huán)、環(huán)己烷或環(huán)戊垸環(huán)或另一個雜環(huán)(例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或苯并噻吩基等)。雜環(huán)族類包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌咬基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、嗎啉基、異鉻?；⑧?、四氫三嗪、四氫吡唑、二氫-氧雜硫醇(oxathiol)-4-基、二氫-1H-異吲哚、四氫-唑基、四氫-噁嗪基、硫代嗎啉基、四氫嘧啶基、二氧環(huán)戊烯基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基及八氫苯并噻唑基。q."雜環(huán)族，其任選被取代"是指如剛才在上文所定義的雜環(huán)族部分，其中雜環(huán)部分的至多4個碳原子可被取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、氰基、硝基、羥基、(Ci-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、被一個或多個囟素取代的(Ci-C2)烷基、被一個或多個鹵素取代的(Ci-C2)烷氧基、-C(O)-R2、-C(O)-O-R2、SR2、S02R2及Nr2r3，其中W與I^如上所定義。在該雜環(huán)內(nèi)的任何氮原子可任選被(Ci-C6)烷基取代，如果該取代為化學上允許時。r.雌激素激動劑在本文中被定義為能夠結(jié)合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，并于一個或多個組織中模擬雌激素作用的化學化合物。s.雌激素拮抗劑在本文中被定義為能夠結(jié)合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，并于一個或多個組織中阻斷雌激素作用的化學化合物。t.雌激素部分激動劑被定義為能夠結(jié)合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，并誘發(fā)與具有較弱雌激素受體親和力的雌激素樣物質(zhì)一致的藥理學響應的化學化合物。u.雌激素組織選擇性激動劑被定義為能夠結(jié)合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，并在一些但并非所有組織中，或在較大或較小程度上在一些組織中，誘發(fā)與雌激素受體激動劑一致的藥理學響應的化學化合物。v."藥學上可接受，，意指適合在哺乳動物中或在其上使用。w."鹽，，欲指藥學上可接受的鹽，以及適用于工業(yè)方法例如化合物制備中的鹽。x."藥學上可接受的鹽"欲指無論是"藥學上可接受的酸加成鹽，，或"藥學上可接受的堿加成鹽"，取決于化合物的實際結(jié)構(gòu)。y."藥學上可接受的酸加成鹽"意欲適用于以式I表示的堿性化合物或任何其中間體的任何無毒性有機或無機酸加成鹽。形成適當鹽的說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及酸金屬鹽，例如正磷酸一氫鈉與疏酸氫鉀。形成適當鹽的說明性有機酸包括單-、二-及三羧酸類。該類酸的說明性例子為例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯曱酸、羥基-苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、對-曱苯磺酸，以及磺酸類，例如甲磺酸與2-羥基乙烷磺酸。這類鹽可以水合的或?qū)嵸|(zhì)上無水的形式存在。一般而言，這些化合物的酸加成鹽可溶于水及各種親水性有機溶劑中。z."藥學上可接受的堿加成鹽"意欲適用于以式I表示的化合物或任何其中間體的任何無毒性有機或無機堿性加成鹽。形成適當鹽的說明性堿類，包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如鈉、鉀、鈣、鎂或鋇氫氧化物；氨，以及脂族、脂環(huán)族或芳族有機胺類，例如甲胺、二甲胺、三曱胺及甲基吡淀。aa."式I化合物"、"本發(fā)明化合物"及"化合物"可在整個申請中交換使用，且應被視為同義的。bb."患者"是指溫血動物，例如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩、短尾猴及人類。cc."治療"是指化合物緩解、減輕或減緩患者疾病(或病癥)或與該疾病有關的任何組織傷害進展的能力。dd."異構(gòu)體"意指如下文定義的"立體異構(gòu)體"與"幾何異構(gòu)體"。ee."立體異構(gòu)體"意指具有一個或多個手性中心的化合物，且各中心可以R或S構(gòu)型存在。立體異構(gòu)體包括所有非對映異構(gòu)、對映異構(gòu)及差向異構(gòu)形式，以及外消旋物及其混合物。ff."幾何異構(gòu)體"意指可以順、反、對側(cè)(anti)、反式(entgegen)(E)及順式(zusanmien)(Z)形式存在的化合物及其混合物。某些式(I)化合物可以幾何異構(gòu)體存在。式(I)化合物可具有一個或多個不對稱中心，因此以兩種或更多種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括式(I)化合物的所有單獨立體異構(gòu)體與幾何異構(gòu)體及其混合物。單獨對映異構(gòu)體可通過手性性分離，利用可利用的合成結(jié)構(gòu)單元在合成中并入具有適當立體化學的相關不對稱中心，或以非手性合成結(jié)構(gòu)單元開始通過不對稱合成而獲得。此外，本發(fā)明化合物可以未溶劑化合的形式以及與藥學上可接受的溶劑，例如水、乙醇等溶劑化合的形式存在。這些化合物亦可以一種或多種結(jié)晶性狀態(tài)，意即多晶型物存在，或它們可以無定形固體形式存在。所有此類形式都被權(quán)利要求所涵蓋。所有式I化合物均為異P惡唑衍生物。為進一步舉例說明本發(fā)明，將關于此環(huán)及其取代型式的編號系統(tǒng)顯示如于異"惡唑環(huán)的位置3總是被苯環(huán)取代，該苯環(huán)在4'-位置被羥基(或本領域中已知的任何其它適當保護基)取代。此苯環(huán)可如上述任選進一步被取代。異鳴唑環(huán)的位置4亦將被苯環(huán)取代。如上文所描繪，此苯環(huán)將不會被取代。異噁唑環(huán)的位置5被環(huán)丙基部分取代。此環(huán)丙基部分可如上文所描繪任選被取代基A取代。A可結(jié)合至環(huán)丙基環(huán)的l'、2'或3'的任何位置(典型地為位置IO。本發(fā)明的更特定實施方案包括式I化合物，其中i)其中xi不存在，且X表示氫，ii)其中xi不存在，X表示氫，且A表示任選被取代的Ci-C6烷基，iii)其中xi不存在，X表示氫，且A表示羥烷基，iv)其中X!不存在，X表示氫，而A結(jié)合至1'位置，且表示曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基或仲-丁基，其中任何烷基可任選^皮羥基或卣素取代，v)其中X!不存在，X表示氫，而A結(jié)合至1'位置，且表示(CH2)Z-C00R，其中z為0或l，且R為(Ci-C6)烷基，其任選被取代，vi)其中X!不存在，X表示氫，而A結(jié)合至1'位置，且表示(CH2)zOCOR,其中z為l或2，且R為(Ci-C6)烷基，其任選被取代，或(C3-ClQ)環(huán)烷基，vii)其中xi不存在，X表示氫，且A結(jié)合至1'位置，且表示(CH2)z-OR，其中z為l、2或3，且R為(C!-C6)烷基，其任選被取代。合成式I化合物可使用類似于本領域中已知用于制備異噍唑類的那些的方法制成。請讀者注意Wakefield，B.J.產(chǎn)物種類9:異噍喳.合成科學(Productclass9:isoxazoles.Sc/e/2ceiy"f力es/s)，11，2002，229-288關于此類反應的描述。下文方案I提供一種此類技術(shù)的概論方案I.異喁唑類的一般制備法<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage15</formula>脫保護反應方案I中的原料為芐基4-羥苯基酮(xi為H)，其結(jié)構(gòu)表示為如上化合物l。此化合物可市購獲得。其合成的方法描述于合成通信期刊C咖/zW7/c"/o/^人33(14)，2003，2519-2530;有機化學期刊(V卯r"a7ofOrga/2/cC力e邁/〃/y乂，65(8),2000，2322-2330;re"a力e^ro/，56(37)，2000，7199-7203;5>/27e〃，(12)，2000,1777-1778中。合成中的起始步驟是將保護基(Pg)放置在化合物l的羥基官能團上，如上文步驟A中所描繪。可利用任何數(shù)目的已知保護基。實例包括叔-丁基二曱基硅烷基("TBDMS")、甲氧基曱基("MOM")、甲基、千基等。請讀者注意T.W.Greene,有機合成的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，JohnWiley&Sons,NewYork,1991，關于可能保護基的描述，以及將此類基團放置在化合物l上的方法?；蛘?，可省略保護反應，且可直接在化合物l上進行被描繪于步驟B中的肝形成反應。在步驟B中，化合物2的酮使用本領域中已知的技術(shù)，被轉(zhuǎn)化成肟官能團。請讀者注意"化學上的最近進展，國際有機制備與程序Uecentadvanceinthechemistryofoxime，OrganicPreparationsandProceduresInternational)"(2000)，32(3)，235-264，關于此類反應的描述。典型地，使化合物2與過量堿例如乙酸鈉，于室溫下，在質(zhì)子性溶劑例如乙醇中接觸。然后，引進過量羥胺鹽酸鹽，并將反應物攪拌一段足夠時間，以使反應進行至完成。所要的產(chǎn)物，化合物3，可通過如本領域中已知的萃取、蒸發(fā)、過濾等，自反應區(qū)中回收。化合物3可任選被純化，或可將此粗制物直接使用在步驟C中?？衫萌魏螖?shù)目的已知純化技術(shù)(例如HPLC、MPLC、結(jié)晶、重結(jié)晶等)。在步驟C中進行一種形成異喁唑環(huán)的前體的反應，該異喁唑環(huán)為所有式I化合物的組分(意即5-羥基異p惡唑啉)。此異p惡唑環(huán)可使用類似于本領域中已知的技術(shù)形成。請讀者注意化學與藥物公報(^力e/z/ca/》尸力ar則cew〃ca/^/"e〃/,，36(8)，1988，3142-6;雜環(huán)化學期刊(7o則a/of射e，7"/cC力e/z^."r/入22(2)，1985，501-4;雜環(huán)r^e^roc7"esJ，23(3)，1985,571-83關于此類反應的描述。典型地，首先使化合物3與過量強堿例如正-丁基鋰，在降低的溫度下，于非質(zhì)子性溶劑中接觸，以允許肟的去質(zhì)子化作用。一旦化合物3被去質(zhì)子化，即將一當量或多當量通過化合物4所述的環(huán)丙基衍生物添加至反應中。將反應物在降低的溫度下攪拌，直到使反應完成為止。所要的產(chǎn)物，化合物5，可通過如本領域中已知的萃取、蒸發(fā)、蒸餾等，從反應中分離?；衔?可任選通過色譜法或其它本領域中已知的技術(shù)純化。如由化合物4所述的環(huán)丙基衍生物提供在最終化合物中異噍唑環(huán)5-位置處的取代基。A'應表示終產(chǎn)物中所要的部分，或可在任選步驟E中容易地被轉(zhuǎn)變成所要取代基的部分。此類環(huán)丙基衍生物為本領域中已知。在步驟D中，位于5-羥基異嚙唑啉環(huán)5位置處的羥基部分被消除，以允許產(chǎn)生所要的異喁唑。這可通過使化合物5與強酸例如對-曱苯磺酸，在高溫(意即回流)下接觸一段足夠時間，以使反應進行至完成來實現(xiàn)。通過化合物6所描述的所要產(chǎn)物可通過如本領域中已知的萃取、蒸發(fā)、蒸餾等，從反應中分離?；衔?可任選通過色譜法或其它本領域中已知的技術(shù)純化。在步驟E中進行的反應數(shù)目及進行這些反應的順序?qū)⑷Q于所要的終產(chǎn)物，以及A'是否表示終產(chǎn)物中所需要的取代基。若A'表示終產(chǎn)物中所要的部分，則使化合物6經(jīng)受去除保護反應，其中將保護基Pg自分子中移除。此脫保護可按本領域中所已知的方式進行。典型地，使化合物6與酸例如鹽酸，在高溫下接觸一段足夠時間，以允許反應進行至完成。所要的式I產(chǎn)物可通過如本領域中已知的萃取、蒸發(fā)、蒸餾等，從反應中分離。此化合物可接著通過色譜法或其它本領域中已知的技術(shù)純化。若A'不表示最后部分，則將進行一種或多種反應以產(chǎn)生終產(chǎn)物。將此類官能團并入環(huán)丙基環(huán)上的方法為本領域中已知。作為說明性實例，下文方案II描述醇類、酯類、硫醚類、磺酸酯類、胺類、酮類、酰胺類等的制備，且提供文獻引證，其提供進行此類反應的一般化方法。方案II.一般任選官能化作用(得自方案I的步驟E)dZakharkin，L.I.;Khorlina，I.M.，refra力ecfro刀Zefters,1962，619-20。BSingh,Jaimala等人/0i/r/2a//wer/VaA〃"力eC力e邁/e(Weinheim，Germany),2000，342(4)，340—347。CWills,Martin;Ha謎douche，Jerome.藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展的現(xiàn)4亍見解frwrrei3f//3/riyg//scoyery《Zeye/opyze/2tJ，2002，5(6)，881-891。DMarch,高等有才幾化學期子寸(AdvancedOrganicChemistry)，第三版，JohnWiley&Sons,1985，第444頁。E同前出處，第816-822頁。FTidwell,ThomasT.有機反應(NewYork)(1990)，39，297-572。GHudson,R.F.C力/歷/a，1961,15，394-399。HMarch,高等有才幾化學期刊，第三版，JohnWiley&Sons,1985,第342-343頁。同前出處，第360-362頁。同前出處，第364-366頁。同前出處，第798-800頁。醫(yī)療與美容用途正如上文所述，式I化合物為雌激素受體調(diào)節(jié)劑，且可用于減輕雌激素反應性病癥、疾病等。為顯示上述治療性質(zhì)，化合物必須以足夠調(diào)節(jié)雌激素受體活化作用的量給予。此量可依被治療的特定疾病/癥狀、患者的疾病/癥狀的嚴重性、患者、被給予的特定化合物、給藥途徑及在患者內(nèi)的其它潛在疾病狀態(tài)的存在等而改變。當系統(tǒng)地給藥時，化合物典型地在劑量范圍為約O.1毫克/千克/天至約1000毫克/千克/天，對上文所列示的任何疾病或癥狀顯現(xiàn)其作用。重復的每日給藥可能是所期望，且將根據(jù)上文所概述的癥狀而改變。本發(fā)明化合物可通過多種途徑給予。其可以口服方式給藥。這些化合物亦可以腸胃外方式(意即皮下方式、靜脈內(nèi)方式、肌內(nèi)方式、腹膜內(nèi)方式或鞘內(nèi)方式)、直腸方式或局部方式給藥。在典型實施方案中，化合物以局部方式給藥。局部給藥尤其適于皮膚癥狀，例如皺紋、光傷害、過量皮脂等。此劑量將會改變，但作為一般指引，化合物將存在于皮膚上可接受的栽體中，其量為約O.01至50w/w%，且更典型地為約O.I至IOw/w%。此皮膚制劑將每日1至4次被涂敷至受感染區(qū)域。"皮膚上可接受"是指可被涂敷至皮膚或毛發(fā)，且將允許藥物擴散至作用位置的載體。更具體而言，其是指其中需要調(diào)節(jié)雌激素受體活化作用的位置。如上文所提及，衰老可對皮膚的外觀具有不利影響。此可因環(huán)境因素而更為惡化，例如頻繁太陽浴、使用曬黑沙龍、抽煙等。衰老與降低的雌激素含量可造成呈現(xiàn)皺紋、枯萎、多斑點、受光傷害等的皮膚。衰老與降低的雌激素含量亦與真皮及表皮組織中的生理學與生物化學變化有關聯(lián)。其包括降低角質(zhì)形成細胞的有絲分裂速率、真皮厚度上的改變、減少糖胺聚糖、降低可溶性膠原，以及減少羥脯氨酸的尿排泄，其為降低膠原轉(zhuǎn)換的一種度量方式。胞外成分合成上的降低會導致上述美容問題。式I化合物可用于抵抗衰老與雌激素水平降低的作用。這些化合物將刺激纖維母細胞中的有絲分裂，導致增加膠原、彈性蛋白及糖胺聚糖的含量。其依次將逐漸導致真皮厚度上的增加、提高的彈性、經(jīng)改良的濕度等。其依次將導致經(jīng)提升的主觀性外觀(意即皺紋的減輕)。這些化合物亦可以局部方式使用，以減少皮脂產(chǎn)生。皮脂由三酸甘油酯類、蠟酯類、脂肪酸類、甾醇酯類及角篁烯所組成。皮脂在皮脂腺的腺胞細胞中產(chǎn)生，且當這些細胞衰老時會蓄積。成熟時，腺胞細胞會溶解，釋出皮脂進入腔管中，以致其可被沉積在皮膚表面上。在一些個體中，過量皮脂被分泌至皮膚上。這可具有許多不利結(jié)果。其可更加重痤療，因為皮脂為;^y^丙^7f芽f/V0/7/0/7&C/^iV'Wi7ac"esj的主要食物來源，該桿菌為痤瘡的病因劑。其可造成皮膚具有油膩外觀，典型地被認為是美容上不討人喜歡的。皮脂的形成通過生長因子與多種激素包括雌激素所調(diào)節(jié)。雌激素從而對皮脂腺施加其影響的細胞與分子機制，尚未完全被闡明。但是，臨床經(jīng)驗考證雌激素具有對皮脂生產(chǎn)的影響。因此，式I化合物抑制皮脂的分泌，且因此降低皮脂在皮膚表面上的量。該化合物可用于治療多種皮膚疾病，例如痤瘡或皮脂溢性皮炎。除了治療與過量皮脂生產(chǎn)有關的疾病以外，該化合物亦可用于達到美容的作用。有些消費者認為它們?yōu)榛顒舆^度皮脂腺所苦惱。他們感覺其皮膚為油性，且因此不引人注目。這些個體可利用式I化合物，以降低其皮膚上皮脂的量。降低皮脂的分泌將在受此種癥狀折磨的個體中減輕油性皮膚。亦可使用這些化合物以治療皮脂增生。皮脂增生為關于在中年與年長者的皮膚上所見的皮脂腺擴大所使用的術(shù)語。其最典型地發(fā)生在前額或面頰上。雖然這些擴大的腺并非有害，但許多個體感覺其在美觀上不吸引人。異維A酸會降低皮脂分泌，已被證實會降低這些擴大腺的大小。因此，通過降低皮脂分泌，這些化合物亦將減輕皮脂增生。除了治療皮膚病癥以外，這些化合物可系統(tǒng)性地用以治療至少部分因雌激素不足或過量所介導的病癥、障礙或疾病狀態(tài)。本發(fā)明的化合物可用于治療近絕經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后患者，其中所產(chǎn)生內(nèi)源雌激素的含量大為減少。絕經(jīng)一般被定義為最后自然月經(jīng)期間，且其特征為卵巢功能的停止，導致循環(huán)雌激素在血流中的實質(zhì)減少。在本文中使用的絕經(jīng)亦包括減少雌激素產(chǎn)生的情況，其可在手術(shù)上、化學上或因?qū)е侣殉补δ艿倪^早減少或停止的疾病狀態(tài)所造成。本發(fā)明化合物亦可用于抑制或治療雌激素缺乏的其它作用，包括熱潮紅、陰道或外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道干燥、搔癢、性交困難、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿道感染。其它生殖道用途包括治療或抑制機能障礙性子宮出血。這些化合物亦可用于治療或抑制子宮內(nèi)膜異位。本發(fā)明化合物亦可用于抑制或治療阿爾茨海默氏疾病、認知衰退、性欲減退、老年癡呆癥、神經(jīng)變性障礙、抑郁、焦慮、失眠癥、精神分裂癥及不孕癥。本發(fā)明化合物亦可用于治療或抑制良性或惡性異常組織生長，包括腎小球硬化、前列腺肥大、子宮平滑肌瘤、乳癌、硬皮病、纖維瘤病、子宮內(nèi)膜癌、多嚢卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳房疾病、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌，CNS癌癥，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤或成星形細胞瘤。本發(fā)明化合物可用于降低膽固醇、三酸甘油酯、Lp(a)及LDL水平；抑制或治療高膽固醇血、血脂過多、心血管疾病、動脈粥樣硬化、外周血管疾病、再狹窄及血管痙攣，且抑制由導致免疫所介導的血管傷害的細胞事件引起的血管壁損害。本發(fā)明化合物亦可用于治療與發(fā)炎或自身免疫疾病有關的病癥，包括炎性腸病(局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎)、關節(jié)炎(類風濕性關節(jié)炎、脊推關節(jié)病、骨關節(jié)炎)、胸膜炎、缺血/再灌注損傷(例如中風、移植排斥、心肌梗塞等)、哮喘、巨細胞動脈炎、前列腺炎、葡萄膜炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼療及敗血病。本發(fā)明化合物亦可用于治療或抑制眼睛障礙，包括白內(nèi)障、葡萄膜炎及斑點變性。本發(fā)明化合物亦可用于治療或抑制代謝紊亂，例如脂質(zhì)代謝的II型糖尿病、食欲(例如神經(jīng)性厭食與貪食)。本發(fā)明中的化合物亦可用于治療或抑制出血障礙，例如遺傳性出血毛細管擴張、機能障礙子宮出血，以及對抗出血性休克。本發(fā)明化合物可用于其中閉經(jīng)為有利的疾病狀態(tài)中，例如白血病、子宮內(nèi)膜剝落、慢性腎或肝病或凝血疾病或障礙。本發(fā)明化合物可作為避孕藥劑使用，特別是當與孕激素聯(lián)用時。這些化合物亦可用于刺激傷口愈合。制劑若需要，可直接地給予這些化合物，且無需任何載體。但是，為便于給藥，典型地將其配制至藥物載體中。同樣地，其最典型地被配制至皮膚用或美容用載體中。在本申請中，術(shù)語"皮膚用栽體"與"美容，，用載體被交換地使用。其是指經(jīng)設計以供直接給予于皮膚或毛發(fā)上的制劑。藥物與美容組合物可利用本領域中已知的技術(shù)制造。典型地，將有效量的化合物與藥學上/美容上可接受的載體互混。對口服給藥而言，化合物可被配制成固體或液體制劑，例如膠嚢、丸劑、片劑、錠劑、熔融體、粉末、懸浮液或乳化液。固體單位劑型可為一般明膠類型的膠嚢，含有例如表面活性劑、潤滑劑，以及惰性填料，例如乳糖、蔗糖及玉米淀粉，或其可為持續(xù)釋出制劑。在另一個實施方案中，可將式I化合物與常規(guī)片劑基料例如乳糖、蔗糖及玉米淀粉一起壓片，且聯(lián)用粘合劑，例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或海藻酸，以及潤滑劑，例如硬脂酸或硬脂酸鎂。液體制劑通過使活性成分溶解于水性或非水性藥學上可接受的溶劑中而制成，其亦可含有如本領域中已知的懸浮劑、增甜劑、矯味劑及防腐劑。對腸胃外給藥而言，可使化合物溶于生理學上可接受的藥物載體中，且以溶液或懸浮液給予。適當藥物栽體的說明性實例為水、鹽水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇，或動物、植物性或合成來源的油類。藥物載體亦可含有如本領域中所已知的防腐劑、緩沖劑等。當化合物以鞘內(nèi)方式給予時，亦可使其溶于如本領域中所已知的腦脊髓液中。本發(fā)明化合物典型地以局部方式給藥。當在本文中使用時，局部是指化合物(及任選的載體)直接應用至皮膚及/或毛發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的局部組合物可呈溶液、洗劑、藥膏、乳膏、軟青、脂質(zhì)體、噴霧劑、凝膠劑、泡沫物、滾筒棒形式，或例行性地使用于皮膚病學中的任何其它制劑。因此，進一步的實施方案涉及美容組合物或藥物組合物，特別是皮膚組合物，其包含至少一種對應于上文式I的化合物。此種皮膚組合物將含有與皮膚上可接受的載體混合的o.001%至10%w/wy。的化合物，且更典型地為O.l至5w/w。/。的化合物。此種組合物典型地將^f皮應用每曰1至4次。請讀者注意Remington氏藥物科學(Remington，sPharmaceuticalScience)，第17版，Mack出版公司(Easton，PA)，關于如何制備此類制劑的討論。根據(jù)常用方法制成這些組合物。在根據(jù)本發(fā)明的皮膚組合物中，各種組分的量為在所考慮領域中所常規(guī)使用的量。含有本發(fā)明化合物的藥物與美容品，典型地被包裝以供零售分銷(意即制造品)。此種該制造品以指示患者如何使用該產(chǎn)物的方式進行標識及包裝。此類說明書包括欲被治療的癥狀、治療的持續(xù)時間、服藥時間表等。式I化合物亦可與任何惰性栽體互混，且被使用于實驗室檢測中，以測定化合物在患者的血清、尿液等內(nèi)的濃度，正如本領域中所已知的。這些化合物亦可作為研究工具使用。具體實施方式實施例在上文討論與下文實施例中，下列縮寫具有下述含義。若縮寫未被定義，則其具有其一般所接受的含義?；瘜W試劑與溶劑ACN=乙腈BuU或nBuLi=正-丁基鋰CDI=i，r-羰基二咪唑DCC=1,3-二環(huán)己基碳二亞胺DCM-二氯甲烷DIBAL-H=氬化二異丁基鋁DMA=N，N-二曱基乙酰胺腿P=4-二甲氨基p比咬DMF=N，N-二曱基甲酰胺DMSO=二曱亞砜EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇HC1=鹽酸IPA=異丙醇IBx=1-羥基-1,2-苯并碘氧戊環(huán)(benziodoxo1)-3(1H)-酮1-氧化物LDA=二異丙基氨基鋰MeOH=甲醇MTBE=曱基叔丁基醚NaOAc=乙酸鈉NMP=l-曱基-2-吡咯烷酮p-TsOH=對-曱苯磺酸p-TsOHH20=對-曱苯磺酸一水合物pyr=吡啶TBAF=氟化四丁銨TBDMSC1=氯化叔-丁基二曱基硅烷TFA-三氟乙酸TFAA=三氟乙酸酐THF=四氫p夫喃MSOH-曱磺酸TSOH-甲苯磺酸化學官能團Ac=乙?；鵄cO=乙酰氧基BOC或Boc-*又-丁氧羰基CBZ-千氧羰基Et=乙基EtO-乙氧基LG-離去基團Me-曱基MeO=甲氧基MOM=甲氧基曱基Pg=保護基TBDMS或TBS=4又-丁基二曱基硅烷基色鐠法HPLC=高壓液相色鐠法LC/MS或LCMS=液相色譜法-質(zhì)譜法MPLC=中壓液相色語法p-TLC=制備性薄層色譜法TLC=薄層色譜法質(zhì)普法APCI大氣壓力化學電離APCI+大氣壓力化學電離APCI一正離子化大氣壓力化學電離ESI負離子化ES+電噴霧離子化ES—電噴霧正離子化max最高(最大)MSm/z核磁共振bdbmbsddddqdtHzmMHz腿qs度量單位eq.ghM%meqmgminmlmmmmol=質(zhì)譜法=質(zhì)荷比(m/e)==寬二重峰=寬多重峰=寬單峰=二重峰=二重峰的二重峰=四重峰的二重峰=三重峰的二重峰=赫茲=偶合常數(shù)=多重峰=百萬赫茲=核磁共振=四重峰-單重峰=當量=克=小時-摩爾濃度=摩爾百分比=毫當量=毫克=分鐘=毫升-毫米=毫摩爾S=當量濃度JUL=微升其它o/n=過夜rt=室溫v/v=體積—對-體積比用于實施例中的一般分析方法敘述于下文，除非另有特別敘述，否則熔點在Thomas-HooverUni-Melt或MettlerToledo熔點測定裝置上測定，且未經(jīng)校正。400MHz4(與IOOMHz13C)NMR光譜在裝有一個ATB探針、兩個RF通道及一個Zymark的SMS-100試樣變換器的VarianInova光譜4義上獲得。光譜一般性地于25。C下獲取。采用自動化H2梯度補償，自動化閉鎖自動增進例行工作。對1D實驗，試樣通常在20Hz下旋轉(zhuǎn)。！HNMR光譜使用450尖端角度脈沖、1.0秒再循環(huán)延遲及16次掃描，在O.2Hz/點的分辨率下獲取。獲取窗口典型地為6400Hz，從+M至-2ppm(參考TMS@0ppm)，且處理未使用線條變寬。典型獲取時間為100秒。19FNMR光譜使用30-度尖端角度脈沖、1.0秒再循環(huán)延遲及16次掃描，在O.6Hz/點的分辨率下獲取。獲取窗口典型地為82KHz，從+20至-200ppm(參考CFCl3s0PPm)，且處理使用0.6Hz線條變寬。典型獲取時間為40秒。規(guī)則i3CNMR光譜使用450尖端角度脈沖、0.2秒再循環(huán)延遲及512次掃描，在0.7Hz/點的分辨率下獲取。光譜寬度典型地為23KHz，從+220至-10ppm(參考TMS⑨0ppm)。質(zhì)子去偶合作用連續(xù)地施加，且O.7Hz線條變寬在處理期間施加。典型獲取時間為102分鐘。正與負離子大氣壓力化學電離(APCI)質(zhì)譜在以開放通路模式操作的MicromassPlatformLC質(zhì)i瞽4義上獲得。試樣通過回路注射，4吏用Gilson215自動取樣器，引進至80:20乙腈水的流動相中，在200微升/分鐘下流動，通過Hewlett-PackardHP1100HPLC傳輸。質(zhì)譜儀源與探針溫度分別為150。C與450。C。圓錐體電壓典型地為15V，同時電暈針在正離子中被保持于3.5kV下，且在負離子模式中為3.0kV。正與負離子電噴霧離子化(ES)質(zhì)譜在WatersMicromassZQ單一四極質(zhì)譜儀上獲得。特定旋轉(zhuǎn)在589毫微米下，于PerkinElmer341型或Rudolph研究分析模式AutopolIV偏光計上，于25。C下度量。液相色譜質(zhì)譜法在AgUentLC-MSD儀器上，使用50x4.6毫米PhenomenexDevelosilCombiRP3柱，在45。C下，以及具有O.1%甲酸的乙腈與水的梯度(98，90，70，50，25或10至2°/。水，歷經(jīng)3.5分鐘，然后保持O.5分鐘)進行，測量254與214毫微米下的吸光率。HPLC使用150x4.6毫米PhenomenexLuna5微米C18反相柱，或150x4.6毫米ACE5微米C18反相柱進行，以及具有O.1%TFA或曱酸的水與乙腈的梯度(典型地為80:20至90:10，歷經(jīng)15分鐘)，使用1.5毫升/分鐘流速，測量280、254及214毫微米下的吸光率。P車歹寸式制備型HPIX在150x21.2毫米PhenomenexUmaC18斗主上，以具有O.1%甲酸的乙腈與水的梯度洗脫，或150x21.2毫米GeminiCl8柱，以具有O.1%氫氧化銨的乙腈與水的梯度洗脫而進行。分析手性HPLC使用150x4.6毫米ChiralcelOJ-H柱，以及己烷與異丙醇的梯度進行。制備型手性HPLC使用250x21.2毫米ChiralcelOJ-H柱，以及己烷與異丙醇的梯度，或通過超臨界流體色譜法，于250x21.2毫米ChilralcelOJ-H柱上，以及甲醇與二氧化碳的梯度進行。急驟色譜法使用預填充硅膠柱(Analogix，Isco或Biotage)進行，典型地以己烷與乙酸乙酯的梯度洗脫，除非另有指出。實施例l實施例1說明反應方案I的步驟A-E，其中A'在步驟E中經(jīng)修飾，以引進所要的部分至環(huán)丙基環(huán)上。在此實施例中所產(chǎn)生的中間體被使用于后續(xù)實施例中，且在后續(xù)實施例中通過下文所示的字母指稱。方案III.實施例l，化合物A-E的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>步驟A)化合物A:1-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氣基)-苯基]-2-苯基-乙里向正在攪拌的包含芐基4-羥基苯基酮(650克)的THF(5.5升)溶液中，在室溫及氮氣氣氛下，添加氯化叔-丁基二甲基硅烷(692克，4.59摩爾)與咪唑(354克)。將反應混合物攪拌過夜，然后在減壓下濃縮。使蒸發(fā)物溶于乙醚中，以水及鹽水洗滌，以無水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮，得到固體。將固體以戊烷研制。通過過濾收集經(jīng)研制的固體，得到固體(850克)。使濾液在減壓下濃縮，獲得固體。將此固體以戊烷研制，并通過過濾收集所形成的固體，以提供第二份收取的固體產(chǎn)物(108克)，其提供總計958克化合物A。步驟B)化合物B:l-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將向正在攪拌的包含1-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮(化合物A，955克)的乙醇(8升)懸浮液中添加吡啶(4升)與羥胺鹽酸鹽(610克)。將所形成的混合物于100'C下加熱兩小時，并接著在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘留物，使其溶于乙酸乙酯中。將溶液以5%檸檬酸水溶液與鹽水洗滌。分離有機層，以無水Na2SO4千燥，并在減壓下濃縮。將濃縮物以戊烷研制。通過過濾收集經(jīng)研制的固體，得到固體產(chǎn)物(480克)。于減壓下濃縮濾液，并將該濃縮物以戊烷研制。通過過濾收集固體，以提供固體產(chǎn)物的另一份收取產(chǎn)物(320克)，其提供總計800克化合物B。步驟C)化合物C:1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯在裝有磁攪拌棒、氮氣入口閥及數(shù)字溫度計探針與添液漏斗的經(jīng)烘箱干燥過的l升三頸燒瓶中已裝填1-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟(化合物B，26.6克)與無水THF(140毫升)。將反應容器浸沒于裝有溫度計讀數(shù)為-18X:的冰-曱醇浴中。使內(nèi)部溶液溫度冷卻至-9.(TC。逐滴添加包含2.5M正-丁基鋰在己烷中的溶液(31毫升，78毫摩爾)，歷經(jīng)25分鐘(浴溫-18至-16。C，內(nèi)部混合物溫度-9.O至-O.6'C)，在此段時間，溶液顏色從添加最初數(shù)滴后的黃色轉(zhuǎn)變成第一個終點時的橘色。當內(nèi)部混合物溫度被冷卻至-3.3'C(浴溫-14。C)時，將反應混合物攪拌三分鐘。添加另一份31毫升于己烷中的2.5M正-丁基鋰，歷經(jīng)11分鐘(浴溫-14至-16。C，內(nèi)部混合物溫度-3.3至-0.3。C，在該時期具有尖峰溫度為+O.2。C)。當內(nèi)部混合物溫度被冷卻至-10.1°C(浴溫-14。C)時，將反應混合物攪拌31分鐘。添加環(huán)丙烷-l，l-二羧酸二甲酯(26.O毫升)，歷經(jīng)少于一分鐘，獲得內(nèi)部混合物溫度為+4.6°C(浴溫-13。C)。將反應混合物攪拌一'卜時，并以添加鹽水溶液(IOO毫升)使反應淬滅。分離液層，并使有機相以無水硫酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮，得到油(59.9克)。使產(chǎn)物通過急驟硅膠柱色譜法純化，得到泡沫產(chǎn)物(24.0克)。步驟D)化合物D:1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯使l-[3-(4-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫異噁唑-5-基]環(huán)丙烷羧酸甲酯(化合物C，42克)溶于曱苯(IOO毫升)中，且添加對-曱苯磺酸水合物(1.7克)，并漩渦打轉(zhuǎn)。將混合物于蒸氣浴上加熱，直到內(nèi)部混合物溫度以數(shù)字溫度計測量，被提升至80。C為止。然后，將混合物移離蒸氣浴，并以水(50毫升)處理。使液層振蕩，并分離，且使曱苯相以無水硫酸鎂千燥，以及在減壓下濃縮，得到油，使其通過急驟硅膠柱色諳法純化。經(jīng)過400克Analogix硅膠柱體，以梯度(100%己烷至35%乙酸乙酯，經(jīng)過1800毫升或三個柱體積)洗脫，獲得油性產(chǎn)物。使產(chǎn)物溶于氯仿中，并于減壓下再濃縮，得到殘留物，其在高真空下過夜固化成固體產(chǎn)物(32克)。步驟E)化合物E:(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇于正在攪拌的包含1-[3-(4-{[叔-丁基(二曱基)硅烷基]氧基}苯基)-4-苯基異嚙唑-5-基]環(huán)丙烷羧酸曱酯(化合物D,29.9克)的二氯曱烷(200毫升)溶液內(nèi)，在-78。C及氬氣氣氛下，添加包含1.0M氫化二異丁基鋁在己烷中的溶液。當其逐漸溫熱至10。C過夜時，將反應混合物攪拌。使攪拌中的反應混合物以水水浴冷卻，并以緩慢添加曱醇(50毫升)小心地使反應淬滅。在曱醇添加的五分鐘內(nèi)，形成稠的白色沉淀物。然后，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250毫升)中。添加二氯甲烷以稀釋兩相混合物，并通過真空過濾除去不溶性物質(zhì)。分離液層，并使二氯甲烷層以無水硫酸鎂干燥，以及真空過濾。使濾液在減壓下濃縮成油，其在高真空下固化，得到固體產(chǎn)物(25.3克)；MS(APCI+)m/z422(MH+);HPLC:波長(％純度)214毫微米(100%)，254毫微米(100%)，280毫微米(100%);保留時間1.5分鐘；流動相50-2%H20,于3.5分鐘內(nèi)，停留O.5分鐘，操作時間4分鐘；固定相PhenomenexDevelosilCombiRP350x4.6毫米柱；45°C。實施例24-[5-(l-羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異"惡唑-3-基]-苯酚于正在攪拌的包含(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(化合物E，實施例l)(18.2克)的四氫呋喃(200毫升)溶液內(nèi)，在室溫及氮氣氣氛下，添加包含氟化四丁銨的四氬吹喃l.0M溶液(45.3毫升)。將反應混合物于室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(l:lv/v)洗脫，獲得12克殘留物。使殘留物溶于溫熱甲醇中。己烷的添加造成固體的沉淀，將其通過過濾收集(ll克)。使固體再溶于溫熱曱醇中，并以己烷再一次沉淀，得到新收取的固體產(chǎn)物(8.l克)；熔點210-2irC;MS(APCI+)m/z308(MH+)。實施例34-[5-(1-異丙氧基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚試劑的制備三(2-丙醇化(propanolato))磷(l+)四氟硼酸曱酯于包含四氟硼酸三甲基氧鑰(6.0克)在二氯甲烷(50毫升)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在室溫下，慢慢添加亞磷酸三異丙酯(ll毫升)。將所形成的混合物攪拌三小時。使混合物在減壓下濃縮，得到三(2-丙醇化)磷(1+)四氟硼酸甲酯(7.0克)；丄HNMR(橋MHz，CDCl3)55.10(m，3H)，2.20(m，3H)，1.50(d，18H)。標題化合物的制備將包含4-{5-[1-(羥甲基)環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}苯酚(其可按實施例2制成，0.50克)與三(2-丙醇化)磷(l+)四氟硼酸甲酯(7.0克)的混合物，于室溫下攪拌一天。然后，將混合物以甲醇(3毫升)處理，并將混合物倒入水水中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，并以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化，得到4-[5-(l-異丙氧基甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚(O.43克)；MS(ES+)m/z350(MH+);關于C22H23NO3的元素微量分析°化(計算值/實測值)75.62/75.19，%H6.63/6.76，%N4.01/4.10。實施例4-13一般程序除非另有說明，否則實施例4-13通過下述一般程序制成經(jīng)保護的酚，例如(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基)-環(huán)丙基)-曱醇(實施例1,化合物E)或{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-曱醇(此實施例，偶聯(lián)方法C，步驟iii)，與試劑的偶聯(lián)，根據(jù)偶聯(lián)方法A-D之一，獲得合成中間體。合成中間體的脫保護，根據(jù)脫保護方法A或脫保護方法B，獲得所要的產(chǎn)物偶聯(lián)方法A:于正在攪拌的包含過量的醇衍生物與三苯膦在四氫呋喃的混合物內(nèi)，在0。C及惰性氣氛下，逐滴添加過量偶氮二羧酸二異丙酯。將混合物攪拌一段時間，并添加限制試劑(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇(實施例1，化合物E)。將所形成的混合物于室溫下攪拌過夜。然后在減壓下濃縮混合物，并使?jié)饪s物溶于有機溶劑中，例如二氯曱烷或乙酸乙酯。以碳酸氫鈉水溶液洗滌所形成的混合物。于一些實驗中，將有機混合物進一步以水及以鹽水溶液洗滌，然后分離。使有機層以干燥劑例如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，并過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠色鐠法純化，其中流動相包含己烷-乙酸乙酯混合物，得到所要的合成中間體。偶聯(lián)方法B:進行方法A，惟將過量的醇衍生物與實施例1化合物E合并添加至包含過量三苯膦與偶氮二羧酸二異丙酯的混合物中。偶聯(lián)方法C:步驟i)1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯的制備于包含l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]H-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯(實施例l，化合物C，7.16克)在二氧六環(huán)(120毫升)中的混合物中添加濃鹽酸水溶液(30毫升)。使混合物來到IO(TC,歷經(jīng)三小時。使混合物冷卻，并倒入冰水中。將混合物以碳酸氫鈉處理，并以乙酸乙酯萃取。使有機層以無水疏酸鈉干燥，并過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色語法純化。以己烷-乙酸乙酯(9:1v/v)洗脫，獲得固體合成中間體，l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(3.23克，9.63毫摩爾)。步驟ii)1-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)_4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯的制備于包含此合成中間體(l.20克)在四氫呋喃(30毫升)的混合物內(nèi)，在(TC下，添加礦物油懸浮液中的60%氬化鈉(0.22克)。將所形成的混合物于0r下攪拌40分鐘。然后逐滴添加包含氯甲基曱基醚(O.33毫升)的四氬呋喃(3毫升)溶液。將所形成的混合物在0。C下攪拌兩小時。接著將混合物以飽和氯化銨水溶液處理，并以乙酸乙酯萃取。使有機層以無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到合成中間體，1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(l.54克)。步驟iii){1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基卜曱醇的制備于包含此合成中間體(1.50克)的四氫呋喃(30毫升)混合物內(nèi)，在0。C下，添加包含氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(1M，5.7毫升)。將混合物于(TC下攪拌一小時，然后以飽和氯化銨水溶液處理。以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，并以無水硫酸鈉干燥，以及過濾。于減壓下濃縮濾液，獲得合成中間體，U-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇。步驟iv)親電子性加成至{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異噶唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇于包含{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇(實施例4-13—般程序，偶聯(lián)方法C，步驟iii)的溶劑例如四氫呋喃或二氯曱烷混合物內(nèi)，在o。c下，添加過量堿，例如礦物油懸浮液中的60。/。氫化鈉或三乙胺。將混合物攪拌一段時間，然后逐滴添加包含過量親電子劑例如碘曱烷或曱磺酰氯的液體。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后，使混合物接受后處理，其方式是首先以水或例如飽和氯化銨的水溶液處理，并以有機溶劑例如乙酸乙酯或二氯曱烷萃取。使有機層以干燥劑例如無水疏酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到所要的合成中間體。步驟v)合成中間體甲磺酸l-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基甲酯的甲磺酸酯官能團的親核性取代在惰性氣氛下，于經(jīng)冷卻至(TC的包含過量親核劑，例如2，2，2-三氟乙醇的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物中添加過量堿，例如礦物油懸浮液中的60%氫化鈉，獲得最初反應混合物。將此混合物攪拌少于一小時，并于(TC下，逐滴添加第二種混合物(其在溶劑例如N，N-二甲基曱酰胺或另一種可與最初反應混合物的溶劑溶混的溶劑中包含限制試劑甲磺酸l-[3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基曱酯(實施例4-13—般程序，偶聯(lián)方法C，步驟iv))，獲得合并的反應混合物。將合并的反應混合物加熱至例如70。C的溫度，歷經(jīng)至少一,h時。然后，以溶劑例如乙酸乙酯稀釋合并的反應混合物，并以稀含水酸例如1N鹽酸、水及鹽水溶液洗滌。分離有機層，并以干燥劑例如無水硫酸鈉干燥，且過濾，以及在減壓下濃縮，得到所要的合成中間體。偶聯(lián)方法D:于正在攪拌的包含限制試劑(1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(實施例1，化合物E)的溶劑例如四氫呋喃的混合物內(nèi)，在(TC下，添加過量堿，例如二異丙基乙胺。于此混合物中，逐滴添加過量親電子體，例如氯甲基甲基醚。將此混合物攪拌超過一小時。然后，以有機溶劑例如乙酸乙酯稀釋混合物，并以稀含水酸例如1N鹽酸、水及鹽水溶液洗滌。分離有機層，并以干燥劑例如無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色謙法純化。以己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，獲得所要的合成中間體。脫保護方法A:于包含通過偶聯(lián)方法A、B及D所制成的任何合成中間體(實施例4-13—般程序)在有機溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中的正在攪拌混合物內(nèi)，在室溫及惰性氣氛下，以固體或在四氫呋喃中的1M溶液添加過量氟化四丁銨。將混合物攪拌至少30分鐘。任選，接著于激烈攪拌的混合物中，添加堿水溶液，例如2M碳酸氬鈉溶液，并分離有機層，以干燥劑例如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，以及過濾。在所有情況中，使經(jīng)水溶液處理或未經(jīng)處理的有機混合物于減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜、結(jié)晶或重結(jié)晶純化。于包括色譜法的情況中，以溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的產(chǎn)物。在包括結(jié)晶或重結(jié)晶的情況中，自溶劑或溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯的結(jié)晶或重結(jié)晶，獲得所要的產(chǎn)物。脫4呆護方法B:例4-13—般程序)和有機溶劑例如甲醇或溶劑混合物例如曱醇-異丙醇的混合物內(nèi)，在室溫下，添加過量6N鹽酸溶液。于室溫下，將所形成的混合物攪拌至少一小時。接著將混合物以堿水溶液例如碳酸氫鈉水溶液處理，并以有機溶劑例如乙酸乙酯萃取。將有機層任選以水及鹽水溶液相繼洗滌。使有機層以干燥劑例如無水硫酸鈉或疏酸鎂干燥，并過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法、結(jié)晶或重結(jié)晶純化。在包括色譜法的情況中，以溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的產(chǎn)物。于包括結(jié)晶或重結(jié)晶的情況中，自溶劑或溶劑混合物例如己烷-二氯曱烷的結(jié)晶或重結(jié)晶，獲得所要的產(chǎn)物。實施例44-{5-[1-(2-乙氧基苯氧基甲基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物使用偶聯(lián)方法A與脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規(guī)格制成偶聯(lián)方法A:醇衍生物2-乙氧基苯酚(0.15克)，三苯膦(Q.56克)，偶氮二羧酸二異丙酯(0.28毫升)，(l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇(O.30克)，所獲得的合成中間體3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-5-[1-(2-乙氧基苯氧基甲基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑(0.20克)脫保護方法A合成中間體(O.20克)溶劑二氯曱烷(20毫升)氟化四丁銨(O.12克)所獲得的標題化合物0.12克炫點148-149。C;MS(ES+)m/z428(MH+)。實施例54-{5-[1-(2-氟基-6-三氟甲氣基-苯氧基曱基)_環(huán)丙基]-4-苯基-異噍唑-3-基}-苯酚標題化合物根據(jù)實施例4中所述的程序，但是以2-氟-6-三氟甲氧基苯酚取代2-乙氧基苯酚而制成；熔點132-133。C;MS(ES+)m/z486(MH+)。實施例64-{5-[1-(2-乙氧基吡啶-3-基氧基曱基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚標題化合物(0.052克)根據(jù)實施例4中所述的程序，以2-乙氧基吡啶-3-醇取代2-乙氧基苯酚而制成；熔點190-192°C;MS(ES+)m/z429(MH+)。實施例74-{5-[1-(2-氟-6-曱氧基-苯氧基曱基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物使用偶聯(lián)方法B及脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規(guī)格制成偶聯(lián)方法B醇衍生物2-氟-6-曱氧基-苯酚(O.15克)，三苯膦(O.50克)，偶氮二羧酸二異丙酯(O.3毫升)，(l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(0.40克),所獲得的合成中間體3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-5-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基曱基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑(0.28克)脫保護方法A的后續(xù)利用，獲得標題化合物；^NMR(400MHz，CDCl3):57.35-7.26(m，7H)，6.95-6.89(m，1H)，6.76-6.75(m，2H)，6.68-6.60(m，2H)，4.87(s，1H)，4.11(s，2H)，3.73(s，3H)，1.01-0.99(m，4H);MS(ES+)m/z432(MH+)。實施例84-[5-(l-曱氧基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異唾唑-3-基]-苯酚標題化合物使用偶聯(lián)方法B及脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規(guī)格制成偶聯(lián)方法C步驟iv){1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇(O.406克)溶劑四氫呋喃(15毫升)堿礦物油懸浮液中的60%氫化鈉(0.052克)親電子體碘甲烷(O.075毫升)脫保護方法B得自偶聯(lián)方法C的合成中間體(O.170克)溶劑混合物甲醇-異丙醇(2:1v/v，6毫升)所獲得的標題化合物0.120克丄H纖(400MHz，CDCl3)5:7.30(m，7H)，6.72(d，2H)，5.10(s，1H)，3.42(s，2H)，3.20(s，3H)，1.00(m,2H)，0.85(m，2H);MS(ES+)m/z322(MH+)實施例94-[4-苯基-5-(1-丙氧基曱基-環(huán)丙基)-異嗜唑-3-基]-苯酚標題化合物(0.21克)根據(jù)實施例8中所述的程序，但以碘化丙烷取代碘曱烷而制成；熔點111-112。C;4-NMR(400MHz,CDCl3)57.38(m，4H)，7.26(ra，3H)，6.76(d，2H),3.51(s，2H)，3.26(t，2H)，1.56(m,2H),0.98(m，2H),0.84(m,5H)。實施例IO4-[5-(1-甲氧基曱氧基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異"惡唑-3-基]-苯變標題化合物使用偶聯(lián)方法D及脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規(guī)格制成偶聯(lián)方法D(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇(O.21克)溶劑四氫呋喃(2毫升)堿二異丙基乙胺(O.l毫升)親電子體氯甲基曱基醚(O.056毫升)脫保護方法A得自偶聯(lián)方法D的合成中間體(0.23克)溶劑四氫呋喃(4毫升)氟化四丁銨(O.14克)所獲得的標題化合物0.15克丄H-NMR(400MHz，CDC13)57.38-7.22(m，7H)，6.78(d，2H)，4.44(s，2H)，3.38(s，2H)，3.24(s，3H)，0.99(m，2H)，0.92(m，2H)實施例ll4-{4-苯基-5-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-環(huán)丙基]-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物使用偶聯(lián)方法C及脫保護方法B中所述的一般程序，使用下述規(guī)格制成偶聯(lián)方法C(使用任選步驟v)步驟iv){1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-曱醇(4.42克)溶劑二氯曱烷(50毫升)堿三乙胺(2.18毫升)親電子體甲磺酰氯(1.24毫升)所獲得的合成中間體甲磺酸l-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基曱酯(此步驟的產(chǎn)物，5.40克)步驟v)甲磺酸l-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基曱酯(步驟iv的產(chǎn)物，0.33克)親核劑:2，2，2-三氟-乙醇(0.28毫升)溶劑N，N-二曱基甲酰胺堿礦物油懸浮液中的60%氫化鈉(0.07克)所獲得的合成中間體(此步驟的產(chǎn)物，0.35克)M/f呆護方法B得自偶聯(lián)方法C的合成中間體(步驟v的產(chǎn)物，0.35克)所獲得的標題化合物0.23克熔點112-113°C;!H-腿(400MHz，CDCl3)57.41-7.32(m,7H)，6.87(d，2H)，5.20(s，1H)，3.62(m，4H)，1.02(m，2H),0.96(m，2H)。實施例124-{5-[1-(2-曱基-吡啶-3-基氧基甲基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基)-苯酚標題化合物(0.26克)根據(jù)實施例11中所述的程序，但以2-曱基-吡啶-3-醇取代2，2，2-三氟-乙醇而制成；熔點1M-1"。C;4-NMR"00MHz，DMSO-d6)59.91(s，1H),7.98(s，1H)，7.40—7.32(m，5H)，7.10(m，4H)，6.64(d，2H)，4.04(s，2H)，2.34(s，3H),1.02(m，2H)，0.96(m，2H)。實施例134-{5-[1-(2-甲氣基-吡啶-3-基氧基曱基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚標題化合物(0.22克)根據(jù)實施例11中所述的程序，但以2-甲氧基-吡啶-3-醇取代2，2,2-三氟-乙醇而制成；熔點189-190。C;4-NMR(400MHz，DMS0-d6)59.91(s，1H)，7.72(d，1H)，7.43(m，2H)，7.38(m，3H)，7.17—7.12(m，3H),6.82(m，1H)，6.68(d，2H)，4.04(s，2H)，3.91(s，3H),1.03(m，2H)，0.96(m，2H)。實施例14-17一般程序?qū)嵤├?4-17根據(jù)下述一般程序制成步驟A)1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛(關于實施例14-17、20-30、32-33、45及47的共享合成中間體)于包含(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(實施例1，化合物E,4.0克)和二氯曱烷(60毫升)的混合物中添加l，1，1-三乙酰氧基-1，l-二氫-1，2-苯并碘氧戊環(huán)-3(1H)-酮(7.0克)。將混合物于室溫下攪拌過夜。將混合物以;&充代硫酸鈉水溶液(20亳升)處理，并將液層充分混合，且分離。以水及鹽水溶液相繼洗滌有才幾層，并以無水石克酸鈉干燥。過濾此混合物，以及在減壓下濃縮濾液，得到固體共享合成中間體(4.l克)。步驟B)關于烷基溴化鎂加成至l-U-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷甲醛的一般方法于包含步驟A中所制成的共享合成中間體和四氫呋喃的經(jīng)冷卻至例如O'C或-78。C溫度的混合物中添加由烷基溴化鎂(過量)和四氫呋喃組成的混合物。將混合物于室溫下攪拌至少一小時，然后冷卻至O'C。于經(jīng)冷卻的正在攪拌混合物中，逐滴添加飽和氯化銨水溶液。以有機溶劑例如乙酸乙酯萃取所形成的混合物。分離有機層，并以稀含水酸例如1N鹽酸、水及鹽水相繼洗滌。接著使有機層以干燥劑例如無水硫酸鈉干燥，并過濾，以及在減壓下濃縮。任選，使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的合成中間體。步驟C)關在步驟B中所制成合成中間體脫保護的一般方法于由步驟B中所制成的合成中間體和四氫呋喃組成的混合物內(nèi)，在室溫下，添加過量氟化四丁銨。將混合物攪拌至少30分鐘，然后以有機溶劑例如乙酸乙酯稀釋。將有機混合物以水及鹽水相繼洗滌，接著以干燥劑例如無水硫酸鈉干燥。過濾此混合物，并于減壓下濃縮濾液。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色傳法純化。以溶劑混合物例如二氯甲烷-甲醇-氨或己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的產(chǎn)物。實施例14(±)-4-{5-[1-(環(huán)丙基-羥基-曱基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基)-苯酚實施例14根據(jù)上文所述的一般程序，使用下述規(guī)格制成步驟B)共享合成中間體(O.45克)溫度0'C烷基溴化鎂環(huán)丙基溴化鎂(1M，在四氫呋喃中，2.7毫升)經(jīng)分離的合成中間體(±)-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-環(huán)丙基-曱醇(0.27克)步驟C)步驟B中所制成的合成中間體(O.27克)氟化四丁銨(O.17克)所獲得的標題化合物0.065克丄H-NMR(400MHz，CDCI3)57.39-7.27(m，5H)，7.22(m，2H)，6.77(d，2H)，2.84(d，1H)，0.99(m，3H)，0.80(m，2H)，0.52(m，2H)，0.28(m，1H)，0.18(m，1H)。實施例15(±)-4-{5-[1-(l-羥基-丁基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-笨酚標題化合物(0.132克)根據(jù)上文所述的一般程序制成。在步驟B中所使用的烷基溴化鎂為正-丙基溴化鎂；熔點139-M(TC;4-NMR(400MHz，CDCl3)57.36-7.28(m，5H),7.20(m，2H)，6.77(d，2H)，3.36(m,1H)，1.64-1.23(m，5H)，0.91-0.76(m，6H)。(±)-4-{5-[1-(羥基-苯基-甲基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚標題化合物(O.24克)根據(jù)上文所述的一般程序制成。在步驟B中所使用的烷基溴化鎂為苯基溴化鎂；4-NMR(400MHz，CDCI3)57.36-7.12(m，IIH)，6.70(m，3H)，4.79(s，1H)，1.04(m，2H)，0.81-0.72(m，2H)。實施例17(±)-4-{5-[1-(l-羥基-2-曱基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基卜苯酚實施例17根據(jù)上文所述的一般程序，使用下述規(guī)格制成步驟B)共享合成中間體(O.5克)溫度-78。C烷基溴化鎂異丙基溴化鎂(2M,在四氫呋喃中，1.5毫升)經(jīng)分離的合成中間體(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙基)-2-曱基-丙-l-醇(0.21克)步驟C)所獲得的標題化合物0.12克丄H-腿(400MHz，CDC13+CD3OD)57.38(m，3H),7.28(m，2H),7.20(d，2H)，6.76(d，2H)，3.02(d，1H)，1.80(m，1H)，0.99-0.81(m，IOH)。實施例184-{5-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物根據(jù)下述程序制成步驟A)向由底物{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇(實施例4-13—般程序，偶聯(lián)方法C,步驟iii，0.500克)和二氯甲烷(8毫升)組成的混合物中添加1-羥基-1，2-苯并碟氧戊環(huán)-3(1H)-酮l-氧化物(l.19克)。使攪拌中的混合物達到回流，直到通過一些方法例如薄層色譜法或質(zhì)譜法不會檢出底物為止。然后，使混合物冷卻至室溫，并過濾。于減壓下濃縮濾液，得到固體1-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷甲醛。步驟B)向由1-[3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]環(huán)丙烷曱醛(此實施例，步驟A，0.490克)和二氯曱烷(15毫升)組成的混合物中添加l-甲基-哌噪(0.173毫升)與三乙酰氧基硼氫化鈉(0.420克)。將混合物攪拌兩小時。將另一份l-甲基-哌*(0.08毫升)與三乙酰氧基硼氫化鈉(O.18克)添加至混合物中，并將混合物攪拌過夜。將混合物以水處理，并以二氯甲烷萃取。分離有機層，并以無水硫酸鈉干燥。過濾此混合物，并于減壓下濃縮濾液。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色i普法純化，得到l-{1-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基曱基}-4-甲基-哌嗪(0.500克)。步驟C)向由1-{1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-笨基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基甲基}-4-曱基-哌嗪(此實施例，步驟B)和異丙醇組成的混合物中添加6N鹽酸溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以氫氧化鈉水溶液將混合物滴定至pH8，并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，并以無水硫酸鈉干燥。過濾此混合物，并于減壓下濃縮濾液。使?jié)饪s物純化，得到標題化合物。HNMR(400MHz,CDC13)57.40-7.20(m,7H),6.70(d,2H)，2.45(m，8H)，2.25(s，3H)，1.05(m，2H)，0.78(m，2H);MS(EH+)m/z390(MH+)。實施例194-[5-(l-環(huán)戊基氨基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚標題化合物(0.52克)根據(jù)實施例18中所述的程序，但以環(huán)戊胺取代l-曱基-哌嗪而制成；^NMR(400MHz，CDCl3)57.38(m，5H),7.20(m，2H)，6.60(d，2H)，3.10(bs，1H)，3.00(m，1H)，2.70(s，2H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，2H)，1.00(m，2H)，0.80(m，2H);MS(EH+)m/z375細+)。實施例204-[5-(l-二曱氨基甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異噁唑-3-基]-苯酚鹽酸鹽步驟A)向由1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛(實施例14-17—般程序，步驟A，0.51克)和二氯甲烷(20毫升)組成的混合物內(nèi)，依次添加由二甲胺和四氬咬喃組成的溶液(2.0M，2毫升)，接著添加三乙酰氧基硼氬化鈉(O.75克)。于室溫及氮氣氣氛下，將混合物攪拌過夜。以二氯曱烷(20毫升)稀釋混合物，并以鹽水溶液洗滌兩次。分離有才幾層，以無水石充酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化，得到合成中間體，(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基甲基)-二甲基-胺(0.251克)步驟B)向由步驟A中所制成的合成中間體(O.246克)和二氯甲烷組成的混合物中添加氟化四丁銨(O.15克)。將混合物于室溫下攪拌二十分鐘，然后以由氯化氫(1M)和乙醚組成的溶液處理，直到發(fā)現(xiàn)沉淀為止。通過過濾收集沉淀物，以二氯甲烷(3x5毫升)洗滌，并在高真空下干燥過夜，得到標題化合物(0.070克)；熔點234t:;MS(ES+)m/z335(MH+)。實施例214-[5-(1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚鹽酸鹽標題化合物(O.115克)根據(jù)實施例20中所述的程序，但以[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔-丁酯(O.21毫升)取代四氫呋喃溶液中的二甲胺而制成；熔點193-194。C;MS(ES+)m/z390(MH+)。實施例224-(5-{1-[(3-甲氧基-丙氨基)-曱基]-環(huán)丙基}-4-苯基-異噶唑-3-基)-苯酚標題化合物根據(jù)實施例20中所迷的程序制成，但以3-甲氧基丙胺取代四氫呋喃溶液中的二甲胺，且于第二個步驟中，產(chǎn)物并未通過以鹽酸鹽沉淀而被分離；取而代之地，將混合物以稀含水堿例如碳酸氬鈉溶液處理。分離有機層，并以水及以鹽水溶液相繼洗滌。然后，4吏有機層以干燥劑例如無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。4吏濃縮物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以溶劑混合物例如二氯曱烷-甲醇或二氯曱烷-曱醇-氨的混合物洗脫，獲得標題化合物。實施例234-{5-[1-(茚滿-5-基氨基甲基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚鹽酸鹽標題化合物(0.1Ol克)根據(jù)實施例20中所述的程序，但以茚滿-5-基胺(O.17克)取代四氫呋喃溶液中的二甲胺而制成；熔點204-205°C;MS(ES+)m/z423(MH+)。實施例24(±)-4-(5-{1-[(1，2-二曱基-丙氨基)-曱基]-環(huán)丙基}-4-苯基-異"惡唑-3-基)-苯酚標題化合物根據(jù)實施例22中所述的程序，但以(±)-1，2-二甲基-丙胺取代3-甲氧基丙胺而制成。實施例25(±)-4-(4-苯基-5-{1-[(l-苯基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丙基}-異"惡唑-3-基)-苯酚標題化合物(0.126克)根據(jù)實施例20中所述的程序制成，但以(±)-l-苯基-丙胺(O.16毫升)取代四氫呋喃溶液中之二甲胺，且將得自步驟A的反應混合物直接以氟化四丁銨處理，且未接受水溶液處理。將混合物在室溫下攪拌一小時，并以2M碳酸氫鈉水溶液洗涂。分離有機層，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色鐠法純化，得到標題化合物；熔點126-127°C;MS(ES+)m/z425(MH+h實施例264-[4-苯基-5-(1-{[(1R)-l-苯基-丙氨基]-曱基}-環(huán)丙基)-異喁唑-3-基]-苯酚標題化合物根據(jù)實施例22中所述的程序，但以(R)-1-苯基-丙胺取代(±)-1-苯基-丙胺而制成。實施例274-[4-苯基-5-(l-吡咯烷-1-基曱基-環(huán)丙基)-異p惡唑-3-基]-笨酚標題化合物根據(jù)實施例22中所述的程序，但以吡咯烷取代3-曱氧基丙胺而制成。實施例284-(5-{1-[(3-二曱氨基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丙基}-4-苯基-異喁唑-3-基)-苯酚標題化合物根據(jù)實施例22中所述的程序，但以『，r，-二曱基-丙烷-1，3-二胺取代3-曱氧基丙胺而制成。實施例294-(4-苯基-5-{1-[(3-三氟曱基-苯基氨基)-曱基]-環(huán)丙基}-異喁唑-3-基)-苯酚標題化合物根據(jù)實施例22中所述的程序，但以3-三氟甲基-苯胺取代3-甲氧基丙胺而制成。實施例30(±)-4-[4-苯基-5-(1-{[(四氫-呋喃-2-基曱基)-氨基]-曱基}-環(huán)丙基)-異喁唑-3-基]-苯酚標題化合物(O.192克)根據(jù)實施例20中所述的程序，但以(土)-(四氫-呋喃-2-基)-曱胺取代四氫呋喃溶液中的二甲胺而制成。并未收集沉淀物；取而代之地，將在乙醚溶液中以氯化氬處理的混合物于減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色語法純化，得到標題化合物；熔點276-277。C;MS(ES+)m/z391(MH+)實施例314-[5-(1-嗎啉-4-基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚標題化合物(O.18克)根據(jù)實施例18中所述的程序，但以嗎啉取代l-曱基-哌溱而制成;丄HNMR(400MHz，CDCI3)57.40-7.20(m，7H)，6.70(d，2H)，5.30(bs，1H)，3.60(m，4H)，2.40(m，6H)，1.05(m，2H)，0.70(m，2H);MS(ES+)m/z377(MH+)。實施例324-[4-苯基-5-(l-硫代嗎啉-4-基曱基-環(huán)丙基)-異鳴唑-3-基]-苯酚鹽酸鹽步驟A)向由(1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喝唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(實施例1，化合物E,2.0克)和二氯甲烷(30毫升)組成的混合物內(nèi)，在0。C及氮氣氣氛下，依次添加吡啶(O.60毫升)、曱磺酰氯(O.55毫升)及4-二甲氨基吡啶(0.06克)。將混合物于O。C下攪拌30分鐘，并溫熱至室溫。將混合物在室溫下攪拌四小時，接著以二氯甲烷(30毫升)稀釋。以O.5N鹽酸溶液及以鹽水溶液洗滌混合物。分離有機層，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。4吏濃縮物通過急驟硅膠柱色譜法純化，得到合成中間體，甲磺酸l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基曱酯(2.35克)。步驟B)向由步驟A中所制成的合成中間體(O.2克)和二甲亞砜(3毫升)組成的混合物內(nèi)，在室溫及氮氣氣氛下，依次添加碳酸鈉(0.043克)與碗^代嗎啉(O.04毫升)。將混合物攪拌18小時，然后以二氯曱烷(20毫升)稀釋。以鹽水溶液洗滌混合物，并使有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化，得到合成中間體，4-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙基甲基)-硫代嗎啉(O.081克)。步驟C)向由步驟B中所制成的合成中間體(O.075克)和二氯甲烷(6毫升)組成的混合物中添加由1M氯化氫和乙醚組成的溶液，以沉淀固體。通過過濾收集固體，以二氯甲烷(3x5毫升)洗滌，并在高真空下干燥過夜，得到標題化合物(0.029克)；熔點249-250。C;MSm/z(ES+)393(MH+)。實施例334-{4-苯基-5-[1-(吡啶-4-基氨基甲基)-環(huán)丙基]-異喁唑-3-基}-苯酚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例32中所述的程序制成，但以4-氨基吡突:(0.173克)取代硫代嗎啉；再者，將步驟B中之混合物加熱至60"C，歷經(jīng)六小時，接著在室溫下攪拌18小時。此外，在步驟C中，使步驟B中所形成的合成中間體，(1-(3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環(huán)丙基甲基)-吡啶-4-基-胺溶于曱醇中，代替二氯甲烷。在減壓下濃縮此混合物。使?jié)饪s物自丙酮-乙酸乙酯(5:1v/v，毫升)結(jié)晶。通過過濾收集固體，并在高真空下干燥，得到標題化合物(0.075克)；熔點316-317。C;MS(ES+)m/z384(MH+)。實施例34l-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基曱基}-吡啶鐵；氯化物步驟A)向正在攪拌的由實施例1化合物E(0.3克)和二氯甲烷(20毫升)組成的溶液內(nèi)，在-70。C及氮氣氣氛下，依次添加吡淀(O.062毫升)與三氟曱烷磺?；?O.13毫升)。將混合物于-70X:下攪拌三小時。接著添加另外的吡啶(O.02毫升)，并使攪拌中的混合物溫熱至-20。C過夜。以二氯曱烷(20毫升)稀釋混合物，并以鹽水溶液洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化，得到合成中間體，1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基甲基)-吡啶鎗；三氟-甲磺酸鹽(O.216克)。步驟B)向正在攪拌的由步驟A中所制成的合成中間體(O.169克)和二氯曱烷組成的混合物中添加氟化四丁銨(O.15克)。將混合物在室溫下攪拌二十分鐘。添加由1M氯化氫和乙醚組成的溶液，以沉淀物固體。通過過濾收集沉淀物，以二氯甲烷(3x5毫升)洗滌，并在高真空下干燥過夜，得到標題化合物(O.061克)；熔點244-245。C;MS(ES+)m/z369(M+)。實施例354-(5-環(huán)丙基-4-苯基-異"惡唑-3-基)-苯酚步驟A)向由實施例1化合物B(3.O克)和無水四氫呋喃(14毫升)組成的混合物內(nèi)，在-5。C及氮氣氣氛下，添加由l.6M正-丁基鋰和己烷組成的溶液(12毫升)。將混合物在-5與0。C之間攪拌，歷經(jīng)30分鐘。于正在攪拌的混合物中，在(TC下，添加包含環(huán)丙烷羧酸甲酯(l.3克)在四氬呋喃(7毫升)中的混合物，并將所形成之混合物攪拌兩小時。將混合物提升至室溫，并攪拌18小時。然后，將混合物以飽和氯化銨水溶液(50毫升)處理，并以乙酸乙酯(300毫升)稀釋。分離有機層，且以另一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)相繼洗滌。分離有機層，并以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟珪膠柱色鐠法純化。以二氯曱烷，接著以己烷-乙酸乙酯之混合物(4:1v/v)洗脫，獲得合成中間體，3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-5-環(huán)丙基-4-苯基-4，5-二氫-異p惡唑-5-醇(1.15克)。步驟B)向由此實施例步驟A中所制成的合成中間體(0.30克)和無水四氫呋喃(10毫升)組成的混合物內(nèi)，依次添加分子篩與對-甲苯磺酸一水合物(O.Ol克)。將混合物于回流下攪拌兩小時，然后冷卻至室溫。以四氫呋喃(30毫升)稀釋混合物，接著以氟化四丁銨(O.38克)處理。將混合物在室溫下攪拌兩小時，并以飽和氯化銨水溶液(30毫升)處理，且以乙酸乙酯(200毫升)稀釋。分離有機層，并以另一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)相繼洗滌。使有機層以無水疏酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(7:3v/v)之洗脫，獲得標題化合物(O.160克)；熔點197-200。C;MS(APCI+)m/z278(MH+)。實施例364-[5-(1-曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]苯酚步驟A)合成中間體，3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-4，5-二氫-異p惡唑-5-醇(O.833克)通過實施例35的步驟A中所述的一般方法，制自實施例l化合物B與l-甲基-環(huán)丙烷羧酸曱酯。步驟B)標題化合物(0.454克)通過實施例35的步驟B中所述的一般方法，制自上文步驟A中的合成中間體；熔點212-214。C;MS(APCI+)m/z292(MH+)。實施例37疏代乙酸S-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基曱基}酯步驟A)向由硫代乙酸鉀(0.55克)和N，N-二曱基甲酰胺(15毫升)組成的混合物內(nèi)，在(TC下，添加由實施例32步驟A(1.63克)和N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)組成的混合物。將混合物于室溫下攪拌過夜，然后以乙酸乙酯(60毫升)稀釋。將混合物以1N鹽酸(3x20毫升)、水(20毫升)及鹽水溶液(20毫升)相繼洗滌，并以無水硫酸鈉干燥，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(9:1v/v)洗脫，獲得合成中間體，硫代乙酸S-(l-(3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基甲基)酯(0.71克)。步驟B)向由此實施例步驟A中所制成的合成中間體(0.71克)和四氫呋喃(IO毫升)組成的混合物內(nèi)，依次添加乙酸(O.092毫升)與氟化四丁銨(0.42克)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后以乙酸乙酯(30毫升)稀釋。以1N鹽酸(15毫升)、水(15毫升)及鹽水溶液(15毫升)相繼洗滌混合物。接著使混合物以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯混合物(9:1至4:lv/v逐步)洗脫，獲得標題化合物(O.38克)；4-NMR"GOMHz,CDCl3)57.40(m，3H)，7.22(m，5H)，6.72(d，2H)，5.14(s，1H)，3.16(s，2H)，2.30(s，3H),1.02(m，2H)，0.96(m,2H)。實施例384-[5-(1-曱硫基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚步驟A)在(TC下，向由疏代甲醇鈉(O.33克)和N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)組成的混合物中添加由甲磺酸l-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基曱酯(實施例11步驟iv中所制成的合成中間體，1克)和N，N-二甲基甲酰胺組成的混合物。將混合物于80。C下攪拌四小時，并冷卻至室溫。然后以乙酸乙酯(50毫升)稀釋混合物，并以1N鹽酸溶液(3x15毫升)、水(15毫升)及鹽水溶液(15毫升)相繼洗涂。使混合物以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-5-(1-曱硫基甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異"惡唑(O.89克)。步驟B)標題化合物使用脫保護方法B(實施例4-13—般程序)，制自此實施例步驟A中所制成的合成中間體。產(chǎn)物自己烷-二氯甲烷(4:1v/v)沉淀，得到所要的產(chǎn)物(O.24克)；熔點176-177。C;4-醒(400MHz，CDCl3)57.42-7.22(m，7H)，6.74(d，2H),5.24(寬s，1H)，2.75(s，2H)，2.01(s，3H)，1.04(m，2H)，0.82(m，2H)。實施例394-[5-(l-曱烷磺酰基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚步驟A)向由實施例38步驟A中所制成的合成中間體(0."克)和四氫呋喃-甲醇-水(2:1:1v/v，12毫升)組成的混合物中添加過氧單石克酸鉀(0X0NE,2.96克)。將混合物于室溫下攪拌過夜，并過濾。以乙酸乙酯(30毫升)沖洗所收集的固體，并將濾液以水(15毫升)、硫酸4失(n)水溶液(2x15毫升)及鹽水溶液(15毫升)相繼洗滌。使有機混合物以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體。步驟B)使?jié)饪s物(得自步驟A的合成中間體)經(jīng)受實施例38步驟B中所述的條件，得到標題化合物(O.29克)；熔點172-173°C;工H-腿(400MHz，CDCl3)57.42(m,3H),7.32-7.18(m，5H)，6.74(d，2H)，5.16(s，1H)，3.22(s，2H)，2.76(s，3H)，1.36(m，2H)，1.18(m，2H)。實施例404-[4-苯基-5-(l-苯基硫基曱基-環(huán)丙基)-異"惡唑-3-基]-苯酚標題化合物(O.146克)使用實施例38中所述的程序，但以苯硫醇鈉鹽取代石克代曱醇鈉而制成；熔點180-181。C;!H-NMR(400MHz，CDCI3)57.41(m，3H)，7.22(m，7H)，7,06(m，2H)，6.73(d，2H)，3.18(s，2H)，0.98-0.86(m，4H)。實施例414-[5-(1-苯磺?；鶗趸?環(huán)丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚標題化合物(0.29克)使用實施例39中所述的程序，制自3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-5-(l-苯基硫基曱基-環(huán)丙基)-異喁唑(實施例40中所制成的合成中間體)；熔點174-175;丄H-腿(400匪z，CDCI3)57.78(m，2H),7.59(m，1H),7.48(m,2H),7.39(m，3H)，7.08(m，4H)，6.78(m，2H)，5.17(s,1H)，3.18(s，2H)，1.38(m，2H)，1.12(m，2H)。實施例42{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙腈步驟A)向由甲磺酸l-[3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基甲酯(實施例ll步驟iv中所制成的合成中間體，0.45克)和N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)組成的混合物中添加氰化鉀(0.n克)。將混合物于80。C下攪拌五小時，并接著以乙酸乙酯(30毫升)稀釋。以水(15毫升)與鹽水溶液(15毫升)相繼洗滌混合物，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，{1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙腈(0.38克)。步驟B)標題化合物(0.23克)使用實施例38步驟B中所述的程序，制自此實施例步驟A中所制成的合成中間體；熔點189-190。C;丄H-NMR(400MHz，DMS0-d6)59.92(s，1H)，7.44(m，3H)，7.34(m，2H)，7.16(d，2H)，6.72(d,2H)，2.92(s，2H)，0.98-0.94(m，4H)。實施例434-{4-苯基-5-[1-(1H-四唑-5-基曱基)-環(huán)丙基]-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)向由{1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基)-乙腈(實施例42步驟A中所制成的合成中間體，0.7克)在甲苯(10毫升)組成的混合物中添加二-正-丁基錫氧化物(0.48克)與疊氮基三甲基硅烷(O.51毫升)。使攪拌中的混合物達到回流，并持續(xù)攪拌過夜。使混合物隨后冷卻至室溫，以乙酸乙酯(40毫升)稀釋，并以水(20毫升)與鹽水溶液(20毫升)相繼洗滌，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(1:1v/v)洗脫，以及進一步以乙酸乙酯洗脫，獲得合成中間體，5-{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基曱基)-lH-四唑(O.6克)。步驟B)標題化合物使用實施例38步驟B中所述的程序，制自此實施例步驟A中所制成的合成中間體(O.6克)。所要的產(chǎn)物自乙醚-丙酮(4:lv/v)沉淀，得到標題化合物，為固體(O.28克)；iH-NMR(400MHz，DMSO-d3)510.36(寬s，1H)，7.38(m，3H)，7.08(m，4H)，6.68(d，2H)，3.02(s，2H)，0.78(m，2H)，0.61(m，2H)。實施例444-[5-(1-{[(2R)-嗎啉-2-基曱氧基]曱基}環(huán)丙基)-4-苯基異喁唑-3-基]-苯酚步驟A)向由2R-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔-丁酯(O.61克，未經(jīng)保護(S)-對映異構(gòu)體的制備描述于^rga"ycZe〃e",7(5)，937-939;2005中)和N，N-二甲基曱酰胺(6毫升)組成的混合物內(nèi)，在0。C下，添加礦物油中之60%氫化鈉懸浮液(0.09克)。將混合物于室溫下攪拌十分鐘，且隨后逐滴添加由甲磺酸l-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基甲酯(實施例ll步驟iv，0.8克)和N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)組成的混合物。將混合物于8(TC下攪拌五小時，接著冷卻至室溫，并以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。以水(20毫升)與鹽水溶液(20毫升)相繼洗滌混合物，以無水;危酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。4吏濃縮物通過急驟硅膠柱色鐠法純化。以己烷-乙酸乙酯(4:lv/v，7:3v/v逐步)洗脫，獲得第一種合成中間體，(2R)-{l-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基甲氧基甲基}-嗎啉-4-羧酸叔-丁酯(O.62克)。步驟B)使此實施例步驟A中所制成的合成中間體經(jīng)受脫保護方法B(實施例4-13—般程序)，獲得第二種合成中間體，(2R)-{l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環(huán)丙基甲氧基曱基}-嗎啉-4-羧酸叔-丁酯(0.19克)。使此中間體溶于二氯甲烷(4毫升)中，并使所形成的混合物冷卻至(TC，且以三氟乙酸(l毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌一小時，并隨后于減壓下濃縮。使?jié)饪s物溶于由氨和甲醇組成的溶液內(nèi)，并在減壓下濃縮混合物。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色語法純化。以二氯甲烷-曱醇(9:1v/v)洗脫，以氨處理，獲得標題化合物(0.06克)；工H-腿(400MHz，CDCI3+CD3OD)57.40-7.38(m，3H)，7.34(m，2H)，7.20(d，2H)，6.78(d，2H)，3.94(m，1H)，3.76-3.64(m，2H),3.60-3.48(m，2H)，3.43-3.34(m，3H)，3.02-2.82(m，2H)，2.73(t，1H),0.98(m，2H)，0.84(m，2H)。實施例45(±)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚實施例45根據(jù)關于實施例14-17的制備所述的一般程序制成，使用下述規(guī)格步驟B)共享合成中間體(O.25克)溫度0°C烷基溴化鎂溴化甲基鎂(3.0M，在乙醚中，0.22毫升)純化急驟硅膠柱色譜法；以己烷-乙酸乙酯(4:1v/v)洗脫所獲得的合成中間體(±)-1-(1-(3-[4-W又-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇(0.184克)步驟C)步驟B中所制成的合成中間體(O.184克)氟化四丁銨(O.46毫升，1.0M，在四氫呋喃中)純化自己烷-無水乙醇沉淀所獲得的標題化合物Q.065克熔點196-197'C;LC/MS(APCI+)m/z322(MH+)實施例46(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異p惡唑-3-基}-苯酚步驟A)向由l-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(市購可得，lOll克，4468毫摩爾)和無水乙醇(2加侖)組成的溶液中添加羥胺鹽酸鹽(373克，5362毫摩爾)與乙酸鈉(440克，5362毫摩爾)。將反應混合物于室溫下攪拌兩天。以水(8升)稀釋混合物，并將所形成的混合物在室溫下攪拌一小時。接著過濾混合物，獲得固體，將其以水(3x4升)沖洗。使產(chǎn)物干燥，得到合成中間體，1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(948克)。步驟B)喃(8升)組成的溶液內(nèi)，在-14。C下，添加由2.5M正-丁基鋰(593克)和己烷組成的溶液，歷經(jīng)兩小時期間。將混合物再攪拌30分鐘，且接著添加至由環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(832克)和四氬呋喃(l升)組成的冷(-5。C)溶液內(nèi)。將混合物攪拌30分鐘，接著添加至乙酸(650毫升)與水(1升)的冷(0。C)混合物中。使攪拌中的混合物溫熱至室溫，歷經(jīng)30分鐘。除去水層，并以水(2升)洗滌有機層，分離，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，1_[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(2354克)。步驟C)向由1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(2354克)和甲苯(8升)組成的溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(40.8克)。將混合物于64X:下攪拌6.5小時，接著于硅藻土助濾劑上過濾。以甲苯(2xl升)洗滌硅藻土餅，并以異丙醇(6升)與庚烷(6升)的混合物稀釋濾液，以形成沉淀物。將沉淀物研制，得到固體。將固體在異丙醇(6升)與庚烷(2升)的混合物中研制3.5小時，且隨后通過過濾收集。使固體干燥，得到合成中間體，1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(889克)。步驟D)向由嗎啉(15克)和無水四氫呋喃(300毫升)組成的溶液內(nèi)，在0。C下，添加(110毫升)由1.4M渙化甲基鎂(18克)和曱苯-四氫呋喃(3:1v/v)組成的溶液。使攪拌中的混合物溫熱至2。C，歷經(jīng)15分鐘，接著添加由步驟C中所制成的合成中間體(20克)和四氫呋喃(100毫升)組成的溶液。使攪拌中的混合物溫熱至室溫，歷經(jīng)2.25小時。使混合物隨后冷卻至0。C，并以飽和氯化銨水溶液(100毫升)使反應淬滅，且以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。分離液層，并以新的一份乙酸乙酯(100毫升)萃取水層。合并有機層，以及以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液相繼洗滌。使有機層以無水硫酸鈉干燥，并經(jīng)過硅膠填充柱過濾。于減壓下濃縮濾液，得到合成中間體，{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(25.4克)。步驟E)向由步驟D中所制成的合成中間體(13克)和無水甲苯(300毫升)組成的溶液中添加氯化鋁(26克)。使攪拌中的混合物達到回流，歷經(jīng)一小時，并隨后冷卻至室溫。于此混合物中，添加乙酸乙酯(600毫升)，接著逐次添加冰塊，直到不溶物完全溶于所形成的兩相混合物中為止。分離有機層，并以新的一份乙酸乙酯(200毫升)萃取水層。合并乙酸乙酯萃取液，并以鹽水溶液(200毫升)洗滌。分離有機層，干燥，過濾，并于減壓下濃縮濾液。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0-100。/。乙酸乙酯)洗脫，接著自二氯曱烷的沉淀，獲得合成中間體，{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(9.6克)。步驟F)向正在攪拌的由步驟E中所制成的合成中間體(20.3克)和無水四氫呋喃(174毫升)組成的溶液內(nèi)，在(TC下，依次添加三乙胺(12克)、4-二甲氨基吡啶(1.6克)及包含氯化四丁基二甲基硅烷(12克)在無水四氫呋喃(87毫升)中的溶液。當其持續(xù)攪拌18小時之時，使混合物溫熱至室溫。以乙酸乙酯稀釋混合物，并以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液相繼洗滌。分離有機層，以無水硫酸鎂干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中之0-60%乙酸乙酯)洗脫，獲得合成中間體，(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-曱酮(22.9克)。步驟G)呋喃(200毫升)組成的溶液內(nèi)，在-10。C下，添加由l.4M溴化甲基鎂和甲苯-四氫呋喃組成的溶液(3:1v/v，200毫升)，歷經(jīng)30分鐘。當其持續(xù)攪拌18小時之時，使混合物溫熱至室溫。將混合物以飽和氯化銨水溶液(100毫升)處理，并以乙酸乙酯(500毫升)稀釋。分離有機層，并以新的一份飽和氯化銨水溶液(100毫升)與鹽水溶液(100毫升)相繼洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色i普法純化。以己烷-乙酸乙酯(4:1v/v)洗脫，獲得合成中間體,[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(15.14克)。步驟H)向由已使用O.005M1，2，2，6，6-五曱基哌啶與由1^(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷咬和曱苯組成的溶液(7.9毫升)穩(wěn)定化的lM硼烷-四氫呋喃復合物和四氫呋喃組成的混合物(35毫升)內(nèi)，在室溫及氮氣氣氛下，逐滴添加由步驟G中所制成的合成中間體(17克)和甲苯(120毫升)組成的混合物，歷經(jīng)110分鐘。將混合物攪拌十五分鐘，且隨后冷卻至0。C。于此混合物中，添加由1M氟化四丁銨和四氫呋喃組成的溶液(53毫升)，歷經(jīng)25分鐘。將混合物再攪拌十五分鐘，接著以飽和氯化銨水溶液(500毫升)處理，并以乙酸乙酯(800毫升)稀釋。分離液層，并將有機層以鹽水溶液(100毫升)洗滌。分離有機層，以無水硫酸鎂干燥，過濾，以及在減壓下濃縮，獲得固體。將固體在己烷-二氯甲烷(l:1v/v，140毫升)中研制五分鐘，并通過過濾收集所形成的固體，以及干燥，得到固體(ll.9克)。使固體溶于熱乙腈(250毫升)中。添加熱水(300毫升)，并攪拌，且4吏混合物冷卻，以及攪動，以沉淀固體。通過過濾收集固體，并在真空烘箱(7(TC)中干燥過夜，得到標題化合物(8.16克)；熔點213。C;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[cc]=-25.2°(曱醇)。實施例47(±)-4-{5-[l-(l-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚實施例47(0.068克)根據(jù)關于實施例45的制備所述的一般程序，但以溴化乙基鎂取代溴化甲基鎂而制成；熔點175-176。C;LC/MS(APCI+)m/z336(MH+)。實施例48(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)向正在攪拌的由草酰氯(5.0毫升)和二氯曱烷(115毫升)組成的溶液內(nèi)，在-78。C下，逐滴添加由二甲亞砜(8.2毫升)和二氯甲烷(25毫升)組成的溶液，歷經(jīng)十分鐘。將混合物于-78"C下攪拌40分鐘，且隨后逐滴添加由(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-1-醇(實施例47中所制成的合成中間體，18.70克)和二氯甲烷(150毫升)組成的溶液，歷經(jīng)一小時。將混合物于-78。C下再攪拌30分鐘，并接著逐滴添加過量三乙胺。使攪拌中的混合物逐漸溫熱至室溫過夜。將攪拌中的混合物以水處理。分離液層，并以新的一份二氯甲烷萃取水層。將合并的有機萃取液以鹽水溶液洗滌，以無水石克酸鎂干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(17:3v/v)洗脫，獲得合成中間體，1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-l-酮(17.90克)。步驟B)向由四氫呋喃中的1M硼烷-四氫呋喃復合物(13毫升，以1，2，2，6，6-五甲基哌啶穩(wěn)定化)和四氫咬喃組成的溶液內(nèi)，添加由1M(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼烷"定(oxazaborolidine)和甲苯組成的溶液(2.9毫升)。于此混合物中，逐滴添加由步驟A中所制成的合成中間體(6.54克)和甲苯(50毫升)組成的混合物。將混合物攪拌二十分鐘，并隨后冷卻至0。C。于此混合物中，添加由1M氟化四丁銨和四氬呋喃組成的溶液(20毫升)。將混合物再攪拌十五分鐘。將數(shù)毫升的甲醇添加至混合物中，且接著以乙酸乙酯稀釋混合物，并以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液洗滌。分離有機層，以無水硫酸鎂干燥，過濾，以及于減壓下濃縮。將濃縮物在己烷-氯仿中研制，直到固體形成為止。使此懸浮液在減壓下濃縮，并將固體以氯仿研制。通過過濾收集所形成的固體，自乙醇-己烷沉淀兩次，得到標題化合物(3.95克)；熔點163-164匸；MS(APCI+)m/z336(MH+);[a〗252'^89毫微米=-43.70(甲醇)實施例494-{5-[l-(l-羥基-l-曱基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)向正在攪拌的由1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基〗-4-苯基-異噍唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(實施例1步驟D，1.0克)和無水四氫呋喃(5毫升)組成的溶液內(nèi)，在0。C下，逐滴添加由1.4M溴化甲基鎂和甲苯-四氫呋喃組成的溶液(3:1v/v，3.2毫升)。使攪拌中的混合物逐漸溫熱至室溫過夜。使混合物隨后冷卻至0。C，并以水使反應淬滅。接著以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液相繼洗滌，以無水硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色i普法純化。以梯度(在己烷中之0-15%乙酸乙酯)洗脫，荻得合成中間體，2-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-2-醇(0.480克)。步驟B)標題化合物(O.313克)使用實施例45步驟C中所述的程序，制自步驟A中所制成的合成中間體；熔點212-213。C，LC/MS(APCI+)m/z336細+)。實施例504-{5-[1-(l-乙基-l-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚標題化合物根據(jù)實施例49中所述的程序，但以溴化乙基鎂取代溴化曱基鎂而制成；熔點118-119匸;LC/MS(APCI+)m/z346(MH+)。實施例51-59實施例51-59使用下述組合合成法制成。于2打蘭(dram)反應小玻瓶中，添加由O.045M實施例1化合物E在二氯曱烷組成的溶液(3.3毫升)。于此溶液中，添加三乙胺(O.035毫升)與0.2毫摩爾在二氯甲烷中的下文所確認的?；?在表A欄2中)。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，然后在40。C下20小時。添加另一份O.2毫摩爾的酰基氯與三乙胺兩者，并將反應混合物進一步于環(huán)境溫度下攪拌三天。以Si-丙胺樹脂(Aldrich,負載量1.0毫摩爾/克，600毫克/反應)使反應淬滅，并將后續(xù)的混合物攪拌過夜。通過過濾除去樹脂，以及在Genevac中濃縮濾液。將各反應物隨后以四氫呋喃U毫升)稀釋，并添加由l.OM氟化四丁銨和四氫呋喃組成的溶液。將反應小玻瓶攪拌l.5小時。使反應物通過制備型HPLC純化。終產(chǎn)物通過下列LC/MS技術(shù)之一進行表征，如下文第4欄中所鑒定所產(chǎn)生的MS值報告于第5欄中。MS方法方法#1)-OA才幾器PhenomenexDevelosilCombiRP3，50x4.6毫米柱，45°C，X-2%H20，歷經(jīng)3.5分鐘，停留O.5分鐘)方法#2-WatersXterraMSC-18，150x4.6毫米，5;aM,90-10%H20，歷經(jīng)8.O分鐘，停留1.5分鐘，流速=1.5毫升/分鐘，注射體積20;敞升)表A<table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實施例60l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸異丁酯向正在攪拌的由實施例87(1.5克)和異丁醇(10毫升)組成的溶液內(nèi)，小心地添加亞硫酰氯(3毫升)。將攪拌中的混合物加熱至60。C，歷經(jīng)7.5小時。使反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，以乙酸乙酯稀釋，并以5%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水溶液連續(xù)洗滌。使有機層以無水硫酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色語法純化。以梯度(在己烷中的0-25%乙酸乙酯)洗脫，獲得殘留物。殘留物自己烷-乙醚沉淀，得到標題化合物(O.98克)；熔點109-ll(TC;LC/MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例61l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸異丙酯標題化合物(2.0克)使用實施例60中所述的一般程序，但以異丙醇取代異丁醇而制成；熔點175。C;LC/MS(APCI+)m/z350(MH+)。實施例62-86實施例62-86使用下述組合合成法制成。于2打蘭小玻瓶中，添加0.l毫摩爾如第2欄中所鑒定的適當胺，于其中，添加由O.l毫摩爾醛、l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷甲醛(實施例14-17—般程序，步驟A)和DCM(l毫升)組成的溶液，與由O.3毫摩爾三乙酰氧基硼氫化四曱基銨和DCM組成的溶液(1亳升)。將反應混合物于室溫下攪拌4小時，然后添加O.3毫摩爾乙酸。將反應在室溫下攪拌過夜，并接著添加由O.3毫摩爾三乙酰氧基硼氫化四甲基銨和DCM組成的溶液(1毫升)。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，且隨后添加由IM氟化四丁銨和四氫呋喃組成的溶液(O.15毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，接著添加水(3毫升)。DCM二氯曱烷層通過相分離柱而分隔，然后在Genevac中濃縮。4吏試樣通過HPLC純化。終產(chǎn)物通過LCMS進行表征，其以下述方式進行。柱AtlantisC18,100毫米x4.6毫米，3孩丈米流速l毫升/分鐘溶劑A-乙腈B-水，具有IOinMNH4OAC方法0-3分鐘，25%A，75%B;3-8分鐘95%A,5%B8-10分鐘，25%A，75%B<table>complextableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實施例871-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噶唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸向由1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基)-環(huán)丙烷羧酸甲酯(實施例l化合物D，10克)和四氫呋喃(100毫升)組成的溶液中添加水溶液中的50重量％氫氧化鈉(10毫升)。將混合物加熱至60。C,歷經(jīng)18小時。在減壓下濃縮反應混合物，并于乙醚與水之間進行分配。以乙醚洗滌水層，并以濃鹽酸水溶液酸化至pH5。以乙酸乙酯萃取水相。以水及鹽水溶液洗滌合并的萃取液，以無水硫酸鈉干燥，以及在減壓下濃縮，得到標題化合物(5.64克)；MS(APCI+)m/z322(MH+)。實施例881-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸2-曱氧基-乙酯向由實施例87的產(chǎn)物(0.50克)和2-曱氧基乙醇(5毫升)組成的溶液中添加亞硫酰氯(l.O毫升)。將混合物加熱至60。C,歷經(jīng)18小時，并接著冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色諳法純化。以梯度(在己烷中之0至50%乙酸乙@旨)洗脫，獲得標題化合物(O.37克)；MS(APCI+)m/z380(MH+)。實施例89l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸環(huán)戊酯標題化合物(O.31克)根據(jù)實施例88中所述的一般程序，但以環(huán)戊醇取代2-曱氧基乙醇而制成；MS(APCI+)m/z390(MH+)。實施例90l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸異丁酯標題化合物(O.37克)根據(jù)實施例88中所述的一般程序，但以異丁醇取代2-曱氧基乙醇而制成；MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例91l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸丙酯標題化合物(0.43克)根據(jù)實施例88中所述的一般程序，但以正-丙醇取代2-曱氧基乙醇而制成；MS(APCI+)m/z364(MH+)。實施例92l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸爺酯標題化合物(0.22克)根據(jù)實施例88中所述的一般程序，但以千醇取代2-甲氧基乙醇而制成；MS(APCI+)m/z412(MH+)。實施例931-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸2，2-二曱基-丙酯標題化合物(0.43克)根據(jù)實施例88中所述的一般程序，但以2，2-二甲基丙醇取代2-甲氧基乙醇而制成；MS(APCI+)m/z392(MH+)。實施例941-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸丁酯標題化合物(0.41克)根據(jù)實施例88中所述的一般程序，但以正-丁醇取代2-甲氧基乙醇而制成；MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例951-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸環(huán)丁基曱酯標題化合物(0.20克)根據(jù)實施例88中所述的一般程序，但以環(huán)丁基甲醇取代2-甲氧基乙醇而制成；MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例961-[3-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯步驟A)向經(jīng)冷卻至內(nèi)部溫度為-10。C的正在攪拌的由三氯化鋁(15.9克)和二氯甲烷(200毫升)組成的懸浮液內(nèi)，在氮氣氣氛下，添加2_氟甲苯醚(10克)，歷經(jīng)一分鐘。在保持內(nèi)部溫度低于0。C的速率下，將苯乙酰氯(ll.6毫升)隨后添加至混合物中。使反應混合物溫熱至室溫過夜。將水(100毫升)小心地添加至攪拌中的混合物內(nèi)。接著分離液層，并在減壓下濃縮二氯曱烷層。使?jié)饪s物溶于乙酸乙酯中，并以水、1M氫氧化鈉、水及鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，l-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(14.l克)。步驟B)向由步驟A中所制成的合成中間體(14.l克)和乙醇(200毫升)組成的混合物中添加羥胺鹽酸鹽(4.81克)與乙酸鈉(5.92克)。將混合物于室溫下攪拌18小時，接著于乙酸乙酯與水之間進行分配。分離有機層，并以水及鹽水溶液洗滌，以無水石克酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0至50%乙酸乙酯)洗脫，獲得合成中間體，1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(9.81克)。步驟C與D)合成中間體，1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基〗-環(huán)丙烷羧酸乙酯(0.60克)使用實施例1步驟C與D中所述的一般程序，制自步驟B中所制成的合成中間體。實施例971-[3-(3-氟-4-羥基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙向經(jīng)冷卻至-10。C之正在攪拌的由實施例96(0.60克)和二氯甲烷(IO毫升)組成的混合物內(nèi)，在氮氣氣氛下，添加三溴化硼(O.60毫升)。將混合物于-10。C下攪拌一小時，接著以飽和氯化銨水溶液處理。以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，以水及鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0至20%乙酸乙酯)洗脫，獲得標題化合物(0.028克)；MS(APCI+)m/z368(MH+)。實施例982-氟-4-[5-(1-羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異鳴唑-3-基]-苯酚步驟A)向經(jīng)冷卻至-l(TC之正在攪拌的由實施例96(3.OO克)在四氫呋喃(50毫升)組成的溶液內(nèi)，在氮氣氣氛下，添加四氬呋喃溶液中的l.OM氫化鋰鋁(15.7毫升)，歷經(jīng)五分鐘。將混合物于-10。C下攪拌45分鐘，并小心地以飽和氯化銨水溶液(25毫升)使反應淬滅。以乙酸乙酯萃取混合物，并以水及鹽水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇。步驟B)向正在攪拌的由步驟A中所制成的合成中間體(O.50克)和二氯甲烷(10毫升)組成的溶液內(nèi)，在氮氣氣氛下，添加三氟化硼-硫化二曱烷復合物(1.86毫升)。將混合物于室溫下攪拌兩天，且隨后于乙酸乙酯與水之間進行分配。以水及鹽水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟珪膠柱色鐠法純化。以梯度(在己烷中的0至50%乙酸乙酯)洗脫，獲得標題化合物(0.25克)；MS(APCI+)m/z326(MH+)。實施例994-{5-(1-(二環(huán)丙基-羥基-甲基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯，根據(jù)實施例1步驟A-D中所述的一般程序，但以環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二乙酯取代步驟C中的環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯而制成。步驟B):.o克)和無水四氫呋喃(IO亳升)組成的溶液中添加由O.5M環(huán)丙基溴化鎂和四氫呋喃組成的溶液(9.5毫升)。將混合物于(TC下攪拌兩小時，接著在室溫下18小時。將混合物隨后以飽和氯化銨水溶液(25毫升)處理，并以乙酸乙酯(200毫升)萃取。分離有機層，并以新的一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以二氯曱烷洗脫，獲得合成中間體，(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-二環(huán)丙基-甲醇(0.337克)。步驟C)向正在攪拌的由步驟B中所制成的合成中間體(O.30克)和無水四氫呋喃(IO毫升)組成的溶液中添加氟化四丁銨水合物(O.30克)。將混合物于室溫下攪拌兩小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液(20毫升)處理，接著以乙酸乙酯(200毫升)萃取。分離有機層，并以新的一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)洗滌。使有機層以無水疏酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(7:3v/v)洗脫，獲得標題化合物(0.192克)；熔點169-170X:;MS(APCI+)m/z388(MH+)。實施例IOO實施例100提供實施例45產(chǎn)物的化合物，4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚，及其單獨對映異構(gòu)體，(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚與(S)-(+)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的多種替代合成法。此實施例亦說明(±)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚的對映異構(gòu)體的制備。替代合成法A(R)-(-)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異哺唑-3-基}-苯酚<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage77</formula>步驟A)將具有機械攪拌器、恒定添液漏斗、氮管線、冷卻浴及溫度探針的五升四頸反應燒瓶組裝在一起。將燒瓶以氮氣吹掃，并裝填苯甲醚(1050毫升)。將液體攪拌，并使用干冰/丙酮浴冷卻至-8.6'C。分次添加三氯化鋁(474.0克)，歷經(jīng)25分鐘，同時內(nèi)部溫度被保持低于+2.4。C。將混合物攪拌，并冷卻至-5.(TC，且接著使用恒定添液漏斗，添加苯乙酰氯(433毫升)，歷經(jīng)75分鐘，同時溫度被保持低于+4.5'C。將反應混合物趁冷持續(xù)攪拌。將具有機械攪拌器與數(shù)字溫度計的十升旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器燒瓶組裝在一起。于燒瓶中添加甲苯(2.25升)、水(3.5升)及冰(840克)，且慢慢添加反應混合物，并攪拌，歷經(jīng)30分鐘，同時保持溫度低于+50。C。將反應燒瓶以甲苯(1.O升)與水(O.5升)的混合物沖洗，并將沖洗物轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器燒瓶中。將兩相混合物攪拌30分鐘，且隨后使其靜置。通過真空除去水層，并將有機層以新的一份水(1.5升)、5%碳酸鉀水溶液(1.5升)及另一份水(1.5升)洗滌。使有機層在減壓(50托)下，于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上濃縮，使用浴溫為50。C。除去約l升甲苯，并使混合物靜置過夜。使混合物進一步于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上濃縮，直到壓力被降至34托且極少量的溶劑正蒸餾出為止。所除去溶劑的總量為約3升。將燒瓶自旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器移離，并裝上機械攪拌器。添加庚烷(2.0升)，并攪拌。沉淀物形成，且懸浮液隨著時間變濃稠。將此懸浮液進一步以庚烷(3.O升)稀釋。將所形成的懸浮液攪拌30分鐘，并接著過濾。以庚烷(2xl升)洗滌固體，以及在真空烘箱中，于45。C下干燥19小時45分鐘，得到合成中間體，l-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(561.67克)。步驟B)向步驟A的產(chǎn)物，1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(1011克，4468毫摩爾)在無水乙醇(2加侖)中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽(373克，5362毫摩爾)與乙酸鈉(440克，5362毫摩爾)。將反應混合物于室溫下攪拌兩天。以水(8升)稀釋混合物，并將所形成的混合物于室溫下攪拌一小時。隨后過濾混合物，獲得固體，將其以水(3x4升)沖洗。使產(chǎn)物干燥，得到合成中間體，1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(948克)。步驟C)喃(8升)組成的溶液內(nèi)，在-14。C下，添加由2.5M正-丁基鋰(593克)和己烷組成的溶液，歷經(jīng)兩小時期間。將混合物再攪拌30分鐘，并接著添加至由環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二曱酯(832克)和四氫呋喃(l升)組成的冷(-5。C)溶液內(nèi)。將混合物攪拌30分鐘，且隨后添加至乙酸(650毫升)與水(1升)的冷(0。C)混合物中。使攪拌中的混合物溫熱至室溫，歷經(jīng)30分鐘。除去水層，并以水(2升)洗滌有機層，分離，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(2354克)。步驟D)向步驟C的產(chǎn)物，1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氬-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(2354克)在甲苯(8升)中的溶液中添加對-曱苯磺酸一水合物(40.8克)。將混合物于64'C下攪拌6.5小時，且接著于硅藻土助濾劑上過濾。以甲苯(2xl升)洗滌硅藻土餅，并以異丙醇(6升)與庚烷(6升)的混合物稀釋濾液，以形成沉淀物。將沉淀物研制，得到固體。將固體在異丙醇(6升)與庚烷(2升)的混合物中研制3.5小時，接著通過過濾收集。使固體干燥，得到合成中間體，l-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(889克)。步驟E)將兩個二十升ChemGlass反應器的每一個，反應器A與反應器B，裝上機械攪拌器、氮氣管線、輪轂冷卻器及溫度探針。將反應器A以氮氣吹掃30分鐘，并裝填上文步驟D中所制成的合成中間體(869克)與二氯甲烷(4.0升)。輪轂冷卻器被設定為-25。C，并將攪拌中的混合物冷卻至內(nèi)部溫度為-14.rC，接著分次添加三溴化硼(5x500克)，歷經(jīng)一小時，同時保持溫度低于-12。C。于三溴化硼添加完成時，內(nèi)部混合物溫度為-13.6°C。將混合物趁冷攪拌90分鐘，并轉(zhuǎn)移至反應器B(當溫度被保持低于+37。C時，輪轂冷卻器經(jīng)設定以幫助反應器B中的放熱控制)中的正在攪拌的水(10升)內(nèi)，歷經(jīng)40分鐘，其具有兩個后方開放孔，以幫助氣體逸出。將反應器A以二氯甲烷(2.O升)沖洗，并將沖洗物轉(zhuǎn)移至反應器B中。以緩慢添加之水(5.O升)稀釋反應器B中的正在攪拌的混合物。將兩相混合物攪拌30分鐘，并使其靜置。分離液層，并以水(4x5升)洗滌有機層。分離有機層，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物接受大氣壓力，得到固體合成中間體，l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(1004克)。步驟F)向由上文步驟E中所制成的合成中間體(980克)和二氯甲烷(4.5升)組成的保持于16-25X:間的混合物內(nèi)，在氮氣氣氛下，添加氯化叔-丁基二甲基硅烷(464克)。隨后添加l-曱基咪唑(245毫升)，歷經(jīng)約五分鐘期間，接著為二氯曱烷(O.5升)。并將混合物攪拌五天。在減壓下濃縮混合物。使?jié)饪s物于水(4.0升)與甲基叔-丁基醚(8.O升)之間進行分配。將混合物攪拌十分鐘，并分離液層。以水(2x2升)洗滌有機層，并在減壓下濃縮。使?jié)饪s物溶于甲基叔-丁基醚(1.0升)中，且于減壓下濃縮混合物。將其再重復一次，得到合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯(1302克)。步驟G)向正在攪拌的由O，N-二曱基-羥胺鹽酸鹽(43.6克)和THF(435毫升)組成的混合物內(nèi)，在-25。C及氮氣氣氛下，添加己烷中的1.6M正-丁基鋰(560毫升)，歷經(jīng)五十分鐘，同時保持內(nèi)部溫度低于-16。C。將添液漏斗以THF(25毫升)沖洗，并使沖洗物流至攪拌中的反應混合物內(nèi)。添力o(236.6克總?cè)芤嘿|(zhì)量，42，4重量％合成中間體，在THF中)，歷經(jīng)大約一分鐘，保持內(nèi)部反應混合物溫度在-irc與+rc之間。將反應混合物冷攪拌50分鐘，并接著以飽和氯化銨水溶液(250毫升)與水(250毫升)處理，保持反應混合物溫度在4。C與18。C之間。將混合物攪拌十分鐘，并以曱基叔-丁基醚(l升)稀釋。將液層混合，并分離，且以水(2x250毫升)洗滌有機層，以無水硫酸鎂干燥，以及經(jīng)過硅藻土過濾。于減壓下濃縮濾液，得到合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱氧基-甲基-酰胺(103.5克)。步驟H)向正在攪拌的由步驟G中所制成的合成中間體(103.5克)和THF(500毫升)組成的混合物內(nèi)，在室溫及氮氣氣氛下，添加由3M溴化曱基鎂和乙醚組成的溶液(110毫升)，歷經(jīng)二十分鐘。于添加溴化曱基鎂溶液期間，反應混合物溫度增加至43"C，接著于添加完成后，再攪拌二十分鐘。將反應混合物添加至正在攪拌的由飽和氯化銨水溶液(500毫升)與水(500毫升)組成的混合物中，歷經(jīng)九分鐘，并將含有反應混合物的燒瓶以THF(2x50毫升)沖洗，且將沖洗物添加至含水混合物中。將合并的混合物攪拌五分鐘，并以曱基叔-丁基醚(i.O升)稀釋。分離液層，并使有機層以無水硫酸鎂干燥，經(jīng)過硅藻土過濾，以及在減壓下濃縮。使殘留THF以己烷溶出，并使粗產(chǎn)物通過急驟硅膠(230-400網(wǎng)目，350克)柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(10:1v/v)洗脫，獲得合成中間體，1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基_異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(72.9克)。步驟I)向正在攪拌的由硼烷-二乙基苯胺復合物(23毫升)和THF(125毫升)組成的混合物與由1M(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼烷啶和甲苯組成的溶液(28毫升)中，在氮氣氣氛下，逐滴添加由步驟H中所制成的合成中間體(61.2克)和甲苯(400毫升)組成的混合物，歷經(jīng)一小時，同時保持反應混合物溫度低于25。C。將混合物攪拌十分鐘，并隨后添加至由飽和氯化銨水溶液(200毫升)與水(200毫升)組成的混合物中，歷經(jīng)十分鐘。接著將混合物攪拌五分鐘，并分離液層。以鹽水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂干燥，經(jīng)過硅藻土過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色i昝法純化。以己烷，接著以7:3v/v己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，獲得合成中間體，00-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇(66.7克)。步驟J)向正在攪拌的由步驟I中所制成的合成中間體(77.7克)和THF(160毫升)組成的混合物中添加48重量％四氟硼酸水溶液(93毫升)，歷經(jīng)十分鐘。將反應混合物攪拌一小時，接著以水(160毫升)處理。使混合物以冰水浴冷卻至+4匸，歷經(jīng)約一小時，且沉淀物形成。通過過濾收集沉淀物，以水(2x200毫升)洗滌，并在真空烘箱(50。C)中干燥過夜，獲得固體(45.7克)。將得自重復實驗的數(shù)份批料固體合并，獲得總計172.9克，使固體溶于熱乙腈(4升)中。于熱溶液中添加水(3.2升)，歷經(jīng)十九分鐘，并使混合物冷卻至4Q。C，然后進一步于冰水浴上冷卻，以形成沉淀物。通過過濾收集沉淀物，以乙腈-水(5:4v/v，500毫升)洗滌，并干燥，獲得標題化合物(126.4克)；MS(ES+)m/z322(MH+);手性純度標題化合物的手性純度通過正相HPLC與254毫微米下的紫外光檢測定量。在試樣溶液與標準溶液中標題化合物的峰保留時間與檢測器響應的比較實現(xiàn)了鑒別與定量。高效液相色譜法(HPLC)系統(tǒng)包括a.能夠均勻地傳輸1.2毫升/分鐘的流動相傳輸系統(tǒng)，例如AgilentG1311A型或相當物b.試樣注射器，例如AgilentG1313A型或相當物c.分析柱，DiacelChiralpakOJ4.6x250毫米d.能夠提供254毫微米下的線性響應的UV檢測器，例如AgilentG1314A型或相當物e.柱烘箱(如果不是泵系統(tǒng)的一部分時)，例如AgilentG1316A<table>complextableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>替代合成法B合成B提供關于制備(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的替代方式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage82</formula>步驟A)合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯的制備此合成中間體(230.8克)根據(jù)實施例1步驟C中所述的一般程序，但以環(huán)丙烷-1，l-二羧酸二乙酯取代環(huán)丙烷-l，1-二羧酸二甲酯而制成。步驟B)合成中間體，l-{3-[4-^又-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯的制備此合成中間體(277.2克)根據(jù)實施例1步驟D中所述的一般程序，但以此實施例步驟A的合成中間體取代l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-5-羥基H-苯基-4，5-二氫-異嗜唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(或者，稱為1-[3-(4-{[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫異喁唑-5-基]環(huán)丙烷羧酸甲S旨)而制成。步驟C)在步驟C中，描述關于得自實施例1的化合物E，(l-U-[4-Gk-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇的兩種制備替代方式。不管化合物E是如何制成，其均可用于就在下文所述的步驟D中替代方式l此合成中間體(18.Q克)根據(jù)實施例1步驟E中所述的一般程序，但以此實施例步驟B中所制成的合成中間體取代1-{3-[4_(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(或者，稱為1-[3-(4-{[叔-丁基(二曱基)硅烷基]氧基}苯基)-4-苯基異喁唑-5-基]環(huán)丙烷羧酸甲酯)而制成。替代方式2(300毫升)中的混合物內(nèi)，在-15。C及氮氣氣氛下，逐滴添加由1M氫化鋰鋁和THF組成的溶液(100毫升)，歷經(jīng)25分鐘，保持反應混合物溫度低于-5。C。將混合物于-10。C下攪拌1.5小時，并接著通過逐滴添加，以飽和氯化銨水溶液(50毫升)處理。添加另外的THF(200毫升)。隨后于正在攪拌的混合物中，添加水(50毫升)與乙酸乙酯(150毫升)。過濾反應混合物，以除去固體，并將濾液以鹽水溶液(100毫升)洗滌。分離液層，并以新的一份乙酸乙酯萃取水層。在減壓下濃縮合并的有^L層，并使?jié)饪s物再一次溶于乙酸乙酯(200毫升)中。以水與鹽水溶液相繼洗滌混合物，以無水硫酸鈉干燥，以及在減壓下濃縮。接受高真空，獲得(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基)-環(huán)丙基)-曱醇(21克)。步驟D)在步驟D中，描述關于1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛之兩種制備替代方式。不管化合物如何制成，其均可用于就在下文所述的步驟E中替代方式l向正在攪拌的由根據(jù)就在上文步驟C中所述方法的任一個方法制成的合成中間體(O.5克)、4-甲基-嗎啉4-氧化物(0.18克)、粉末狀4埃分子篩(0.2克)和二氯曱烷(2o毫升)組成的混合物內(nèi)，在ox:下，添加過釘酸四丙基銨(O.07克)。將混合物于(TC下攪拌四小時，并于急驟硅膠(4克)上蒸發(fā)。以己烷-乙酸乙酯(4:1v/v)洗脫，獲得所要的合成中間體(O.343克)。替代方式2向正在攪拌的草酰氯(8.4克)在二氯甲烷(1"毫升)的溶液中，在-78。C及氮氣氣氛下，逐滴添加由二曱亞砜(IO.3克)和二氯甲烷(32毫升)組成的溶液。將混合物于-78X:下攪拌一小時。接著于此混合物中，逐滴添加由步驟C中所制成的合成中間體(就在上文，任一種方法，23.2克)和二氯甲烷(180毫升)組成的混合物，歷經(jīng)1.5小時。將混合物于-78。C下再攪拌一小時，并添加三乙胺(27.9克)，歷經(jīng)十分鐘。將所形成的反應混合物在-78。C下攪拌十分鐘，并除去冷卻浴。當反應混合物達到室溫時，將反應混合物攪拌一小時。將混合物以水處理，并分離液層。以新的一份二氯甲烷萃取水層，并將合并的有機萃取液以鹽水溶液洗涂。分離液層，并使有機層以無水硫酸鎂千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0-15%乙酸乙酯)，接著以己烷溶液中的恒定15。/。乙酸乙酯洗脫，獲得所要的合成中間體(17.3克)。步驟E)合成中間體，(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氣基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇的制備向正在攪拌的由根據(jù)就在上文步驟D的任一種方法所制成的合成中間體(15.5克)和THF(300毫升)組成的溶液內(nèi)，在(TC及氮氣氣氛下，添加1.4M溴化甲基鎂在曱苯-THF中的混合物(39毫升，3:1v/v)，歷經(jīng)十五分鐘。將攪拌中的反應混合物逐漸達到室溫過夜。將混合物以飽和氯化銨水溶液處理，并于乙酸乙酯中萃取兩次。以鹽水溶液洗滌合并的有機萃取液，以無水硫酸鎂干燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到所要的合成中間體(17.9克)。步驟F)標題化合物的制備向正在攪拌的由此實施例步驟E中所制成的合成中間體(2.2克)在無水THF(60毫升)組成的溶液內(nèi)，在室溫及氮氣氣氛下，添加氟化四丁銨水合物(2.6克)。將反應混合物于室溫下攪拌四小時，并接著以飽和氯化銨水溶液(50毫升)與乙酸乙酯(300毫升)處理。分離有機層，并以新部分的飽和氯化銨水溶液(2x50毫升)及以鹽水溶液(50毫升)洗滌。使有機層以無水疏酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(3:2v/v)洗脫，獲得標題化合物(1.42克)；MS(APCI+)m/z322(MH+)。替代合成法C(R)-(-)-4-(5-[l-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的制備可如剛才在上文所述制成的替代合成法B的標題化合物(1.31克)通過制備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-甲醇9:1v/v)，70%二氧化碳)分離成其對映異構(gòu)體，得到標題化合物(O.3克)；熔點219-22TC;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[ct〗=-30.70(曱醇，溫度=24°C)。替代合成法D(S)-(+)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異p惡唑-3-基}-苯酚的制備可如其中所述制成的替代合成法B的標題化合物(1.31克)通過制備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-曱醇9:iv/v),70%二氧化碳)分離成其對映異構(gòu)體，得到標題化合物(O.3克)；熔點220-221。C;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[a]=+24.60(曱醇，溫度=24。C)。替代合成法E(R)二(-)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異噁唑-3-基}-苯酚的制備實施例47的標題化合物(1.38克)通過制備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-曱醇9:1v/v)，70%二氧化碳)分離成其對映異構(gòu)體，得到標題化合物(Q.558克)；熔點163-165。C;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[a]=-37.40(甲醇，溫度=24'C)。替代合成法F(S)-(+)-4-{5-[1-(l-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的制備實施例47的標題化合物(1.38克)通過制備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-曱醇9:1v/v)，70%二氧化碳)分離成其對映異構(gòu)體，得到標題化合物(O.476克)；熔點165-166°C;旋光率(Rudolph研究分牙斤才莫式AutoPolIV):[cc]=+40.50(曱醇，溫度=24°C)。實施例IOIl-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮步驟A)向由實施例87(3.4克)和無水二氯甲烷(110毫升)組成的混合物內(nèi)，依次添加無水N，N-二甲基曱酰胺(4滴)與草酰氯(1.9克)。將混合物于室溫下攪拌18小時，并接著過濾。于減壓下濃縮濾液，得到合成中間體，1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷碳酰氯(2.98克)。步驟B)向由乙酸乙酯(16毫升)與水(8毫升)組成的混合物內(nèi)，依次添加碳酸鈉(2.Q克)與嗎啉(G.84克)。使反應混合物冷卻至G。C，并接著添加由步驟A中所制成的合成中間體(3.O克)和乙酸乙酯(16毫升)與二氯甲烷(16毫升)的混合物組成的溶液。將反應混合物于0。C下攪拌兩小時，然后在室溫下18小時。沉淀物形成。過濾反應混合物，以除去固體。以乙酸乙酯(250毫升)稀釋濾液，并以飽和氯化銨水溶液(3x50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌有機層。分離有機層，以無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。通過急驟色譜法(硅膠，在己烷中的60-80%乙酸乙酯)純化，獲得合成中間體，{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(2.25克)；熔點195-196。C;MS(APCI+)m/z391(MH+)。步驟C)向正在攪拌的由步驟B中所制成的合成中間體(O.50克)和無水四氫呋喃(5毫升)組成的溶液中添加由1.OM溴化乙基鎂和甲苯-四氫呋喃組成的溶液(7:3v/v,2.6毫升)。將反應混合物于0。C下攪拌兩小時，然后在室溫下18小時。添加飽和氯化銨水溶液(50毫升)，并將反應混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀釋。除去水層，且隨后以另外的飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層以無水疏酸鈉干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(4:lv/v)洗脫，于干燥后，獲得標題化合物(0.071克);MS(APCI+)m/z320(MH+);關于C20H17NO30.18，的元素微量分析％C(計算值/實際值)74.46/74.43，％H5.42/5.27,%N4.34/4.20。實施例1021-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮的替代合成法步驟A)使由三溴化硼(114毫升，在二氯甲烷中的IM溶液)與二氯甲烷(IOO毫升)組成的溶液，在冰/鹽/甲醇浴中冷卻至-l(TC，并逐滴添加由l-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(10克)、二氯曱烷(150毫升)組成的溶液，同時溫度保持在-IOTC下，歷經(jīng)l小時。使反應混合物溫熱至O'C，并攪拌4小時，直到所有原料均被消耗為止。使溶液冷卻至-10。C，并通過添液漏斗慢慢添加5%碳酸氫鈉溶液(250毫升)，同時保持溫度低于(TC。將反應燒瓶自冷卻浴移離，并添加水，分離有機層，干燥，以及濃縮，獲得1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(9.6克)。步驟B)將咪唑(2.l克)添加至由1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(9.6克)、氯化叔-丁基二甲基硅烷(4.7克)和THF(IOO毫升)組成的溶液內(nèi)。將反應混合物于室溫下攪拌過夜。添加鹽水溶液，并以乙酸乙酯萃取反應混合物兩次。使合并的萃取液干燥，以及濃縮。重復從己烷，接著從戊烷濃縮，獲得1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯(12.8克)。步驟C)使由嗎啉(7.5毫升)和THF(IOO毫升)組成的溶液冷卻至(TC(冰/鹽浴)，并通過添液漏斗添加溴化曱基鎂的溶液(55毫升，在甲苯/THF3:1v/v中的l.4M溶液)同時溫度被保持在0與5。C之間(歷經(jīng)15分鐘)。將橘色反應混合物于0。C下攪拌30分鐘，且隨后通過添液漏斗添加由1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異^|唑-5-基)-環(huán)丙烷羧酸甲酯(12.8克)和THF(50毫升)組成的混合物，歷經(jīng)5分鐘。將燒瓶自冰浴移離。使反應混合物冷卻至(TC，并添加包含溴化曱基鎂的溶液(55毫升，在甲苯/THF3:1v/v中的1.4M溶液)，歷經(jīng)IO分鐘。20分鐘后，添加另一份溴化甲基鎂(55毫升，在甲苯/THF3:1v/v中的1.4M溶液)，歷經(jīng)10分鐘。除去冰浴，并使反應混合物溫熱至室溫過夜。將反應混合物倒入水/氯化銨溶液中。以乙酸乙酯萃取混合物兩次，且使合并的萃取液千燥，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色謙法純化。以梯度(在己烷中的1%至5%乙酸乙酯)洗脫，獲得1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(4.8克)；MS(APCI+)m/z434(MH+)。實施例1034-[5-(l-甲氨基甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異"惡唑-3-基]-苯酚將由實施例32步驟A中所制成的合成中間體(8.96克)和甲醇(10毫升)組成的混合物轉(zhuǎn)移至密封管中，并冷卻至0。C。接著添加甲胺(7.9克)，并將管件密封，攪拌，以及加熱至60X:，歷經(jīng)16小時。使反應混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。使?jié)饪s物于乙醚與水之間進行分配。過濾兩相混合物，以除去不溶性物質(zhì)，并將不溶物以乙醚沖洗。將固體抽吸，且接著在真空烘箱(60'C)中干燥，得到標題化合物(3.81克)；13C-NMR(100MHz;DMS0-d6)5170.8，161.5，159.2，131.0，130.9，130.0,129.1，128.5，120.1，116.2，116.0，57.8，36.5，18.8，11.8;MS(APCI+)m/z321.1(MH+)。實施例1044-[5-(1-{[(2-羥乙基)氨基]曱基}環(huán)丙基)-4-苯基異喁唑-3-基]苯酚使由實施例3卩步驟A中所制成的合成中間體(8.96克)、乙醇胺(2毫升)和THF(150毫升)組成的溶液，于室溫下靜置過夜。使混合物在減壓及60。C下濃縮，并使?jié)饪s物溶于新乙醇胺(17毫升)中。使混合物在室溫下靜置30分鐘，并隨后于蒸氣浴上溫熱五分鐘，且使其冷卻至室溫，同時靜置過夜。使混合物于乙醚(250毫升)與水(250毫升)之間進行分配，并分離液層。使有機層以無水硫酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮，得到標題化合物；MS(APCI+)m/z351(MH+)。實施例1054-{5-[1-(氨基曱基)環(huán)丙基]-4-苯基異喁唑-3-基}苯酚步驟A)將由實施例32步驟A中所制成的合成中間體(10.04克)、疊氮化鈉(3.3克)和無水二甲亞砜(1OO毫升)組成的混合物，于室溫下攪拌過夜。以水(200毫升)稀釋反應混合物，并以乙醚(400毫升)萃取。分離液層，并將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)與鹽水溶液(100毫升)連續(xù)洗滌。使有機層以無水疏酸鎂干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色譜法純化。以二氯曱烷洗脫，獲得合成中間體，4-[5-(l-疊氮基曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚(2.96克)。步驟B)使由步驟A中所制成的合成中間體(4.5克)和甲醇(1OO毫升)組成的混合物，以5%鈀/碳氫化2.2小時。通過過濾除去催化劑。使濾液在減壓下部分濃縮，獲得沉淀物。通過真空過濾于兩份收取產(chǎn)物中收集沉淀物，獲得標題化合物(3.0克)；熔點220-225。C;MS(APCI+)m/z307(MH+)。實施例106-129實施例106-129通過多種結(jié)合化學方法制成。每一種的詳細說明描述于下文。鑒別各方法的字母使用于下文實施例中，以說明如何制造、純化及表征這些化合物。全部組合方法以下文所示的反應方案IV為基礎，其中R表示結(jié)合至1，3二唑環(huán)的2-位置的取代基。反應方案IVl-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基-環(huán)丙烷羧酸(l-3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基-環(huán)丙基}咪唑-l-基-甲酮還原BEt3N1,3,4-噁二唑類似物步驟A)共享中間體{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-咪唑-1-基-曱酮的制備使l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異^i唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸(實施例87，2.41克)溶于乙腈(50毫升)中。添加l，l-羰基二咪唑(2.42克)，并將混合物于回流下攪拌一小時。于冷卻至室溫后，將混合物帶至下一反應上。步驟B)1，3,4-二唑類似物的制備方法A向各?；ｋ?150微摩爾，參閱表上的結(jié)構(gòu))中，添加乙腈(2.5毫升)中的U-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-咪唑-1-基-曱酮(150微摩爾)。將混合物在微波的腔穴中加熱至1WC,歷經(jīng)600秒。添加氯化2-氯基-l，3-二甲基咪唑啉(450微摩爾)與三乙胺(900微摩爾)，并將反應物在微波的腔穴中加熱至MO。C,歷經(jīng)600秒。^吏用GenevacEZ-2，于真空中除去溶劑。于各反應混合物中，添加二氯甲烷(2毫升)與水(2毫升)。經(jīng)過相分離器SPE(固相萃取)柱通過過濾分離液層。經(jīng)過硅膠(500毫克)SPE柱過濾各有機層，并以二氯甲烷(6毫升)洗脫。使用GenevacEZ-2，于真空中除去溶劑，獲得試樣，然后使其通過反相HPLC純化。方法B向各?；ｋ?600微摩爾，參閱表上的結(jié)構(gòu))中，添加乙腈(2毫升)中的{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異哺唑-5-基]-環(huán)丙基}-咪唑-l-基-曱酮(300微摩爾)。將反應混合物加熱至回流，歷經(jīng)18小時。添加氯化2-氯基-l，3-二甲基咪唑啉(900微摩爾)在乙腈(l毫升)與三乙胺(0.250毫升，1800微摩爾)組成的溶液，并將混合物加熱至回流，歷經(jīng)18小時。使用GenevacEZ-2，于真空中除去溶劑。于各反應混合物中，添加二氯甲烷(2毫升)與水(2毫升)。經(jīng)過相分離器SPE(固相萃取)柱通過過濾分離液層，使有機層在真空中蒸發(fā)，使用GenevacEZ-2，獲得試樣，然后使其通過反相HPLC純化。純化方法II)制備型HPLC方法(高效液相色譜法)方法A:柱XterraC185孩i米，19xIOO毫米流速30毫升/分鐘溶劑A=乙腈\^/3%l-丙醇；B"Kw/3°/。1-丙醇方法0-l分4f:30%A，70%B;卜6.5分鐘100%A，0%B;6-10分鐘100%A方法B:柱XterraMSC185孩i米，19x150毫米流速28毫升/分鐘溶劑AwKw/O.ly。曱酸c;B-乙腈w/0.1%甲酸方法通過儀器測定的自動純化梯度表征方法I)LCMS(液相色譜法質(zhì)i昝)方法方法A:柱AtlantisdC18,5公分x4.6毫米，3|J流速l毫升/分鐘溶劑A"Kw/O.005M甲酸c;B=乙腈議/0.005M甲酸方法0-3.5分鐘90%A，10%B;3.5-5分鐘:2%A，98%B;5.1-7分鐘90%A，10%B方法B:柱XterraMSC185孩t米，4.6x150毫米流速溶劑方法1.5毫升/分鐘A"JCw/O.1。/。甲酸c;B=乙腈雙/0.1%甲酸90。/。A至10。/。A，于8分鐘內(nèi)，停留在90。/。A下，歷經(jīng)L5分鐘,<table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實施例130關于皺紋逆轉(zhuǎn)的動物模型Uzuka等人描述在局部涂敷或皮下注射雌二醇之后，小鼠背部皮膚含水量、透明質(zhì)酸(HA)含量及透明質(zhì)酸合成酶活性增加(BiochimicaetBiophysicaActa,627，199-206，1980;BiochimicaetBiophysicaActa,673，387-393，1981)。Gendimenico等人擴展了這些發(fā)現(xiàn)，證實在局部涂敷雌二醇之后，背部皮膚厚度增加(Arch.Derm.Res.294，231-236，2002)。因此，此模型可用于作為評估雌激素調(diào)節(jié)劑減輕人類皮膚上皺紋的潛力的初步篩檢。皮膚厚度模型利用無毛雌性SKHl-hr小鼠。將年齡大約ll周的小鼠引進實驗室環(huán)境，并在可用于研究之前，適應環(huán)境至少l周。各組典型地由7只動物組成，其可與介質(zhì)及陽性對照雌二醇平行操作。以結(jié)合及/或細胞檢測數(shù)據(jù)為基礎，選擇化合物用于在次模型中進行篩選。這些化合物包括實施例2、9、15、46、47、48、51、52、61、135及137的產(chǎn)物。在局部涂敷至小鼠背側(cè)皮膚上之前，使足量的各化合物溶于溶劑中，該溶劑一般由乙醇與丙二醇(70/30%v/v)(介質(zhì))組成，以達到下文表C中所指定的最后濃度。動物以局部方式每天(QD)或每天兩次(BID)給藥三天。各劑量由100微升介質(zhì)或藥物組成，均勻地將其涂敷至整個背側(cè)表面(~18平方厘米)上。于最后劑量后大約18-24小時，處死所有動物。皮膚厚度(ST)使用測徑器測量。自皮膚中萃取HA，并使用市購可得之酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)定量(HA)。數(shù)據(jù)以減去介質(zhì)處理的小鼠皮膚的ST后的雌二醇反應的百分比呈現(xiàn)。該雌二醇反應被設定為100。/。，且介質(zhì)反應為0%。例如，實施例2的化合物導致的ST增加為雌二醇反應的19。/(i，且導致的HA增加為雌二醇反應的15%。表c<table>complextableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>實施例131下述實施例說明了適合用于人類受試者的多種局部制劑的制備。下文的所有量以克/100毫升表示。表D<table>complextableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>*活性物為(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚，其可按實施例46中的方法制成最左欄鑒別了存在于制劑中的成分。后續(xù)6欄表示制劑中各單獨成分的量。空白表示該制劑未摻有該成分。制劑#1與#6通過下述方法制成將適當重量的所指定成分與活性物稱重。然后，將這些物質(zhì)添加至100毫升燒瓶中。接著添加乙醇，以達到制劑的目標體積100毫升。將混合物按需要攪拌，以溶解諸成分。制劑#2、#3、#4及#5通過下述方法制成將適當重量的所指定成分與活性物稱重。將所有這些物質(zhì)(Klucel除外)添加至100毫升容量的燒瓶中。然后添加乙醇，以達到制劑的目標體積100毫升。接著將混合物攪拌，并添加Klucel，同時持續(xù)攪拌，直到獲得均勻混合物為止。實施例132在下文緊接著描述的全細胞測定法中測定了化合物模擬雌激素對雌激素受體作用的能力。ER激動劑細胞測定的實驗程序細胞系與質(zhì)粒人類肝癌細胞系Huh-7用于共轉(zhuǎn)染。使細胞保持在培養(yǎng)基中，且當其達到80-90%匯合時使其分裂。三種質(zhì)粒例行性地使用于該測定法中。pG51uc含有荄火蟲螢光素酶基因，且得自Promega。使雌激素受體ct鏈的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ERccLBD)克隆至pBIND栽體中，雌激素受體P鏈的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ERPLBD)也克隆至pBIND載體中，其在氨基酸殘基418(pm418)處含有點突變。細胞培養(yǎng)基與試劑培養(yǎng)基DMEM(不含酚紅)，10。/。炭處理的HyClone血清，1%L-谷氨酰胺及1%青霉素/鏈霉素轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基DMEM(不含酚紅)與10。/。炭處理的HyClone血清螢光素酶試劑Dual-Glo螢光素酶試劑盒(Promega目錄#E2980)用于測定螢光素酶活性。轉(zhuǎn)染程序使用親脂性試劑FuGENE6(Roche)預先形成短暫轉(zhuǎn)染。使細胞分裂，并接種于7.2x106/150平方厘米燒瓶中，在20毫升轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基內(nèi)。5-6小時后，將細胞以pG51uc與ERocLBD或pG51uc與ERpLBD(pm418)共轉(zhuǎn)染。使經(jīng)轉(zhuǎn)染的細胞生長過夜，然后于第二天使用。測定程序不透明96孔培養(yǎng)板具有已被添加至各孔的10微升化合物。將較前24小時轉(zhuǎn)染的細胞采集，計數(shù)，以及在lx104個細胞/孔的密度下接種于含有化合物的孔中。最后DMSO濃度為O.5%，且化合物的最后濃為10，000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM及O.64nM。細胞在化合物存在下，在37。C及WC02下培養(yǎng)過夜。第二天，將培養(yǎng)基自孔吸出，并添加100微升Dual-GloTM螢光素酶試劑至各孔中。將板在室溫下培養(yǎng)20分鐘，并在發(fā)光計上測量螢火蟲發(fā)光。接著，將50微升Dual-GloTMStop&Glo⑧試劑添加至各孔中，并于20分鐘后，在室溫下，于發(fā)光計上測量海紫羅蘭屬"e/7/〃W發(fā)光。通過將螢火蟲發(fā)光除以海紫羅蘭屬"<3/2///3發(fā)光見得自各孔的數(shù)值歸一化。使用雌二醇作為標準，且在各檢測中操作。于各檢測中，將各化合物超過背景的倍數(shù)誘發(fā)與雌二醇的最高倍數(shù)誘發(fā)作比較。結(jié)果使用兩種參數(shù)表示最大雌二醇倍數(shù)改變的百分比(最大E2響應的百分比)，以及各化合物產(chǎn)生一半最高倍數(shù)改變的測試化合物的濃度(50%有效濃度，或EC50)。未經(jīng)測試的化合物或不可利用的數(shù)據(jù)以NT標示。<table>complextableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>實施例133-206實施例133-206揭示了關于制造4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚、4-{5-[1-(1-(l-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚、各化合物的單獨對映異構(gòu)體及可用于制備這些化合物的各種中間體的替代方法。如通過第11頁上方案I異鳴唑一般制備法中結(jié)構(gòu)2所述的經(jīng)保護酮類的制備實施例133此實施例說明了1-(4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮的替代制備法。實施例133A:將裝有機械攪拌器、恒定添液漏斗及數(shù)字溫度計探針的經(jīng)烘箱干燥過的l升三頸燒瓶以氮氣吹掃，并裝填苯曱醚(190毫升)。將液體攪拌，并以曱醇-冰浴冷卻至-5.(TC。以四份添加總計102克的三氯化鋁，歷經(jīng)25分鐘，保持內(nèi)部混合物溫度在于或低于+1.2'C。黃色漿液形成，并4吏內(nèi)部混合物冷卻至-4.rc。自添液漏斗逐滴添加苯乙酰氯(92毫升)，歷經(jīng)85分鐘，保持內(nèi)部溫度低于+6.8。C。當將其攪拌20小時之時，使反應混合物慢慢溫熱至室溫。于裝有機械攪拌器、恒定添液漏斗及數(shù)字溫度計探針的2升三頸燒瓶中，添加曱苯(500毫升)與冰冷水(800毫升)。將燒瓶浸沒于冰水浴中，進行另外的冷卻。將兩相混合物激烈攪拌，并慢慢添加已轉(zhuǎn)移至添液漏斗中的深紅色反應混合物，歷經(jīng)5分鐘，保持內(nèi)部溫度低于+25.5°C。將反應燒瓶以曱苯?jīng)_洗，并將沖洗液同樣地添加至攪拌中的兩相混合物內(nèi)。使用2升分液漏斗，分離液相(兩層為混濁黃褐色油性懸浮液)，并以~20%碳酸鉀水溶液(5OO毫升)與一份新的水(500毫升)洗滌有機相，以無水碳酸鉀干燥，且在真空(水浴溫度=75'C,200毫巴真空)中濃縮，直到無其它甲苯被除去為止，成為透明黃色油。趁此油仍然溫熱，添加己烷，并旋渦打轉(zhuǎn)，以形成油性懸浮液，當白色結(jié)晶性固體沉淀時，使其在室溫下，于通風櫥中開放靜置數(shù)小時。通過真空過濾收集結(jié)晶。以己烷沖洗后，使產(chǎn)物抽吸干燥，獲得白色結(jié)晶性固體標題化合物(114.65克)；iH-NMR(400MHz，CDCl3)58.00(m，2H)，7.34—7.22(m，5H)，6.92(m,2H)，4.23(s，2H)，3.85(s，3H);13C-NMR(100MHz，CDC13)5196.4，163.7，135.2，131.2，129.9，129.6，128.9，127.0，114.0，55.7，45.5;MS(APCI+)227(MH+)。結(jié)晶的第二份收取產(chǎn)物的分離靜置度過周末后，母液產(chǎn)生白色結(jié)晶性沉淀物。通過真空過濾收集這些結(jié)晶，并抽吸干燥，獲得白色結(jié)晶性固體標題化合物(9.18克)?；蛘?，于裝有熱電偶的兩升三頸圓底燒瓶中，添加苯甲醚(985毫升，Sigma-Aldrich化學，目錄#12，322-6，批號并05107AV)。使反應容器冷卻至接近(TC，并以50克珠粒添加三氯化鋁(477克，Sigma-Aldrich化學，目錄#195352,批號"7019MO),同時保持溫度低于5。C。添加苯乙酰氯(503克，Sigma-Aldrich化學，目錄并P16753，批號并03618HA)，同時保持溫度在5。C與10。C之間。添加在兩個半小時期間內(nèi)完成。在添加期間，混合物從稀淡黃色漿液變成極深紅色溶液。使反應物留置溫熱至室溫。于攪拌過夜后，通過緩慢泵送(通過注射泵，J-KEM)2.25升冷(-5。C)水使反應淬滅。于添加期間，溫度被保持在5。C與10。C之間。添加在十小時期間內(nèi)完成，此是由于泵的緩慢輸出所致。于添加完成后，添加甲苯(l升)。將混合物攪拌一小時。停止攪拌器，并使液相留置分離過夜。將物質(zhì)轉(zhuǎn)移至六升分離器中，并添加甲苯，直到全部固體溶解(l.25升)為止。分離液相，且將水溶液以甲苯(500毫升)洗滌。將水相取樣，并通過HPLC確認產(chǎn)物。無任何發(fā)現(xiàn)。合并有機物質(zhì)，以及通過真空(40毫米Hg)旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)(在50'C下浴)濃縮。關閉對接受器的閥，并通過進料管線添加庚烷(兩升)。當其正被添加時，庚烷開始回流，且這會使燒瓶中的液體冷卻。于冷卻至室溫后，過濾固體，以庚烷(2x300毫升)洗滌，并留置風干，得到千燥固體標題化合物(662.6克)。實施例133B將含有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶以氮氣吹掃，并裝填IO.27克苯基乙酸與50毫升Eaton氏試劑。將混合物攪拌，并添加8.2毫升苯曱醚。將溶液攪拌過夜，然后倒入100毫升曱苯與100毫升水的混合物中。將混合物攪拌30分鐘，接著分離液層。以100毫升水、100毫升5%碳酸鉀及100毫升水洗滌有機層。使有機層以硫酸鎂干燥，過濾，以及在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器下濃縮。將油以100毫升庚烷研制。將漿液攪拌一小時，然后過濾。以石油醚洗滌固體，然后風干過夜，獲得13.26克。實施例133C:向正在攪拌的包含四氫呋喃(IOO毫升)中的千基4-羥基苯基酮(1.O克)與碳酸銫(l.5克)的懸浮液內(nèi)，在氮氣氣氛及環(huán)境溫度下，通過注射器添加MTBE溶液中的2.0M碘曱烷(2.2毫升)。將反應混合物攪拌16小時。添加第二個當量的碘甲烷(2.2毫升，在MTBE中的2.OM碘甲烷溶液)，并將反應混合物攪拌三小時。添加另外兩當量的碘曱烷(作成2.OMMTBE溶液)，并將反應混合物攪拌過夜(再15小時)。將反應混合物與下述實驗的后處理合并向正在攪拌的包含四氫呋喃(300毫升)中的節(jié)基4-羥基苯基酮(22.2克)與碳酸銫(35克)的懸浮液內(nèi)，在氮氣氣氛及環(huán)境溫度下，添加碘曱烷(20毫升)。將反應混合物攪拌3.5小時，并通過薄層色語法分析。將另一份10毫升碘甲烷添加至反應混合物中，將其再攪拌2.5小時。反應混合物通過質(zhì)鐠法、LC/MS及薄層色譜法分析。將另一份12毫升碘曱烷添加至反應混合物中，并將混合物再攪拌15分鐘。薄層色語法分析仍然顯示與原料共洗脫的一些物質(zhì)存在。將另一份20毫升碘甲垸添加至反應混合物中，并將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物與上述第一個實驗的反應混合物合并，并使合并的混合物于飽和碳酸鉀水溶液(300毫升)與乙醚(300毫升)之間進行分配。分離液層，并以水(300毫升)與鹽水(200毫升)洗滌有機相，并以無水硫酸鎂干燥。真空過濾，以除去硫酸鎂，接著為濾液于減壓下的濃縮，獲得透明油(25.38克)。該油在靜置時慢慢地固化成黃色固體。使產(chǎn)物通過急驟硅膠色語法純化。使25克物質(zhì)溶于二氯曱烷中，并將溶液分離成兩部分。使該部分單獨地進行色譜法。將所述部分裝載至其各自的柱上，且使柱以己烷洗脫，以除去二氯甲烷。以己烷中的O-5%乙酸乙酯洗脫，獲得所要物質(zhì)與原料的分離。將得自第一個柱含有產(chǎn)物的純凈級分合并，以及在減壓下濃縮，得到淡黃色固體(8.31克)。將得自第二個柱含有產(chǎn)物的純凈級分合并，并在減壓下濃縮(具有氯仿溶出)，獲得淡黃色固體(于靜置時，10.25克)；MS(APCI+)227(MH+)。實施例134此實施例說明了1-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮的替代制備法。向裝有機械攪拌器、溫度計及氮氣入口管的5升四頸圓底燒瓶中，添加1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮(Aldrich，185，77克)與2325毫升THF。添加145克氯化叔-丁基二曱基硅烷，未發(fā)現(xiàn)溫度變化。分次添加咪唑(65.5克)，歷經(jīng)30分鐘，溫度上升至22。C。水/水浴冷卻，以保持溫度低于25。C。在室溫及氮氣下攪拌過夜。與得自下述實驗的反應混合物合并以供后處理在氮氣流下，于包含1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮(75.O克)與氯化叔-丁基二曱基硅烷(58.6克)在四氫呋喃(950毫升)中的正在溫和攪拌透明黃色溶液內(nèi)，于經(jīng)冰水浴(內(nèi)部溫度15。C)冷卻的裝有機械攪拌器與數(shù)字溫度計的三頸2升燒瓶中，直接添加固體咪唑(25.9克)。未發(fā)現(xiàn)放熱。當反應溫度慢慢地增加至室溫時，將漿液攪拌過夜。將所形成的反應混合物與前述的反應混合物合并，并將合并的混合物如下進行后處理將l.5升鹽水與250毫升水添加至合并的混合物中，并分離液層。在減壓下蒸發(fā)有機層。將l.5升乙酸乙酯添加至殘留物中，并以600毫升水洗滌。蒸發(fā)有機層。將所獲得的固體以己烷研制，過濾，并在40'C真空烘箱中干燥，得到標題化合物(358.5克)。或者，將500毫升4頸燒瓶與攪拌棒、氮管線及溫度探針組裝。以氮氣吹掃。添加23.71克1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮、18.41克氯化叔-丁基二曱基硅烷及250毫升二氯曱烷。攪拌。添加IO.0毫升1-甲基咪唑，歷經(jīng)約一分鐘。溫度自+16.0'C增加至+23.5。C,并將混合物攪拌兩天。在減壓下濃縮混合物。于300毫升MTBE與250毫升水之間進行分配。分離液層。以250毫升水洗滌有機層。分離液層。使有機層以無水硫酸鎂干燥，經(jīng)過硅藻土過濾，然后在減壓下濃縮，得到標題化合物(36.82克)。實施例135此實施例說明了1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮的替代制備法。實施例135A:將Z升4N燒瓶與機械攪拌器、加熱罩及回流冷凝管組裝。添加49.91克1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮、36.98克粉末狀碳酸鉀及500毫升丙酮，并攪拌。使用注射器添加31毫升千基溴。帶黃色漿液。將混合物加熱至回流(57。C)，歷經(jīng)2小時。以500毫升水稀釋反應混合物，并攪拌過夜。過濾固體。以500毫升1:l丙酮水，接著為500毫升水洗滌。將白色固體置于氮氣壓機上。凈重=69.04克。替代方式l:于250毫升圓底燒瓶中，添加千基4-羥基苯基-乙酮(10.0克)與丙酮(100毫升)，并將混合物攪拌，直到完全溶解為止。添加芐基溴(8.4毫升)、碳酸鉀(7.82克)及TBAI(350毫克)，并將混合物于室溫及N2下攪拌。原始溶液為透明且無色，使用K2C03于燒瓶底部攪拌。將反應物攪拌過夜。反應混合物已固化為白色沉淀物，添加EtOAc(300毫升)，并用以轉(zhuǎn)移粗制反應混合物至分液漏斗。燒瓶亦以水沖洗。添加水(200毫升)，并分離液層；白色沉淀物的不溶性造成乳化液。接著將有機物質(zhì)以飽和NH4Cl(200毫升)、飽和NaHC03(200毫升)、水(200毫升)及飽和鹽水(200毫升)洗滌。使所形成的有機物質(zhì)于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)下濃縮，以100毫升丙酮配成漿液，過濾，并以丙酮沖洗，以及在真空下干燥。產(chǎn)物為白色、白堊沉淀物；獲得11.96克。替代方式2:使1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮與碳酸鉀懸浮于100毫升乙醇中。添加千基溴。將混合物于回流下攪拌。替代方式3:將25毫升圓底燒瓶與攪拌棒組裝。添加1005毫克1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮、7.5毫升MeOH及0.56毫升BnBr。攪拌。添加2x0.54毫升25重量％NaOMe。攪拌過夜。實施例135B:將75毫升二氯甲烷中的千基苯基醚于0。C及氮氣下攪拌。于混合物中，以2份添加AlCl3。于冷卻至0。C后，以4份添加苯乙酰氯。除去冰浴，并使反應混合物溫熱至室溫。HPLC顯示無任何始物質(zhì)殘留。使反應混合物冷卻至(TC,并以添加水碎塊^f吏反應淬滅。將反應混合物倒入分液漏斗中，添加鹽水。分離液層，使有機層在減壓下濃縮，溶于曱苯中，并于減壓下再一次濃縮，獲得9克油。產(chǎn)物的HPLC與TLC顯示許多不同實體存在。產(chǎn)物峰為MS中的主峰，HPLC具有53個峰，最大積分提供15%。實施例135C:將25毫升Eaton氏試劑中的卡基苯基醚與苯基乙酸于60。C下攪拌，歷經(jīng)4小時。TLC與HPLC顯示無任何產(chǎn)物，但證實千基苯基醚已消失。拋棄反應混合物。如通過第11頁上方案I異喁唑一般制備法中結(jié)構(gòu)3所述的經(jīng)保護將的制備實施例136此實施例說明了1-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將的制備。使可按實施例134中制成的1-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮的溶液(l.01千克)懸浮于3.8升乙醇中。添加羥胺鹽酸鹽(255克)，接著添加乙酸鈉(303克)。于添加完成后，將反應混合物于室溫下攪拌過夜。添加水(3.0升)，歷經(jīng)1小時，并將混合物再攪拌30分鐘。于濾器上收集固體，并在真空烘箱中，于50。C下干燥過夜，獲得872克標題化合物，使用之而無需進一步純化。此反應亦可于50。C代替室溫下進行。實施例137此實施例說明了1-(4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟的替代制備法。于一頸250毫升圓底燒瓶中，添加可通過實施例133所述的任何方法制成的1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(限制試劑，9.5克)與無水乙醇(80毫升)。于漿液中，添加羥胺鹽酸鹽(3.47克)，接著添加乙酸鈉(4.1克)。將反應物于室溫下攪拌24小時。將水(150毫升)添加至漿液中。在攪拌15分鐘后，通過過濾分離固體，并以10%檸檬酸溶液(100毫升)、水(100毫升)及乙腈(50毫升)洗滌。將固體置于真空烘箱中2小時，提供標題化合物(8.9克)，為幾何異構(gòu)體的混合物?；蛘?，下述溶劑/堿的組合可作為乙醇/乙酸鈉的替代物使用四氫呋喃/乙酸鈉；曱醇/乙酸鈉；異丙醇/乙酸鈉；乙腈/乙酸鈉；異丙醇/碳酸鉀；異丙醇/三乙胺；四氫呋喃/吡啶；乙醇/三乙胺；或乙醇/戊氧化鈉。實施例138此實施例說明了1-(4-節(jié)氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟的制備。于裝有可通過實施例135中所述任何替代方法制成的1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(ll.96克)的一頸250毫升圓底燒瓶中，添加無水EtOH(IOO毫升)。應注意的是酮僅微溶于EtOH中。于此混合物中，以一份添加作為固體的羥胺HC1(3.3克)，接著添加NaOAc(無水；粉末狀；3.89克)。將反應混合物加熱至50X:，并攪拌過夜。使用4:l己烷EtOAc，粗制反應混合物的TLC顯示完全轉(zhuǎn)化成將。使反應物冷卻至室溫，并通過旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)濃縮。于所形成的白色固體中，添加EtOAc(250毫升)，以轉(zhuǎn)移至分液漏斗中；大部分物質(zhì)為可溶性。將此有機層以飽和NaHCO3(150毫升)、飽和NH4Cl(150毫升)、水(150毫升)及鹽水(200毫升)洗滌；并使有機物質(zhì)以MgS04干燥，過濾，以及濃縮。使粗制白色固體進一步在真空中干燥過夜。m=10.22克白色固體?；蛘?，產(chǎn)物可通過使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以及過濾所形成的漿液而分離。如通過第11頁上方案I異嗜唑一般制備法中結(jié)構(gòu)5所述的5-羥基異喁唑的制備實施例139此實施例說明了1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯的制備。將四氫呋喃(70毫升)添加至可按實施例138中制成的1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟(10克)內(nèi)，并將混合物攪拌，直到所有固體已溶解為止。將溶液以氮除氣，并冷卻至-10。C，此時懸浮液形成。將正-丁基鋰的溶液(25毫升，2.5M，在己烷中)添加至攪拌中的懸浮液內(nèi)，同時溫度被保持低于0。C。于添加完成后，將混合物攪拌15分鐘，同時溫度被保持在-15°C與-20'C之間。添加1，1-環(huán)丙烷二羧酸二曱酯(10.4毫升)，同時溫度系保持低于ox:。將反應混合物攪拌2小時，然后冷卻至0。C，并以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和氯化銨溶液洗滌有機萃取液，干燥，經(jīng)過硅膠填充柱過濾，然后濃縮，獲得黃色油。將乙酸乙酯/己烷(4:l)添加至黃色殘留物中，并通過過濾收集所形成的白色固體，且干燥，獲得l-[3-(4-卡氧基-苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氬-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(5.98克)。使母液濃縮，并于BiotageHorizon系統(tǒng)上純化，使用0%至100%乙酸乙酯/己烷梯度，得到另外的1-[3-(4-千氧基-苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(1.53克)。實施例140此實施例說明了1-[5-羥基-3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯的制備。使可按實施例136中制成的1-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟的溶液(25.0克)溶于300毫升THF中，以N2吹掃，并冷卻至-15°C。添加正-丁基鋰(l.6M，在己烷中，96.08毫升)，歷經(jīng)15分鐘，保持內(nèi)部溫度低于-8.8'C。30分鐘后，添加環(huán)丙烷-l，1-二羧酸二乙酯(14.12毫升)，歷經(jīng)約5分鐘。使反應物溫熱至室溫過夜。以300毫升乙酸乙酯稀釋反應物，以水及鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并蒸發(fā)，得到標題化合物，為稠的膠質(zhì)，使用之而無需進一步純化。實施例141此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異嚙唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯的替代制備法。于裝有磁攪拌棒、氮氣入口閥及數(shù)字溫度計探針與添液漏斗的經(jīng)烘箱干燥過的1升三頸燒瓶中，添加可按實施例136中制成的1-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將(26.59克)與無水四氫呋喃(140毫升)。將反應容器浸沒于裝有溫度計讀數(shù)為-18'C的冰-曱醇浴中。使內(nèi)部溶液溫度冷卻至-9.(TC。逐滴添加包含2.5M正-丁基鋰在己烷組成的溶液(31毫升)，歷經(jīng)25分鐘，(浴溫-18至-16。C，內(nèi)部混合物溫度-9.0至-0.6'C),在此段時間，溶液顏色從添加最初數(shù)滴后的黃色轉(zhuǎn)變成第一個終點下的橘色。當內(nèi)部混合物溫度冷卻至-3.3'C(浴溫-14。C)時，將反應混合物攪拌三分鐘，添加另一份31毫升己烷中的2.5M正-丁基鋰，歷經(jīng)11分鐘，(浴溫-14至-16。C，內(nèi)部混合物溫度-3.3至-0.3'C,具有在該時期的尖峰溫度為+O.2'C)。當內(nèi)部混合物溫度冷卻至-10.1°C(浴溫-14'C)時，將反應混合物攪拌31分鐘。添加環(huán)丙烷二羧酸二曱酯(26.O毫升)，歷經(jīng)少于一分鐘，獲得內(nèi)部混合物溫度為+4.6'C(浴溫-13。C)。將反應混合物攪拌一小時，并以添加鹽水溶液(100毫升)使反應淬滅。分離液層，并使有機相以無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到透明黃橘色液體(59.9克粗制物)。將此物質(zhì)與使用相同方法制成的另一份批料的粗產(chǎn)物合并aoo克粗制物)，并經(jīng)過l千克硅膠填充柱通過過濾純化(在己烷中逐漸濃化之乙酸乙酯)，獲得黏稠殘留物(60克)。將此物質(zhì)分成兩部分，且接著使各部分通過急驟硅膠色語法純化。以梯度(100%己烷至100%乙酸乙酯，經(jīng)過4200毫升，或七個柱體積)洗脫，獲得標題化合物，為泡沫物(42克)?；蛘撸磻旌衔锟梢砸宜岽纣}水溶液使反應淬滅。或者，將THF添加至1-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟(5.O克)中，并攪拌，直到其完全溶解為止。將溶液以氮除氣，并冷卻至-15°C。添加正-丁基鋰，同時保持溫度低于O。C。在添加第二個當量的正-丁基鋰時，反應混合物從淡黃色轉(zhuǎn)變成橘色。于添加完成后，將混合物在-15至-10。C之間攪拌15分鐘。添加l，1-環(huán)丙烷二羧酸二曱酯，保持溫度低于0。C。于添加時，反應混合物轉(zhuǎn)變成黃色。將反應物攪拌20分鐘。使反應物升溫至達到(TC，并以鹽水(25毫升)使反應淬滅。于所形成的渾濁溶液中，添加乙酸乙酯(25毫升)，接著為1MHC1,直到獲得透明溶液為止。分離液層，并將有機物質(zhì)以另外的鹽水洗滌。使有機層干燥(無水硫酸鎂)，過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的黃色殘留物通過急驟色譜法(0%至50%乙酸乙酯-己烷)純化。5.7克標題化合物被分離為白色泡沫狀固體；TLCRf=0.08(4:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+10V)=450(MH+-18)。使無定形產(chǎn)物自甲醇結(jié)晶。實施例142此實施例說明了1-[5-羥基-3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯的制備。使可按實施例137中制成的1-(4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(IIO克，456毫摩爾，l當量)溶于四氫呋喃(825毫升)中，并使溶液在冰/異丙醇浴中冷卻至約Ot:，添加丁基鋰(2.5M，在己烷中，383毫升，957毫摩爾，2.l當量)，其速率系保持溫度低于10。C(約l小時添加時間)。將此溶液攪拌約15分鐘。快速添加環(huán)丙烷-1，l-二羧酸二曱酯(86.5克，547毫摩爾，1.2當量)，并將反應物攪拌約15分鐘。通過添加乙酸(65.3毫升，1140毫摩爾，2.5當量)使反應淬滅，并添加水(200毫升)。使混合物靜置過夜。除去水層，并以水(300毫升)洗滌有機層。添加甲苯(100毫升)，且濃縮有機層，得到粗制標題化合物，1-[5-羥基-3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯，其可使用無需純化。如通過結(jié)構(gòu)5所述5-幾基異p惡唑的脫水成為第ll頁上方案I(異p惡唑的一般制備法)中結(jié)構(gòu)6的相應經(jīng)保護異p惡唑的說明實施例143此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯，結(jié)構(gòu)6經(jīng)保護異喁唑之一的制備。使由可按實施例141中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(103.4克)和曱苯(300毫升)組成的溶液，于蒸氣浴上溫熱。使由對-甲苯磺酸水合物(4.21克)和甲苯(100毫升)組成的懸浮液，于蒸氣浴上溫熱，并接著添加至溫熱酯溶液中，且漩渦打轉(zhuǎn)。將混合物于蒸氣浴上加熱，直到內(nèi)部混合物溫度提升至8(TC為止。接著將混合物自蒸氣浴移離，并以水(100毫升)處理。將液層激烈攪拌，并分離，且使甲苯相以無水疏酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮，得到黃色油，使其通過急驟色i瞽法純化。經(jīng)過400克Analogix硅膠柱體，以梯度(100%己烷至35%乙酸乙酯，經(jīng)過1800毫升，或三個柱體積)的洗脫，獲得濃縮物，使其再溶于氯仿中。在減壓下濃縮混合物，得到透明黏稠殘留物，其在高真空下固化過夜成灰白色固體標題化合物(84.95克)。或者，使1_(3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-5-羥基_4-苯基-4,5-二氫-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯(57.23克)溶于甲苯(500毫升)中，并以一份添加對-甲苯磺酸水合物(l.16克)。使反應物溫熱至80。C，并攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮，并使黃色殘留物溶于乙酸乙酯中。以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(無水硫酸鎂)，過濾，以及濃縮。將物質(zhì)分成四等份(約各13.7克)。通過急驟色譜法(0%至30°/。乙酸乙酯-己烷)使每一個純化。49.5克標題化合物被分離為白色固體；TLCRf-0.34(4:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+)=450(MH+)。實施例144此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯，結(jié)構(gòu)6經(jīng)保護異喁唑之一的制備。將250毫升3N燒瓶與攪拌棒、冷卻浴、氮管線及溫度探針組裝。將燒瓶以氮氣吹掃。添加5.09克可按實施例136中制成的肟，l-[4-W又-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟，與50毫升THF。將透明無色溶液攪拌，并冷卻至-24.(TC。添加19.O毫升l.6M正-丁基鋰(己烷)，歷經(jīng)七分鐘。趁冷攪拌25分鐘。冷卻至-25.(TC，然后全部立即添加2.50毫升環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯。攪拌50分鐘。通過添加2.IO毫升乙酸使混合物淬滅。添加50毫升水。以100毫升MTBE轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。充分混合，接著使其靜置。分離液層。以50毫升水洗滌有機層。在減壓下濃縮有機層，獲得黃色油。溶于50毫升甲苯中，并添加157毫克對-甲苯磺酸一水合物。加熱至回流，歷經(jīng)1.5小時，并使其冷卻至室溫。添加25毫升1M碳酸鈉，且充分混合。經(jīng)過硅藻土過濾，以甲苯洗滌。轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。使其靜置。以2x25毫升乙酸乙酯稀釋，并充分混合。以2x25毫升THF稀釋，以及充分混合。加熱。在減壓下濃縮。以50毫升乙酸乙酯稀釋，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。沖洗，并以另一份50毫升乙酸乙酯稀釋，且添加50毫升水。充分混合。添加50毫升鹽水，以及充分混合。分離液層。以50毫升水洗滌有機層。添加50毫升鹽水，并充分混合。分離液層。以60毫升乙酸乙酯反萃取水層。合并有機層，以無水硫酸鎂干燥，經(jīng)過硅藻土過濾，以及在減壓下濃縮，獲得橘色油。實施例145此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯，結(jié)構(gòu)6經(jīng)保護異喁唑之一的制備。于0。C下，將正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，983.8毫升)添加至可按實施例136中制成的l-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將(400克)在THF(4升)組成的溶液內(nèi)，并將反應溶液于此溫度下攪拌一小時。將1，l-環(huán)丙烷二羧酸二乙酯(227毫升)添加至反應溶液中，在0。C下攪拌一小時，然后以飽和氯化銨使反應淬滅，以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，以無水疏酸鈉干燥，過濾，并4吏濾液在減壓下蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化，使用己烷中的5-10%乙酸乙酯，獲得淡黃色固體，將其以戊烷研制，并過濾，獲得1-{3-[4-Gk-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-5-幾基-4-苯基-4，5-二氫-異嗝唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯(230.8克)。將對-曱苯磺酸一水合物(12.47克)添加至1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯(288克)在甲苯(3升)組成的溶液內(nèi)，并于80。C下加熱，歷經(jīng)兩小時。使反應溶液冷卻，溶于乙酸乙酯中，以飽和碳酸氬鈉、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉千燥，過濾，且使濾液在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(277.2克)。實施例146此實施例說明了1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯，結(jié)構(gòu)6經(jīng)保護異"惡唑之一的替代制備法。實施例146A:將可按實施例139中制成的1-[3-(4-千氧基-苯基)-3-羥亞氨基-2-苯基-丙?；鵠-環(huán)丙烷羧酸曱酯(7.Q克)與曱苯磺酸一水合物(0.3克)在曱苯(100毫升)中的混合物，于回流下加熱3小時，直到TLC與LCMS未顯示原料殘留為止。停止加熱，且當反應混合物冷卻時，形成白色固體。LCMS顯示固體為含有將原料與產(chǎn)物的混合物。在減壓下除去溶劑。自異丙醇-己烷之重結(jié)晶，獲得含有起始肟與產(chǎn)物的混合物。嘗試自乙醇/水之重結(jié)晶造成物質(zhì)油析出。將二氯曱烷添加至粗制油中，且形成少量的白色固體，將其通過過濾收集。使殘留油色鐠法。以5%至35°/。乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，起始肟與產(chǎn)物共洗脫。將混合物以異丙醇研制，并留置周末。通過過濾收集白色固體，并以異丙醇洗涂，得到標題化合物。另外的物質(zhì)得自母液，獲得總計3.l克標題化合物(兩份批料)?；蛘?，將甲苯(50毫升)中的l-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-3-羥亞氨基-2-苯基-丙?；鵠-環(huán)丙烷羧酸甲酯(5.0克)與曱苯磺酸一水合物(0.1克)于回流下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集產(chǎn)物。實施例146B:于可按實施例139中制成的1-[3-(4-千氧基-苯基)-5-幾基-4-苯基-4，5-二氳-異噁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(21.2克)在甲苯(220毫升)中的混合物內(nèi)，在室溫下，逐滴添加濃HC1(37.8%水溶液，8.0毫升)。使所形成的溶液溫熱至70'C，歷經(jīng)10分鐘，于此段時間內(nèi)，形成透明淡黃色溶液。4吏反應混合物冷卻至室溫，并以300毫升水/乙酸乙酯(l:l)稀釋。將液層進行分液處理，并以另外的鹽水洗滌有機層。使有機層干燥(MgS04),過濾，以及在減壓下濃縮，得到泡沫狀白色固體。使殘留物溶于最少量的乙酸乙酯中，且添加異丙醇。白色固體立即自溶液沉淀析出。通過過濾收集所形成的白色固體，并干燥。MS(APCI+)426(MH+)。實施例147A此實施例說明了1-[3-(4-芐氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯，結(jié)構(gòu)6經(jīng)保護異噶唑之一的替代制備法。將50毫升錐形底燒瓶與三角形攪拌棒組裝。以氮充分吹掃，然后添加21毫升1.6MnBuLi/己烷。于冰水浴中冷卻，并攪拌，且添加4.70毫升二異丙胺，歷經(jīng)15分鐘。添加另外10毫升THF。將渾濁溶液趁冷攪拌30分鐘，接著自浴液移離。將250毫升3N燒瓶與攪拌棒、氮管線及溫度探針組裝。以氮氣吹掃。添加5.01克可按實施例147中制成的1-(4-節(jié)氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟與40毫升新的THF。冷卻至-lO.7'C，并添加二異丙基氨基鋰溶液，歷經(jīng)5分鐘。添加2.750毫升環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯。IO分鐘后，以50毫升飽和NH4C1使反應淬滅。攪拌5分鐘，然后使其靜置。將混合物以100毫升EtOAc轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。充分混合，并分離液層。以50毫升水洗滌有機層。在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器下濃縮有機層。使殘留物溶于50毫升甲苯中，并添加175毫克TsOH:H20。加熱至回流過夜。使其冷卻至室溫。以50毫升EtOAc轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。以25毫升水+25毫升鹽水洗滌。分離液層。以50毫升EtOAc反萃取水層。合并有機層。以MgS04干燥。經(jīng)過硅藻土過濾。在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器下濃縮成暗橘色油。凈重=8.22克。溶于30毫升IPA中。攪拌。以30毫升庚烷稀釋。加熱至回流。使其冷卻。攪拌2小時，然后在冰水中冷卻30分鐘。過濾固體。以2x30毫升l:1IPA:庚烷，接著以200毫升石油醚洗滌。置于氮氣壓機上過夜。淡褐色粉狀固體。凈重=3.95克。替代方式2:燒瓶l:將250毫升3N燒瓶與攪拌棒、氮管線、溫度探針及冷卻浴組裝。以氮氣吹掃，并添加35.0毫升二異丙胺與70毫升THF。攪拌，且使用冰水浴冷卻至+5.3'C。添加100毫升nBuLi(2.5M,在己烷中)，歷經(jīng)30分鐘。除去冷卻浴，并攪拌混合物。燒瓶2:將1升4N燒瓶與機械攪拌器、氮管線、冷卻浴及溫度探針組裝。以氮氣吹掃，然后添加36.91克1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮將與300毫升THF。攪拌。使用干冰丙酮浴冷卻至-8.8°C,并添加上文(燒瓶1)所制成的LDA溶液，歷經(jīng)7分鐘。燒瓶3:將1升4N燒瓶與機械攪拌器、氮管線、冷卻浴及溫度探針組裝。以氮氣吹掃，然后添加20.O毫升環(huán)丙烷-l，1-二羧酸二曱酯與80毫升THF。攪拌。將得自燒瓶2之冷溶液轉(zhuǎn)移至燒瓶3中，歷經(jīng)8分鐘。以25毫升THF沖洗燒瓶2。燒瓶2:將100毫升水與100毫升飽和NH4C1水溶液添加至空的1升4N燒瓶中。攪拌。轉(zhuǎn)移反應混合物至驟冷溶液。以25毫升THF沖洗反應燒瓶。使兩相混合物混濁。以31.2毫升MsOH酸化至pH5。放熱。將混合物以2x100毫升EtOAc轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。充分混合，然后使其靜置。分離水層。以2x200毫升水洗滌有機層。將有機層轉(zhuǎn)移至2升4N燒瓶中，并以50毫升EtOAc沖洗。將燒瓶與機械攪拌器、加熱罩、J-KEM溫度控制器、蒸餾送出器及回流冷凝管安裝。將混合物加熱，并攪拌。收集總計約485毫升餾出物。以500亳升EtOAc稀釋混合物，并使其冷卻至室溫。使混合物靜置過夜。一部分物質(zhì)在燒瓶壁上結(jié)晶。攪拌，并開始加熱。添加O.75毫升MsOH。將混合物加熱至75。C?；亓鳌＜訜醠小時30分鐘。停止加熱，并冷卻至25匸。轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。以50毫升EtOAc，接著以200毫升水沖洗燒瓶。將兩份沖洗液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。充分混合，并使其靜置。添加6.12克固體Na2C03，且振蕩數(shù)次，直到溶解-小心地放出C02。除去水層，然后將另一份200毫升水添加至有機層中。充分混合，接著使其靜置。添加6.18克Na2C03，并振蕩，直到溶解(一些廢氣)為止。使其靜置。除去水溶液。經(jīng)過硅藻土過濾有機層。以50毫升EtOAc沖洗分液漏斗，并將沖洗液放置經(jīng)過濾器。以另一份50毫升EtOAc洗滌硅藻土餅。合并濾液。轉(zhuǎn)移回復至2升4N燒瓶中。以50毫升EtOAc沖洗。將溶液攪拌，并加熱至回流。蒸餾，且收集約650毫升餾出物。將230毫升IPA添加至罐中，并開始再一次蒸餾。收集約150毫升餾出物。使另一份約150毫升餾出物蒸餾。以250毫升IPA稀釋罐。將250毫升庚烷使用添液漏斗添加至罐中，歷經(jīng)5分鐘。透明橘色溶液。使其冷卻至室溫，并攪拌。添加10毫克晶種。固體沉淀物。攪拌20分鐘，然后使其靜置2天。過濾固體。以300毫升1:1IPA:庚烷，接著以300毫升庚烷洗滌固體。將固體置于玻璃皿中。淡橘色固體。在45'C下，將固體置于真空烘箱中。凈重=37.73克。實施例147B此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯，結(jié)構(gòu)6經(jīng)保護異p惡唑之一的制備。使可按實施例142中制成的1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯溶于曱苯(1000毫升)中，并添加對-甲苯磺酸(l.IO克，6.38毫摩爾，0.014當量)。將反應使用Dean-Stark集氣瓶加熱至回流，歷經(jīng)約1.5小時，以除去水。于冷卻至室溫后，過濾反應物，并濃縮，得到黃色固體。將殘留物于異丙醇(405毫升)中配成漿液，并將漿液加熱至75。C,獲得透明溶液。添加庚烷(270毫升)，同時保持溫度約76X:。使此溶液于10。C/小時下冷卻至25。C，并攪拌度過周末。過濾漿液，并以庚烷洗滌濾餅，且通過將空氣抽取通過而干燥，獲得標題化合物，1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯；微分析實測值C-71.97%;H-5.33°/。；N-4.05%.理論值C-72.19%;H-5.48%;N4.01%。實施例147C1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噶唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯標題化合物使用實施例147B中所述的實驗程序，但使用環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二乙酯代替實施例147A中的環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二曱酯而制成。充當關于實施例147B原料的中間體因此為l-[5-幾基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，代替l-[5-羥基-3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯。如通過結(jié)構(gòu)5所述5-羥基異嚙唑的脫水成為式I異嚙唑(意即終產(chǎn)物)的說明實施例148此實施例說明了1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，式I終產(chǎn)物之一的制備。將可按實施例140中制成的1-[5-羥基-3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-異噶唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(26.89克)在甲苯(200毫升)組成的溶液，以曱苯磺酸(13.92克)處理，并于100。C下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，以水及鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。急驟硅膠色譜法(300克RediSep柱，以0至50%乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)，提供標題化合物。得自反應方案I步驟E的任選脫保護與官能化反應的說明實施例133至147說明了如通過方案I中結(jié)構(gòu)6所述異喁唑之一的制備，其中A表示酯。如下文方案IV中所示，此酯可通過多種替代途徑被轉(zhuǎn)化成經(jīng)羥基官能團取代的低級烷基。實施例149-178描述了可如何進4亍jt匕類反應。方案IV.酯中間體至醇化合物的一般途徑(實施例149-178)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage127</formula>A)環(huán)丙基酯或游離酸部分(AQ轉(zhuǎn)化為醇、酰基氯、酰胺、游離酸蔓實施例149此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯轉(zhuǎn)化為1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯被轉(zhuǎn)化成酸)實施例149A:將250毫升圓底燒瓶與攪拌棒組裝，并添加IO.04克可按實施例146中所述制成的1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯與50毫升THF。將反應物攪拌。添加3.02克LiOH:H20,接著為50毫升水，提供渾濁溶液。將反應物加熱至64X:，并攪拌1小時又50分鐘。使已冷卻的反應混合物以24毫升3NHC1酸化。將溶液以100毫升EtOAc轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并分離液層。以2x25毫升水洗滌有機層，以MgS04干燥，經(jīng)過硅藻土過濾，以及于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)下濃縮，提供灰白色固體?；蛘撸嘶瘜W轉(zhuǎn)變可使用氫氧化鈉替代氫氧化鋰一水合物進行。實施例150此實施例說明了l-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯轉(zhuǎn)化為{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯被轉(zhuǎn)化成酰胺)。于氮氣下，使嗎啉(O.615毫升)在THF(8.5毫升)中的溶液，于3頸圓底燒瓶中冷卻至0。C。于此溶液中，添加MeMgBr(2.l毫升，3.0M，在醚中)。于添加完成時，將混合物攪拌15分鐘?；旌衔餅辄S色且膠黏。通過添液漏斗添加可按實施例146中制成的1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(1克)在THF(4.5毫升)組成的溶液。于酯添加時，混合物開始呈透明及轉(zhuǎn)變成橘色。使其獨自溫熱(歷經(jīng)35分鐘)。使反應混合物冷卻回復下降至0。C，并以飽和NH4Cl水溶液使反應淬滅。以EtOAc稀釋，且分離液層。以另外的NH4Cl，接著以鹽水洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgS04)，經(jīng)過硅膠墊片過濾，以及在真空中濃縮。所要的酰胺被分離為白色泡沫物。實施例151此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯或游離酸轉(zhuǎn)化為1-[3-(4-卡氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯被轉(zhuǎn)化成酰胺)。實施例151A將25毫升烘箱干燥反應管件與攪拌棒組裝，并以氮充分吹掃。添加247毫克N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽與2.5毫升THF。將白色懸浮液攪拌，并在-40。C浴液中冷卻。添加2.55毫升PhMgCl溶液(2.0M，在THF中)，歷經(jīng)10分鐘?；野咨珣腋∫?。趁冷攪拌25分鐘。然后添加503毫克1-[3-(4-芐氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(可按實施例146中制成)，溶于2.O毫升THF中。一部分氣體釋出。在2分鐘內(nèi)，形成透明淡橘色溶液。攪拌，并使其溫熱至室溫。l小時又20分鐘后，以3毫升NH4Cl+3毫升水使反應淬滅。以20毫升EtOAc轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。分離液層。以10毫升水洗滌有機層。使有機層以MgS04干燥。過濾，接著濃縮成橘色油。于機械泵上泵送一'J、時?；蛘?，可使用溴化曱基鎂(3M，在乙醚中)代替PhMgCl溶液。實施例151B于具有攪拌棒的20毫升小玻瓶中，裝填241毫克1-[3-(4-卡氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸(可按實施例149中制成)、66毫克N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽及3.5毫升EtOAc。攪拌。灰白色懸浮液。添加204;微升NEt3。渾濁溶液。添加O.770毫升2-丙烷膦酸酐(50重量％，在EtOAc中)。攪拌過夜。以10毫升EtOAc轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并添加IO毫升水。充分混合，然后分離液層。以2xIO毫升水洗滌有機層。使有機層以MgS04干燥，過濾，接著在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器下濃縮成混濁帶黃色油?；蛘?，此轉(zhuǎn)變可以二氯甲烷替代乙酸乙酯進行。實施例152此實施例說明了1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸轉(zhuǎn)化為1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙烷碳酰氯(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯被轉(zhuǎn)化成?；?。于可按實施例190或191中制成的l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸(1.2克，3.6毫摩爾)在40毫升無水二氯曱烷的混合物中添加無水DMF(4滴，催化劑)，接著添加O.38毫升草酰氯(0.55克，4.3毫摩爾)。將反應混合物于室溫下攪拌18小時，然后蒸發(fā)，得到黃色泡沫狀固體，使其干燥，以提供標題化合物。實施例153此實施例說明了1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯轉(zhuǎn)化為{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯被轉(zhuǎn)化成酰胺)。實施例153A:在0。C及氮氣流下，于正在攪拌的包含嗎啉(22克，249毫摩爾)在710毫升四氬呋喃中的溶液中添加160毫升溴化甲基鎂(27克，224毫摩爾)75。/。曱苯在THF中的1.4M溶液。將淡黃色混濁混合物在O'C下攪拌20分鐘，并添加可按實施例147B中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(29克，83毫摩爾)在四氫呋喃(180毫升)組成的溶液，獲得透明黃色溶液。除去水水浴，并使反應混合物溫熱至室溫，歷經(jīng)一小時。以飽和氯化銨水溶液(150毫升)使反應混合物淬滅，并將兩相混合物攪拌過夜。將攪拌中的兩相混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀釋，并分離液層。以新乙酸乙酯(300毫升)萃取水相，且以飽和氯化銨水溶液(200毫升)、水(200毫升)及鹽水溶液(200毫升)洗涂合并的有機相，以無水硫酸鈉干燥，以及經(jīng)過硅膠填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，并使?jié)饪s物再溶于二氯曱烷中，且于真空中再濃縮，得到黃色泡沫物，為標題化合物。下列條件任選被取代至前述程序中1)在0。C下，歷經(jīng)2小時，然后于室溫下，歷經(jīng)18小時，使用6當量嗎啉與5.5摩爾當量溴化曱基鎂。標題化合物可通過急驟色語法(硅膠，在己烷中的60。/。乙酸乙酯)純化。2)在(TC下，歷經(jīng)15分鐘，接著于室溫下，歷經(jīng)18小時，使用5摩爾當量嗎啉與4.5摩爾當量溴化甲基鎂。3)在0-5。C下，歷經(jīng)15分鐘，然后于室溫下，歷經(jīng)1小時。4)在(TC下，歷經(jīng)15分鐘，接著于室溫下，歷經(jīng)2.25小時。5)在(TC下，歷經(jīng)15分鐘，然后于室溫下，歷經(jīng)45分鐘。實施例153B:于可按實施例147B中制成的l-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(1.0克，2.9毫摩爾)在20毫升無水曱苯中的溶液，添加O.27毫升嗎啉(0.27克，l.l毫摩爾)。將反應混合物于回流下加熱18小時。通過TLC分析顯示無反應發(fā)生，沒有環(huán)丙烷環(huán)分裂的證據(jù)。添加另一份O.97毫升嗎啉(0.97克，3.9毫摩爾)，接著添加碳酸鉀(2.0克，14毫摩爾)，然后將反應混合物于回流下加熱3天。通過TLC分析顯示標題化合物已形成。但是，主要存在原料。實施例154此實施例說明了1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙烷碳酰氯的轉(zhuǎn)化成U-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自?；绒D(zhuǎn)化為酰胺)。于16毫升乙酸乙酯與8毫升水的混合物中添加碳酸鈉(2.0克，18毫摩爾)，接著添加嗎啉(O.84克，9.6毫摩爾)。使反應混合物冷卻至O。C，然后將可按實施例152中制成的l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷碳酰氯(3.0克，8.8毫摩爾)在16毫升乙酸乙酯與16毫升二氯甲烷的混合物(以提升溶解度)中的溶液添加至反應混合物中。將反應混合物以0。C攪拌2小時，接著在室溫下18小時。形成白色沉淀物。過濾反應混合物，以除去固體。以250毫升乙酸乙酯稀釋濾液，然后以飽和氯化銨(3x50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗涂有機層。分離有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，然后蒸發(fā)濾液，獲得粗制灰白色固體。通過急驟色語法(硅膠，在己烷中的60-80%乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物，為白色固體。實施例155此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯的轉(zhuǎn)化成(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)化為醇)。于正在攪拌的包含可按實施例143或144中制成的l-(3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯(29.92克)在二氯曱烷(200毫升)中的溶液內(nèi)，在-78X:及氬氣氣氛下，通過注射器添加氫化二異丁基鋁溶液(l,OM,在己烷中)。當其逐漸溫熱至10。C過夜時，將反應混合物攪拌。使攪拌中的反應混合物以冰水浴冷卻，并以緩慢添加甲醇(~50毫升)小心地使反應淬滅。在曱醇添加的五分鐘內(nèi)，稠的白色沉淀物形成。然后將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250毫升)中。添加二氯甲烷以稀釋兩相混合物，且通過真空過濾除去不溶性物質(zhì)。分離液層，并使二氯甲烷層以無水硫酸鎂干燥。使經(jīng)干燥，過濾的溶液在減壓下濃縮成油，其在高真空下固化，得到標題化合物；MS(APCI+)422(MH+)。實施例156此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯的轉(zhuǎn)化成1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基)-環(huán)丙基)-曱醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)化為醇)。實施例156A于可按實施例145中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯(20克，43毫摩爾)在200毫升無水二氯甲烷中的冷(-78。C)溶液中添加91毫升氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)(13克，91毫摩爾)在己烷中的1M溶液。于添加完成時，使反應混合物獨自溫熱至室溫，然后于室溫下攪拌18小時。將曱醇(50毫升)添加至水冷(O'C)反應混合物中。添加飽和碳酸氫鈉(200毫升)，接著添加lMRochelle鹽(酒石酸鉀鈉四水合物)與二氯曱烷。分離有才幾層，干燥(硫酸鎂)，過濾，然后使濾液濃縮，以提供18.Ol克黃色油，其系固化成蠟狀固體，為標題化合物。或者，反應在-60'C下，采用上文的反應條件，或在THF中，于-60。C下，使用DIBAL-H在THF中的1M溶液進行。標題化合物亦可在硅膠上通過急驟色謙法純化，使用己烷中的20-30%乙酸乙酯作為洗脫劑。實施例156B于可按實施例145中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯(20.0克)在300毫升THF中的-5'C，經(jīng)N2吹掃的溶液中添加氬化鋰鋁(1.0M，在THF中，86.3毫升)，歷經(jīng)15分鐘。l小時后，逐滴添加O毫升飽和NH4Cl，接著添加50毫升水與100毫升乙酸乙酯。于攪拌30分鐘后，濾出固體，并將所形成的溶液以水及鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，以及蒸發(fā)，以接近定量收率獲得標題化合物，無需進一步純化。實施例157此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異嗜唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯的轉(zhuǎn)化成(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)化為酰胺)。實施例157A將嗎啉的溶液(6.36克)以N2吹掃，并冷卻至內(nèi)部溫度為0。C。添加溴化甲基鎂(1.4M，在THF中的75。/。甲苯內(nèi)，46.9毫升)。15分鐘后，添加可按實施例143或144中所述制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(10.94克)在50毫升THF中的溶液。于攪拌l小時后，以飽和NH4Cl使反應淬滅。以乙酸乙酯萃取反應混合物。將合并的有機萃取液以水及鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，以及蒸發(fā)，得到標題化合物，為橘色膠。實施例157B將嗎啉的溶液(l.16克)以N2吹掃，并冷卻至內(nèi)部溫度為OC。添加溴化乙基鎂(1.0M,在MTBE中，12.O毫升)，歷經(jīng)2分鐘。15分鐘后，添加可按實施例143或144中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(2.0克)在10毫升THF中的溶液，歷經(jīng)5分鐘。于(TC下攪拌l.5小時后，通過LC/MS,反應被認為已完成，且直接使用無需分離。實施例158此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噶唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯的轉(zhuǎn)化成l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-曱基-酰胺(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)化為酰胺)。實施例158A于可在實施例143或144中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基卜環(huán)丙烷羧酸曱酯(0.l克)與N，O-二曱基幾基胺鹽酸鹽(43毫克)在四氫呋喃(1毫升)中的漿液內(nèi)，在室溫下，添加溴化乙基鎂的溶液(O.9毫升，在四氫呋喃中的1M溶液)。將反應混合物于4(TC下加熱過夜。LCMS顯示轉(zhuǎn)化成標題化合物。實施例158B將反應容器以N2吹掃，然后裝填羥胺鹽酸鹽(43.4克)與435毫升THF。使此懸浮液冷卻至-24.9°C,接著添加正-丁基鋰(l.6M，在己烷中，356毫升)，歷經(jīng)50分鐘。將反應'/昆合物攪拌35分鐘，然后添加可按實施例143或144中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(100克)在136克THF中的溶液，歷經(jīng)約一分鐘。50分鐘后，以250毫升飽和NH4C1與250毫升水使反應淬滅。于攪拌10分鐘后,將混合物以1升MTBE轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。分離液層，以2x250毫升水洗滌有機相，并以MgS04干燥。經(jīng)過硅藻土過濾，且濃縮，得到標題化合物，為油。實施例159此實施例說明了1-U-[4-(叔-丁基_二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯的轉(zhuǎn)化成l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱氧基-曱基-酰胺(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)化為酰胺)。于N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(O.93克，9.5毫摩爾)在5毫升THF中的冷(-60。C)混合物中添加7.60毫升正-丁基鋰(l.2克，20毫摩爾)在己烷中的2.5M溶液。反應混合物變成單相。將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加可按實施例145中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯(0.88克，1.9毫摩爾)在S毫升THF中的溶液。將反應混合物于-60。C下攪拌2小時，然后在室溫下18小時。使反應混合物冷卻至-78X:，接著以飽和氯化銨(25毫升)使反應淬滅。使反應混合物溫熱至室溫，然后以250毫升乙酸乙酯稀釋。除去水層，接著以另外的氯化銨，然后以鹽水("毫升)洗滌有機層。分離有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，接著蒸發(fā)濾液，得到油，使其急驟色譜法(硅膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，獲得214毫克無色黏性固體，為混合物。未分離任何所要的產(chǎn)物。實施例160此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯的轉(zhuǎn)化成{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-曱醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)化為醇)。實施例160A反應在兩份批料各25克原料中進行。使可按實施例147B中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(25克)在200毫升二氯甲烷中的溶液，于N2氣氛下冷卻至-78。C(干冰/丙酮)。添加氫化二異丁基鋁(150毫升，l.OM/己烷)，并使其逐漸溫熱至室溫過夜，攪拌18小時。使反應物冷卻至O匸，并小心地以55毫升曱醇使反應淬滅。將反應物攪拌大約30分鐘，且造成反應混合物變成混濁。以飽和碳酸氬鈉稀釋反應物。在反應混合物中，添加酒石酸鈉鉀、水及更多二氯甲烷。分離液層，并使有機層以無水硫酸鎂干燥，過濾，以及濃縮。合并兩份批料。所形成的淡黃色固體自乙醇-己烷沉淀。使濾液濃縮，并通過柱色譜法(0-25%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得另一份標題化合物。實施例160B于包含可按實施例147B中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(17.5克)在四氫呋喃(300毫升)中的經(jīng)甲醇-冰浴冷卻至-10。C的正在攪拌溶液中添加包含1.OM氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(1OO毫升)，歷經(jīng)五分鐘。透明溶液轉(zhuǎn)變成透明淡黃色。將反應混合物趁冷攪拌30分鐘。使曱醇-水浴冷卻至-25°C,并添加添加一些干冰，且通過相繼添加飽和氯化銨水溶液(50毫升，于此段時間后，甲醇-水-干水浴被冰水浴取代，以熔解冷凍中的反應混合物)、水(50毫升)及乙酸乙酯(100毫升)慢慢地使攪拌中的反應混合物淬滅。使攪拌中的混合物溫熱至室溫過夜。以乙酸乙酯(100毫升)稀釋反應混合物，并真空過濾，以除去鋁鹽。分離液層，并以新的一份乙酸乙酯萃取水相。合并有才幾相，并以鹽水溶液洗滌，以無水石克酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮，得到黏稠黃色油。將產(chǎn)物在氯仿中重構(gòu)，并于減壓下再濃縮，且使其接受室高真空，得到標題化合物。MS(APCI+)322(MH+)?；蛘?，反應混合物之內(nèi)部溫度在氬化鋰鋁添加階段中監(jiān)測，且被保持低于-1.5。C。此外，無水硫酸鈉系作為干燥劑使用，代替無水疏酸鎂。實施例161此實施例說明了1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯的轉(zhuǎn)化成{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基)-甲醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)化為醇)。將可按實施例147C中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(20.0克)在300毫升THF中的溶液以N2吹掃，并冷卻至-5'C。添加氫化鋰鋁(1.0M，在THF中，110.l毫升)，歷經(jīng)15分鐘。l小時后，小心地添加飽和NH4Cl(總計50毫升)，接著為50毫升水與100毫升乙酸乙酯。將其在室溫下攪拌過夜，此時過濾固體，并以IOO毫升水與IOO毫升乙酸乙酯洗滌。分離液層，并將有機相以鹽水洗滌，且以Na2SO4干燥。使溶液濃縮，以及通過急驟硅膠色諉法(300克Redi-Sep柱，在己烷中的0至75%乙酸乙酯)純化，以己烷研制后，提供固體標題化合物。B)環(huán)丙基酰胺部分(A')轉(zhuǎn)化為酮實施例162此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-曱基-酰胺轉(zhuǎn)化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酰胺轉(zhuǎn)變成為酮)。使可按實施例159中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(100.75克)在四氫呋喃(800毫升)中的溶液冷卻至0。C，并添加渙化甲基鎂的溶液(448毫升，在甲苯/四氫呋喃中的1.4M溶液)，同時溫度被保持低于10。C，添加花費55分鐘而完成。將反應混合物于室溫下攪拌過夜。隔天，使反應混合物冷卻至ox:，且慢慢添加飽和氯化銨，直到起泡停止(約60毫升)，勦性白色固體形成，添加水(大約20毫升)，形成其它白色固體。將溶液自黏性固體傾析離開，以乙酸乙酯充分洗滌固體。合并有機物質(zhì)，干燥，以及濃縮，得到白色固體。使固體于BiotageHorizon系統(tǒng)上通過急驟色鐠法純化，使用0至25n/。乙酸乙酯/己烷梯度，得到標題化合物?；蛘?，使用3M溴化曱基鎂在醚組成的溶液代替溴化甲基鎂在甲苯/四氬吹喃中的l.4M溶液。實施例163此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-曱酮轉(zhuǎn)化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酰胺轉(zhuǎn)變成為酮)。實施例163A于可按實施例157中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(2l克，42毫摩爾)在200毫升無水THF中的冷(-1(TC)溶液中添加Z00毫升溴化甲基鎂(33克，280毫摩爾)在75:25甲苯THF中的1.40M溶液，歷經(jīng)30分鐘。使反應混合物獨自溫熱，然后攪拌18小時。以飽和氯化銨(IOO毫升)使反應混合物淬滅。以乙酸乙酯(500毫升)稀釋反應混合物，接著除去水層。以另一份飽和氯化銨(100毫升)，然后以鹽水(100毫升)洗滌有機層。分離有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，接著蒸發(fā)濾液，得到油狀物。通過柱色謙法(硅膠，70-230網(wǎng)目；在己烷中的20%乙酸乙酉旨)純化，于干燥后提供淺綠色油，其在靜置在室溫下時固化成白色固體。合并不純級分，且按上述再進行色鐠法，獲得另外的產(chǎn)物，為白色固體。或者，反應于回流下加熱三天，使用6,O摩爾當量溴化甲基鎂(Grignard試劑)，在室溫下，使用8.0摩爾當量Grignard試劑，或于O。C下，使用3.O摩爾當量Grignard試劑。使標題化合物于硅膠上通過急驟或重力色譜法純化，使用己烷中的5%乙酸乙酯或己烷中的5-15%乙酸乙酯作為洗脫劑。標題化合物亦通過使反應混合物以醚與己烷的混合物研制而純化，濾出不溶性不純物，接著于硅膠上急驟色鐠法，使用己烷中的1-15%乙酸乙酯作為洗脫劑。再者，可以1MHC1使反應混合物淬滅，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。除去有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，接著蒸發(fā)濾液，提供殘留物，使其在硅膠上通過急驟色語法純化，使用己烷中的0-100。/n乙酸乙酯作為洗脫劑。實施例163B:于可按實施例l57中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(0.50克，0.99毫摩爾)在3毫升無水THF中的冷(-10。C)溶液中添加3.8毫升甲基鋰(O.13克，6.O亳摩爾)在乙醚中的l.60摩爾濃度溶液。將反應混合物于-l(TC下攪拌h卜時，然后在室溫下18小時。使反應混合物冷卻至IO。C，接著以飽和氯化銨GO毫升)使反應淬滅。以乙酸乙酯(250毫升)稀釋反應混合物，然后除去水層。于有機層中形成沉淀物，并過濾，獲得159毫克未知黃色固體。以另一份飽和氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(100毫升)洗滌有機濾液。分離有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，然后除去濾液，獲得粗制深黃褐色油，為標題化合物。實施例164此實施例說明了{1-[3-(4-幾基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}_嗎啉-4-基-曱酮轉(zhuǎn)化為1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酰胺轉(zhuǎn)變成為酮)。于可按實施例154或186中制成的{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(0.50克，1.3毫摩爾)在5毫升無水THF中的冷(0。C)溶液中添加2.6毫升溴化乙基鎂(0.32克，2.7毫摩爾，1.0M，在70:30曱苯-THF中)。將反應混合物于0。C下攪拌2小時，然后在室溫下18小時。添加飽和氯化銨(50毫升)，接著以200毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物。除去水層，然后以另外的氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層干燥(硫酸鈉)，過濾，然后蒸發(fā)濾液，以提供油，使其急驟色譜法(硅膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，于干燥后獲得白色泡沫狀固體，為標題化合物?；蛘?，前述程序采用4.3摩爾當量甲基鋰，或于回流下加熱3小時。實施例165此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基)-環(huán)丙烷羧酸曱氧基-甲基-酰胺轉(zhuǎn)化為l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-1-酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酰胺轉(zhuǎn)變成為酮)。使可按實施例159中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-曱基-酰胺(53克)在四氫呋喃(700毫升)中的溶液冷卻至0。C，然后添加溴化乙基鎂的溶液(lll毫升，在乙醚中的3M溶液)，同時溫度被保持低于5。C，添加花費"分鐘而完成。使反應混合物溫熱至室溫過夜。第二天，使反應混合物冷卻至(TC，并通過添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。分離有機層，并將水溶液以另外的乙酸乙酯再萃取。使合并的萃取液干燥，以及濃縮，得到黃色油，其固化，通過自醚/己烷，接著戊烷的濃縮，獲得乳黃色固體。經(jīng)過硅膠填充柱快速過濾色譜法，獲得標題化合物，為白色固體。實施例166此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮轉(zhuǎn)化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異-惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-1-酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酰胺轉(zhuǎn)變成為酮)。實施例166A于可按實施例157中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-曱酮(18.0克)在25毫升THF中的溶液內(nèi)，在-10。C及氮氣流下，添加溴化乙基鎂(1.0M，在THF中，259毫升)。使反應混合物溫熱至環(huán)境溫度，并攪拌12天。使反應混合物在冰浴中冷卻，并以飽和NH4Cl使反應淬滅。分離液層，且使有機相以Na2SO4干燥。蒸發(fā)，以及急驟硅膠色譜法(400克，Analogix柱體，在己烷中的100%己烷至30%乙酸乙酯，于1800毫升內(nèi))，提供標題化合物，為黃色油?；蛘撸瑢⒙然?l摩爾當量)添加至反應混合物中。實施例166B將可按實施例157中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(400毫克)在10毫升THF中的溶液以N2吹掃，并冷卻至-78。C。添加乙基鋰(0.5M,在90:IO苯環(huán)己烷中，2.38毫升)。6小時后，在-78。C下，4吏反應溫熱至室溫過夜。實施例167此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮轉(zhuǎn)化為1-{1-[3-(4-芐氧基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙基)-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酰胺轉(zhuǎn)變成為酮)。實施例167A將500毫升3頸圓底燒瓶裝上回流冷凝管與添液漏斗。于可按實施例150中制成的{1-[3-(4-爺氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(19.7克)在THF(205毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下，通過添液漏斗慢慢添加溴化曱基鎂(55毫升，在乙醚中的3.OM溶液)。使所形成的橘色溶液溫熱至4(TC，歷經(jīng)18小時。使反應混合物冷卻至(TC，并通過添液漏斗慢慢添加飽和NH4Cl水溶液(lOO毫升)。(注意發(fā)現(xiàn)氣體釋出，且溫度上升至22'C)。將所形成的黃色懸浮液攪拌2小時。分離液層，并以另外的乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgS04)，經(jīng)過硅膠墊過濾，以及在減壓下濃縮。標題化合物被分離為淡黃色泡沫物，無需進一步純化；MS(APCI+)410m/z(MH+)。實施例167B使可按實施例150中制成的{1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(105毫克)在THF(1.2毫升)中的溶液冷卻至-78。C,并以甲基鋰(O.59毫升，1.6M,在乙醚中)處理。使反應混合物溫熱至室溫，歷經(jīng)18小時。使反應混合物冷卻至O'C，并以飽和NH4Cl水溶液使反應淬滅。以乙酸乙酯(3x)萃取水層，并以鹽水洗涂合并的有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgS04)，過濾，以及濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色鐠法(0%至40%乙酸乙酯-己烷)純化。標題化合物被分離為淡黃色油；MS(APCI+)m/z410(MH+)。實施例168此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱氧基-曱基-酰胺轉(zhuǎn)化為1-{1-[3-(4-芐氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酰胺轉(zhuǎn)變成為酮)。將已溶于THF中的可按實施例151中制成的l-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱氧基-甲基-酰胺攪拌，并添加ll.6毫升3MMeMgBr("甲基溴化鎂")(在Et20中)，歷經(jīng)10分鐘。將透明淡橘色溶液攪拌30分鐘。逐滴添加l.O毫升飽和NH4Cl水溶液，歷經(jīng)10分鐘。添加4毫升冊4C1+5毫升水。攪拌激烈。以5.O毫升水與5.O毫升NH4Cl稀釋。將混合物以100毫升曱基叔-丁基醚轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。添加20毫升水，并充分混合。分離液層。以50毫升水洗滌有機層。以MgS04干燥，經(jīng)過硅藻土過濾，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器下濃縮。濃稠帶黃色透明油。置于高真空下一小時。自真空移離。使其靜置過夜。帶黃色蠟狀固體。或者，溴化曱基鎂在乙醚中的3.OM溶液可被氯化甲基鎂在THF中的3.OM溶液取代。C)環(huán)丙基醇部分(AQ轉(zhuǎn)化成為酮或醛實施例169此實施例說明了1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇轉(zhuǎn)化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醇轉(zhuǎn)變?yōu)橥?。使草酰氯(0.24毫升)在CH2"2(IO毫升)中的溶液冷卻至-78'C。慢慢添加DMSO(0.39毫升)，并使所形成的混合物在-78。C下保持15分鐘。然后添加可按實施例178中制成的1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇(990毫克)在CH2Cl2(12毫升)中的溶液。15分鐘后，添加三乙胺(l.58毫升)。除去冷卻浴，并使溶液溫熱至環(huán)境溫度，歷經(jīng)2小時。添加鹽水，并分離液層。將水層進一步以CH2CI2萃取。使合并的有機物質(zhì)干燥(MgS04)，過濾，以及濃縮。使所形成的無色殘留物通過急驟色譜法(0%至40%乙酸乙酯-己烷)純化，且荻得標題化合物，為無色l^性油；MS(APCI+)m/z434(MH+)。實施例170此實施例說明了{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇轉(zhuǎn)化為1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷曱醛(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醇轉(zhuǎn)變?yōu)槿?。實施例170A:在裝有磁攪拌棒與500毫升添液漏斗的經(jīng)烘箱千燥過的1升圓底燒瓶中，于包含草酰氯(15.5毫升)在二氯曱烷(320毫升)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在-78。C及氬氣流下，逐滴添加包含二曱亞砜(25毫升)在二氯曱烷(70毫升)中的溶液，歷經(jīng)1小時47分鐘。將反應混合物于-78。C下攪拌30分鐘。自添液漏斗逐滴添加包含可按實施例160中制成的底物{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-甲醇(50.07克)在二氯曱烷(390毫升)中的透明黃色溶液，歷經(jīng)50分鐘。將反應混合物于-78。C下攪拌兩小時，并逐滴添加三乙胺(103毫升)，歷經(jīng)十分鐘。使攪拌中的反應混合物于氬氣流下溫熱至室溫過夜。將反應混合物以水(250毫升)處理，并分離液層。以二氯曱烷(250毫升)萃取水相，并使合并的有機相以無水硫酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮，得到橘黃色半固體(60克)。粗產(chǎn)物自乙醇-己烷沉淀。將母液自所形成的固體傾析。以己烷(400毫升)洗滌固體，接著通過過濾收集。使固體在真空烘箱中，于環(huán)境溫度下干燥約一小時，得到標題化合物；卩HNMR(400匪z，DMS0-d6)51.41(7H，d，J=3.3Hz)，1.42(2H，s)，1.59—1.66(8H，m)，2.48(IIH，dt，J-3.7，1.9Hz)，3.30(19H，s)，3.73(13H,s)，6.87—6.94(8H,m),7.13—7.20(8H，m)，7.22-7.29(8H，m)，7.34-7.38(9H，m)，7.38(3H，s)，8.82(4H，s)。第二份收取的標題化合物的分離合并母液傾析液與己烷洗液，以及在減壓下濃縮成橘色油，4吏其溶于二氯甲烷(20毫升)中，并通過急驟硅膠色譜法純化。施加粗制油的二氯甲烷溶液，并經(jīng)過330克Analogix急驟硅膠柱體，使用梯度(100。/。己烷至35%乙酸乙酯，經(jīng)過2001毫升，然后至60%乙酸乙酯，經(jīng)過另一份2001毫升，接著至80%乙酸乙酯，經(jīng)過501毫升，使用以80%乙酸乙酯持續(xù)洗脫，歷經(jīng)另一份501毫升)的洗脫，獲得所要的物質(zhì)自主要不純物的分離(通過TLC)。合并含有所要物質(zhì)的級分，并在減壓下濃縮成油，其自乙醇-己烷沉淀，得到固體。第三份收取的標題化合物的分離第三份收取的標題化合物通過第二份收取產(chǎn)物的分離所留下母液的真空過濾而獲得。實施例170B:于l，1，1-三(乙酰氧基)-l，1-二氫-1，2-苯并碘氧戊環(huán)-3-(lH)-酮(44.75克)在500毫升CH2Cl2中的懸浮液中添加可按實施例160中制成的{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-曱醇(21.2克)。于室溫下攪拌18小時后，添加NaHC03的5。/。溶液。添加另外的固體NaHC03，至pH9。以CH2CI2萃取混合物。以飽和Na2SO3、水及鹽水洗滌合并的萃取液，以Na2SO4干燥，并蒸發(fā)，得到標題化合物，為灰白色固體。純化可按實施例170A或B中制成的粗制l-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環(huán)丙烷甲醛(約47克)自乙醇-己烷沉淀。將母液傾析，并以400毫升己烷洗滌固體。使固體在真空下，于環(huán)境溫度下干燥至恒重。收集標題化合物，為淡黃色固體。實施例171此實施例說明了4-[5-(1_羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異鳴唑-3-基]-苯酚轉(zhuǎn)化為1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷曱醛(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醇轉(zhuǎn)變?yōu)槿?。于l，1，1-三(乙酰氧基)-l，l-二氫-l，2-苯并碘氧戊環(huán)-3-(lH)-酮(33.89克，79.91毫摩爾)在400毫升CH2Cl2中的懸浮液內(nèi)，在氮氣氣氛及室溫下，添加可按實施例184、185或206中制成的4-[5-(1-羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚(15.4克，49.94毫摩爾)。在室溫下攪拌5小時后，添加另一份7克(16.5毫摩爾)，并將反應物攪拌過夜。添加約200毫升NaHCO3的5。/。溶液，并以CH2CI2萃取混合物。以飽和Na2SO3、水及鹽水洗滌合并的萃取液，以Na2SO4干燥，蒸發(fā)，且急驟色i普法(40克硅膠柱，以100°/。己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗脫)，得到標題化合物。實施例172此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基〗_4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇轉(zhuǎn)化為1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醇轉(zhuǎn)變?yōu)槿?。實施例172A:于3頸部圓底燒瓶中，添加115毫升CH2Cl2中的草酰氯。冷卻至-78。C。通過添液漏斗逐滴添加25毫升CH2Cl2中的DMSO，歷經(jīng)15分鐘。于-78。C下攪拌30分鐘。通過添液漏斗添加可按實施例155中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇在140毫升CH2Cl2中的溶液(混濁)，歷經(jīng)50分鐘。攪拌—20分鐘，并添加三乙胺，歷經(jīng)10分鐘。使其逐漸溫熱至室溫過夜。TLC顯示原料的完全消耗(25y。EtOAc/己烷)。以水稀釋混濁反應物。分離液層。再一次于CH2Cl2中萃取。以鹽水洗滌合并的有機萃取液(混濁)，其系清除有機層。以MgS04干燥。過濾，以及濃縮成橘色油。、添加己烷。除去溶劑至干燥，生成油。操作短柱，以除去橘顏色(BiotageHorizon系統(tǒng)，120克，Analogix柱，以100%己烷達成平衡，以15。/。Et0Ac/己烷洗脫)。級分l-3含有較少非極性不純物。合并，并濃縮成淡黃色油，將其以己烷稀釋。形成白色固體。通過過濾收集，產(chǎn)生標題化合物。產(chǎn)物系可溶于己烷中。使濾液濃縮至干燥，且自己烷沉淀。通過過濾收集，以最少冷己烷沖洗，得到另一份批料的標題化合物。合并級分4-19，并濃縮成油，將其以己烷稀釋，且一旦白色固體開始形成，立即將其置于電冰箱中。收集白色固體，以最少冷己烷沖洗，得到另一份批料的標題化合物。合并所有濾液、沖洗液，并濃縮至干燥。以最少冷己烷研制，于過濾時，獲得另一份批料的標題化合物。濃縮濾液，獲得勦性黃色固體。實施例172B:于可按實施例155中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇(0.50克，1.2毫摩爾)在20毫升無水二氯甲烷中的冷(0。C)溶液中添加200毫克經(jīng)壓碎的分子篩(4埃)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(0.18克，1.5毫摩爾)，接著添加過釕酸四丙基銨(TPAP)(0.07克，0.20毫摩爾)。將反應混合物在0。C下攪拌4小時，于此段時間后，反應物中的原料通過TLC顯示完全被消耗。使反應混合物于4克硅膠上蒸發(fā)，然后急驟色語法(硅膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，提供無色油，為標題化合物。油在靜置時，在室溫下固化成白色固體，歷經(jīng)3天?；蛘撸磻趏-iox:下，歷經(jīng)4小時，于0。C下，歷經(jīng)1或2小時，或在24。C下，歷經(jīng)2小時進行。產(chǎn)物替代地通過經(jīng)過硅膠床過濾反應混合物，接著于硅膠上急驟色譜法，使用己烷中的O-25%乙酸乙酯作為洗脫劑而純化。產(chǎn)物亦可通過經(jīng)過硅膠墊片過濾反應混合物，接著于硅膠上急驟色鐠法，使用二氯甲烷作為洗脫劑而純化。實施例172C-(以Krish譜eni，N.S，；Surendra，K.;Rao，K.R.Adv.Synth.Catal.2004,346，346-350為基礎)于包含P-環(huán)糊精(2.5克)在水(30毫升)中的溶液內(nèi)，在60。C(于蒸氣浴上)及空氣下，添加包含可按實施例155中制成的(1-D-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇(O.9克)在曱醇/丙酮l:1v/v(2毫升)中的溶液。使此懸浮液冷卻至30。C，并添加N-溴基琥珀酰亞胺(O.4克)。添加另外的甲醇，且混合物仍然保持懸浮液狀，將反應混合物在室溫下攪拌一小時，并以乙酸乙酯萃取。實施例172D:將可按實施例155中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(0.5克)在5毫升CH2Cl2中的溶液，于N2氣氛下，通過注射器添加至Dess-Martin試劑(0.8克)在5毫升CH2Cl2中的懸浮液內(nèi)。反應混合物慢慢地變得溶液。在室溫下攪拌5小時45分鐘。TLC顯示原料被消耗(25。/。EtOAc/己烷)。添加飽和NaHC03。攪拌~5分鐘，并分離液層。以飽和Na2SO3與鹽水洗滌有才幾層。以MgS04干燥。濃縮，以及柱(BiotageHorizon系統(tǒng)，40克Redi-Sep柱，以100°/。己烷達成平衡，以20%EtOAc/己烷洗脫)。分離油，其以CHCl3溶出2X。獲得標題化合物，為淡黃色油。實施例172:-純化使可通過上文任何方法制成的粗制1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷甲酪的黑色溶液，在真空中濃縮成暗色油。將此油裝填于120-克RediSep急驟硅膠柱體上。出口連接器在裝填期間斷裂，因此柱不能在Biotage餾份收集器上進行。將柱以乙酸乙酯沖洗，且于大燒杯中接收洗脫劑。大部分深顏色表示此硅膠過濾自產(chǎn)物移離。使所收集的洗脫劑在真空中濃縮，得到3.0克黃褐色油。使此油通過急驟硅膠色譜法(BiotageHorizon色^普法站)純化。將已溶于二氯甲烷(40毫升)中的油裝填于120-克RediSep急驟硅膠柱體上。柱表示梯度(在己烷中的0-5%乙酸乙酯，經(jīng)過1251毫升，接著為乙酸乙酯中的5-25°/。線性增加，經(jīng)過另一個1251毫升)洗脫，獲得一組含有單一斑點(TLC;溶劑系統(tǒng)-4:1v/v己烷-乙酸乙酯，Rf=0.46)的級分。合并級分，以及在真空中濃縮，得到透明無色黏稠油。使產(chǎn)物再溶于氯仿中，以溶出任何殘留乙酸乙酯。在真空中濃縮，獲得標題化合物，為透明無色黏稠殘留物。實施例173此實施例說明了1-U-[3-(4-甲氧基-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇轉(zhuǎn)化為1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醇轉(zhuǎn)變?yōu)橥?。在裝有磁攪拌棒與500毫升添液漏斗的經(jīng)烘箱干燥過的1升圓底燒瓶中，于包含草酰氯(7.5毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在-78。C及氮氣流下，逐滴添加包含二甲亞砜(12毫升)在二氯甲烷(70毫升)組成的溶液，歷經(jīng)1小時47分鐘。將反應混合物于-78。C下攪拌45分鐘。自添液漏斗逐滴添加包含可按實施例160或161中制成的1-{1-[3-(4-甲氧基-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-曱醇在二氯甲烷(250毫升)中的透明黃色溶液，歷經(jīng)90分鐘。將反應混合物于-78。C下攪拌兩小時，并逐滴添加三乙胺(5Q毫升)，歷經(jīng)十分鐘。使攪拌中的反應混合物于氮氣流下溫熱至室溫過夜。將反應混合物以水(250毫升)處理。將所形成的兩相溶液以鹽水溶液(100毫升)處理，并分離液層。以新的二氯甲烷(150毫升)萃取水相，并使合并的有機層以無水硫酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮。使?jié)饪s物(大約23克)溶于熱乙酸乙酯(大約125毫升)中。接著慢慢添加熱己烷，直到溶液轉(zhuǎn)變成混濁為止。使混合物冷卻至室溫，且固體自溶液沉淀。通過真空過濾收集固體。合并固體與濾液，以及在減壓下除去溶劑。使?jié)饪s物溶于乙酸乙酯(大約50毫升)中，并使混合物達到回流。添加熱己烷(大約50毫升)，且發(fā)現(xiàn)一些沉淀物。添加熱乙酸乙酯(大約50毫升)，直到混濁性消失為止；但是，一些固體仍然保持未溶解。過濾熱混合物，并于減壓下濃縮濾液，獲得固體。使固體在真空烘箱中干燥過夜，得到標題化合物。實施例174此實施例說明了1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-1-醇轉(zhuǎn)化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-1-酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醇轉(zhuǎn)變?yōu)橥?。于可按實施例178B中制成的l-(l-D-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異哺唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-l-醇(0.84克，1.9毫摩爾)在30毫升無水二氯曱烷中的冷(10。C)溶液中添加0.50克經(jīng)壓碎的分子篩(4埃)、4-曱基嗎啉-N-氧化物(0.28克，2.4毫摩爾)，接著添加過釕酸四丙基銨(TPAP)(0.ll克，0.31毫摩爾)。將反應混合物于1(TC下攪拌30分鐘，然后在室溫下4小時。蒸發(fā)反應混合物，獲得黑色固體。通過急驟色譜法(硅膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)純化，提供淡黃色固體，為標題化合物。D)環(huán)丙基酯部分A轉(zhuǎn)化為酮實施例175此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯轉(zhuǎn)化為1-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酯轉(zhuǎn)變?yōu)橥?。于嗎啉(O,78克，8.9毫摩爾)在15毫升無水THF中的冷(0'C)溶液中添加5.7毫升溴化曱基鎂(0.96克，8.0毫摩爾)在THF中的75。/。曱苯中的1.4M溶液。將反應混合物于0。C下攪拌15分鐘。添加可按實施例160中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(l.0克，3.O毫摩爾)(不含溶劑)，并使反應混合物獨自溫熱至室溫，且攪拌18小時。通過TLC分析顯示單一斑點，這指出完全且純凈轉(zhuǎn)化成酰胺中間體。使反應混合物冷卻((TC)，然后添加另外的溴化甲基鎂(13.8亳升，0.96克，19毫摩爾)。將反應混合物于(TC下攪拌2小時，接著在室溫下18小時。通過TLC分析顯示單一斑點，這指出完全且純凈轉(zhuǎn)化成甲基酮。以50毫升飽和氯化銨使反應混合物淬滅，然后以250毫升乙酸乙酯稀釋。除去水層，接著以新的一份飽和氯化銨(so毫升)萃取有機層。分離有機層，干燥，過濾，然后蒸發(fā)濾液，以提供油，使其急驟色譜法(硅膠，在己烷中的30%乙酸乙酯)，得到標題化合物，為白色固體。E)環(huán)丙基醛部分(A)轉(zhuǎn)化為醇實施例176此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環(huán)丙烷甲醛轉(zhuǎn)化為(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醛轉(zhuǎn)變?yōu)榇?。于可按實施例172中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環(huán)丙烷曱酪(0.73克，1.7毫摩爾)在7毫升無水THF中的冷(0X:)溶液中添加5毫升環(huán)丙基溴化鎂(0.36克，1.4毫摩爾，0.50M,在THF中)。將反應混合物于0。C下攪拌2小時，然后在室溫下18小時。添加飽和氯化銨(25毫升)，接著以200毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物。除去水層，然后以另外的氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層干燥(硫酸鈉)，過濾，然后蒸發(fā)濾液，以提供黃色油，使其急驟色譜法(硅膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，得到標題化合物，為無色勦性固體。實施例177此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環(huán)丙烷曱醛轉(zhuǎn)化為(±)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醛轉(zhuǎn)變?yōu)榇?。于包含可按實施例170中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷曱醛(23.15克)在四氫呋喃(300毫升)中的經(jīng)冷卻至0。C之正在攪拌溶液內(nèi)，在氮氣氣氛下，添加包含1.4M溴化曱基鎂在甲苯-四氫呋喃組成的溶液(78毫升)，歷經(jīng)大約五分鐘。使混合物慢慢溫熱至室溫，歷經(jīng)33小時。以飽和氯化銨水溶液使反應混合物淬滅，并以乙醚(700毫升)稀釋。以數(shù)份飽和氯化銨水溶液洗滌有機相，直到水相達成中性pH為止。然后以水(300毫升)及鹽水溶液(300毫升)洗滌有機相，并以無水硫酸鈉干燥。使已干燥之醚相在減壓下濃縮，得到標題化合物，為油狀物；MS(APCI+)336(MH+)。實施例178此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛轉(zhuǎn)化為(±)-1-(l-{3-[4-(叔-丁基_二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異-惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醛轉(zhuǎn)變?yōu)榇?。于可按實施例172中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛(l.07克)在THF(13毫升)中的溶液內(nèi)，在On及氮氣下，添加溴化曱基鎂的溶液(2.7毫升，1.4M,在75:25曱苯/THF中)。使所形成的溶液溫熱至環(huán)境溫度，歷經(jīng)18小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，并添加1MHC1。分離液層，并以鹽水洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色譜法(0%至50°/。乙酸乙酯-己烷)純化，得到標題化合物，為無色泡沫物。MS(APCI+)m/z436(MH+)。實施例178B此實施例說明了1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷曱醛轉(zhuǎn)化為(±)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙基}-丙-l-醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自醛轉(zhuǎn)變?yōu)榇?。將可按實施例170中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷曱醛(19.41克)在300毫升THF中的溶液以N2吹掃，并冷卻至0。C。添加溴化乙基鎂(l.0M，在THF中，91.17毫升)，歷經(jīng)15分鐘。使反應物慢慢地溫熱至室溫過夜，此時以飽和NH4Cl使反應淬滅至pH7。添加乙醚與水。分離液層，并以飽和NH4Cl、水及鹽水洗滌醚，以Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，以及在高真空下泵送，得到標題化合物，為膠質(zhì)。F)保護基"Pg"加成至得自方案I結(jié)構(gòu)6的未經(jīng)保護的異喁唑?qū)嵤├?79此實施例說明了放置叔-丁基二曱基-硅烷基保護基于鄰近如由結(jié)構(gòu)61-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱氧基-甲基-酰胺所述中間體的異喁唑環(huán)3-位置的酚部分上。于可以類似實施例154方式制成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(惟以N，0-二曱胺取代嗎啉)(0.26克，0.71毫摩爾)在10毫升無水DMF中的溶液中添加咪唑(0.21克，3.l毫摩爾)，接著為氯化四丁基二曱基硅烷(0.24克，1.6毫摩爾)。將反應混合物于室溫下攪拌18小時。以200毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物，然后將有機溶液以飽和碳酸氫鈉(2x50毫升)、飽和氯化銨(2x50毫升)，接著以鹽水洗滌。分離有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，然后蒸發(fā)濾液，得到油狀物。通過急驟色譜法(硅膠，在己烷中的30%乙酸乙酯)純化，提供標題化合物，為無色黏稠油。實施例180此實施例亦說明放置叔-丁基-二曱基硅烷基保護基于鄰近如由結(jié)構(gòu)6所述中間體的異嚙唑環(huán)3-位置的酚部分上，產(chǎn)生(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮。于包含可按實施例154中制成的{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(20克)、三乙胺(15.7毫升)及4-二曱氨基吡啶(DMAP，0.3克)在四氫呋喃(200毫升)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在0。C及氮氣流下，逐滴添加包含氯化叔-丁基二曱基硅烷(12克)在四氫呋喃(150毫升)中的溶液，歷經(jīng)一小時。當將其攪拌過夜時，使反應混合物逐漸溫熱至室溫。通過添加水(300毫升)使反應混合物淬滅，并以乙醚(300毫升)萃取。使有機相以無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到黃色油。使粗產(chǎn)物通過急驟硅膠柱色譜法純化。于400克Analogix硅膠柱體上，以梯度(100%己烷至100°/。乙酸乙酯，經(jīng)過3000毫升)洗脫，獲得油。使油性產(chǎn)物于室溫下接受高真空過夜，獲得固體標題化合物。MS(APCI+)505(MH+)。使含有不純物得自色譜法的級分，伴隨著所要的物質(zhì)在減壓下濃縮。使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色鐠法純化。以梯度(100°/。己烷至100%乙酸乙酯)洗脫，獲得另外的標題化合物?；蛘?，于裝有添液漏斗之3頸1升燒瓶中，使包含亦可按實施例154中制成的U-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(20.3克)、DMAP(1.59克)及三乙胺(16毫升)在THF(174毫升)中的溶液，于氮氣氣氛下冷卻至O'C。在(TC下，以逐滴添加氯化叔-丁基二甲基硅烷(12克)在THF(87毫升)組成的溶液，并使所形成的混合物獨自溫熱18小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，并以飽和氯化銨水溶液與鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鎂干燥，過濾，以及濃縮。通過急驟色語法(0%至60%乙酸乙酯-己烷)純化，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(22.9克);TLCRf=0.33(1:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+)=505(MH+)?；蛘撸?%至50%乙酸乙酯-己烷的梯度用于色譜法步驟。實施例181此實施例說明了放置甲氧基保護基于鄰近異喁唑環(huán)3-位置的酚部分上，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)6(R)-(-)-1-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙醇的異鳴唑中間體。將100毫升圓底燒瓶與攪拌棒組裝。添加可按實施例193中制成的6.OO克(11)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異噁唑-3-基}-苯酚、10.0毫升THF，接著添加IO.O毫升l.89NNaOH。形成透明黃色溶液。添加2.150毫升疏酸二曱酯。將混合物攪拌2小時20分鐘。在10分鐘內(nèi)注意到混濁度。添加2.50毫升1.89NNaOH，以分解任何過量硫酸二曱酯。攪拌25分鐘，然后以75毫升MTBE轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。充分混合，接著分離液層。以25毫升水洗滌有機層。以硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，獲得透明黃色油。將油置于機械泵上，獲得泡沫物。真空干燥2小時，得到標題化合物，為玻璃物質(zhì)。實施例182此實施例說明了放置叔-丁基二曱基硅烷基保護基于鄰近異嚙唑環(huán)3-位置的酚部分上，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)6(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯的異嚙唑中間體。將可按實施例187、188或189中制成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(9.60克)、DMAP(0.87克)及TEA(8.8毫升)在100毫升THF組成的溶液以N2吹掃，并在冰浴中冷卻。添加氯化叔-丁基二甲基硅烷(6.47克)在50毫升THF中的溶液，歷經(jīng)5分鐘。使反應物溫熱至室溫過夜，此時將其以乙酸乙酯稀釋，并以水及鹽水洗滌。在以Na2SO4干燥及蒸發(fā)后，使粗產(chǎn)物通過急驟硅膠色譜法(Analogix150克柱，以己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脫)純化，得到標題化合物，為膠質(zhì)?；蛘?，所得的產(chǎn)物自石油醚或戊烷結(jié)晶?；蛘?，l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯可用于取代乙酯。實施例183此實施例說明了放置節(jié)基保護基于鄰近異噍唑環(huán)3-位置的酚部分上，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)61-[3-(4-芐氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯的異嚙唑中間體。將可按實施例205中制成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(1.18克)在30毫升DMF中的溶液，以K2CO3(2.43克)處理，并以N2吹掃。添加千基溴(O.42毫升)。將反應物在室溫下攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋反應物，并以水及鹽水洗滌以Na2SO4干燥，以及蒸發(fā)，得到標題化合物，為灰白色固體。G)從得自方案I結(jié)構(gòu)6的未經(jīng)保護的異p惡唑中除去保護基"Pg"實施例184此實施例說明了曱氧基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去，產(chǎn)生4-[5-(1-羥甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚。使其可按實施例160中制成的{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙基卜曱醇的溶液(17.9克)溶于200毫升CH2Cl2中，并冷卻至-l(TC。添加BBr3(55.8克)，歷經(jīng)10分鐘。2小時后，使反應物進一步冷卻至-20。C,并通過小心添加飽和NH4Cl使反應淬滅。產(chǎn)物自CH2Cl2層沉淀析出。收集固體，以CH2Cl2洗滌，以及在真空下干燥，以提供標題化合物。實施例185此實施例說明了叔-丁基-二曱基-硅烷基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去，產(chǎn)生4-[5-(l-羥甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異噁唑-3-基]-苯酚。將可按實施例155中制成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-甲醇(18.19克)在200毫升THF中的溶液以N2吹掃，并以氟化四丁銨(1.0M，在THF中，45.3毫升)處理。于室溫下攪拌過夜后，使溶液蒸發(fā)至干燥，并色i普法(300克硅膠柱，以0至50。/。乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)，提供物質(zhì)，其自曱醇與己烷重結(jié)晶，得到標題化合物，為固體；^NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm0.67(m，2H)，0.78(m，2H)，3.46(d，J=5'8Hz，2H)4.94(m,1H)6.68(m，2H)7.09(m，2H)7.29(m，5H)9.73(s,1H);MS(APCI+)m/z308細+)。實施例186此實施例說明了關于自鄰近異嗜唑3-位置的酚除去曱氧基保護基的多種方式。實施例186A{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-甲酮的制備方法A1于可按實施例153中制成的粗制{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(13克，31毫摩爾)在300毫升無水曱苯中的溶液中添加氯化鋁(24克，177毫摩爾)。將反應混合物于回流下加熱2小時，然后冷卻至室溫。添加乙酸乙酯(600毫升)，接著逐次添加冰塊，直到焦油狀固體溶于兩相(乙酸乙酯/水)混合物中為止。除去有機層，然后以另一份乙酸乙酯(200毫升)萃取水層。合并乙酸乙酯萃取液，并以200毫升鹽水洗滌。分離有機層，干燥，過濾，然后蒸發(fā)濾液，得到橘紅色油。自二氯曱烷沉淀，獲得標題化合物，為白色固體?；蛘?，下文被取代于前述程序中1)于回流下，歷經(jīng)l、2或3小時，采用6.1-6.2當量氯化鋁。2)在室溫下，歷經(jīng)15分鐘，接著于回流下加熱30分鐘，釆用3當量氯化鋁。3)在室溫下，歷經(jīng)2天，于曱基醚在二氯甲烷中的混合物內(nèi)，使用3當量氯化鋁。4)在室溫下，歷經(jīng)1小時，接著于30。C下30分鐘，具有2.5當量氯化鋁與5當量2-二甲氨基乙疏醇鹽酸鹽的二氯甲烷中，未提供標題化合物。5)在硅膠上通過急驟色語法純化，使用己烷中的60%乙酸乙酯作為洗脫劑6)在硅膠上通過急驟色譜法純化，使用己烷中的60%乙酸乙酯作為洗脫劑。接著于二氯甲烷中研制。7)在硅膠上通過急驟色譜法純化，使用己烷中的0-100%乙酸乙酯，接著使用乙酸乙酯中的2。/。曱醇作為洗脫劑，然后于二氯甲烷中研制。8)在硅膠上通過急驟色i普法純化，使用己烷中的0-100%乙酸乙酯。9)在硅膠上通過急驟色譜法純化，使用己烷中的0-100%乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯中的5%曱醇。方法A2:于250毫升圓底燒瓶中，添加可按實施例153中制成的U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-甲酮與10毫升二氯曱烷。使溶液于干冰-異丙醇浴(約-3(TC)中冷卻。添加2.5毫升二氯曱烷溶液中的1M三溴化硼。0.5小時后，發(fā)現(xiàn)少量產(chǎn)物。添加另一份2.5毫升二氯曱烷溶液中的1M三溴化硼。于添加8摩爾當量后，使混合物溫熱至-5'C，并添加另一份8摩爾當量三溴化硼。將混合物攪拌兩天。添加10毫升二氯甲烷溶液中的1M三溴化硼。將混合物攪拌度過周末。添加l摩爾當量碘化鈉，并將混合物攪拌4小時標題化合物/原料(HPLC)58:16。方法A3:將可按實施例153中制成的{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(0.2克)與氰化鈉(0.12克)在DMS0(IO毫升)中的混合物，于回流下加熱過夜。LCMS顯示一部分轉(zhuǎn)化成{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5_基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮。方法A4:將可按實施例153中制成的{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮與過量無水碘化鋰在2，4，6-三曱基吡p定中的混合物，于回流下加熱。方法A5:使過量2-(二甲氨基)乙硫醇鹽酸鹽在DMF中的溶液，在冰浴中冷卻，然后添加過量叔-丁醇鈉。除去冰浴，并將渾濁溶液于室溫下攪拌15分鐘。添加DMF中的限制試劑{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-嗎啉-4-基-曱酮，并將反應混合物于回流下加熱。實施例186B此實施例說明了關于自1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嗜、唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(可按實施例173或175中制成的)除去甲氧基保護基，以產(chǎn)生l-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮的數(shù)種替代方法。方法B1將包含l-U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(限制試劑)在溶劑例如甲苯、對-二曱苯或二氯曱烷中的正在攪拌的混合物內(nèi)，于氮氣氣氛下，以路易斯酸(1-4.l摩爾當量)例如三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼-硫化二甲烷復合物、9-溴基-9-硼雙環(huán)并[3.3.Q]壬烷或三氯化鋁處理。使混合物冷卻至-78。C或-lQX:，保持在室溫下，或加熱至回流。方法B2于包含2-二乙氨基-乙硫醇鹽酸鹽(1.2-6摩爾當量)與叔-丁醇鈉(2-12摩爾當量)在N，N-二曱基曱酰胺中的正在攪拌混合物內(nèi)，在(TC及氮氣氣氛下，添加包含1-U-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(限制試劑)在N，N-二甲基曱酰胺中的混合物。將攪拌中的混合物加熱至回流。方法B3:將包含1-U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(限制試劑)、2-二乙氨基-乙硫醇鹽酸鹽(3摩爾當量)、四丁銨氫硫酸鹽(0.2摩爾當量)及50%氫氧化鈉(過量)在曱苯中的混合物，于室溫下攪拌。方法B4:將包含l-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(限制試劑)與鹽酸吡淀総(1-14摩爾當量)在溶劑例如N，N-二曱基曱酰胺、二曱亞砜、四氫呋喃、曱苯或二曱苯中的混合物，于氮氣氣氛及回流下攪拌?；蛘撸衔磁c溶劑熔解在一起。方法B5:將包含l-U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(限制試劑)與鋰鹽，例如氯化鋰(3摩爾當量)、溴化鋰(15摩爾當量)或碘化鋰(2-5摩爾當量)在溶劑例如N，N-二甲基曱酰胺或2，4，6-三甲基吡啶中的正在攪拌混合物，于氮氣氣氛下加熱至回流。方法B6:將包含1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(限制試劑)與三甲基硅烷醇化鉀(1.l摩爾當量)在溶劑例如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中的混合物，于室溫下或在60。C下攪拌。方法B7:將包含1-U-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(限制試劑)與氰化鈉(5摩爾當量)在二甲亞砜中的正在攪拌混合物，于回流下加熱。實施例187此實施例說明了多種關于自鄰近異哺唑3-位置的酚除去甲氧基保護基的方式，產(chǎn)生1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯。方法A1:將可按實施例160中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(20.0克)在400毫升CH2Cl2中的溶液以N2吹掃，并冷卻至內(nèi)部溫度為-10。C。于一小時內(nèi)，在足以保持內(nèi)部溫度低于-8'C的速率下，將BBr3(21.65毫升)在lOO毫升CH2Cl2中的溶液添加至反應混合物中。除去浴液，并于一小時內(nèi)，使反應物溫熱至5'C。通過LCMS，反應被認為已完成，并冷卻至-l(TC。在足以保持內(nèi)部溫度低于-9'C的速率下，以5。/。NaHC03使反應淬滅。于使反應淬滅完成后，除去浴液，且添加另外的水，以溶解所有固體。分離液層，并以CH2Cl2洗滌水層。將合并的有機萃取液以水及鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，以及蒸發(fā)，得到泡沫狀固體標題化合物。方法A2:將二氯曱烷(15毫升)添加至氯化鋁(0.84克)中，然后添加可按實施例160中制成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(1.0克)在二氯甲烷(1Q毫升)中的溶液。將所形成均質(zhì)帶有黃色的溶液于室溫下攪拌過夜。LCMS顯示14%標題化合物系形成。方法A3:將可按實施例160中制成的1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯與過量無水碘化鋰在2，4，6-三甲基吡啶中的混合物，于回流下加熱。方法A4:使過量2-(二曱氨基)乙硫醇鹽酸鹽在DMF中的溶液，于水浴中冷卻，接著添加過量叔-丁醇鈉。除去冰浴，并將渾濁溶液于室溫下攪拌15分鐘。添加DMF中的限制試劑1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯，并將反應混合物于回流下加熱。方法B將25毫升反應管件與攪拌棒組裝。以氮充分吹掃，然后添加575毫克2-二乙氨基-乙疏醇與2.O毫升DMF。在水水浴中冷卻，并添加622毫克叔-丁醇鈉。除去冷卻浴，并攪拌15分鐘。添加533毫克可按實施例181中制成的底物(R)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基)-乙醇，溶于2.O毫升DMF中。將混合物加熱至內(nèi)部10(TC。攪拌兩小時。實施例188此實施例說明了叔-丁基二曱基硅烷基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去，產(chǎn)生1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯。將可按實施例143或144中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(1.OO克)在10毫升THF中的溶液以N2吹掃，并以氟化四丁銨(l.0M，在THF中，4."毫升)處理，且于室溫下攪拌過夜。使溶液蒸發(fā)至干燥，并色譜法(40克硅膠柱，以0至50%乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)，提供標題化合物。實施例189此實施例說明了節(jié)基保護基自鄰近異嚙唑3-位置的酚的除去，產(chǎn)生1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯。將可按實施例146中所述制成的1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸曱酯(l.33克)在THF(25毫升)與乙醇(25毫升)中的溶液，以10。/。Pd/C(0.2克，55%水)處理，并于H2壓力(17psi)下振蕩1小時。過濾反應物，以及濃縮，提供標題化合物。實施例190此實施例說明了叔-丁基二曱基-硅烷基保護基自鄰近異嚙唑3-位置的酚的除去。方法A1:于可按實施例143或144中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸甲酯的溶液(10.00克)中，添加50%氫氧化鈉(10毫升)。將反應物于6or下攪拌過夜。使反應物冷卻，并在減壓下濃縮。使膠黏殘留物于醚與水之間進行分配。以醚洗滌水相，然后以濃HCl酸化至pH5。以乙酸乙酯萃取水相，并以水及鹽水洗滌合并的萃取液，以Na2SO4干燥，以及蒸發(fā)，以提供l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸，為泡沫狀固體。方法A2:使可按實施例143或144中制成的白色固體1-U-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(41.28克)溶于四氫呋喃(150毫升)中，并將溶液添加至包含氫氧化鉀(27.0克)在水(150毫升)中的溶液內(nèi)。將兩相混合物于水蒸汽上加熱1.5小時。將混合物以濃鹽酸水溶液處理，以使水相來到pH約O-1,并以乙醚萃取兩相混合物。使有機相自水相分離，并以無水疏酸鎂干燥，且真空過濾。使濾液在減壓下濃縮成灰白色無定形固體，具有透明油狀殘留物環(huán)繞固體外部邊緣。使物質(zhì)于水蒸汽上溶于沸騰無水乙醇(IOO毫升)中。慢慢冷卻至室溫，未產(chǎn)生沉淀物。添加己烷，以獲得混濁懸浮液，但以玻璃棒刮搔未獲得固體。于水蒸汽上蒸發(fā)溶劑，留下黃色油性液體。將此液體以乙醇沖洗轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)燒瓶中，并于70t:下使其接受高真空，獲得透明淡橘色泡沫物，散布著一些小白色固體圓圏。將物質(zhì)以異丙醇-庚烷處理，并于水蒸汽上加熱約一分鐘，然后以玻璃棒刮搔，得到白色沉淀物。通過真空過濾收集沉淀物，并將固體以新的庚烷及最少異丙醇沖洗，且抽吸干燥，獲得l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸，為白色粉末(32.23克)；MS(APCI+)322(MH+)，(APCI-)320(M一)。方法A3:于可按實施例143或144中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯(0.25克，0.56毫摩爾)在IO毫升甲醇中的溶液中添加氬氧化鋰一水合物(O.049克，1.2毫摩爾)。將反應混合物于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)反應混合物，獲得粗制黃色油，使其溶于50毫升水中。以lNHCl使水溶液酸化至pH-2。白色沉淀物形成，使其再溶于溶液中，然后約30分鐘后，以膠黏黃色固體析出溶液。以乙醚(2x50毫升)萃取產(chǎn)物，接著合并醚萃取液，并以50毫升鹽水洗滌。使有機層干燥(疏酸鈉)，過濾，然后蒸發(fā)，得到1-[3-(4-幾基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸，為粗制黃色固體。實施例191A此實施例說明了叔-丁基二甲基-硅烷基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去。于可按實施例145中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷羧酸乙酯(5.2克，11毫摩爾)在150毫升甲醇與22毫升水的混合物中的溶液中添加固體氫氧化鈉(0.93克，23毫摩爾)。將反應混合物于回流下攪拌18小時。通過TLC分析顯示急化作用為不完全。但是，硅烷基保護基完全地除去。添加另一份2.l摩爾當量氫氧化鈉，然后將反應混合物于回流下再加熱18小時。通過TLC顯示反應已完成。蒸發(fā)反應混合物，獲得粗制黃色油，使其溶于200毫升水中。以1NHCl使水溶液酸化至pH=2。白色沉淀物形成，將其在室溫下研制l小時。過濾此混合物，以收集白色固體，使其干燥，得到1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸。實施例191B此實施例說明了節(jié)基保護基自鄰近異噁唑3-位置的酚的除去。使可按實施例192中制成的(R)-1-{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙醇(9.4克)溶于甲醇(150毫升)中，并添加1克5%Pd/BaS04催化劑。將所形成的混合物于室溫及氫大氣(20psi)下攪拌30分鐘。通過過濾除去催化劑，并使所形成的濾液濃縮至干燥。于所形成的殘留物中，添加l:1己烷-CH2Cl2(200毫升)，并將所形成的混合物攪拌15分鐘。通過過濾除去所形成的灰白色固體，并干燥。分離(R)-(一)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)_環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚，為白色固體；MS(APCI+)m/z322(MH+)。或者，反應可使用氧化鋁催化劑上的5%鈀，在50psi氫壓力下進行。H)環(huán)丙基酮部分(A)還原為醇實施例192此實施例說明了1-{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]_環(huán)丙基}-乙酮轉(zhuǎn)化為(R)-1-{1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基)-乙醇(意即方案I結(jié)構(gòu)6的A'自酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇?。方法A1:可按實施例167或168中制成的1-{1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(13.2克)溶于甲苯(100毫升)與THF(10毫升)的混合物中(或者，THF或曱苯可用于代替甲苯與THF的混合物)。于室溫及氮氣氣氛下，將此溶液通過添液漏斗逐滴添加至BH3-二乙基苯胺復合物(5.16毫升)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(6.4毫升，1M，在曱苯中)在29毫升曱苯中的正在攪拌溶液內(nèi)，。于添加完成后，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以飽和NH4Cl水溶液使反應混合物淬滅，并添加乙酸乙酯。分離液層，并以另外的NH4Cl(2x)與鹽水(2x)洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色譜法(0%至100%乙酸乙酯-己烷)純化。分離標題化合物，為白色黏性泡沫物；MS(APCI+)m/z412(MH+)。方法A2:于1升4頸燒瓶中，在氮氣下，使可按實施例167或168中制成的l-{1-[3-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮溶于IOO毫升THF中。將此溶液以100毫升甲苯稀釋，并攪拌。添加IO.O毫升(S)-CBS催化劑溶液(1M，在曱苯中)，歷經(jīng)3分鐘。添加8.Q毫升BH3:二乙基苯胺復合物，歷經(jīng)4分鐘。以約10毫升甲苯?jīng)_洗添液漏斗。攪拌1小時30分鐘。通過將反應混合物轉(zhuǎn)移至100毫升半飽和NH4C1水溶液中使反應淬滅5分鐘，以60毫升曱苯?jīng)_洗反應燒瓶。將混合物攪拌15分鐘。然后經(jīng)過硅藻土過濾。以110毫升甲苯?jīng)_洗及洗滌。轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。排干水層。以100毫升水洗滌有機層。以100毫升1NHC1洗滌有機層。將有機層以100毫升水洗滌兩次。將有機層轉(zhuǎn)移至1升^燒瓶中，并以50毫升曱苯?jīng)_洗。在真空下加熱及蒸餾。收集總計約365毫升餾出物。添加225毫升2:l庚烷MTBE。激烈攪拌2.5小時。過濾固體。以300毫升3:l庚烷MTBE洗滌固體?；蛘?，關于純化與分離產(chǎn)物，庚烷與異丙醇的3:l混合物可用于取代2:l庚烷/MTBE混合物。實施例193A-D此實施例說明了四種關于將可如實施例162或163中所陳述制成的l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮轉(zhuǎn)化成為式I終產(chǎn)物(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的替代方法(方案1結(jié)構(gòu)6的A'自酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇?，且除去保護基Pg)。實施例193A:將1-(1-(3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(56.l克)與曱苯(4OO毫升)合并，并攪拌成溶液。將硼烷-N,N-二乙基苯胺復合物(18.7克)、四氫呋喃(115毫升)及(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶(1M，在曱苯中，25.9毫升)于另一個容器中合并，并于氮氣下攪拌。于22。C至25。C下，將酮溶液添加至硼烷溶液中，歷經(jīng)1.5小時。將混合物在2(TC至22。C下攪拌約3O分鐘，然后以氯化銨溶液(250毫升，含有35克，654毫摩爾氯化銨)使反應淬滅。將有機層自水溶液分離，并過濾。以飽和氯化鈉溶液(250毫升，1523毫摩爾氯化鈉)洗滌濾液，以硫酸鎂(大約25克)干燥，以及過濾。使濾液通過真空蒸餾濃縮成液體。使該液體溶于甲醇中，并通過真空蒸餾濃縮，以除去甲苯。使殘留液體溶于己烷中，以及通過真空蒸餾濃縮成黏稠液體(76.l克)。使用90°/。己烷/10%乙酸乙酯(1升)，接著為70%己烷/30份乙酸乙酯(3升)將黏稠液體推送經(jīng)過硅膠床(350克)。以增量試樣(各500毫升)收集濾液。合并試樣3-7，并通過真空蒸餾濃縮，且產(chǎn)生醇中間體1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇(66.7克)。將醇中間體(57.5克)、四氫呋喃(115毫升)及四氟硼酸(68毫升，48%，371毫摩爾)合并，并于30'C-4(TC下攪拌3小時。將水(50毫升)添加至漿液中。使?jié){液冷卻至-5。C，并過濾，以收集固體。以70毫升冷水洗滌固體，并在真空及5(TC下干燥至恒重，得到固體標題化合物。純度通過手性HPLC(99.3W及化學HPLC(99.9%)測得。實施例193B:將1-(1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(7.9克)與甲苯(55毫升)合并，并攪拌成溶液。將硼烷-N,N-二乙基苯胺復合物(2.6克)、四氫呋喃(16毫升)及(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶(1M，在曱苯中，3.3毫升)，于另一個容器中合并，并在氮氣下攪拌。于19。C-22。C下，將酮溶液添加至硼烷溶液中，歷經(jīng)50分鐘。將混合物于20"C下-22。C下再攪拌2小時。添加THF中的氟化四丁銨(1M，7.4毫升)。將混合物攪拌15分鐘，然后以氯化銨溶液(30毫升，含有14克，26毫摩爾氯化銨)使反應淬滅。將有機層自水溶液分離。以乙酸乙酯(30毫升)洗滌水層，并分離液層。合并有機層，以硫酸鎂干燥，以及過濾。使濾液通過真空蒸餾濃縮成油。使油溶于甲苯中，并真空蒸餾，以除去水。使殘留物溶于曱醇中，且真空蒸餾，以除去曱苯。所形成的油系通過HPLC保留時間經(jīng)確認為標題化合物。實施例193C使l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(41.75克，96.28毫摩爾)溶于曱苯(294毫升)中，并在室溫下，將溶液通過添液漏斗逐滴添加至BH3-THF復合物(87毫升，1M,在THF中，以1，2，2，6，6-五曱基哌啶穩(wěn)定化，87毫摩爾，0.9當量)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(19毫升，1M,在甲苯中，19毫摩爾，0.2當量)之正在攪拌溶液中，歷經(jīng)2小時期間。然后將混合物于室溫下攪拌3Q分鐘。使反應混合物冷卻至Q。C，并通過添液漏斗分次添加TBAF溶液(130毫升，1M，在THF中，130毫摩爾，1.35當量)，且激烈攪拌。再30分鐘后，以氯化銨(飽和水溶液，250毫升)使混合物淬滅，并添加乙酸乙酯(250毫升)。分離液層，并以另外的飽和氯化銨水溶液(2x)及鹽水(2x)洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgSO4)，過濾，以及在減壓下濃縮，得到白色固體。將己烷/二氯甲烷的溶液(l:lv/v，500毫升)添加至固體中，并攪拌五分鐘。濾出白色固體，并于減壓下干燥，獲得標題化合物，為白色固體。LC/MS顯示100。/。純度；MS(APCI+)m/z322(MH+)?；蛘?，摩爾當量之數(shù)目如下述BH3-THF復合物(0.6摩爾當量)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(0.l摩爾當量)。實施例193D將硼烷(O.75毫升，1M,在THF中，以NaBH4穩(wěn)定化)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(O.17毫升，1M，在甲苯中)在甲苯(2毫升)中的溶液，于環(huán)境溫度及氮氣氣氛下攪拌。慢慢添加1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙酮(360毫克)在2毫升THF中的溶液。將所形成的溶液于環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。于粗制反應混合物中，小心地添加氟化四丁銨溶液(2.5毫升，1M,在THF中)。于攪拌30分鐘后，以乙酸乙酯(15毫升)稀釋反應混合物，并以1MHC1(IO毫升)使反應淬滅。分離液層，并以鹽水洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮，得到淡黃色殘留物。添加二氯甲烷，并濾出所形成的白色固體，以及干燥。分離標題化合物，具有93。/。對映異構(gòu)體過量(手性HPLC分析)；TLCRf=0.30(1:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z322(MH+)。實施例194此實施例說明了1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮轉(zhuǎn)化為式I終產(chǎn)物(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]_4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚(意即A'自酮轉(zhuǎn)化為醇)。方法A:使包含可按實施例164中制成的1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮，堿，例如叔-丁醇鉀(O.78當量)或碳酸鉀(0.25當量)，催化劑，例如Ru-(S)-BINAP(1摩爾％)或Ru-(S)-BINAP-(S)-DIAPEN(1摩爾％)，在IPA或IPA/THF(4:1)中的正在攪拌混合物，于室溫下以氫氣(50psi)加壓16小時。以乙酸乙酯稀釋混合物，并經(jīng)過硅藻土充填物過濾。在減壓下濃縮有機溶液，并4吏濃縮物通過手性HPLC純化。方法B:使可按實施例164中制成的1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮(18毫克)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(0.051毫升,1M,在甲苯中)在THF(0.25毫升)中的溶液冷卻至-10X:。添加硼烷(0.IO毫升，1M,在THF中，以NaBH4穩(wěn)定化)。于-l(TC下攪拌5分鐘后，以乙酸乙酯與1MHC1稀釋溶液。分離液層，并以鹽水洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgS04),過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色語法(0%至50%乙酸乙酯-己烷)純化，且標題化合物被分離為白色固體，具有88%對映異構(gòu)體過量(手性HPLC);MS(APCI+)m/z322(MH+)。式I最終化合物的制備實施例195此實施例說明了(R)-(_)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異噍唑-3-基}-苯酚自此化合物的外消旋物的分離。將可按實施例198中制成的外消旋物(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚(0.190克)分離成其對映異構(gòu)體(SFCChiralcelAD-H,30%共溶劑[90%IPA/10%MeOH]，70%CO2)對映異構(gòu)體l:保留時間4.51分鐘對映異構(gòu)體2:保留時間5.53分鐘已分離的對映異構(gòu)體以千燥試樣恢復，且自乙醇-己烷重結(jié)晶。對映異構(gòu)體l:(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)_環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚50.2毫克白色粉末對映異構(gòu)體過量97.33%旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ct]=-34。，在MeOH中[其中單元長度-25毫米；C=4.7毫克/毫升；發(fā)現(xiàn)值a=-0.0400;入=598毫微米；t=23.3。C;[a]=(4000xa)/C]。實施例196此實施例說明了嘗試提高得自此化合物的外消旋物的(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥甲基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的對映異構(gòu)體純度。使可按就在上文所示制成的(S)與(R)-(-)-4-[5-(1-羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚(其>90%之(R)-對映異構(gòu)體)的混合物(38克)溶于熱乙腈(1200毫升)中，然后添加熱水(1000毫升)，直到發(fā)現(xiàn)少量沉淀物為止。將此懸浮液放在一旁，以冷卻4小時。通過真空過濾收集結(jié)晶，并在60。C真空烘箱中干燥過夜，得到第一份收取之(R)-(-)-4-[5-(l-羥甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚。收集.在過濾期間于母液中所形成的固體，為第二份收取產(chǎn)物。將第一份收取產(chǎn)物與第一份得自其它批料重結(jié)晶之收取產(chǎn)物合并，溶解于熱乙腈中，以及在減壓下濃縮，得到一份大均質(zhì)批料，于其上進行分析。純度=100%(通過HPLC分析證明)，以及手性純度-99.7%(99.4%對映異構(gòu)體過量，通過手性HPLC證明)；熔點213.5X:(ThomasHoover熔點測定裝置)；旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[oc]=-32.O0，在曱醇中[其中單元路徑長度=25毫米；C=5.0毫克/毫升；發(fā)現(xiàn)值a--0.0400;入=598毫微米；T=24.1。C;[oc]=(4000xot)/C]?；蛘?，此物質(zhì)使用乙醇/己烷或THF/己烷重結(jié)晶。實施例197此實施例說明了嘗試(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇轉(zhuǎn)化為(S)-(+)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚，式I產(chǎn)物。方法A:步驟l:以TBAF脫保護于可按實施例178A中制成的(±)-l-(l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇(2.2克)在60毫升無水THF中的溶液中添加氟化四丁銨水合物a6克)。將反應混合物于室溫下攪拌4小時。將飽和氯化銨(50毫升)添加至反應混合物中，接著為300毫升乙酸乙酯。分離水層，然后以另外的飽和氯化銨(2x50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層干燥(硫酸鈉)，過濾，以及蒸發(fā)濾液，獲得白色固體，使其通過急驟色鐠法(硅膠，在己烷中的40°/。乙酸乙酯)純化，得到白色固體，為(±)-4-{5-U-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚。步驟2:手性分離使l.31克(±)4-{5-{1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喝唑-3-基}-苯酚之試樣接受制備型手性分離(SFCChiralcelAD-H，30%共溶劑[90%IPA簡MeOH〗，70%C。2)，產(chǎn)生標題化合物；熔點220-221。C;MS(APCI+)m/z322(MH+);旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ct]=+24.60，在曱醇中[其中單元長度-25毫米；C=7.8毫克/毫升；發(fā)現(xiàn)值oc-+0.0480;入=598毫微米；t=23.5X:;[ct〗=(4000xoc)/C〗。或者，標題化合物自乙醇-己烷重結(jié)晶。實施例197B:此實施例說明了(S)-(+)-4-[5-(1-羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚的制備。將可按實施例184或206中制成的4-[5-(1-羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚之外消旋混合物(190毫克)施加至ChiracelOJ20x250毫米1jLiM粒子預備柱，并以己烷-乙醇(85:15)洗脫，在15毫升/分鐘之流速下，得到單獨對映異構(gòu)體，為白色固體。自乙醇-己烷重結(jié)晶，獲得(S)-(+)-4-[5-(1-羥曱基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚，具有100。/。對映異構(gòu)體過量(當通過手性分析HPLC測量時)。旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ot]=36.0Q，在甲醇中[其中單元路徑長度-25毫米；0=4.8毫克/毫升；發(fā)現(xiàn)值0^0.0440;入=598毫微米；T=23.4°C;[a]=(4000xcx)/C]。實施例198此實施例說明了(±)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚自1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環(huán)丙烷甲醛的制備。步驟l:將曱基Grignard加成至醛于可按實施例172中制成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛(2.5克)在22毫升無水THF中的冷((TC)溶液中添加4.8毫升溴化曱基鎂(0.79克，1.4M，在THF/己烷中)。將反應混合物于0。C下攪拌2小時，然后在室溫下18小時。添加飽和氯化銨(50毫升)，接著以300毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物。除去水層，然后以另外的氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層干燥(硫酸鈉)，過濾，然后蒸發(fā)濾液，以提供黃色油，使其急驟色譜法(硅膠，在己烷中的20。/。乙酸乙酯)，獲得2.16克無色黏性固體，為(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異哺唑-5-基卜環(huán)丙基)-乙醇；MS(APCI+)m/z436(MH+)?；蛘撸瑢⒎磻镌?。C下僅攪拌2小時。步驟2:以TBAF脫保護于上文步驟中制成的(±)-1-(1-(3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-乙醇(662毫克)在無水THF(15毫升)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在室溫下，添加氟化四丁銨(l.7毫升，在THF中的1M溶液)，歷經(jīng)1小時。在反應物中，添加飽和氯化銨(IO毫升)、水(75毫升)及乙酸乙酯(300毫升)。分離有機相，并以水(75毫升)，接著以鹽水(25毫升)洗滌。使有機層以MgS04干燥，過濾，以及濃縮降至體積為大約5-IO毫升乙酸乙酯。將混合物以己烷研制，并過濾，以收集白色固體。以己烷洗滌固體，并罩框高真空下干燥，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC純度〉99%)。使物質(zhì)自熱乙醇-己烷重結(jié)晶。在電冰箱中冷卻時，白色結(jié)晶形成。將第一份收取之(±)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異"惡唑-3-基}-笨酚過濾，并于罩框高真空下干燥(278毫克)。LC/MS(Phe醒enexDevelosilCombiRP3，50x4.6毫米柱，45°C,50-2%H20，歷經(jīng)3.5分鐘，停留0.5分鐘)254毫微米，保留時間1.60分鐘，純度99%,m/z322(MH+);關于C20H!9NO3的微量分析計算值C，74.75;H，5.96;N，4.36。實測值C，74.44;H,6.03;N，4.41。實施例199此實施例說明了(±)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙醇之轉(zhuǎn)變成為(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚。于氬氣氣氛下，使包含可按實施例177中制成的(±)-1-{1-[3-(4-甲氧基-笨基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙醇(限制試劑)、2-二乙氨基-乙硫醇鹽酸鹽(1-2.2摩爾當量)及堿(2-3.5摩爾當量)(例如叔-丁醇鈉或氫化鈉)在N，N-二甲基曱酰胺中的正在攪拌混合物達到回流，歷經(jīng)一至十六個小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液處理，并以乙酸乙酯萃取。以水及鹽水溶液洗滌有機相，并以干燥劑例如無水^L酸鎂或硫酸鈉干燥。使有機溶液在減壓下濃縮，并使?jié)饪s物通過急驟硅膠柱色i脊法純化。實施例200此實施例說明了(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚的制備。方法A1:使可按實施例165中制成的1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-1-酮(限制試劑，36.93克)溶于甲苯(252毫升)中，并在室溫下，將溶液通過添液漏斗逐滴添加至硼烷-THF復合物(74毫升，1M，在THF中，以1，2，2，6,6-五曱基哌啶穩(wěn)定化)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(16毫升，1M，在甲苯中)之正在攪拌溶液中。添加時間=4小時。在添加最后一滴后，將混合物于室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0X:，并分次添加TBAF溶液(111毫升，1M，在THF中)，且激烈攪拌。將其再攪拌30分鐘。以氯化銨(飽和水溶液，30毫升)使混合物淬滅，并添加乙酸乙酯(30毫升)。分離液層，并以另外的飽和氯化銨(2x)與鹽水(2x)洗滌有機物質(zhì)。使有機層干燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮，得到白色固體。將己烷-二氯曱烷的溶液(l:lv/v，500毫升)添加至固體中，并攪拌五分鐘。濾出白色固體，并開放干燥19小時。使固體在干燥烘箱中干燥。分離白色固體；97.84%對映異構(gòu)體過量，通過手性HPLC(98.92%所要的異構(gòu)體)。LCMS顯示99.4%純度。MS(APCI+)336.2(MH+)。使產(chǎn)物溶于乙腈(大約650毫升)中，并加熱，直到完全溶解為止。添加水，直到混濁性持續(xù)(大約600毫升)為止。將混合物加熱，直到造成透明溶液為止。然后使溶液在室溫下保持18小時。通過過濾收集所形成的物質(zhì)，并在干燥烘箱中，于70'C下干燥三天，得到標題化合物；熔點166.3'C;旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[oc]=-51.30，在甲醇中[其中單元長度-25毫米；C=6.4毫克/毫升；發(fā)現(xiàn)值a=-0.082o;入-598毫微米；T=23.6°C;[a]-(4000xa)/C]。收集第二份收取的標題化合物，為白色固體；熔點165.4。C;旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[a]=-46.O0,在甲醇中[其中單元長度=25毫米；C=6.0毫克/毫升；發(fā)現(xiàn)值"=-0.069o;入-598毫微米；T=23.6°C;[oc]=(4000xcc)/C]?；蛘撸箍砂磳嵤├?65中制成的原料1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異唾唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-l-酮溶于二氯曱烷或四氫呋喃代替曱苯中，0.6摩爾當量硼烷-THF系用以代替0.9摩爾當量硼烷-THF，0.l摩爾當量(S)-CBS-氧氮硼烷啶系用以代替0.2摩爾當量，以及兒茶酚硼烷系用以代替硼烷-THF復合物。產(chǎn)物亦自有機萃取液結(jié)晶，其可包括乙酸乙酯、曱苯、四氫呋喃、二氯曱烷、乙醚或任何這些溶劑的混合物。自過濾以收集結(jié)晶所留下的有機母液溶液，系按方法A3中所述處理。結(jié)晶系進一步使用如方法A4中所述的重結(jié)條件重結(jié)晶。替代重結(jié)晶溶劑包括乙醇及異丙醇代替乙腈。方法A2:將l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-l-酮(2.4克)與曱苯(17毫升)合并，并攪拌成溶液。將硼烷-N，N-二乙基苯胺復合物(O.85克)、四氫呋喃(5毫升)及(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶(lM，在曱苯中，7.4毫升)于另一個容器中合并，并于氮氣下攪拌。于19'C-22。C下，將酮溶液添加至硼烷溶液中，歷經(jīng)50分鐘。將混合物于20。C下-22。C下再攪拌2小時。添加氟化四丁銨在THF(1M,7.4毫升)。將混合物攪拌15分鐘，然后以氯化銨溶液(30毫升，含有14克，26毫摩爾氯化銨)使反應淬滅。將有機層自水層分離。以乙酸乙酯(30毫升)洗滌水層，并分離液層。合并有機層，以硫酸鎂干燥，以及過濾。使濾液通過真空蒸餾濃縮成油。使油溶于甲苯中，且真空蒸餾，以除去水。使殘留物溶于甲醇中，并真空蒸餾，以除去甲苯。所形成的油(3.2克)系通過HPLC保留時間，經(jīng)確認為標題化合物，純度系通過化學HPLC測定(84.1%)。方法A3:合并得自利用方法A1或A2五個實驗的有機母液溶液，并使合并的溶質(zhì)通過急驟硅膠柱色譜法純化。于IscoRediSep硅膠柱體(120克硅膠)上洗脫，使用己烷至己烷中的4oy。乙酸乙酯梯度，獲得殘留物，將其以氯仿處理。使混合物靜置過夜，并在減壓下濃縮。將濃縮物以氯仿研制，并通過過濾收集固體，得到標題化合物；LCMS(APCI+)336(MH+);手性HPLC90.6%對映異構(gòu)體過量。方法A4:將通過各種方法Al替代方式所獲得的七份批料(大約lO.5克)標題化合物，與通過方法A3所獲得的一個浴液(大約2.6克)的標題化合物合并。使合并的固體溶于沸騰乙醇中。微細不溶性粒子系經(jīng)過濾紙通過過濾除去。使濾液在減壓下濃縮成油。使油溶于沸騰乙醇中。將水添加至熱溶液中，直到混濁性持續(xù)，并接著將乙醇添加至熱溶液中，直到透明溶液再一次形成為止。隨后使溶液在室溫下靜置一小時，獲得乳白色溶液。將混合物置于電水箱，歷經(jīng)一小時。乳白色溶液持續(xù)，并在減壓下濃縮，得到固體。使固體溶于沸騰乙醇中，并添加水，直到即將持續(xù)混濁性之前。于靜置時，混合物獲得固體，將其通過過濾收集。使固體在真空烘箱(50X:)中干燥，得到固體(9.2克)。使固體自乙醇-水再一次重結(jié)晶。通過真空過濾收集結(jié)晶，并以數(shù)毫升室溫無水乙醇沖洗。將固體抽吸，以及進一步于真空烘箱(60。C)中干燥四小時，得到固體標題化合物；熔點163-164'C;MS(APCI+)336(MH+);關于C2lH2lN03的微量分析。/。C(計算值/實測值)75.20/75.14，％H6.31/6.35，%N(4.18/4.12);旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ot]=-43，70,在甲醇中[其中單元長度-25毫米；C-6.0毫克/毫升；人=598毫微米；T-25.2°C;[a]=(4000xa)/C]。實施例201此實施例說明了(S)—(+)+{5-[l-(1-羥基-丙基)_環(huán)丙基]一4一苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚的制備。步驟l:以TBAF脫保護于可按實施例174中制成的(±)-l-(l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙_1-醇(2.l克)在60毫升無水THF中的溶液中添加氟化四丁銨水合物(2.4克)。將反應混合物于室溫下攪拌4小時。將飽和氯化銨(50毫升)添加至反應混合物中，接著為300毫升乙酸乙酯。分離水層，然后以另外的飽和氯化銨(2x50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層干燥(硫酸鈉)，過濾，以及蒸發(fā)濾液，獲得白色固體，使其通過急驟色譜法(硅膠，在己烷中的40%乙酸乙酯)純化，得到白色固體(±)-4-{5_{1-(1-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚；MS(APCI+)m/z336(MH+)。步驟2:通過手性HPLC對映異構(gòu)體之分離使l.38克(±)-4-{5-U-(l-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異"惡哇-3-基}-苯酚之試樣接受制備型手性分離(SFCChiralcelAD-H，30%共溶劑[90%IPA/10%MeOH]，70%C02)。對映異構(gòu)體表示千燥試樣恢復。使各試樣溶于甲醇與乙酸乙酯的混合物中，然后過濾，以除去任何可能不溶性物質(zhì)，然后干燥，獲得558毫克白色固體，為(-)-對映異構(gòu)體與476毫克白色固體，為(+)-對映異構(gòu)體(標題化合物)(+)-4-{5-{1-(l-幾基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異噁唑-3-基}-苯酚；熔點165-166°C;MS(APCI+)m/z336(MH+);旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ct]=+40.50，在甲醇中[其中單元長度=25毫米；C-7.4毫克/毫升；發(fā)現(xiàn)值oc-+0.0750;入=598毫微米；T-23.5。C;[a]=(4000xct)/C]。實施例202此實施例說明了(±)-4-{5-[1-(l-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的制備。方法A:步驟l:將乙基Grignard添加至醛使可按實施例172中制成的l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜.唑-5-基}-環(huán)丙烷曱醛(20.38克)在300毫升四氫呋喃中的溶液，于N2氣氛下冷卻至0。C。添加溴化乙基鎂(53.4毫升，1.OM/甲基叔-丁基醚)，歷經(jīng)大約15分鐘。將反應物在(TC下攪拌1小時IO分鐘。添加飽和氯化銨(一600毫升)，并將產(chǎn)物于乙酸乙酯中萃取兩次。以鹽水洗滌合并的有機萃取液，以無水疏酸鎂干燥，過濾，以及濃縮。使粗制物質(zhì)通過柱色譜法(15%,接著為20%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得黏稠油，其在罩框真空下部分固化。使物質(zhì)于50。C真空烘箱中干燥大約1小時，獲得(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噍唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-l-醇，為灰白色固體?；蛘?，使反應物溫熱至室溫，并再攪拌24小時。LCMS(Phe議enexDevelosilCombiRP3，50x4.6毫米柱，45。C，10-2%H20，歷經(jīng)3.5分鐘，停留O.5分鐘)，214毫孩1米，保留時間2.292分鐘，純度100%，m/z450(MH+)。步驟2:以TBAF脫保護于可按上述制成的(+/-)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環(huán)丙基)-丙-1-醇(3.73克)在20毫升四氫呋喃中的溶液內(nèi)，在N2氣氛下，添加氟化四丁銨(9.l毫升，l.OM/四氫呋喃)。將反應物于室溫下攪拌l小時。添加飽和氯化銨，并將產(chǎn)物于乙酸乙酯中萃取兩次。以鹽水洗滌合并的有機萃取液，以無水硫酸鎂干燥，過濾，以及濃縮。使粗制物質(zhì)通過柱色諳法(35%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物，(±)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚被分離為白色固體(2.45克)；NMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm0.62(2H，m)，0.83(5H，m)，1.33(1H，m)，1.50(1H，m),3.25(1H，m)，4.84(1H，d，J-5.7Hz)，6.68(2H，d，J=8.4Hz)，7.10(2H，d，J-8.4Hz)，7.30(2H，m)，7.38(3H，m)，9.75(1H，s)。方法B:使可按實施例178B中制成的1-U-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喝唑-5-基]-環(huán)丙基}-丙-1-醇(21.09克)溶于300毫升CH2Cl2中，以N2吹掃，并在水/甲醇浴中冷卻至內(nèi)部溫度為-10。C。在足以保持內(nèi)部溫度低于-5t:的速率下添加BBr3,歷經(jīng)5分鐘。1小時后，通過添加數(shù)塊干冰至浴液中，內(nèi)部溫度系降低至-20。C。在足以保持內(nèi)部溫度低于-5。C的速率下添加飽和NH4C1。添加水(100毫升)，并4吏混合物溫熱至室溫過夜。使可按實施例171中制成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環(huán)丙烷甲醛(1.18克)溶于15毫升THF中，以N2吹掃，并于水浴中冷卻至(TC。添加溴化乙基鎂(l.0M，在MTBE中，9.66毫升)，并除去冰浴。將反應物在室溫下攪拌過夜。實施例203此實施例說明了1-[4-苯基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異噁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯自市購可得原料的制備。步驟A)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage179</formula>將1-(4-羥基苯基)-乙酮(50克)與咪唑(500克)在7.5升THF中的溶液以N2吹掃，以氯化三異丙基硅烷(779克)逐滴處理，并于35。C下攪拌20小時。過濾固體，并以THF(2x750毫升)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液，溶于乙酸乙酯(5升)中，以水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并濃縮。使殘留物通過硅膠床，以含有2%三乙胺之己烷洗滌，并以己烷(3x4升)與己烷中的5%乙酸乙酯(2x4升)洗脫，獲得1060克1-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)_乙酮。方法C:其它官能化反應步驟B)于按上述制成的1-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-乙酮(1060克)在乙醇(10升)中的溶液，在干燥N2氣氛下，分次添加乙酸鈉(371克)與羥胺鹽酸鹽(302克)。將反應溶液于室溫下攪拌，然后為6(TC20小時，冷卻至室溫，以及濃縮。以6升乙酸乙酯稀釋殘留物，以水及鹽水洗滌，以Na2S04干燥，并蒸發(fā)。使殘留物懸浮于己烷中的5。/。乙酸乙酯(5升)內(nèi)，并經(jīng)過小硅膠床過濾，以及蒸發(fā)，得到1-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-乙酮，為無色混濁半固體900克。將按上述制成的1-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-乙酮(519克)在3.6升THF中的溶液以N2吹掃，并冷卻至-70。C。逐滴添加二異丙基氨基鋰(2M，在THF中，2.53升)，歷經(jīng)4小時，保持溫度在-70與-40。C之間，再歷經(jīng)4小時。使反應物冷卻至-70。C，并添加環(huán)丙烷羧酸二乙酯(377克)，歷經(jīng)2小時。使反應混合物溫熱至環(huán)境溫度過夜，然后添加至2.5升飽和NH4Cl中。將混合物以乙酸乙酯(3升，接著3xl升)萃取。以水、1MHC1(2xl升)、水及鹽水洗滌合并的有機萃取液，以Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到1.2千克粗產(chǎn)物。使殘留物通過硅膠色譜法純化，以己烷中的0至25%乙酸乙酯洗脫，于蒸發(fā)后，提供320克1-[5-羥基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，為淡褐色液體。步驟C)步驟D)將按上述制成的1-[5-羥基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-4，5-二氫-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(320克)在含有PTSA(10.0克)之甲苯(3升)中的溶液，于回流下加熱l小時。使反應物冷卻至室溫，以醚(500毫升)稀釋，倒入冷飽和NaHCO3(500毫升)中，并攪拌。分離液層，并以鹽水洗滌有機層，以Na2SO4干燥，以及濃縮成濃稠糊劑，其于硅膠上快速色譜法，使用己烷中的5%乙酸乙酯，獲得1-[3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異噁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(298克)，為淡褐色濃稠液體。步驟E)使1-[3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(288克)在3升DMF中的溶液，于N2氣氛下冷卻至5。C。將反應溶液以N-溴基琥珀酰亞胺(131.5克)處理，并使其慢慢溫熱至室溫，歷經(jīng)20小時。在減壓下濃縮反應混合物。使殘留物溶于乙酸乙酯(2升)中，冷卻至-15°C，且以10%偏亞硫酸氫鈉溶液(150毫升)使反應淬滅，并攪拌。分離有機層，以飽和NaHCO3(250毫升)與鹽水(250毫升)洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，以及蒸發(fā)。使殘留物通過柱色譜法(在己烷中的O至20%乙酸乙酯)純化，得到1-[4-溴基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異"惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(285克)，為淡褐色濃稠液體。實施例204此實施例說明了{1-[4-溴基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異喁唑-5-基]-環(huán)丙基}-曱醇的制備。實施例204A于包含可按實施例203中制成的1-[4-溴基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(10克)在二氯曱烷(150毫升)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在-78。C及氮氣流下，添加己烷溶液(41毫升)中的1.OM氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)。當冷卻浴中的千冰消散過夜(14小時)時，使反應混合物逐漸溫熱至室溫。使反應混合物以冰水浴冷卻至(TC，并在正氮氣流下，于攪拌中的黃色溶液內(nèi)，通過注射器慢慢添加曱醇(60毫升)，歷經(jīng)約十分鐘期間。然后將混濁懸浮液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(350毫升)中，并將混合物于1升錐形瓶中激烈攪拌30分鐘。以另外的二氯甲烷(300毫升)稀釋兩相混合物，且通過添加50%wt/v酒石酸鉀鈉水溶液(200毫升)脫乳化。分離有機相，并以無水」琉酸鎂干燥，以及濃縮，得到混濁油(IO.OO克)。使此粗產(chǎn)物通過急驟硅膠色譜法純化。經(jīng)過330-克RediSep硅膠柱體，使用梯度(100%己烷至30%乙酸乙酯，經(jīng)過2001毫升，接著為30%至75%乙酸乙酯，經(jīng)過另一份2001毫升)洗脫，獲得透明油(7.06克)。使經(jīng)純化的產(chǎn)物在氯仿中重配，并于減壓下再濃縮，得到標題化合物，為油狀物JH-NMR(400MHz;CDCl3)57.68(m，2H)，6.95(m，2H),3.81(s，2H)，1.86(寬s,1H)，1.27(m，5H)，1.10(d，18H，J=7.2Hz)，1.04(m，2H);MS(APCI+)466(MH+)。實施例204B將按實施例203制成的l-[4-溴基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異喁唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(2.10克)在20毫升THF中的溶液以N2吹掃，并冷卻至-l(TC。添加氫化鋰鋁(1.0M，在THF中，8.26毫升)，歷經(jīng)5分鐘。30分鐘后，以飽和NH4Cl,接著以水及乙酸乙酯小心地使反應淬滅。LC/MS顯示無所要的產(chǎn)物，只有4-脫Br產(chǎn)物，1-[3_(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異嚙唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯。實施例205此實施例說明了l-[4-苯基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異p惡唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯的制備。于裝有苯基二羥基硼烷(0.0240克)與磁攪拌棒之微波小玻瓶中，添加包含可按實施例203中制成的1-[4-溴基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯(0.1OO克)在無水乙醇(0.5毫升)中的溶液，接著為2.5M碳酸鈉溶液與肆-三苯膦鈀(0)(0.Oil4克)。將小玻瓶密封，并將混合物裝載至微波中。將混合物以內(nèi)部溫度為15(TC攪拌七分鐘。在減壓下除去溶劑，并使產(chǎn)物通過色譜法例如急驟硅膠柱色譜法或通過制備型HPLC(反相)純化。實施例206此實施例說明了4_[5-(1-羥甲基-環(huán)丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚的制備。于裝有苯基二羥基硼烷(0.0183克)與磁攪拌棒之微波小玻瓶中，添加包含可按實施例204中制成的{1-[4-溴基-3-(4-三異丙基硅烷基氧基-苯基)-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-曱醇(0.0700克)在無水乙醇(2毫升)中的溶液，接著為2.5M碳酸鈉溶液(0.33毫升)與肆-三苯膦鈀(0)(大約9毫克)。將小玻瓶密封，并將混合物裝載至微波中。將混合物以內(nèi)部溫度為150。C攪拌七分鐘。在減壓下除去溶劑，且使產(chǎn)物通過色譜法例如急驟硅膠柱色語法或通過制備型HPLC(反相)純化。實施例207外消旋1-{1-[3-(4-爺氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙醇l-{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環(huán)丙基}-乙酮的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage183</formula>于20毫升小玻瓶中，裝填攪拌棒、可按實施例167或168中制成的0.735克酮底物及7.4毫升曱醇。將混合物攪拌，并分次添加O.121克硼氫化鈉。將混合物攪拌過夜。分次添加另一份O.197克硼氫化鈉，然后將混合物再攪拌5小時。通過添加10毫升水使反應淬滅，接著以50毫升MTBE及25毫升水轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。分離液層，并將有機層以25毫升水洗滌兩次。于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器下濃縮有機層。使白色固體再溶于50毫升MTBE中，然后在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器下再一次濃縮，提供O.72克。權(quán)利要求1.下式的化合物或其鹽，其中X表示氫，X1不存在，或表示選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C1-C6硫代烷基及氰基的取代基；A表示取代基，該取代基選自i)氫，ii)氰基，iii)(C1-C6)烷基，其任選被取代，iv)(C3-C10)環(huán)烷基，其任選被取代，v)(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中該烷基與環(huán)烷基部分可各自任選被取代，vi)(C6-C10)芳基，其任選被取代，vii)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選被取代，viii)雜芳基，其任選被取代，ix)雜芳基(C1-C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選被取代，x)雜環(huán)族，其任選被取代，xi)雜環(huán)族(C1-C6)烷基，其中該烷基與雜環(huán)族部分可各自被取代，xii)(CH2)zY1-Y2，xiii)(CH2)z-S(O)tR，xiv)(CH2)z-OR，xv)(CH2)z-NRR1，xvi)(CH2)z-COOR，xvii)(CH2)zOCOR，以及；xviii)((CH2)zCOR，Y1與Y2各自獨立地表示取代基，該取代基選自v)(C3-C10)環(huán)烷基，其任選被取代，vi)(C6-C10)芳基，其任選被取代，vii)雜芳基，其任選被取代，以及；viii)雜環(huán)族，其任選被取代，z表示0至5的整數(shù)，t表示整數(shù)0、1或2，R1表示氫或任選被取代的(C1-C6)烷基，R表示取代基，該取代基選自i)氫，ii)(C1-C6)烷基，其任選被取代，xii)(C3-C10)環(huán)烷基，其任選被取代，xiii)(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中該烷基與環(huán)烷基部分可各自任選被取代，xiv)(C6-C10)芳基，其任選被取代，xv)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選被取代，xvi)雜芳基，其任選被取代，xvii)雜芳基(C1-C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選被取代，xviii)雜環(huán)族，其任選被取代，xix)雜環(huán)族(C1-C6)烷基，其中該烷基與雜環(huán)族部分可各自被取代，以及；xx)(C1-C6)亞烷基-Y3-(C1-C6)烷基，其中該亞烷基與烷基部分可被取代；Y3為O或S。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其為藥學上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中xi不存在。4.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3的化合物，其中X為氫。5.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3或4的化合物，其中A為任選被取代的(C1-C6)烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4或5的化合物，其中A為甲基、乙基、丙基或異丙基，其中任一個被羥基取代。7.(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚，或其藥學上可接受的鹽。8.(R)-(-)-4-(5-[l-(l-羥基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚，或其藥學上可接受的鹽。9.(S)-(+)-4-{5-[l-(l-輕基-乙基)-環(huán)丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚，或其藥學上可接受的鹽。10.藥物組合物，其包含與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合的根椐權(quán)利要求1-9中任一項的化合物。11.局部用的藥物組合物，其包含與適合局部應用的至少一種藥學上可接受的賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求l-9中任一項的化合物。12.治療哺乳動物中雌激素反應性病癥的方法，它包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-9中任一項的化合物給予需要該治療的哺乳動物。13.減輕皺紋的方法，它包括將根據(jù)權(quán)利要求l-9中任一項的化合物給予有此需要的患者。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中局部給予所述化合物。15.增加膠原產(chǎn)生的方法，它包括將根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物局部應用于有此需要的患者。16.藥劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求l-9中任一項的化合物，其經(jīng)包裝以供零售分銷，其建議消費者如何使用該化合物來減輕皺紋。全文摘要本申請涉及一類新的異噁唑類化合物，以及其作為雌激素調(diào)節(jié)劑的用途。文檔編號C07D413/08GK101346358SQ200680048838公開日2009年1月14日申請日期2006年12月11日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者L·D·布拉頓,L·H·米切爾,R·K·拉赫加,S·A·費克郝利,S·D·巴雷特,S·M·詹寧斯,S·貝利,V·山姆加桑德倫申請人:輝瑞產(chǎn)品公司