專利名稱：：制備莫達(dá)非尼及其類似物的方法制備莫達(dá)非尼及其類似物的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明大體上涉及制備莫達(dá)非尼及其類似物的改進(jìn)的方法。更具體地，該方法包括氧化反應(yīng)混合物中的莫達(dá)非尼中間體化合物，所述反應(yīng)混合物包括醇和有機(jī)酸。莫達(dá)非尼也稱二苯曱基亞磺?；阴０坊?-[(二苯基曱基)亞磺?；鵠乙酰胺，對應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)莫達(dá)非尼為合成的乙酰胺衍生物，其具有催醒(wakefolness-promoting)作用。莫達(dá)非尼已經(jīng)被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療伴隨昏睡的白天睡眠過多。莫達(dá)非尼及其類似化合物的合成制備首先由Lafon在美國專利4，177，290('290)中公開。描述該化合物具有對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有用的藥學(xué)活性。在'290的實施例1中，莫達(dá)非尼如下制備，通過將二苯曱基硫基乙酸(benzhydrylthioaceticacid)與亞石危酰氯反應(yīng)制備二苯曱基碌l基乙酰氯(benzhydrylthioacetylchloride)。然后通過與氨的二氯曱烷溶液反應(yīng)將氯化物轉(zhuǎn)化為二苯曱基硫基乙酰胺(benzhydrylthioacetamide)。然后在乙酸存在下，用過氧化氫氧化二苯曱基硫基乙酰胺的硫原子以生產(chǎn)莫達(dá)非尼。'290的實施例la描述了另一種生產(chǎn)工業(yè)級莫達(dá)非尼的方法。根據(jù)該方法，二苯曱醇與硫脲反應(yīng)生成一種化合物，然后水解形成二苯曱基硫基乙酸。然后在氯乙酸和水的混合物中用過氧化氫氧化該酸。用硫酸二曱酯處理所得的莫達(dá)非尼-亞砜中間體，使羧酸基團(tuán)曱基化，所得酯用氨衍生化以生成莫達(dá)非尼.在Lafon的('290)公開的該方法中，用過氧化氫氧化莫達(dá)非尼中間體化
背景技術(shù)：
合物二苯曱基硫基乙酰胺和二苯曱基硫基乙酸的硫原子。該氧化過程在乙酸中進(jìn)行以溶解莫達(dá)非尼中間體化合物。然而，Singer等人在美國專利6,849,120中公開了該方法易使硫原子過氧化而生成砜雜質(zhì)二苯曱基磺酰乙酰胺硫原子過氧化生成砜的反應(yīng)是相對連續(xù)和較強(qiáng)的，尤其是接近反應(yīng)終點時。然而，砜雜質(zhì)二苯曱基磺酰基乙酰胺不容易從純莫達(dá)非尼產(chǎn)物中除去，這導(dǎo)致雜質(zhì)水平上升且降低了總產(chǎn)率。除過氧化以外，在氧化過程中不希望使用大量冰醋酸，因為這將導(dǎo)致物料處理的問題。例如，氧化反應(yīng)后，去除水醋酸的處理需要相對大量的堿并且需要相對長的時間來安全地中和。在美國專利6,849,120中，Singer等人^^開了一種莫達(dá)非尼的制備方法，在一次重結(jié)晶后，純度299.5%。該方法包括在無機(jī)酸(優(yōu)選辟u酸)和，或者直鏈、支^^或環(huán)狀醇或者相轉(zhuǎn)移催化劑存在下用過氧化氫氧化2-[(二苯基曱基)硫基]乙酰胺(即，二苯曱基硫基乙酰胺)。還使用了惰性液體有機(jī)介質(zhì)(如曱醇、乙醇和乙二醇)，用作氧化反應(yīng)的稀釋劑。Singer等人描述使2-[(二苯基曱基)硫基]乙酰胺與約1.5至約4摩爾當(dāng)量的過氧化氫接觸。根據(jù)描述所述無機(jī)酸^f又以催化量存在，優(yōu)選相對乙酰胺約0.002至約0.2摩爾當(dāng)量。所述醇或相轉(zhuǎn)移催化劑的量為相對于乙酰胺約2至約4當(dāng)量。該方法大體上對于生產(chǎn)莫達(dá)非尼是有效的，同時在使用相對有毒性的硫酸作為優(yōu)選無機(jī)酸中產(chǎn)生了很多產(chǎn)率和物料處理的問題。水和中和高酸性無機(jī)酸所需的亞硫酸氪鈉的體積可能對生產(chǎn)產(chǎn)生不良的影響(例如，水和亞硫酸氫鹽稀釋了反應(yīng)混合物，降j氐了產(chǎn)率，且額外體積的試劑占據(jù)了反應(yīng)器的空間，影響了生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì))。而且，在反應(yīng)混合物使用相轉(zhuǎn)移催化劑可能導(dǎo)致除去終產(chǎn)物中金屬雜質(zhì)的困難。仍然需要制備莫達(dá)非尼及其類似物的方法，其中雜質(zhì)的量最小化。具體地說希望提供合成莫達(dá)非尼及其類似物的改進(jìn)的方法，基本上最小化了硫原子轉(zhuǎn)變?yōu)轫康倪^氧化并且在重結(jié)晶前提供高純度的莫達(dá)非尼產(chǎn)物。而且，希望提供生產(chǎn)莫達(dá)非尼及其類似物的方法，使氧化反應(yīng)中乙酸和其它有害或有毒試劑最小化。發(fā)明簡述在本發(fā)明的各方面中提供了制備莫達(dá)非尼及其類似物的方法。更具體地，該方法包括氧化試劑混合物中的莫達(dá)非尼中間體化合物。該方法最小化了硫原子向砜的轉(zhuǎn)變的過氧化，因此使雜質(zhì)最小化并提高了總產(chǎn)率。與已知方法相比，該方法還使用了相對較小量的有機(jī)酸。因此，筒而言之，本發(fā)明涉及制備莫達(dá)非尼或其類似物的方法，該方法包括氧化反應(yīng)混合物中的莫達(dá)非尼中間體化合物，所述反應(yīng)混合物包括醇、有才幾酸和氧化劑；和從反應(yīng)混合物中回收莫達(dá)非尼或其類似物；其中反應(yīng)混合物中醇與有才幾酸的比例為約1:1至約80:1(體積)；所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(l):A-S-Y(1);回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(10):A-^-Y(10);A為被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的雜芳基或被取代的或未被耳又代的三環(huán)；且Y為烴基或被取代的烴基。其它的事物和特點將分部分出現(xiàn)，并分部分在下文中指出。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備莫達(dá)非尼及其類似物的方法。該方法包括氧化反應(yīng)混合物中的莫達(dá)非尼中間體化合物，所述反應(yīng)混合物包括醇、有機(jī)酸和氧化劑，其中所述反應(yīng)混合物中的醇和有機(jī)酸的比例為約1:1至約80:1(體積)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過氧化反應(yīng)混合物(包括所述比例的醇和有機(jī)酸)中的莫達(dá)非尼中間體化合物使硫原子轉(zhuǎn)變?yōu)轫康倪^氧化最d、化，且在重結(jié)晶前可以從反應(yīng)混合物中回收到高純度的莫達(dá)非尼或其類似物。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的莫達(dá)非尼及其類似物一般對應(yīng)于式(10):(10)-其中A為被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的雜芳基或被取代或未被取代的三環(huán)；且Y為烴基或被取代的烴基。上述制備莫達(dá)非尼及其類似物的方法包括氧化對應(yīng)于式(l)的莫達(dá)非尼中間體化合物A-S-Y(1)在包含醇、有^L酸和氧化劑的反應(yīng)混合物中，其中A和Y如上所定義。一般根據(jù)反應(yīng)方案1的方法氧化對應(yīng)于式(l)的莫達(dá)非尼中間體化合物生成對應(yīng)于式(10)的莫達(dá)非尼及其類似物反應(yīng)方案10A—S一YA—S—Y1)醇:有機(jī)酸(1)2)氧化劑(10)本文各種反應(yīng)方案中所指的"醇:有機(jī)酸"是指本文所述的反應(yīng)混合物中醇與有機(jī)酸的比例，如，約l:l至約80:1(體積)。根據(jù)本發(fā)明的方法可以氧化各種莫達(dá)非尼中間體化合物以制備根據(jù)反應(yīng)方案1的莫達(dá)非尼及其類似物。在一個實施方案中，A為被兩個苯基取代的亞烷基，且Y為-(CH+C—CO-Yp其中Y,為烴基、羥基、鹵素、烷氧基或氨基。根據(jù)該實施方案，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(2):且回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(20):(20)其中Y,如上定義。在一個優(yōu)選實施方案中，Y,為-順2。根據(jù)該實施方案，所述莫達(dá)非尼中間體化合物為二苯曱基硫基乙酰胺(2A):且回收的莫達(dá)非尼或其類似物為莫達(dá)非尼(200):可以根據(jù)不同方法制備莫達(dá)非尼中間體化合物二苯曱基硫基乙酰胺(2A),如Lafon的美國專利4,177,290、4,098,824和4,066,686中；Largeu等人的美國專利6,875,893;Naddaka等人的美國專利6,649,796;以及Liang的WO2004/075841和WO2005/042479描述的方法，它們在此引入作為參考。為生產(chǎn)二苯曱基硫基乙酰胺(2A),這些文獻(xiàn)中的幾篇首次描述了從二苯曱醇、硫脲和酸(一般為氬卣酸，如HCl或HBr)的反應(yīng)形成二苯曱基硫脲鹽(A),如反應(yīng)方案2所述反應(yīng)方案2其中x-為相應(yīng)酸的陰離子。上述所引用的文獻(xiàn)描述了使用二苯曱基硫脲鹽(A)最終得到莫達(dá)非尼中間體化合物二苯曱基硫基乙酰胺(2A)的各種合成途徑，然后將得到的二苯甲基硫基乙酰胺(2A)可以根據(jù)本發(fā)明的方法氧化。反應(yīng)方案3(a)-(d)描述了各種可以從二苯甲基硫脲鹽(A)合成二苯曱基硫基乙酰胺(2A)的合成途徑。反應(yīng)方案4描述了根據(jù)本發(fā)明的方法氧化二苯曱基硫基乙酰胺(2A)以制備莫達(dá)非尼(200)。1)酸2)硫脲反應(yīng)方案3(a)-(d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>如上所述，當(dāng)莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(2)時，Y,也可以為烴基、羥基、卣素或烷氧基。根據(jù)該實施方案，所述莫達(dá)非尼中間體化合物可以對應(yīng)于式(2B)、(2C)或(2D),所述式(2B)、(2C)或(2D)分別表示二苯曱基硫基乙酸、二苯曱基硫基乙酰卣或二苯曱基硫基乙酸烷基酯。(2D)反應(yīng)方案5-8表示制備莫達(dá)非尼(200)的方法，其中根據(jù)本發(fā)明的方法氧化上述莫達(dá)非尼中間體化合物(2B)、(2C)、(2D)以制備各種莫達(dá)非尼-亞砜中間體。在反應(yīng)方案5-8中，制備各種中間體化合物的大體上的方法與反應(yīng)方案3(a)-(d)中所示的方法相同或相似，唯一的不同是在合成過程中本發(fā)明在不同的步驟(如，較早)進(jìn)行氧化步驟。氧化后，然后莫達(dá)非尼-亞砜中間體可以被進(jìn)一步衍生以制備莫達(dá)非尼(200)。反應(yīng)方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>反應(yīng)方案830反應(yīng)方案71)醇:有機(jī)酸2)氧化劑在其它不同的實施方案中，可以根據(jù)本發(fā)明的方法通過氧化反應(yīng)混合物中的莫達(dá)非尼中間體化合物制備莫達(dá)非尼類似物，所述反應(yīng)混合物包括醇、有機(jī)酸和氧化劑，其中反應(yīng)混合物中醇與有機(jī)酸的比例為約1:1至約80:1(體積)。在一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(3):Ar!和Ar2各自獨立地選自C6-do芳基或雜芳基；其中Ar,或Ar2各自獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、C6-do芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-OR7、-0(CH2)pNR9R1Q、-OC(=0)R7、-OC(=0)NR9R1Q、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R^-NR8C(=S)R7;b)-CH2OR;c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R13、-C(=O)NR9R10、-C(=S)NR9R10、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CHJpNHRn、-CH=NNR12R12A、-C(=NR8)NR8AR8B、-NR8C(=NH)R8A、-NR8C(=NH)NR8AR8B、d)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)d-Q烷基、C2-Cs鏈烯基或C2-Q炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨立地選自C6-C1()芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-0R7、-CH2OR8、-NR9R10、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-XiCCH^OR、-X,(CH2)p服9Rk)、-X^CH^C^CONI^Rk)、-X^CH^pC^NR^o、回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(30):-X"CH2)pOC(K))NR9RK)、-XKCH^CC^Rs、-X^CKypSCCOyR、-x^(CH2)pNR8C^o)NR9RK)、-c(=o)r13、-co2r12、-oc(=o)r7、-c(=o)nr9r10、-OC(=0)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R1()、-CHNNR12R12A、-CHNOR12、-CHNR7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-NR8C02R7、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-NHC(=NH)NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-OR"和C5陽C7單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、d-C4烷基、C,-C4烷氧基或-0-C(O)R7替代；X!為-O-、-S-或-N(R8)-;Z選自d-Q亞烷基、-C(R,)(R2)-、CVdo亞芳基、亞雜芳基、CVQ亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基、-O-、-N(R8)-、-S(0)y、-CR9A=CR8B-、-CH=CH-CH(R8)-、-CH(Rs)KH-或-C三C畫；R！、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C廣C6烷基、-OH和-CH(R6)-CONR8AR8B;或113和R4與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；&為H、CrQ烷基或a-氨基酸的側(cè)鏈；R7為d-C6烷基、C6-do芳基或雜芳基；R8、RgA和R犯各自獨立地為H、d-C4烷基或C6-do芳基；R9和Ru)各自獨立地選自H、CrQ烷基和CVCu)芳基；或119和11|0與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；Ru為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；Ri2和Ri2A各自獨立地選自H、CrQ烷基、環(huán)烷基、C6-C,o芳基和雜芳基；或R42和RuA與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、d-q烷基、環(huán)烷基、c6-c1()芳基、雜芳基、-c(=0)R7、-C(=O)NR9R10或-C(:S)NR9Rk);m為0、1、2或3;n為0、1、2或3;p為1、2、3或4;t為2、3或4;且y為0、1或2。在另一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(4):Ar、T1W,R3回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(40):Ar0r，0rar\ii|，m,3Ar2《、r4(40);Ai^和Ar2各自獨立地選自噻吩、異噻唑、苯基、吡咬基、哺唑、異喁唑、噻唑、咪唑，和其它含有1-3個-N-、-O-或-S-原子的5或6元雜環(huán)；Ri、R2、R3和R4各自獨立地選自H、低級烷基、-OH、-CH(R6)-CONR6aR^或任何RpR2、R3和R4可一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；且各個Ar!或Ar2可獨立地任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自ra)H、芳基、雜環(huán)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-OR7、-0(CH2)pNR9RK)、-oc(=o)r7、-oc(=o)nr9r1()、-0(CH2)pOR8、-ch2or8、-NR9R1()、-NR8S(=0)2R7、-服8(3(=0)117，或-服8(:(=8)117;b)-CH2ORu、其中Ru為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R12、-C(=0)NR9R1()、-C(=S)NR9R1()、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CH2)PNHR或-CI^NNR,2R,2a，其中R12和R12A各自獨立地選自H、1-4個碳的烷基、-OH、1-4個碳的烷氧基、-OC(=0)R7、-OC(=O)NR9R10、-OC(=S)NR9R1()、-0(CH2)pNR9R1()、-0(CH2)pOR8、被取代或未被取代的含有6-10個碳的芳基烷基，和被取代或未被取代的雜環(huán)烷基；d)-S(0)yR12、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yRu，其中y為0、1或2;和e)l-8個碳的烷基、2-8個碳的鏈烯基或2-8個碳的炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自6-10個碳的芳基、雜環(huán)、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷基氧基-烷氧基、羥基烷基硫基、烷氧基-烷基硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-OR7、-X2(CH2)PNR9R10、-X2(CH2)pC(=O)NR9R10、-X2(CH2)PC(=S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(=O)NR9R10、-X2(CH2)pC02R7、-X2(CH2)pS(0)yR7、-X^CKypNRsC^C^NI^R,-OC(=0)R7、-OC(=0)NHR12、O-四氫吡喃基、、-NR8C(=0)NR9R1()、-NR8C(=S)NR9R10、-NHC(=NH)NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-C02R12、-C(=0)NR9R1Q、-C(=S)NR9R1Q、-C(=0)R12、-CH2OR8、-CH=NNR12R12A、-CH=NOR12、-CH=NR7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-01111和5-7個碳的單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、l-4個碳的烷基、2-5個碳的烷基羰基氧基或1-4個碳的烷氧基替代，其中X2為0、S或NRs;其中R7為被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的雜環(huán)；R8為H或含有1-4個碳的烷基；p為1、2、3或4;且其中1)R9和Rk)各自獨立地為H、未被取代的1-4個碳的烷基或被取代的烷基；或2)119和RK)—起形成式-(CH2)2-Xr(CH2)2-的連接基團(tuán)，其中X,選自-O-、隱S-和-CH2-。在另一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(5):X為化學(xué)鍵、-CH2CH2-、-O-、S(0)y-、-N(R8)-、-CHN(R8)-、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、C(=0)、-C(R8)=N-、-N=C(Rs)-、-C(=0)-N(R8)-或-NR8扁C(0)-;環(huán)A和B各自獨立地選自(a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元芳香碳環(huán)，其中i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替代；回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(50):ii)兩個碳原子被硫和氮原子、氧和氮原子或兩個氮原子替代；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧和兩個氮原子或一個硫和兩個氮原子替代；其中環(huán)A和環(huán)B可各自獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-OR7、-0(CH2)pNR9R1()、-OC(=0)R7、-OC(=O)NR9R10、-0(CH2)pORg、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R7或-NR8C(=S)R7;b)-CH2ORu;c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R13、-C(=0)NR9R1()、-C(=S)NR9R1()、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CH2)PNHR、-CH=NNR12R12A、-C(=NR8)NR8AR8B、-NR8C(=NH)R8A、-NR8C(=NH)NR8AR8B,n(ch2)tn(ch2)t/C、乂\,c、乂或R8Jd)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)d-Cs烷基、C2-Cs鏈烯基或C2-C8炔基，其中1)各個烷基、鏈蹄基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨立地選自C6-C1()芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R1()、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-XKCH^pOR^X"CH2)pNR9R!。、-X^CHOpC^CONR^、-X(CH2)PC(=S)NR9R10、-X"CH2)pOC(K))NR9R！0、-XKCH^CCbRs、^(012)^(0》117、-X"CH2)pNR8CeO)NR9RK)、-C(=0)R13、-C02R12、-OC(=0)R7、-C(=0)NR9R1()、-OC(=0)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R10、-CH=NNR12R12A、-CH=NOR12、-CH=N7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-NR8C02:R7、-NR8CC=O)NR9R10、-NR8CC=S;)NR9R10、-NHGC=NH:NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-0Rn和CVC7單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、Q-C4烷基、CrC4烷氧基或-0-C^O)R7替代；R3和R4各自獨立地選自H、C廣C6烷基、-OH、-CP^R^-CONRsaRm,或R3和R4與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；&為H、d-C4烷基或a-氨基酸的側(cè)鏈；R7為d-Q烷基、CVCu)芳基或雜芳基；R8、R8A和RgB各自獨立地為H、C廣C4烷基或C6-CK)芳基；R9和Ru)各自獨立地選自H、Q-C4烷基和C6-do芳基；或119和1110與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；Ru為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；Rl2和Rl2A各自獨立地選自H、C廣C6烷基、環(huán)烷基、CVd。芳基和雜芳基；或Ru和Ri2A與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、C廣C6烷基、環(huán)烷基、C6-C1()芳基、雜芳基、-C(=0)R7、-C(=O)NR9R1(^-C(=S)NR9R10;X,為-O-、-S-或-N(Rs)-;Z選自d-C4亞烷基、C6-Cu)亞芳基、亞雜芳基、C3-Cg亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基、-O-、-N(R8)-、-S(0)y、-CR8A=CR8B-、-CH二CH-CH(Rg)-、-CH(R8)-CH=CH-或國C三C-;m為0、1、2或3;n為0、1、2或3;p為1、2、3或4;q為0、1或2;t為2、3或4;且y為0、1或2。在另一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(6):An和Ar2各自獨立地選自C6-C1()芳基或雜芳基；其中Ar,或A^各自可獨立地任選被1-3個耳又代基取代，所述取代基獨立地選自回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(60):說明書第17/40頁a)H、Q-C。芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-OR7、-0(CH2)PNR9R1Q、-OC(=0)R7、-OC(=O)NR9R10、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R7或-NR8C(=S)R7;b)-CH2ORu;c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R13、-C(=O)NR9R10、-C(=S)NR9R10、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9RI0、-(CH2)PNHR、-CH=NNR12R12A、-C(=NR8)NR8AR8B、-NR8C(=NH)R8A、-NR8C(=NH)NR8AR8B,n(ch2)tn(ch2)tii乂ii乂/c、乂\"、/nh、nnh或R85d)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)C廣Cs烷基、C2-C8鏈烯基或C2-Cs炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨立地選自C6-C1()芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-XXCH^OR^-X!(CH2)pNR9RK)、-X'CCH^C^CON^Rk)、-XKCHJpC^NR^o、畫X"CH2)pOC(-O)NR9Ri0、-X^CHOpCO^、-XKCH^SCCOyR、畫XiS(CH2)pNRsC(二0)NR9RK)、-C(=0)R13、-C02R12、-OC(=0)R7、-C(=0)NR9R1()、-OC(=0)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R10、-CHNNR12R12A、-CHNOR12、-CHNR7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-NR8C02H7、-NR8C(=O)NR9H10、-NR8C(=S)NR9R10、-NHG(=NH)NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR12Rl2A、-P(=0)(OR8)2、-ORu和(VC7單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、d-C4烷基、C!-C4烷氧基或-0-Q^O)R7替代；X!為-O-、-8-或^(尺8)-;J為CrC4亞烷基或Q-CO-;Q為CrC3亞烷基；R2A為H、d-C6烷基、芳基或雜芳基；R4A為H、Q-C6烷基、芳基或雜芳基；R7為d-C6烷基、C6-C10芳基,或雜芳基；R8、R8A和R犯各自獨立地為H、CrC4烷基或C6-C1Q芳基；R9和R1()各自獨立地選自H、d-C4烷基和C6-C1()芳基；或R9和R10與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；Ru為去除^友基中的羥基后的氨基酸殘基；Ri2和Ri2A各自獨立地選自H、d-Q烷基、環(huán)烷基、C6-do芳基和雜芳基；或1112和R^A與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、C廣C6烷基、環(huán)烷基、Q-Cu)芳基、雜芳基、-C(=0)R7、-C(=0)NR9R1()或-C(:S)NR9R!o;p為1、2、3或4;q為0、1或2;t為2、3或4;且y為0、1或2。在另一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(7):X為化學(xué)鍵、-CH2CH2-、-O-、S(0)y-、-N(R8)-、-CHN(R8)-、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、C(=0)、-C(R8)=N-、-N=C(R8)-、-C(=0)-N(R8)-或-NRs-C(,-;環(huán)A和B各自獨立地選自(a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元芳香碳環(huán)，其中i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替代；回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(70):ii)兩個碳原子被硫和氮原子、氧和氮原子或兩個氮原子替代；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧和兩個氮原子或一個硫和兩個氮原子替代；其中環(huán)A和環(huán)B可各自獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、C6-C1()芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、隱OH、-0R7、-0(CH2)pNR9R1()、-OC(=0)R7、-OC(=O)NR9R10、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R7或-NR8C(=S)R7;b)-CH2ORu;c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)Ri3、-C(=0)NR9R1()、-C(=S)NR9R1()、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CH2)PNHR、-CH=NNR12R12A、-C(=NR8)NR8AR8B、-NR8C(=NH)R8A、-NR8C(=NH)NR8AR8B、w(CH2)th(CH2)t》、\A:ZNH、NNH或^;d)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)d-Q烷基、C2-C8鏈烯基或C2-Cs炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨立地選自C6-C1Q芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X^CHJpOR^X"CH2)pNR9RK)、-X^CHOpC^CONE^RK)、-XiCCH^C^NRgRm、-X"CH2)pOC(:0)NR9Rio、0^02&、；(卿^(0》117、-Xi(CH2)pNR8C^O)NR9RK)、-C(=0)R13、-C02R12、-OC(=0)R7、-C(=0)NR9R1()、-OC(=0)NR12R12A、0-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R10、-CH=NNR12R12A、-CH=NOR12、-CH=N7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-NR8C02R7、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9RI0、-NHC(=NH)NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-ORa^pCs-C7單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、d-C4烷基、CrC4烷氧基或-0-C(O)R7替代；環(huán)A和B各自獨立地選自a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個碳原子可被選自氧、氮和^L的雜原子替代;和b)5元芳香碳環(huán)，其中J為C2-Q亞烷基或Q-CO-;Q為d-C3亞烷基；R2A為H、C廣Q烷基、芳基或雜芳基；R4A為H、Q-C6烷基、芳基或雜芳基；R7為CrC6烷基、C6-C1()芳基，或雜芳基；R8、R8A和RgB各自獨立地為H、CrC4烷基或C6-C10芳基；R9和Ru)各自獨立地選自H、C-C4烷基和C6-do芳基；或119和1110與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；Ru為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；Ri2和Ri2A各自獨立地選自H、Cj-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C1()芳基和雜芳基；或R12和Ri2A與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、d-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(=〇)R7、-C(=O)NR9R10或-C(:S)NR9Rk);X為-0-、-S-或-N(Rs)-;p為1、2、3或4;q為0、1或2;t為2、3或4;和y為0、1或2。在另一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(8):回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(80):a一IB/x、i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子替代；ii)兩個-友原子可^皮碌u和氮原子、氧和氮原子或兩個氮原子替代；或iii)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧和兩個氮原子或一個硫和兩個氮原子替代；其中所述環(huán)任選被1-3個R^基團(tuán)取代；X不存在、為化學(xué)鍵、O、S(0)y、NR1G、C2亞烷基、C2_3亞烯基、C(=0)、C(R21)2NR1()、C(R21)=N、N=C(R21)、C(K))N(R")或NR1C)C(=0);其中所述亞烷基和亞烯基任選被1-3個R"基團(tuán)取代；R為H或d-C6烷基；Y為選自a)C廣C6亞烷基-R、b)d-Cs亞烷基-R2;c)(d-C4亞烷基)m-Z-(d-Q亞烷基)n-R、d)d-C6亞烷基-0(CH2)pOR21,e)被一個和兩個OR"取代的d-C6烷基；和f)CH2CR21=C(R21)2;其中所述烷基和亞烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；Z為O、NR10A、S(0)y、CR21=CR21、C=C(R21)2、C三C、C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-Cs亞環(huán)烷基或3-6元亞雜環(huán)烷基；其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基和亞雜環(huán)烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；W選自NR12R13、NR21C(=0)R14、C(=0)R15、C02Ru、OC(K))R11、C(=0)NR12R13、C(=0)NR21OR14、C^NR^NK^R13、NR2'S(0)2R11、S(0)2NR12R13、NR21S(0)2NR12R13和PO(OR21)2;W為5-6元雜芳基，其中所述雜芳基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；在各種情況中，R'o和R駆獨立地選自H、C廣Q烷基、C6-C10芳基、C(0)R"和S(0)yR14;其中所述烷基和芳基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自d-Q烷基、C6-C1Q芳基和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自CrC6烷基、C6-C1Q芳基、芳基烷基和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被1-3個112()基團(tuán)取代；在各種情況中，R加獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、C廣C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=0、C(=0)R22、C02R21、OC(O)R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C(=S)R，S(0)yR22;在各種情況中，R21獨立地選自H和C廣C6烷基；在各種情況中，R"獨立地選自CVC6烷基和C6-d。芳基；在各種情況中，R"和R^各自獨立地選自H、C,-C6烷基和CVC,o芳基，或R"和R"與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；在各種情況中，R"獨立地為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；且y為0、l或2。在另一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(9):回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(90):(90);Ar為被0-5個Rs取代的C6-Cl()芳基；被0-5個&取代的Crdo環(huán)烯基；或被0-5個R3取代的5-14元雜芳基，其中所述雜芳基包含l、2或3個選自N、O、S或Se的雜原子；Y為被0-3個R"a取代的d-C6亞烷基；R1選自H、C(=0)NR12R13、C(=N)NR12R13、OC(=〇)NR12R13、NR21C(=0)NR12R13、NR21S(=0)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR121113,其中所述芳基被0-3個R加取代；NR21C(=0)R14、C(=0)R14、C(^0)OR11、OC(K))R11和NR"S(^0)2R";R2選自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、N02、CN、CF3、C廣Q烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C(=0)R16、C(=0)OR!6、OC(=0)Ri6、C(=0)NR17R18、NR15C(=0)R16、NR15C02R16、OC(=0)NR17R18、NR15C(=S)R16、SR16、S(K))R"和S(=0)2R16;或者，兩個42W可結(jié)合形成亞曱基二氧基、亞乙基二氧基和亞丙基二氧基；R3選自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、N02、CN、CF3、CH2OR16、C,-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、C7-C1()芳基烷基、C(K))R16、C(=0)OR16、OC(=0)R16、C(=0)NR17R18、NR15C(=0)R16、NR15C02R16、OC(=0)NR17R18、NR15C(=S)R16、SR16、8(=0)1116和S(=0)2R16,以及NR"S(K)》R1在各種情況中，114和115各自獨立地選自H、d-C6烷基、C2-Q鏈烯基、CVC6炔基；或者，114和115與相連的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；在各種情況中，R"獨立地選自H、被0-3個112()取代的C,-C6烷基；和被0-3個R^取代的C6-C1()芳基；在各種情況中，1112和R"各自獨立地選自H、被0-3個R^取代的C廣C6烷基和被0-3個R^取代的C6-Cu)芳基；或者，1112和1113與相連的氮一起形成被0-3個R^取代的3-7元雜環(huán)；在各種情況中，R"獨立地選自被0-3個R"取代的CrC6烷基；被0-3個112()取代的C6-C1C)芳基；和被0-3個112()取代的CrC1()芳基烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H和d-Q烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H、C,-Q烷基和C6-do芳基；在各種情況中，R"和R"獨立地選自H、Q-Q烷基和CVdo芳基，或R"和R"與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)，其中所述3-7元雜環(huán)被0-2個氧代基團(tuán)取代；在各種情況中，R加獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、d-C6烷基、C廣C6烷基-OH、C2畫Q鏈烯基、C2-C6炔基、CrC7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、被0-l個R"取代的苯基；5或6元雜芳基、C7-C10芳基烷基、=0、C(=0)R22、C(,OR22、OC(喝R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=S)R22、SR22、S(=0)R2^。S(=0)2R22;在各種情況中，R加A獨立地選自F、Cl、OH、d-Ct烷氧基、CF3、d-C4烷基、d-C4烷基-OH、CrC4鏈烯基、C2-C4炔基和CrC5環(huán)烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H和d-C6烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H、d-C6烷基、d-C6烷基-OH和C6-C10芳基；在各種情況中，R"和R"各自獨立地選自H、C廣C6烷基和CVCu)芳基，或R23和R24與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；在各種情況中，R"獨立地為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；在各種情況中，1126獨立地選自H、F、Cl、Br、d-Q烷基和d-Q烷氧基；x為0、1、2、3或4;且q為1或2。在另一個實施方案中，所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(ll):X為化學(xué)鍵、CH2、O、S(0)y或NR";環(huán)A、C和D任選被l-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、Q-C6烷基、C2-Q鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(-O)R22、C〇2R21、OC(=0)R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=S)R24。S(0)yR22;環(huán)B任選被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自CrC6烷基、苯基和5-6元雜芳基；Y為(C廣C6亞烷基)-R';或(C廣C4亞烷基)m-Z-(C「C4亞烷基)n-R);其中所述亞烷基任選被1-3個R"基團(tuán)取代；Z為O、NR駆、S(0)y、CR21=CR2'、C=C(R21)2、C三C、C6-Cl0亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基或3-6元亞雜環(huán)烷基；其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基和亞雜環(huán)烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；R1為NR12R13、NR21C(=0)R14、C(K))R15、COOH、C02R14、Ar—S-Y(11);回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(110):O(110),Ar為OC(O)R11、C(=0)NR"R"、C(=N)NR"R"、OC(=0)NR'2R"、皿"S(0)2R11、S(0)2NR12R13、NR21C(=0)NR12R13、NR21S(0)2NR12R13或PO(OR21)2;Rio和Riga各自獨立地選自h、Cl-C6烷基、C6-C1()芳基、C(K))R"和S(0)yR14;其中所述烷基和芳基任選被1-3個112()基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自H、d-C6烷基和CVdo芳基；其中所述烷基和芳基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；在各種情況中，1112和1113各自獨立地選自H、d-C6烷基和C6-do芳基，或R"和R13與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述烷基和芳基以及雜環(huán)烷基環(huán)任選被1-3個112()基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自CrC6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自CrC6烷基、C6-C1Q芳基、芳基烷基和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被1-3個R"基團(tuán)取代；在各種情況中，R加獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、Q-Q烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、CVC6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=0、C(K))R22、C02R21、OC(O)R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C(=S)R22和S(0)yR22;在各種情況中，R"獨立地選自H和d-C6烷基；在各種情況中，！^2獨立地選自H、CrC6烷基和Cs-CK)芳基；在各種情況中，R23和R"各自獨立地選自H、d-C6烷基和C6-C10芳基，或R23和R24與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；在各種情況中，R"獨立地為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；m為0或1;n為0或1;q為0、1或2;和y為0、1或2。一4殳而言，上述莫達(dá)非尼中間體化合物和莫達(dá)非尼類似物(即，對應(yīng)于式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)和(11)的莫達(dá)非尼中間體化合物，和對應(yīng)于式(30)、(40)、(50)、(60)、(70)、(80)、(90)和(110)的莫達(dá)非尼類似物)對應(yīng)于下述方法制備的化合物，Bacon等人的美國專利6,492,396、6,670,358和6,919,367，以及Bacon等人的美國公開專利申請2005/0192313、2005/0234040、2005/20050245747和2005/0228040,這些文獻(xiàn)在此引用作為參考。Bacon等人描述的制備各種莫達(dá)非尼中間體化合物和莫達(dá)非尼類似物(和其它本文所述的莫達(dá)非尼類似物)的方法典型地對應(yīng)于反應(yīng)方案9(a)-(f)中所示的一般合成方法，其中A和Y如上所定義。反應(yīng)方案9(a)-(f)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>如上文的詳細(xì)說明，氧化步驟不需要必須在合成過程的最后和接近最后的步驟?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的方法在合成中任何可行的步驟氧化各種中間體并且回收被氧化的化合物或進(jìn)一步衍生以制備所需的化合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，通過形成反應(yīng)混合物來制備莫達(dá)非尼及其類似物，所述反應(yīng)混合物包括上文具體描述的莫達(dá)非尼中間體化合物、醇和有機(jī)酸。然后用氧化劑氧化莫達(dá)非尼中間體化合物。在反應(yīng)混合物中，醇與有機(jī)酸的比例優(yōu)選為約1:1至約80:1(體積)。更優(yōu)選為，在反應(yīng)混合物中，醇與有機(jī)酸的比例為約1:1至約40:1(體積)。例如，在反應(yīng)混合物中，醇與有機(jī)酸的比例可以為約1:1至約5:1(體積)，約1:1至約10:1(體積)，約1:1至約15:1(體積)，約1:1至約20:1(體積)，約1:1至約25:1(體積)，約1:1至約30:1(體積)，約1:1至約35:1(體積)，或約1:1至約40:1(體積)。且更優(yōu)選地，反應(yīng)混合物中，醇與有機(jī)酸的比例為約1:1至約7:1(體積)。例如，反應(yīng)混合物中，醇與有機(jī)酸的比例可以為約1:1至約2:1(體積)，約1:1至約3:1(體積)，約1:1至約4:1(體積)，約1:1至約5:1(體積)，約1:1至約6:1(體積)，或約1:1至約7:1(體積)。更優(yōu)選地，反應(yīng)混合物中，醇與有機(jī)酸的比例為約3:1(體積)。與將莫達(dá)非尼中間體化合物溶解于，例如只有乙酸中相比，這些特定比例范圍的醇與酸有利地使氧化過程中產(chǎn)生的砜雜質(zhì)最小化，且在重結(jié)晶前可以制備出高產(chǎn)率的莫達(dá)非尼及其類似物。任何適合的直鏈、支鏈或環(huán)狀醇可以用于本發(fā)明的方法中。適合的醇包括，例如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、2-曱基-1-丁醇、乙二醇、環(huán)己醇等。優(yōu)選地，所述醇為曱醇。任何適合的有機(jī)酸可以用于本發(fā)明的方法中。通過實例的方式，所述有機(jī)酸可以為羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、苯甲酸、碳酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸、富馬酸、山梨酸、琥珀酸、己二酸、羥基乙酸、戊二酸等。所述有機(jī)酸也可以為磺酸，如曱磺酸、苯磺酸、三氟曱磺酸等。優(yōu)選地，所述有機(jī)酸為羧酸，如曱酸或乙酸。更優(yōu)選地，所述有機(jī)酸為有機(jī)酸為乙酸。任何合適的氧化劑可以用于本發(fā)明的方法中。適合用于本發(fā)明的方法的氧化劑包括，例如02、K2S2Os、Ca(OCl)2、NaC102、NaOCl、HN03、NaI04、間氯過氧苯曱酸、酰基硝酸酯(acylnitrate)、過硼酸鈉、次氯酸叔丁酯、過氧化氫、叔丁基過氧化氫(tert-butylhydroperoxide)、烷基-和?；?過氧化物，如過氧化苯曱酰、過乙酸等。優(yōu)選地，所述氧化劑為過氧化氫。更優(yōu)選地，所述氧化劑為約25%(重量)至約55%(重量)過氧化氫的水溶液。且更優(yōu)選地，所述氧化劑為約30%(重量)至約50%(重量)過氧化氫的水溶液。最優(yōu)選地，所述氧化劑為約30%(重量)過氧化氫的水溶液。一般，相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，反應(yīng)混合物中存在的氧化劑為約0.80至約1.1摩爾當(dāng)量。例如，相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，反應(yīng)混合物中的氧化劑為約0.80至約0.85摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.80至約0.90摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.80至約0.95摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.80至約l.O摩爾當(dāng)量；或相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.80至約1.05摩爾當(dāng)量。更優(yōu)選地，相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，反應(yīng)混合物中存在的氧化劑為約0.95至約1.07摩爾當(dāng)量。例如，相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，反應(yīng)混合物中的氧化劑為約0.95至約0.97摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.95至約0.99摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.95至約1.01摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.95至約1.03摩爾當(dāng)量；或相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.95至約1.05摩爾當(dāng)量。最優(yōu)選地，相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，反應(yīng)混合物中存在的氧化劑為約0.98至約1.07摩爾當(dāng)量。例如，相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，反應(yīng)混合物中存在的氧化劑為約0.98至約l,O摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，為約0.98至約1.02摩爾當(dāng)量；相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，為約0.98至約1.04摩爾當(dāng)量；或相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，為約0.98至約1.06摩爾當(dāng)量。一般地，通過混合醇、有機(jī)酸和莫達(dá)非尼中間體化合物來形成反應(yīng)混合物，醇和有機(jī)酸的比例如上所述。然后向反應(yīng)混合物中加入氧化劑以氧化莫達(dá)非尼中間體化合物。加入各種試劑的順序不是關(guān)鍵的，但優(yōu)選最后加入氧化劑并且緩慢加入使硫原子轉(zhuǎn)變?yōu)轫康倪^氧化最小化。優(yōu)選地，以約1kg/分鐘至約2kg/分鐘的速度將氧化劑加入到反應(yīng)混合物中。而且，優(yōu)選不要最后加入莫達(dá)非尼中間體化合物，因為最后加入莫達(dá)非尼中間體化合物使形成砜的過氧化更可能發(fā)生。根據(jù)本文所述方法的莫達(dá)非尼中間體化合物氧化一般在反應(yīng)混合物溫度至少為室溫條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，氧化過程中反應(yīng)混合物的溫度小于約70°C。更優(yōu)選地，氧化過程中反應(yīng)混合物的溫度為約20°C至約70°C。且更優(yōu)選地，氧化過程中反應(yīng)混合物的溫度為約30。C至約65°C。最優(yōu)選地，氧化過程中反應(yīng)混合物的溫度為約40。C?；蛘?，在整個氧化反應(yīng)過程中不將反應(yīng)混合物保持在特定溫度下。例如，所述溫度可以上述任何溫度保持約24小時至約48小時，然后可使反應(yīng)混合物冷卻且在不保持在任何溫度的條件下進(jìn)行。氧化反應(yīng)完成(即所需的莫達(dá)非尼或其類似物的產(chǎn)率達(dá)到平衡)的時間長度一般依賴于進(jìn)行氧化反應(yīng)的溫度。然而，通常，氧化反應(yīng)一般進(jìn)行約1小時至約48小時。更優(yōu)選地，氧化反應(yīng)進(jìn)行約18小時至約24小時。最優(yōu)選地，氧化反應(yīng)進(jìn)行約24小時。一旦氧化反應(yīng)完成，一般將反應(yīng)混合物冷卻至約室溫或更冷。反應(yīng)混合物中任何過量的氧化劑可以任選下述試劑除去，例如偏亞石危酸氬鈉(sodiummetabisulfite)、硫代亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸亞鐵等。視需要，相對于莫達(dá)非尼中間體，可以向反應(yīng)混合物中加入約0.05摩爾當(dāng)量至約0.2摩爾當(dāng)量，以使反應(yīng)混合物中的過量氧化劑分解。當(dāng)氧化反應(yīng)完成后，回收被氧化的莫達(dá)非尼或其類似物?；蛘?，如果氧化反應(yīng)產(chǎn)生莫達(dá)非尼-亞砜中間體，可以如上述反應(yīng)方案5-8中所述，將該中間體進(jìn)一步衍生以制備其它莫達(dá)非尼化合物及其類似物，'然后回收。用于從反應(yīng)混合物中回收莫達(dá)非尼及其類似物的各種方法是已知的。通常，通過冷卻、沉淀、過濾和干燥沉淀從反應(yīng)混合物中回收莫達(dá)非尼或其類似物?；厥盏哪_(dá)非尼或其類似物可任選通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的重結(jié)晶方法純化。例如，Lafon的美國專利4，177,290，使用曱醇或曱醇:水混合物通過重結(jié)晶純化莫達(dá)非尼。然而，使用甲醇作為重結(jié)晶溶劑對于得到藥學(xué)純的莫達(dá)非尼通常是相對不充分的，或在一些情況中，是不適當(dāng)?shù)?。通常，在存在的雜質(zhì)多于0.1%(重量)時。通常莫達(dá)非尼是微溶于醇溶劑的，甚至在回流溫度下。莫達(dá)非尼雜質(zhì)也相對不溶于醇重結(jié)晶溶劑，因此當(dāng)過濾后，僅能稍減少雜質(zhì)。而且，本發(fā)明的方法在重結(jié)晶前就制備了高純度回收的產(chǎn)品，因此重結(jié)晶步驟可以是不必要的或不需要的。視需要，可以通過將回收的莫達(dá)非尼或其類似物與卣代-有機(jī)溶劑混合來重結(jié)晶，所述卣代-有機(jī)溶劑例如，二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿等。通常，所述由代-有機(jī)溶劑為氯仿。有利地，通過本發(fā)明的方法制備的莫達(dá)非尼及其類似物相對不溶于氯仿，而主要的雜質(zhì)(例如，莫達(dá)非尼酸、莫達(dá)非尼砜酸和莫達(dá)非尼;風(fēng))相對溶于氯仿?；厥盏哪_(dá)非尼或其類似物/卣代-有機(jī)溶劑混合物易于形成相對粘的獎掖。為了降低粘度，優(yōu)選在混合物中加入低沸點脂肪族溶劑，然后緩慢加入卣代-有機(jī)溶劑。適合的低沸點脂肪族溶劑包括，例如戊烷、己烷、辛烷、庚烷等。優(yōu)選地，所述低沸點脂肪族溶劑為庚烷。本文描述的方法有效地最小化了制備莫達(dá)非尼及其類似物中硫原子轉(zhuǎn)變?yōu)镾風(fēng)的過氧化。通常，可以通過色譜法(如，在約225nm的HPLC)測定回收的莫達(dá)非尼或其類似物(如，莫達(dá)非尼或其類似物、砜雜質(zhì)和其它雜質(zhì)的量)的總純度。通常，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物中存在的砜雜質(zhì)不超過約0.1。/。(HPLC測定的面積)。優(yōu)選地，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物中存在的砜雜質(zhì)不超過約0.05%(HPLC測定的面積)；更優(yōu)選地，不超過0.02%(HPLC測定的面積)。最優(yōu)選地，回收的莫達(dá)非尼或其類似物基本上不含砜雜質(zhì)。本文中所用的"基本上不含^l雜質(zhì)"是指在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物含有的砜雜質(zhì)不超過約0.05%(HPLC測定的面積)。本文所述的方法也有效地在重結(jié)晶回收的莫達(dá)非尼或其類似物之前制備了高純度的莫達(dá)非尼及其類似物。優(yōu)選地，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物多于約80%。更優(yōu)選地，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物多于約85%。且更優(yōu)選地，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物多于約90%。且更優(yōu)選地，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物多于約95%。且更優(yōu)選地，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物多于約99%。最優(yōu)選地，在重結(jié)晶之前，回收的莫達(dá)非尼或其類似物多于約99.5%?？s寫和定義提供下述定義和方法以更好地定義本發(fā)明并指導(dǎo)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)用本發(fā)明。除非另有說明，根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員的常規(guī)用法理解術(shù)語。本文所用的術(shù)語"烷基"指被取代的或未被取代的，l-8個碳原子的支鏈或直鏈烴鏈，且烷基是通過移除所述烴鏈的一個氫原子而形成。在一些優(yōu)選實施方案中，所述烷基含有1-6碳原子。在其它優(yōu)選實施方案中，所述烷基含有1-4碳原子。例如"d-Q烷基"指含有l(wèi)-4個碳原子的烷基。實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基戊基、己基、2-曱基己基、2,3-二甲基己基、庚基、辛基等。本文所用的術(shù)語"低級烷基"是指Q至Q飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴，所述烴任選被取代。低級烷基包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、3-曱基戊基、2，2-二曱基丁基、2，3-二曱基丁基等。本文所用的"鏈烯基"是指被取代的或未被取代的，直鏈或支鏈的含有2-8個碳原子的烴鏈，其在沿該鏈的任何穩(wěn)定的地方具有一個或多個碳-碳雙鍵，且鏈烯基是通過移除該烴鏈的一個氫原子形成的。"C2-Q鏈烯基"是指含有2-8的碳原子的鏈烯基。實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2,4-戊二烯基等。本文所用的"炔基"是指取代的或未被取代的，直鏈或支鏈的含有2-8個碳原子的烴鏈，其在沿該鏈的任何穩(wěn)定的地方具有一個或多個碳-碳三鍵，且炔基是通過移除該烴鏈的一個氫原子形成的。"CVC8炔基"是指含有2-8個碳原子炔基。實例包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、3,5-己二炔基等。本文所用的術(shù)語"芳基"是指取代的或未被取代的，含有6-12個環(huán)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)烴體系。實例包括苯基和萘基。優(yōu)選的芳基包括未被^L代的或取代的苯基和萘基。稠環(huán)體系包括在"芳基"的定義中，所述裯環(huán)體系包括例如芳香環(huán)與環(huán)烷基環(huán)稠合的環(huán)體系。這些稠合環(huán)體系的實例包括，例如茚滿(indane)、茚和四氪萘。本文所用的術(shù)語"碳環(huán)"、"碳環(huán)的"或"碳環(huán)基"是指被取代的或未一皮取代的，飽和的、部分飽和的或不飽和的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)體系，其含有3-10個環(huán)碳原子。因此，所述碳環(huán)可以是芳香的或非芳香的，且包括本文定義的環(huán)烷基和芳基化合物。連接碳環(huán)的環(huán)內(nèi)碳原子的鍵可以為單鍵、雙鍵、三鍵或稠合芳香基團(tuán)的一部分。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和的或部分飽和的，含有3-10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)烷基環(huán)體系。如"C5-C7環(huán)烷基"指含有5-7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括含有5或6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基的實例包括如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒎烯基(pinenyl)和金剛烷基(adamantanyl)。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"是指被取代的或未被取代的，飽和的、部分不飽和的或不飽和的，穩(wěn)定的3-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個環(huán)原子為雜原子。因此，所述雜環(huán)基可以為芳香的或非芳香的。通常，雜原子包括，但不限于，氧、氮、硫、硒和磷原子。優(yōu)選的雜原子為氧、氮和磁"所述氮和硫雜原子可以任選被氧化，且非芳香環(huán)中的氮可以任選被取代。連接雜環(huán)基的內(nèi)環(huán)原子的鍵可以為單鍵、雙鍵、三鍵或稠合芳香基團(tuán)的一部分。雜環(huán)包括本文定義的"雜環(huán)基"和"雜芳基"化合物。本文所用的"雜環(huán)基"指被取代的或未被取代的，飽和的或部分不飽和的，穩(wěn)定的3-7元雜環(huán)，雜環(huán)基通過從所述雜環(huán)中移除一個氫原子而形成。實例包括環(huán)氧乙基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌咬基、吡喃基、-惡唑啉基、嗎啉代、嗎啉基、哌嗪基等。雜環(huán)的實例包括，但不限于，2-吡咯烷基、2H-吡咯基、4-哌咬基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H，6H-l,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、異"惡唑基、嗎啉基、嗜二唑基、1,2,3-哺二唑基、1,2,4-p惡二唑基、1,2,5-嘌二唑基、1，3,4J惡二唑基、嚅唑烷基、嗜唑基、哌"秦基、哌啶基、蝶咬基、旅咬酮基、4-口底咬基、噪呤基、p比喃基、吡。秦基、吡唑烷基、吡唑啉基、p比峻基、口達(dá)漆基、他口定基(pyridinyl)、吡咬基(pyridyl)、嗜咬基、吡咯烷基、p比咯啉基、吡咯基、四氫呋喃基、6H-l，2,5-噻二嗪基、1,2，3-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、p塞吩并p塞唑基、噻吩并嚅唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1,3,4-三哇基和四峻。適合的雜環(huán)也公開在TheHandbookofChemistryandPhysics,76版，CRCPress,Inc.,1995-1996,2-25至2-26頁中，該公開在此引入作為參考。與氮原子形成的優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)包括，但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌咬子基(piperidino)、嗎啉基、嗎啉代、硫嗎啉代、N-曱基哌嗪基、吲哚基、異吲哚基、咪唑、咪唑啉、-惡唑啉、嗜唑、三唑、噻唑啉、噻唑、異噻唑、，塞二唑、三喚、異嘈、唑、羥吲咮(oxindole)、吲咮酚(indoxyl)、p比哇、吡唑啉酮、嘧咬、吡漆、喹。林、異喹啉和四唑基團(tuán)。與氧原子形成的優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)包括，但不限于，呋喃、四氫呋喃、吡喃、苯并呋喃、異苯并呋喃和四氫吡喃基團(tuán)。與硫原子形成的優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)包括，但不限于遂吩、硫茚、四氬逸吩、四氫噻喃和苯并漆吩。優(yōu)選的芳香雜環(huán)基團(tuán)包括，但不限于，吡啶基、嘧咬基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、p塞唑基、p比唑基和苯并漆唑基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指環(huán)烷基，其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子替代，所述雜原子如-O-、-N-或-S-。雜環(huán)烷基的實例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪峻烷基、咪唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、吡唑啉基(pirazolinyl)、吡唑基(pyrazalinyl)、哌咬基、派。秦基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、二硫酚基(dithiolyl)、-惡硫酚基(oxathiolyl)、二-惡唑基、嘌漆唑基、吡喃基、w惡。秦基、-惡噻嗓基和嚅二溱基。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指含有5-10個環(huán)碳原子的芳香基團(tuán)，其中一個或多個碳原子^C至少一個雜原子替代，所述雜原子如-O-、-N-或-S-。雜芳基的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、異w惡唑基、哺唑基、嗜硫酚基、哺、二唑基、三唑基、嗜三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡。秦基、嘧啶基、噠漆基、三。秦基、曱基吡咬基(picolinyl)、。引哚基、異。引哚基、口引哇基、苯并呋喃基(benzofliranyl)、異苯并呋喃基、噪呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并嚅唑基、苯并異嚅唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)和會喔啉基。稠合環(huán)體系包括在"雜芳基"的定義中，包括例如其中芳香環(huán)與雜環(huán)烷基環(huán)稠合的環(huán)體系。這些稠合環(huán)體系的實例包括，例如酞酰胺、酞酸酐、二氫卩引哚、異二氫"l咮、四氫異喹啉、色滿、異色滿、色原烯(chromene)和異色原烯。本文所用的術(shù)語"芳基烷基"是指被芳基取代的烷基。"Crdo芳基烷基"是指被芳基取代的烷基，其組合含有7-10個碳原子。芳基烷基的實例包括，但不限于，千基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯基曱基、三苯基曱基、二苯基乙基、萘基曱基等。芳基烷基的優(yōu)選實例包括，但不限于，千基和苯乙基o本文所用的術(shù)語"螺環(huán)烷基"是指通過環(huán)烷基和碳鏈或碳環(huán)基團(tuán)共有的碳原子，連接到碳鏈或碳環(huán)基團(tuán)的環(huán)烷基。例如，被R基團(tuán)取代的C3烷基(其中所述R基團(tuán)為含有5個碳原子的螺環(huán)烷基)是指本文所用的術(shù)語"被取代的"是指在所指的基團(tuán)上一個或多個氫原子被所選擇的本文所述的"取代基"基團(tuán)替代，條件是被取代的原子的價態(tài)沒有被超出，并且取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。被取代的基團(tuán)具有1-5個，優(yōu)選為1-3個，更優(yōu)選為1個，獨立地所選擇的取代基。優(yōu)選的取代基包括，但不限于，F(xiàn)、Cl、Br、I、0H、OR、NH2、皿2、NHOH、N02、CN、CF3、CF2CF3、C廣Q烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、Q-C6烷氧基、CrC7環(huán)烷基、雜環(huán)基、C6-C1Q芳基、雜芳基、芳基烷基、C(=0)R、COOH、C02R、0-C(=0)R、C(O)NRR'、NRC(O)R'、NRC02R'、OC(K))NRR'、-NRC(O)NRR'、-NRC(二S)NRR'和-S02NRR'，其中R和R'各自獨立地為氫、CrC6烷基或C6-C10芳基。本文所用的術(shù)語"亞烷基"是指被取代的或未被取代的，支鏈的或直鏈的，1-8個碳原子的鏈烴，亞烷基通過去除所述鏈烴的兩個氫原子而形成。如"C1-C4亞烷基"是指含有l(wèi)-4個碳原子的亞烷基。實例包括亞甲基(-CH2-)、亞丙基(CH3CH2CH^、1,2-亞乙基(扁CH2CH2-)等。本文所用的術(shù)語"亞雜環(huán)基，，是指被取代的或未被取代的，飽和的或部分飽和的，穩(wěn)定的3-7元雜環(huán)，亞雜環(huán)基通過去除所述雜環(huán)的兩個氫原子而形成。實例包括亞環(huán)氧乙烷(epoxyethylene)、亞吡咯烷基(pyrrolidylene)、l，l-亞吡p各A克基(pyrrolidylidene)、亞吡峻烷基(pyrazolidinylene)、亞口底p定基(piperidylene)、亞p比喊基(pyranylene)、l，l-亞嗎淋基(morpholinylidene)等。本文所用的術(shù)語"亞芳基"是指被取代的或未被取代的，含有6-10個碳原子的芳香碳環(huán)，亞芳基通過去除所述芳香碳環(huán)的兩個氫原子而形成。實例包括亞苯基(-C6H4-)、亞萘基(-C!。H6-)等。所述"亞苯基，，具有下述結(jié)構(gòu)本文所用的術(shù)語"亞雜芳基"是指被取代的或未被取代的，5-10元芳香雜環(huán)，亞雜芳基通過去除所述芳香雜環(huán)的兩個氫原子而形成。實例包括分別對應(yīng)于上述雜芳基化合物的亞雜芳基，且尤其包括亞噻吩基(-QH2S-)、亞吡啶基(-CsH3N-)、亞嘧啶基(-C3H2N2-)、亞壹啉基(-C9HsN-)、亞噻唑基(-C3麗S-)等。所述"亞噻p分基，，具有下述結(jié)構(gòu)所述"亞吡咬基"具有下述結(jié)構(gòu)本文所用的術(shù)語"烷氧基"是指被烷基取代的氧基。優(yōu)選地，所述烷氧基含有1-6碳原子。如"CrC4烷氧基"指含有l(wèi)-4個碳原子的烷氧基。實54例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。本文所用的"C5-C7單糖"是指式(CH20)n的單糖，其中11=5-7。所述單糖可以是直鏈或環(huán)體系，且可以包括式-CH(OH)-Q^O)-的蔗糖單元。實例包括赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖(talose)、赤蘚酮糖(erythulose)、核酮糖(ribulose)、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖(tagatose)、赤蘚-戊酮糖(erythropentulose)、蘇-戊酮糖(threopentulose)、(R)-l,3，4-三羥基丁-2-酮(glycerotetrulose)、p比喃葡萄糖、吹喃果糖(fmctofUranose)等。本文所用的術(shù)語"氨基酸"是指同時含有氨基和羧基的分子。氨基酸的實例包括a-氨基酸、(3-氨基酸、Y-氨基酸。所述a-氨基酸具有下述通式HOOC-CH(側(cè)鏈)-NH2。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物的取代基包括去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；即式-C(K))CH(NH2)-(側(cè)鏈)基團(tuán)。所述氨基酸可以為D、L或外消旋構(gòu)型。氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。所述天然氨基酸包括在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的20個標(biāo)準(zhǔn)a-氨基酸，如甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、谷氨酰胺等。天然氨基酸還可以包括非-a-氨基酸(如p-丙氨酸、r氨基丁酸、高半胱氨酸等)、稀有氨基酸(如4-羥基脯氨酸、5-羥基賴氨酸、3-曱基組氨酸等)和非蛋白質(zhì)氨基酸(如瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸等)。非天然氨基酸是本領(lǐng)域公知的，且包括天然氨基酸的類4以4勿。參見Lehninger,A.L.B/oc/zem^fry,第2nd片反；WorthPublishers:NewYork,1975;71-77。非天然氨基酸還包括a-氨基酸，其中所述側(cè)鏈被合成衍生物替代。天然和非天然a-氨基酸的代表性的側(cè)鏈見于下表A中。表A_<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>已經(jīng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，在不背離附屬權(quán)利要求書中本發(fā)明的范圍中可以對本發(fā)明進(jìn)行修改和改變。而且，應(yīng)該理解本公開中的所有實施例都是非限制性的實施例。實施例1在該實施例中，根據(jù)本文描述的方法，使用各種比例的醇和有機(jī)酸和各種反應(yīng)混合物溫度，氧化莫達(dá)非尼中間體化合物二苯曱基硫基乙酰胺(benzhydrylthioacetamide)以制備莫達(dá)非尼。首先，將二苯甲基硫基乙酰胺(10g;MW=257.35;1.0eq.)、曱醇和乙酸置入250mL燒瓶中。然后經(jīng)約5分鐘向所得混合物中加入過氧化氬(4.3mL;1.05eq.)。反應(yīng)進(jìn)行約24小時，定時采樣用于HLPC分析。使用具體的曱醇與乙酸的比例，且在具體溫度下，進(jìn)行幾個不同的實驗。結(jié)果見于下表1-7。表l:20mL曱醇/20mL乙酸；40。C時間(小時)莫達(dá)非尼(％)二苯曱基硫基乙酰胺(起始物料)(％)砜(％)16829.370282.1615.290490.886.370.12694.13.140.1722.594.730.491.53^!:30mL甲醇/10mL乙酸；40。C時間(小時)莫達(dá)非尼(％)二苯曱基硫基乙酰胺(起始物料)(％)砜(％)0.7543,0753.8801.558.538.790477.4819.90683.9913.210.042395.981.060.22ii:35mL甲醇/5mL乙酸；40。C時間(小時)莫達(dá)非尼(％)二苯甲基石克基乙酰胺(起始物料)(％)砜(％)133.463.690248,3148.9804.2564.5232.610672.1825.0207,574.6122.4402489,386.450.17<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>il:39.5mL甲醇/0.5mL乙酸；650C<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>如上表1-7中所示，本發(fā)明的方法在制備高產(chǎn)率并且含有相對低的砜雜質(zhì)含量的莫達(dá)非尼中是有效的。尤其是，在表2中所示，反應(yīng)混合物含有30mL的曱醇和10mL的乙酸(即，反應(yīng)混合物中存在的甲醇和乙酸的比例為約3:1),40。C條件下，進(jìn)行氧化反應(yīng)尤其有效，產(chǎn)生莫達(dá)非尼的產(chǎn)率約96%,而砜雜質(zhì)含量約0.22%。實施例2在該實施例中，根據(jù)本文所述的方法，以商業(yè)規(guī)^t氧化莫達(dá)非尼中間體二苯曱基硫基乙酰胺以制備莫達(dá)非尼。首先，將二苯曱基硫基乙酰胺(100g;MW=257.35,1.0eq.)置于反應(yīng)容器中。用5磅/平方英寸(psig)的N2吹掃反應(yīng)容器，通過化學(xué)洗氣器(scrubber)排氣。然后將大約155kg的曱醇(1.50-1.67kg/kg二苯曱基硫基乙酰胺)加入到該反應(yīng)容器中。將該反應(yīng)容器的溫度調(diào)節(jié)至約30。C-40。C,并以約70-90RPM攪拌所得混合物。然后，將大約0.70kg的乙酸(0.68-0.72kg/kg二苯曱基硫基乙酰胺)力口入到該反應(yīng)容器中。然后將所得混合物攪拌約15分鐘，并將溫度維持在約30。C-40。C。然后向二苯曱基硫基乙酰胺/曱醇/乙酸混合物中以約1-2kg/分鐘的速度加入大約0.472kg的30%過氧化氫(0.448-0.496kg/kg二苯曱基石克基乙酰胺)。然后將所得混合物加熱并維持在約38。C-43。C并攪拌約24小時。約24小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至約20°C-30°C，并用N2將該反應(yīng)容器加壓至約3-7psig,通過化學(xué)洗氣器排氣。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至約0。C-5。C，并攪拌約2小時。然后將反應(yīng)混合物加入到Nr吹掃的離心機(jī)中(02含量<7%)。低速循環(huán)離心，直到離心籃中的粗莫達(dá)非尼少于3/4滿(約15分鐘)。用113升的冷曱醇洗滌離心裝載器，并將粗莫達(dá)非尼餅高速離心約15-30分鐘。然后將白色至灰白色的粗莫達(dá)非尼產(chǎn)物(約85.2kg)裝載到Teflon⑧-加襯的托盤(linedtray)上，在約60。C-70。C條件下干燥至少約6小時(6-24小時)。干燥后，通過HPLC分析5-10克的樣品。結(jié)果見于下表8:表8<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>.28如實施例1和2所示，本發(fā)明的方法在制備高產(chǎn)率和重結(jié)晶前具有相對低的砜雜質(zhì)含量的莫達(dá)非尼中是有效的。權(quán)利要求1.制備莫達(dá)非尼或其類似物的方法，該方法包括將反應(yīng)混合物中的莫達(dá)非尼中間體化合物氧化，所述反應(yīng)混合物包括醇、有機(jī)酸和氧化劑；和從反應(yīng)混合物中回收莫達(dá)非尼或其類似物；其中反應(yīng)混合物中醇與有機(jī)酸的比例為約1∶1至約80∶1(體積)；所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(1)A-S-Y(1)；回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(10)A為被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的雜芳基或被取代或未被取代的三環(huán)；且Y為烴基或被取代的烴基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(2):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(2)回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(20):(20);且Y!為烴基、羥基、鹵素、烷氧基或氨基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(2A):回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(200):<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>Ar!和Ai2各自獨立地選自CVQo芳基或雜芳基；其中Ar,或Ai"2中的每個可獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、C6畫do芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、畫OH、-OR7、-0(CH2)pNR9R1()、-OC(=0)R7、-OC(=0)NR9R1()、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R^-NR8C(=S)R7;b)-CH2ORu;c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R13、-C(=0)NR9R1()、-C(=S)NR9R1()、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CH2)pNHRu、-CH=NNR12R12A、-C(=NR8)NR8AR8B、-NR8C(=NH)R8A、-NR8C(=NH)NR8AR8B、回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(30):<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>d)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)C廣Q烷基、CVC8鏈烯基或C2-C8炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C6-do芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-XKCHOpOR^-X"CH2)pNR9Rio、-X!(CH2)pCeO)NR9RK)、-XKCH^CeS^R'o、-X"CH2)pOC(0)NR9RK)、陽X"CH2)pC02Rs、-X(CH2)pS(0)yR7、，((:叫服8(:(=0)服91110、-C(=0)R13、-C02R12、-OC(=0)R7、-C(=O)NR9R10、-OC(=0)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R1()、-CHNNR12R12A、-CHNOR12、-GHNR7、-GH=NNHGH(N=NH)NH2、-NR8C02R7、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R1()、-NHC(=NH)NH2、-NR8C(=〇)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-OR和C5-C7單糖，其中該單糖的每個羥基獨立地為未被取代的或被H、CrC4烷基、C廣C4烷氧基或-0-(:(=0)117替代；Xj為-O-、-S-或-N(Rs)-;Z選自C廣C4亞烷基、-QAXf^KCVdo亞芳基、亞雜芳基、CrC8亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基、-O-、-N(R8)-、-S(0)y、-CR9A=CR8B-、-CH=CH-CH(R8>、-CH(R8)-CH《H-或-C三C-;Ri、R2、R3和R4各自獨立地選自H、CrC6烷基、-OH和-CH(R6)-CONRsAR8B;或113和R4與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；Re為H、d-C4烷基或a-氨基酸的側(cè)鏈；R7為d-C6垸基、C6-do芳基或雜芳基；R8、Rsa和R犯各自獨立地為H、C廣C4烷基或C6-C^。芳基；R9和R^各自獨立地選自H、CrC4烷基和C6-do芳基；或尺9和1110與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；&,為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；Rl2和Rl2A各自獨立地選自H、d-Q烷基、環(huán)烷基、C6-C,o芳基、和雜芳基；或R。和R,2a與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；Rn為H、C廣C6烷基、環(huán)烷基、Q-Cu)芳基、雜芳基、-C(=0)R7、-C(=0)NR9R1()或-(:(=8)服91110;m為0、1、2或3;n為0、1、2或3;p為1、2、3或4;t為2、3或4;且y為0、1或2。5.才艮據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(4):Al^和at2各自獨立地選自噻吩、異噻唑、苯基、吡咬基、哺唑、異嗜唑、遂唑、咪唑和其它含有1-3個-N-、-O-或-S-原子的5或6元雜環(huán)；Rt、R2、R3和R4各自獨立地選自H、低級烷基、-OH、-CHCR^-CONR^RfiB或任意RpR2、r3和R4可以一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；且每個An或Ar2可獨立地任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、芳基、雜環(huán)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(=0)R7、OC(=O)NR9R10、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R^-NR8C(=S)R7;b)-CHbORn,其中Ru為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R12、-C(=0)NR9R1()、-C(=S)NR9R1()、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CH2)PNHRU或-CH二NNRi2R42A,其中R12和R12A各自獨立地選自H、1-4個碳的烷基、-OH、1-4個碳的烷氧基、-OC(=〇)R7、-OC(=O)NR9R10、-OC(=S)NR9R1()、-0(CH2)pNR9R1()、-0(CH2)pOR8、取代或未取代的含有6-10個碳的芳基烷基、和取代或未取代的雜環(huán)烷基；d)-S(0)yR12、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yRu,其中y為O、1或2;和e)l-8個碳的烷基、2-8個碳的鏈烯基或2-8個碳的炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代或回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(40):2)各個烷基、鏈烯基或炔基被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自6-10個碳的芳基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷基氧基-烷氧基、羥基烷基硫基、烷氧基-烷基硫基、F、Cl、Br、I、隱CN、-N02、OH、-OR7、-X2(CH2)PNR9R10、-X2(CH2)pC(=O)NR9R10、-X2(CH2)PC(=S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(=O)NR9R10、-X2(CH2)pC02R7、-X2(CH2)pS(〇)yR7、-X2(CH2)pNR8C(=0)NR9R1()、-OC(=0)R7、OC(=0)NHR12、O-四氫吡喃基、-NR9R10、-NR8C02R7、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-NHC(=NH)NH2、-NRgC(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NRS(=0)2R7、-S(0)yR7、-C02R12、-C(=O)NR9R10、-C(=S)NR9R10、-C(=0)R12、-CH2OR8，-CH=NNR12R12A、■CH=NOR12、-CH=NR7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-01111和5-7個碳的單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、l-4個碳的烷基、2-5個碳的烷基羰基氧基或l-4個碳的烷氧基替代，其中X2為0、S或NRs;其中R7為被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的雜環(huán)基；R8為H或含有1-4個;灰的烷基；p為1、2、3或4;且其中1)R9和Rw各自獨立地為H、未被取代的1-4個碳的烷基或被取代的烷基；或2)119和R川一起形成式-(CH2)2-Xr(CH2)2-的連接基團(tuán)，其中X,選自-O-、-S-和-CH2-。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(5):X為化學(xué)鍵、-CH2CH2-、-O-、S(0)y-、-N(R8)-、-CHN(R8)-、-CH=CH-、回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(50):-CH2-CH=CH-、C(O)、-C(R8)=N-、-N=C(R8)-、《(=0)^(118)-或-服8《(=0)-;環(huán)A和B各自獨立地選自(a)6元芳香碳環(huán)，其中13,碳原子可以被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元芳香碳環(huán)，其中i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替代；ii)兩個碳_原子被>琉和氮原子、氧和氮原子或兩個氮原子替代；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧和兩個氮原子或一個硫和兩個氮原子替代；其中環(huán)A和環(huán)B可各自獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、CVCjo芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-OR7、-0(CH2)pNR9R10、-OC(=0)R7、-OC(=O)NR9R10、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R^-NRsC(=S)R7;b)-CH2ORu;c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R13、-C(=O)NR9R10、-C(=S)NR9R10、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CH2)PNHRU、-CH=NNR12R12A、-C(=NR8)NR8AR8B、-NR8C(=NH)R8A、-NR8C(=NH)NR8AR8B、d)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)C廣Q烷基、C2-Cs鏈烯基或C2-C8炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨立地選自C6-do芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-0R7、-CH2OR8、-NR9R10、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X^CH^OR、X,(CH2)pNR9R!Q、-XiCCH^CCNR^o、-XiCpCeS)^!^、-X"CH2)pOC(,NR9Rw、-X"CH2)pC02R8、-X^CH^SCCOyR、-X!(CH2)pNR8C(K))NR9RK)、-C(=0)R13、-C02R12、-OC(=0)R7、-C(=O)NR9R10、-OC(=0)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R1()、-CH=NNR12R12A、n(c或R8-CH=NOR12、-CH=N7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-NR8C02R7、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-NHC(=NH)NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-OR和Cs-C7單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地為未取代的或被H、CrC4烷基、CrC4烷氧基或-0-C(-0)R7替代；R3和R4各自獨立地選自H、d-Q烷基、-OH、-CH(R6)-CONR8AR8B,或R3和R4與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R6為H、Q-C4烷基或a-氨基酸的側(cè)鏈；R7為CrC6烷基、Q-do芳基或雜芳基；R8、RsA和R犯各自獨立地為H、C廣C4烷基或Q-do芳基；R9和Rn)各自獨立地選自H、CrQ烷基和C6-d。芳基；或119和尺10與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；Ru為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；Ri2和Ri2A各自獨立地選自H、CrQ烷基、環(huán)烷基、CVd。芳基和雜芳基；或R,2和Ri2A與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、C廣C6烷基、環(huán)烷基、CVC,q芳基、雜芳基、-C(=0)R7、-C(=0)NR9R1()或-C—S)NR9Rk);X,為-O-、-S-或-N(R8)畫；Z選自C廣C4亞烷基、C6-do亞芳基、亞雜芳基、C3-Q亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基、-O-、-N(R8)-、-S(0)y、-CR8A=CR8B-、-CH=CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH=CH-或-CeC-;m為0、1、2或3;n為0、1、2或3;p為1、2、3或4;q為0、1或2;t為2、3或4;和y為0、1或2。7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(6)回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(60):(60);Ar!和Ai2各自獨立地選自C6-do芳基或雜芳基；其中每個Ar,或Ar2可獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、C6-d。芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-0R7、-0(CH2)pNR9R1()、-OC(=0)R7、-OC(=0)NR9R1()、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R^-NR8C(=S)R7;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>d)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)C廣Q烷基、C2-Q鏈烯基或C2-Cs炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨立地選自C6-C1Q芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、；(<:叫0117、-X"CH2)pNR9RK)、-X^CHapC^CONR^o、-X"CH2)pC(:S)NR9R,0、-Xi(CH2)pOC(,NR9R40、-XiCCH^COzRs、-X"CH2)pS(0)yR7、-X!S(CH2)pNR8C^O)NR9RK)、-C(=0)R13、-C02R12、-OC(=0)R7、-C(=0)NR9R1()、-OC(=0)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R10、-CHNNR12R12A、-CHNOR12、-CHNR7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-NRgC02R7、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-NHC(=NH)NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR12R12A、-P(=0)(OR8)2、-ORn和CrC7單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、d-Ct烷基、d-C4烷氧基或-0-C(K))R7替代；Xj為-0-、-S-或-N(Rs)-;J為C2-C4亞烷基或Q-CO-;Q為CrC3亞烷基；R2A為H、d-C6烷基、芳基或雜芳基；r4a為H、d-Q烷基、芳基或雜芳基；R7為Q-C6烷基、CVCn)芳基或雜芳基；R8、RsA和R犯各自獨立地為H、d-C4烷基或C6-C10芳基；R9和Rn)各自獨立地選自H、Q-Ct烷基和(VCu)芳基；或R9和R川與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；Ru為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；r12和r12a各自獨立地選自H、d-c6烷基、環(huán)烷基、CVQ()芳基和雜芳基；或R^和R42A與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、C廣C6烷基、環(huán)烷基、Q-Cu)芳基、雜芳基、-C(=0)R7、-C(=0)NR9R1()或-C—S)NR9Rk);p為1、2、3或4;q為0、1或2;t為2、3或4;且y為0、1或2。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(70):X為化學(xué)鍵、-CH2CH2-、-O-、S(0)y-、-N(R8)-、-CHN(R8)-、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、C(=0)、-C(R8)=N-、-N=C(R8)-、-C(=0)-N(R8)-或-NR8-C(喝-;環(huán)A和B各自獨立地選自(a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元芳香碳環(huán)，其中i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替代；ii)兩個碳原子被硫和氮原子、氧和氮原子或兩個氮原子替代；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧和兩個氮原子或一個硫和兩個氮原子替代；其中環(huán)A和環(huán)B可各自獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、C6-C1Q芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-OH、-OR7、-0(CH2)pNR9R1Q、-OC(=0)R7、-OC(=O)NR9R10、-0(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R1()、-NR8S(=0)2R7、-NR8C(=0)R7或-NR8C(=S)R7;b)-CH2OR;c)-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9R10、-C02R12、-C(=0)R13、-C(=O)NR9R10、-C(=S)NR9R10、-CH=NOR12、-CH=NR7、-(CH2)PNR9R10、-(CH2)PNHR、-CH=NNR12R12A、-C(=NR8)NR8AR8B、-NR8C(=NH)R8A、-NR8C(=NH)NR8AR8B、n(ch2)tn(ch2)t<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>d)-S(0)yR7、-(CH2)pS(0)yR7、-CH2S(0)yR7;和e)C廣Cs烷基、C2-Cs鏈烯基或C2-Cs炔基，其中1)各個烷基、鏈烯基或炔基未被取代；或2)各個烷基、鏈烯基或炔基獨立地被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨立地選自C6-C1Q芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-N02、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-0-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X'CCH^pOR^-X^CH^NR^o、-X"CH2)pC(K))NR9R'o、-X^CHypC^NR^、-X!(CH2)pOC(:0)nr9rk)、-X^CH^CC^Rs、-乂,2),(0》117、-X!(CH2)pNR8C(-0)nr9rk)、-C(=0)R13、-C02R12、-OC(=0)R7、C(=O)NR9R10、-OC(=0)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(=S)NR9R10、-CH=NNR12R12A、-CH=NOR12、-CH=N7、-CH=NNHCH(N=NH)NH2、-NR8C02H7、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=S)NR9:R10、-NHG(=NH)NH2、-NR8C(=0)R7、-NR8C(=S)R7、-NR8S(=0)2R7、-S(0)yR7、-S(=0)2NR2R12A、-P(=0)(OR8)2、-ORu,和Cs-C7單糖，其中所述單糖的各個羥基獨立地未被取代或被H、d-C4烷基、d-C4烷氧基或-0-C(二0)R7替代；J為。2-。4亞烷基或Q-CO-;Q為CrC3亞力克基；R2A為H、d-Q烷基、芳基或雜芳基；R4A為H、CrQ烷基、芳基或雜芳基；R7為d-C6烷基、CVdo芳基或雜芳基；R8、RsA和RsB各自獨立地為H、C廣C4烷基或C6-d。芳基；R9和Ru)各自獨立地選自H、CVC4烷基和C6-Cu)芳基；或119和1110與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；Rl2和Rl2A各自獨立地選自H、C,-C6烷基、環(huán)烷基、C6-Cu)芳基和雜芳基；或R42和R^A與相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、CrC6烷基、環(huán)烷基、C6-do芳基、雜芳基、-C(=0)R7、-C(K))NR9Rk),或-C(-S)NR9Rk);Xi為-O-、-S-，或-N(Rs)-;p為1、2、3或4;q為0、1或2;t為2、3或4;和y為0、1或2。9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(8):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(80):G)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(80);環(huán)A和B各自獨立地選自a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元芳香碳環(huán)，其中i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子替代；ii)兩個碳原子可被硫和氮原子、氧和氮原子或兩個氮原子替代；或iii)三個^f友原子可^:三個氮原子、一個氧和兩個氮原子或一個^L和兩個氮原子替代；其中所述環(huán)任選被1-3個R^基團(tuán)取代；X不存在、為化學(xué)鍵、O、S(0)y、NR1G、C2亞烷基、Cw亞烯基、C(=0)、C(R21)2NR10、C(R21)=N、N=C(R21)、C(K))N(R,或NR10C(=O);其中所述亞烷基和亞烯基任選被1-3個112()基團(tuán)取代；R為H或C廣C6烷基；Y選自a)d-C6亞烷基-R、b)d-C6亞烷基-R2;c)(d-C4亞烷基)m-Z-(C廣C4亞烷基VR、d)d-C6亞烷基-0(CH2)pOR2、e)被1或2個OR"基團(tuán)取代的Q-C6烷基；和f)CH2CR21<XR21)2;其中所述烷基和亞烷基任選被1-3個112()基團(tuán)取代；Z為O、NR10A、S(0)y、CR21=CR21、C=C(R21)2、C三C、C6-do亞芳基、5-10元亞雜芳基、CrC6亞環(huán)烷基或3-6元亞雜環(huán)烷基；其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基和亞雜環(huán)烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；R'選自NR12R13、NR21C(=0)R14、C(O)R15、COzR11,OC(K))R11、C(=0)NR12R13、C(=0)NR21OR14、C(=NRU)NR12R13、NR21S(0)2R"、S(0)2NR12R13、NR"S(0)2NR'2r"和PO(OR21)2;W為5-6元雜芳基，其中所述雜芳基任選被1-3個R"基團(tuán)取代；在各種情況中，111()和R嫩獨立地選自H、C廣Q烷基、Q-Cu)芳基、C(K))R"和S(0)yR14;其中所述烷基和芳基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自Q-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自C,-C6烷基、Q-C,()芳基、芳基烷基和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被1-3個R"基團(tuán)取代；在各種情況中，R20獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、C廣Q烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=0、C(-O)R22、C02R21、OC(=0)R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C(=S)R，S(0)yR22;在各種情況中，R"獨立地選自H和C廣C6烷基；在各種情況中，R"獨立地選自C廣C6烷基和C6-do芳基；在各種情況中，R"和R^獨立地選自H、C廣C6烷基和C6-do芳基，或R23和R24與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；在各種情況中，R"獨立地為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；且Y為0、1或2。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(9):回收的莫達(dá)非尼或其類似物對應(yīng)于式(90):Ar為被0-5個RS取代的C6-d。芳基；被0-5個W取代的C5-C,o環(huán)烯基；或被0-5個W取代的5-14元雜芳基，其中所述雜芳基包括l、2或3個選自N、0、S或Se的雜原子；Y為被0-3個R"a取代的d-C6亞烷基；R1選自H、C(=0)NR12R13、C(=N)NR12R13、OC(=0)NR12R13、NR21C(=0)NR12R13、NR21S(=0)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR121113,其中所述芳基被0-3個R加取代；NR21C(=0)R14、C(=0)R14、C(K))OR11、OC(K))R11和NR2'S(,rU;R2選自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、N02、CN、CF3、CVC6烷基、CVC6鏈烯基、C2-C6炔基、C(=0)R16、C(=0)OR16、OC(=0)R16、C(=0)NR17R18、NR15C(=0)R16、NR15C02R16、OC(=0)NR17R18、NR15C(=S)R'6、SR16、S(-0)R"和S(=0)2R16;或者，兩個R"基團(tuán)可以合并形成亞曱基二氧基、亞乙基二氧基或亞丙基二氧基；R3選自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、N02、CN、CF3、CH2OR16、C廣C6烷基、C2-Q鏈烯基、02-(36炔基、CH^環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、C7-C1()芳基烷基、C(O)R16、C(=0)OR16、OC(=0)R16、C(=0)NR17R18、NR15C(=0)R16、NR15C02R16、OC(=0)NR17R18、NR15C(=S)R16、SR16、S(=0)R16和S(=0)2R16和NR15S(=0)2R16;在各種情況中，F(xiàn)^和RS各自獨立地選自H、Q-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6快基5或者，R"和R5與相連的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；在各種情況中，R"獨立地選自H、被0-3個112()取代的CrCe烷基和被0-3個112()取代的(:6《1()芳基；在各種情況中，1112和1113各自獨立地選自H、被0-3個R^取代的C,-C6烷基，和被0-3個112()取代的C6-do芳基；或者，R^和R"與相連的氮一起形成被0-3個R^取代的3-7元雜環(huán)；在各種情況中，R"獨立地選自被0-3個R^取代的d-C6烷基；被0-3個R"取代的C6-C1()芳基；和被0-3個112()取代的C7-C1()芳基烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H和C,-C6烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H、CrC6烷基和CVC,Q芳基；在各種情況中，R"和R"各自獨立地選自H、Q-C6烷基和C6-Cu)芳基，或R"和R"與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)，其中所述3-7元雜環(huán)被0-2個氧代基團(tuán)取代；'在各種情況中，R2o獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、C廣C6烷基、C廣C6烷基畫OH、CVC6鏈烯基、CrC6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、被0-l個R"取代的苯基、5或6元雜芳基、C7-C1Q芳基烷基、=0、C(=0)R22、C(K))OR22、OC(O)R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=S)R22、SR22、S(=0)R，S(=0)2R22;在各種情況中，R加a獨立地逸自F、Cl、OH、d-Q烷氧基、CF3、d-Q烷基、d-C4烷基-OH、CrC4鏈烯基、C2-C4炔基和C3-C5環(huán)烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H和d-C6烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H、C廣C6烷基、d-C6烷基-OH和C6-C,Q芳基；在各種情況中，R"和R"各自獨立地選自H、CVC6烷基和C6-d。芳基，或R23和R24與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)；在各種情況中，R"獨立地為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；在各種情況中，R"獨立地選自H、F、Cl、Br、C廣C6烷基和C,-C6烷氧基；X為0、1、2、3或4;且Q為1或2。11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述莫達(dá)非尼中間體化合物對應(yīng)于式(ll):X為化學(xué)鍵、CH2、O、S(0)y或NR";環(huán)A、C和D任選被l-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、N02、Ar-S-Y(11);ACN、CF3、C廣C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-Q炔基、C3-G;環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(=0)R22、C〇2R21、OC(=0)R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=S)R22和S(0)yR";環(huán)B任選被1-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自d-Q烷基、苯基和5-6元雜芳基；Y為(C廣C6亞烷基)-R、或(C廣Q亞烷基)m-Z-(Q-C4亞烷基)n-R、其中所述亞烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；Z為O、NR10A、S(0)y、CR21=CR21、C=C(R21)2、C三C、C6畫C!。亞芳基、5-10元亞雜芳基、CrC6亞環(huán)烷基或3-6元亞雜環(huán)烷基；其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基和亞雜環(huán)烷基任選被1-3個R^基團(tuán)取代；W為NR12R13、NR21C(=0)R14、C(=0)R15、COOH、C〇2R14、OC(-O)R11、C(=0)NR12R13、C(=N)NR12R13、OC(=0)NR12R13、NR"S(0)2R11、S(0)2NR12R13、NR21C(=0)NR12R13、皿218(0)鋒121113或PO(OR21)2;r"和R脆各自獨立地選自h、C廣C6烷基、CVCu)芳基、(3(=0)1115和S(0)yR14;其中所述烷基和芳基任選被1-3個112()基團(tuán)取代；在各種情況中，RH獨立地選自H、Q-C6烷基和C6-C,o芳基；其中所述烷基和芳基任選被1-3個112()基團(tuán)取代；在各種情況中，1112和1113各自獨立地選自H、d-C6烷基和C6-do芳基，或1112和R13與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述烷基和芳基以及雜環(huán)烷基環(huán)任選被1-3個R"基團(tuán)取代；在各種情況中，R"各自獨立地選自d-C6烷基、C6-C1Q芳基和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被1-3個R"基團(tuán)取代；在各種情況中，R"獨立地選自d-C6烷基、C6-do芳基、芳基烷基和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被1-3個R"基團(tuán)取代；在各種情況中，112()獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、C!-Q烷基、C3-Q螺環(huán)烷基、(^2-(36鏈烯基、C2-C6炔基、CrC7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=0、C(=0)R22、C02R21、OC(=0)R22、C(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C02R22、OC(=0)NR23R24、NR21C(=0)R22、NR21C(=S)R2>S(0)yR22;在各種情況中，R"獨立地選自H和C廣Q烷基；在各種情況中，R"獨立地選自H、CrC6烷基和C6-Cu)芳基；在各種情況中，R"和R"各自獨立地選自H、CrC6烷基和C6-C，o芳基，或R23和R24與相連的氮一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；在各種情況中，R25獨立地為去除羧基中的羥基后的氨基酸殘基；m為0或1;n為0或1;q為0、1或2;和y為0、1或2。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中在反應(yīng)混合物中醇與有^/L酸的比例為約1:1至約40:1(體積)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中在反應(yīng)混合物中醇與有機(jī)酸的比例為約1:1至約7:1(體積)。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中在反應(yīng)混合物中醇與有機(jī)酸的比例為約3:1(體積)。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中所述醇選自直鏈、支鏈和環(huán)狀的醇。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的方法，其中所述醇選自曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、2-曱基-l-丁醇、乙二醇、環(huán)己醇及其組合。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中所述醇為曱醇。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項的方法，其中所述有機(jī)酸選自羧酸、磺酸及其組合。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述有機(jī)酸選自曱酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、苯曱酸、碳酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸、富馬酸、山梨酸、琥珀酸、己二酸、羥基乙酸、戊二酸、曱磺酸、苯石黃酸、三氟曱磺酸及其組合。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的方法，其中所述有機(jī)酸為乙酸。21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項的方法，其中所述氧化劑選自02、K2S208、Ca(OCl)2、NaC102、NaOCl、HN03、NaI04、間氯過氧苯甲酸、?；跛狨ァ⑦^硼酸鈉、次氯酸叔丁酯、過氧化氫、叔丁基過氧化氫、烷基-和?；?過氧化物、過氧化苯甲酰、過乙酸及其組合。22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項的方法，其中所述氧化劑為過氧化氫。23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項的方法，其中所述氧化劑為過氧化氳水溶液。24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項的方法，其中所述氧化劑為約25%(重量)至約55%(重量)的過氧化氫水溶液。25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的方法，其中所述氧化劑為約30%(重量)至約50%(重量)的過氧化氫水溶液。26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項的方法，其中所述氧化劑為約30%(重量)的過氧化氫水溶液。27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.80至約l.l摩爾當(dāng)量的氧化劑。28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.95至約1.07摩爾當(dāng)量的氧化劑。29.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括相對于莫達(dá)非尼中間體化合物，約0.98至約1.07摩爾當(dāng)量的氧化劑。30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項的方法，其中氧化反應(yīng)中反應(yīng)混合物的溫度至少為約室溫。31.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項的方法，其中氧化反應(yīng)中反應(yīng)混合物的溫度小于約70°C。32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項的方法，其中氧化反應(yīng)中反應(yīng)混合物的溫度為約20°C至約70°C。33.根據(jù)權(quán)利要求1-32中任一項的方法，其中氧化反應(yīng)中反應(yīng)混合物的溫度為約30°C至約65°C。34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項的方法，其中氧化反應(yīng)中反應(yīng)混合物的溫度為約40。C。35.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項的方法，其中氧化反應(yīng)中反應(yīng)混合物不保持在特定的溫度。36.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項的方法，其中所述氧化反應(yīng)進(jìn)行約1小時至約48小時。37.根據(jù)權(quán)利要求1-36中任一項的方法，其中所述氧化反應(yīng)進(jìn)行約18小時至約24小時。38.根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項的方法，其中所述氧化反應(yīng)進(jìn)行約24小時。39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項的方法，其還包括重結(jié)晶回收的莫達(dá)非尼或其類似物。40.根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前基本上沒有砜雜質(zhì)。41.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前的純度大于約80%。42.根據(jù)權(quán)利要求1-41中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前的純度大于約85%。43.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前的純度大于約卯％。44.根據(jù)權(quán)利要求1-43中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前的純度大于約95%。45.根據(jù)權(quán)利要求1-44中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前的純度大于約99%。46.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前的純度為約99.5%。47.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一項的方法，其中回收的莫達(dá)非尼或其類似物在重結(jié)晶前的純度大于約99.5%。48.根據(jù)權(quán)利要求1-47中任一項的方法，其中通過將莫達(dá)非尼或其類似物與低沸點的脂肪族溶劑和卣代-有機(jī)溶劑混合而重結(jié)晶回收的莫達(dá)非尼或其類似物。49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述卣代-有機(jī)溶劑選自二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿及其組合。50.根據(jù)權(quán)利要求48或49的方法，其中所述卣代-有機(jī)溶劑為氯仿。51.根據(jù)權(quán)利要求48-50中任一項的方法，其中所述低沸點的脂肪族溶劑選自戊烷、己烷、辛烷、庚烷及其組合。52.根據(jù)權(quán)利要求48-51中任一項的方法，其中所述低沸點的脂肪族溶劑為庚烷。全文摘要本發(fā)明大體上涉及制備莫達(dá)非尼及其類似物的改進(jìn)的方法。該方法通過氧化反應(yīng)混合物中的莫達(dá)非尼中間體化合物使雜質(zhì)最小化并提高了總產(chǎn)率，所述反應(yīng)混合物包括醇和有機(jī)酸，二者比例為約1∶1至約80∶1(體積)。文檔編號C07C317/44GK101326159SQ200680046385公開日2008年12月17日申請日期2006年11月27日優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日發(fā)明者卡爾·J·謝弗,悉尼·利安格,約翰·R·杜切克申請人:馬林克羅特公司