專利名稱：：二苯基脲衍生物的制作方法二苯基脲衍生物本發(fā)明涉及其中苯基環(huán)特別由三氟甲基和鹵素取代的新的1，3—二苯基脲，還涉及包含該化合物的藥物組合物，并涉及該化合物在治療和/或預(yù)防細(xì)菌感染中的用途。在現(xiàn)有技術(shù)中，某些l,3—二苯基脲由于其殺蟲特性(美國專利說明書US2745874)或針對昆蟲、真菌和寄生植物的一般殺滅活性(英國專利說明書GB1326481)申請了專利保護(hù)。在一個實例中，1，3—二苯基脲的殺蟲特性側(cè)面顯示出可能的殺菌作用，例如已描述的抗金黃色葡萄球菌(S.加^船)和殺菌活性(美國專利說明書US2745874)。此外，某些1，3—二苯基脲己經(jīng)被描述成RNA—聚合酶細(xì)菌的抑制劑，且該特性通常轉(zhuǎn)化為抗有氧革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體的抗菌活性申請了專利保護(hù)，例如，抗金黃色葡萄球菌(S曹醋)和大腸細(xì)菌(TolC)(WO01/51456)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一小組新的具有獨立的鹵素/三氟甲基取代的1，3—二苯基脲特別的抗細(xì)菌活性，且?guī)缀鯖]有抗真菌的活性，而且這些新的l，3—二苯基脲抗大量的有氧和無氧革蘭氏陽性病原體非常有效，包括，尤其是多抗藥的葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(S.m^ew)和表皮葡萄球菌(S.^W^7m^fe)、腸道球菌，例如糞腸球菌(￡./"ecato)、鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S./"ewwom'"e)、化膿性鏈球菌(S.p,ogew")、草綠色鏈球菌(S.WrWara)。這些特性使得這些化合物可以很好的用于治療人類和動物的革蘭氏陽性細(xì)菌感染，和/或這些病原體在非集群位置上寄生，和/或預(yù)防在集群位置上細(xì)菌的傳播和可能引起的細(xì)菌感染。本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用是有關(guān)的局部/定位治療人類和動物感染，以及任何非集群和/或預(yù)防任何集群位置上殺滅細(xì)菌，或該位置上的細(xì)菌接種量減少到防止細(xì)菌傳播到其他位置和引起感染。這些應(yīng)用的實例是治療皮膚、粘膜、眼睛、牙齒、胃腸道和上呼吸道感染，非集群和/或預(yù)防細(xì)菌集群，特別是皮膚、眼睛、鼻孔、口腔、粘膜、胃腸道、上呼吸道、假肢器官和表面，通常細(xì)菌可以在那里存活并復(fù)制，例如在外科實施以前和/或通常在任何情況下非集群和/或預(yù)防細(xì)菌(該細(xì)菌可以傳染和移植)蔓延到其他位置是必須的。因此，本發(fā)明涉及通式I的新型化合物式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中w和Fe獨立地表示氯和溴；X表示氧或硫；及其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的式I化合物中W表示氯。另外優(yōu)選的化合物中X表示氧。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是1—(3—氯一5—三氟甲基一苯基)一3—(4一氯一3—三氟甲基一苯基)一脲，l一(3—溴一5—三氟甲基一苯基)一3—(4—氯一3—三氟甲基一苯基)一脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。"藥學(xué)上可接受的鹽"包括與強(qiáng)堿的鹽，例如強(qiáng)堿或堿土堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等，或者例如膽堿等。由于本發(fā)明的化合物抑制有氧和無氧的革蘭氏陽性細(xì)菌的能力，因此可以用于治療人類和動物的疾病，該疾病一般與一種或多種該病原體有關(guān)，和/或非集群和/或預(yù)防一種或多種該類細(xì)菌的集群。這使得本發(fā)明的化合物成為重要的抗菌劑。所述的化合物可以按本領(lǐng)域熟知的途徑給藥，例如，包括口服、靜脈、局部、直腸給藥、陰道給藥、舌下給藥，通過吸入或任何局部投藥，該位置取決于作為傳播或感染因子的細(xì)菌的定位。應(yīng)用實例包括膠囊、片劑、口服懸浮液或溶劑、栓劑、注射液、滴眼液、膏劑、氣霧劑/噴霧劑或表面/局部給藥形式。局部形式的實例以及適合于局部投藥的形式可以有，特別是凝膠劑、乳膏、膏劑、糊劑、藥水、溶液、/噴霧劑、錠劑、片劑、膠囊、粉、懸浮液、栓劑、胚珠(ovules)、涂料(lacquers)、膠粘劑等，其取決于打算治療和/或到達(dá)和/或保護(hù)的集群，例如皮膚、粘膜、眼睛、耳朵、口腔、鼻孔、胃腸道部分、上呼吸道部分、假肢器官。該描述的化合物還可以并入膠粘劑和/或一部分假肢器官中，其可以釋放以阻止細(xì)菌集群。優(yōu)選的應(yīng)用是口服、局部和滴眼液。使用的劑量取決于特效活性成分的類型、人類或動物、給藥方式，如果用于人類，還取決于年齡和患者的條件。通常每天劑量在0.0150mg/kg體重，可以一次或每天分2—4劑服用。對于液體或半凝固制劑，例如溶液、膏劑、凝膠劑或乳膏，制劑適當(dāng)?shù)牧渴腔钚猿煞趾唾x形劑之間的比例為0.01%5%。該劑量優(yōu)選應(yīng)每天等量服用14劑。通常，兒童應(yīng)當(dāng)接收適應(yīng)于他們的體重和年齡的較低劑量。制備式I的化合物可以包含惰性賦形劑或抗菌活性的賦形劑。片劑和顆粒，例如何以包含大量的粘合劑、填充賦形劑、載體物或稀釋劑。該上述組合物可以是經(jīng)腸道給藥、口服形式或局部形式，例如片劑、糖錠劑、凝膠膠囊、乳劑、溶液、乳膏、膏劑、或懸浮液，經(jīng)鼻給藥形式如噴霧劑、或者栓劑形式的直腸給藥形式。這些化合物還可以是非腸道、肌肉注射或靜脈形式給藥，例如血管注射劑溶液的形式。這些藥物組合物可以包含式I化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽與制藥工業(yè)中常見的無機(jī)和/或有機(jī)賦形劑，例如乳糖、玉米或其衍生物、硬脂酸或這些材料的鹽的組合。對于膠囊劑而言，可以使用植物袖、蠟、脂肪、液體或半液體多元醇等。對于溶液和糖漿制劑而言，使用例如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。血管注射劑是使用例如水、多元醇、醇、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等來制備的。栓劑是使用天然或氫化的油、蠟、脂肪酸(脂肪)、液體或半液體醇來制備的。用于表面和/或局部應(yīng)用的乳膏、凝膠劑、膏劑等是使用例如多元醇、油劑、洗滌劑、滲透增強(qiáng)劑、填充劑等根據(jù)本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員所熟知的方法來制備。該組合物另外還可包含防腐劑、穩(wěn)定性改性劑、粘度改善劑或調(diào)節(jié)劑、溶解度改善劑、甜味劑、染料、味道改善劑、用于改變該滲透壓的鹽、緩沖劑、抗氧化劑等。通式1的化合物還與一種或多種其他有療效的物質(zhì)組合使用，例如與其他抗感染類試劑來增強(qiáng)/補(bǔ)充其抗感染作用的范圍，例如青霉素和頭孢菌素、糖肽、喹諾酮、四環(huán)素、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯、磺酰胺等，或抗真菌藥、抗原生動物(antiprotozals)等。該發(fā)明的化合物還可以并入清潔劑和/或洗滌液和/或敷料和/或涂層和/或漆層和/或膠粘劑和/或一部分假肢器官用于非集群和/或預(yù)防細(xì)菌集群，在該位置上細(xì)菌可以存活最終復(fù)制并引起潛在的感染危險。式I的化合物通?？梢酝ㄟ^下述的流程1進(jìn)行合成4一鹵素一5—(三氟甲基)一異氰酸苯酯或相應(yīng)的苯基一硫基異氰酸酯(IIa)與3—鹵素一5—三氟甲基一苯胺(IIIa)(參考實驗部分)。另外，4一鹵素一5—(三氟甲基)一苯胺(lib)與3—鹵素一5—(三氟甲基)一異氰酸苯酯或3—鹵素一5—(三氟甲基)一苯基一硫基異氰酸酯(IIIb)合成得到通式I的衍生物。流程1:實施例縮寫DMF:N，N—二甲基甲酰胺DMSO:二甲基亞砜EtOAc:乙酸乙酯MS:質(zhì)譜NMR:核磁共振譜TBME:叔丁基甲基醚THF:四氫呋喃環(huán)己烷環(huán)己烷sat.:飽和的It:室溫r.m.:反應(yīng)混合物實施例1l一(3—溴一5—三氟甲基一苯基)一3—(4一氯一3—三氟甲基一苯基)—脲在室溫下，向3—溴一5—三氟甲基一苯胺(743^，5.25mmol、1.05eq.)的干燥二氯甲垸(20ml)溶液中加入4一氯一3—(三氟甲基)一異氰酸苯酯(1.11g，5.0mmo1)并攪拌一整夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮至原來體積的約1/3，并濾出沉淀物。在TBME/環(huán)己烷重結(jié)晶得到772mg白色粉末的純凈產(chǎn)物(33%)。MS(ES)460.8實施例2l一(3—氯一5—三氟甲基一苯基)一3—(4一氯基一3—三氟甲基一苯基)一脲向3—氯一5—三氟甲基一苯胺(425)^1，3.1mmo1、1.03叫.)的干燥THF(15ml)溶液中加入4一氯一3—(三氟甲基)一異氰酸苯酯(665mg，3.0mmo1)。在室溫下攪拌一整夜后，用環(huán)己垸(100ml)稀釋混合物，用2NHC1洗滌兩次，用飽和的NaHC03和鹽水(各100ml)洗滌1次，并在真空中吸附于硅藻土上。在二氧化硅和環(huán)己烷/TBME(4:12:1)上層析純化得到952mg白色粉末的產(chǎn)物(76%)。'HNMR(DMSO)59.43(s，2H)，8.10(d，J=2.5Hz，1H)，7.84(m，第72H),7.69(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，7.64(d，J=9.0Hz，1H)，7.45(s).MS(ES-):414.9。l一(3一溴一5一三氟甲基一苯基)一3一(4一氯一3一三氟甲基一苯基)_硫脲根據(jù)實施例2使用的步驟，用3—溴一5—(三氟甲基)一苯胺和4一氯一3—(三氟甲基)一異硫氰酸苯酯合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)量..86mg(36%)。MS(ES'):474.8，476.8。實施例4生物結(jié)果根據(jù)臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(CLSI)進(jìn)行抗菌敏感性測試。臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(CLSI;從前是NCCLS):針對有氧成長細(xì)菌的稀釋抗菌敏感性測試方法；許可標(biāo)準(zhǔn)一第七版(2006)。臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會文件M7—A7。根據(jù)CLSI的方法測試鏈球菌(肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌)但ToddHewittBroth中沒有使用血液。根據(jù)CLSI(從前是NCCLS)指南測試厭氧菌(痤瘡丙酸桿菌尸.ac"M、吉氏類桿菌及^stosomi)但在WilkinsChalgrenBroth中使用microbroth稀釋。美國國家實驗室安全委員會(NCCLS)。厭氧菌的抗菌敏感性測試方法；許可標(biāo)準(zhǔn)一第六版(2004)。NCCLS文件Mll一A6。實施例3A)化合物抗代表性病原體鼻集群的抗菌活性實驗(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>B)化合物抗代表性病原體眼睛感染的抗菌活性實驗(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>c)化合物抗代表性病原體皮膚感染的抗菌活性實驗(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>D)化合物抗代表性病原體胃腸*或牙齒**感染的抗菌活性實驗(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、通式I的化合物式I其中R1和R2獨立地表示氯和溴；X表示氧或硫；及其藥學(xué)上可接受的鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中W表示氯。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X表示氧。4、根據(jù)權(quán)利要求13任一項的化合物1_(3—氯一5—三氟甲基一苯基)一3_(4—氯一3—三氟甲基一苯基)—脲，l一(3—溴一5—三氟甲基一苯基)一3—(4_氯一3—三氟甲基一苯基)一脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。5、用于治療感染的藥物組合物，包含如權(quán)利要求14任一項所述的化合物以及常見的載體材料和輔助劑。6、用于治療由有氧和無氧革蘭氏陽性和無氧革蘭氏陰性病原體感染的藥物組合物，包含如權(quán)利要求14任一項所述的化合物以及常見的載體材料和輔助劑。7、如權(quán)利要求14任一項所述的化合物用作藥物治療感染的用途。8、如權(quán)利要求14任一項所述的化合物用作藥物治療由有氧和無氧革蘭氏陽性和無氧革蘭氏陰性病原體感染的用途。9、如權(quán)利要求14任一項所述的一種或多種化合物作為活性成分來制備用于治療感染的藥物組合物的用途。10、如權(quán)利要求14任一項所述的一種或多種化合物作為活性成分來制備用于治療由有氧和無氧革蘭氏陽性和無氧革蘭氏陰性病原體感染的藥物組合物的用途。11、如權(quán)利要求14任一項所述的一種或多種化合物作為活性成分用于治療細(xì)菌引起的鼻、眼睛、牙齒、胃腸或皮膚感染的用途。12、如權(quán)利要求14任一項所述的一種或多種化合物作為活性成分來制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于殺菌、衛(wèi)生、抗菌、消毒、非集群或預(yù)防皮膚、胃腸道或鼻、眼睛或牙齒部位或任何類型的假肢器官的集群。13、用于制備治療感染的藥物組合物的方法，該組合物包含一種或多種如權(quán)利要求14任一項所述的化合物作為活性成分，該方法包括一種或多種活性成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑使用本身已知的方式混合。14、用于制備治療由有氧和無氧革蘭氏陽性和無氧革蘭氏陰性病原體感染的藥物組合物的方法，該組合物包含一種或多種如權(quán)利要求14任一項所述的化合物作為活性成分，該方法包括一種或多種活性成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑使用本身已知的方式混合。全文摘要本發(fā)明涉及新的特別由三氟甲基和鹵素取代的1，3-二苯基脲，以及它們在藥物組合物的制備中作為活性成分的用途。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法、含一種或多種所述化合物的藥物組合物，并特別涉及它們作為抗感染藥物的用途。文檔編號C07C335/00GK101326156SQ200680046644公開日2008年12月17日申請日期2006年12月8日優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日發(fā)明者勞倫特·施米特,塞吉奧·蘇科尤羅,拉爾夫·洛維,斯蒂芬·豪塞爾申請人:阿皮德公開股份有限公司