專利名稱：：具有可選擇特性的雜合多肽的制作方法具有可選擇特性的雜合多肽相關(guān)申請本發(fā)明涉及肽化學(xué)，更具體地說涉及具有可選擇特性的雜合多肽。
背景技術(shù)：
：許多代謝疾病和障礙的核心是胰島素水平和血糖水平的調(diào)節(jié)。胰島素分泌部分受腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的、稱為腸降血糖素的促分泌素激素調(diào)節(jié)。腸降血糖素激素胰高血糖素樣肽-1("GLP-r)是腸細(xì)胞分泌的肽激素，其已在多個研究中顯示出產(chǎn)生增強胰島素分泌的作用。GLP-1由胰高血糖素原在消化道中加工而來，增強營養(yǎng)物誘導(dǎo)的胰島素釋放(KrcymannB等，丄朋c",2:1300-1303(1987))。已知各種截短形式的GLP-1刺激胰島素分泌(促胰島素作用)和cAMP形成[參見例如Mojsov,S.,/W.J.尸印.尸ro.A饑，40:333-343(1992)]。業(yè)已確立了各種體外實驗室實驗和哺乳動物(尤其是人)對外源施用GLP-1、GLP-1(7-36)酰胺(SEQIDNO:61)和GLP-1(7-37)酸(SEQIDNO:204)的促胰島素反應(yīng)之間的關(guān)系(參見例如Nauck,M.A.等，Z^W"o/og&，36:741-744(1993);Gutmak,M.等，vVew</.q/"M^/.,326(20):1316-1322(1992);Nauck,M.A.等，丄C7m./m^W.,91:301-307(1993);和Thorens,B.等，Dz^^m,42:1219-1225(1993))。更具體地說，GLP-1是一種源自胰高血糖素原(160個氨基酸的激素原)的30個氨基酸的肽。在胰腺和腸中的不同激素原轉(zhuǎn)化酶作用導(dǎo)致產(chǎn)生胰高血糖素和其它不明肽，而胰高血糖素原切割導(dǎo)致產(chǎn)生GLP-1和GLP-2以及兩種其它肽。GLP-1氨基酸序列在迄今為止研究的所有哺乳動物中都100%同源，意味其關(guān)鍵生理作用。GLP-l(7-37)酸被C-末端截短和酰胺化，形成GLP-1(7-36)NH2(SEQIDNO:61)。游離酸GLP-l(7-37)OH(SEQIDNO:204)和酰胺GLP-1(7-36)NH2(SEQIDNO:61)的生物學(xué)作用和代謝更新難以區(qū)分。依照慣例，氨基酸編號基于從胰高血糖素原加工得到的GLP-1(l-37)OH(SEQIDNO:59)。生物學(xué)活性GLP-1是GLP-1(7-36)NH2(SEQIDNO:61)進(jìn)一步加工的結(jié)果。因此，GLP陽l(7-37)OH(SEQIDNO:204)或GLP-1(7-36)NH2(SEQIDNO:61)的第一個氨基酸是7His。0006]在胃腸道中，GLP-1由腸、結(jié)腸和直腸粘膜的L細(xì)胞在腔內(nèi)葡萄糖刺激作用下產(chǎn)生?；钚訥LP-1的血漿半衰期<5分鐘，其代謝清除率在12-13分鐘左右(Holst，Gastroenterology107(6):1848-55(1994))。參與GLP-1代謝的主要蛋白酶是二肽基肽酶(DPP)IV(CD26),其切割N-末端His-Ala二肽，因此產(chǎn)生代"i射物GLP-l(9-37)OH(SEQIDNO:205)或GLP-1(9-36)NH2(SEQIDNO:206),這些代謝物一皮以不同的名稱描述為GLP-1受體的失活、弱激動劑或拮抗劑。GLP-1受體(GLP-IR)是463個氨基酸的G蛋白偶聯(lián)受體，位于胰腺(3細(xì)胞中、肺中，以及4支低程度地位于腦、脂肪組織和腎臟中。以GLP-l(7-37)OH(SEQIDNO:204)或GLP-1(7-36)NH2(SEQIDNO:61)刺激GLP-1R導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活化、cAMP合成、膜去極化、胞內(nèi)鈣升高和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌增加(Holz等，J.Biol.Chem.270(30):17749-57(1995》。GLP-1是反應(yīng)于食物攝取作用由腸粘膜分泌的有效胰島素促分泌素。GLP-1R敲除小鼠為葡萄糖不耐受的事實著重說明了GLP-1的意義重大的腸降血糖素作用。靜脈輸注GLP-1的腸降血糖素反應(yīng)在糖尿病受試者中得以保持，盡管在這些患者中對口服葡萄糖沒有腸降血糖素反應(yīng)。通過輸注或皮下注射施用GLP-1控制糖尿病患者的禁食葡萄糖水平，并保持胰島素分泌的葡萄糖域值(Gutmak等，N.Engl.J.Med.326:1316-22(1992);Nauck等，Diabet.Med.13:(9Suppl5):S39-S43(1996);Nauck等，J.Clin.Endocrinol.Metab.76:912-917(1993))。GLP-l已顯示出作為治療劑的極大潛力，其能夠以生理方式增強胰島素分泌，同時避免石黃酰脲藥物相關(guān)的低血糖。GLP-l對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的其它重要作用是抑制胰高血糖素分泌和抑制胃動力。GLP-l對胰腺oc細(xì)月包分泌胰高血糖素的抑制作用通過降低糖原異生和糖原分解，導(dǎo)致肝臟葡萄糖產(chǎn)量下降。GLP-l的這種抗胰高血糖素作用在糖尿病患者中被保持。毒蜥外泌肽是另一個涉及胰島素分泌的肽家族。毒蜥外泌肽存在于希拉毒蜥(Gila-monster)(亞利桑那州的一種內(nèi)生晰蜴)和墨西哥串珠蜥(MexicanBeadedLizard)的唾液中。毒蜥外泌肽-3存在于墨西哥串珠封斤(Z/e/o6ferwaZwr〃Wtw7)唾液中，毒封斤夕卜泌肽-4存在于希拉毒封斤(//e/o(ie/777a5船/ec^/w^唾液中(Eng,J.等，J說o/.C/ew.,265:20259-62,1990;Eng.,J.等，/.C7^m.,267:7402-05(1992))。毒蜥外泌肽與胰高血糖素樣肽家族的幾個成員具有某些序列相似性，與GLP-1具有53%的最高同源性(Goke等.乂.Ao/.C/^w.,268:19650-55(1993))。業(yè)已報導(dǎo)截短的毒蜥外泌肽(例如羧基酰胺化分子毒蜥外泌肽[9-39]和9-39到3-39的片4殳)為GLP-1的有效的選擇性拮抗劑(Goke等，J.Biol.Chem.,268:19650-55(1993);Raufman,J.P.等，Sw/.C/zew.,266:2897-902(1991);Schepp,W.等,尸Z謹(jǐn).,269:183-91(1994);Mont薩隱Rafizadeh等,Z)勵勿,45(附錄2):152A(1996》。毒蜥外泌肽[9-39](SEQIDNO:207)在體內(nèi)阻斷內(nèi)源GLP-1,導(dǎo)致降低胰島素分泌(Wang等，乂C/,"./m^W.,95:417-21(1995);D'Alessio等，乂C/,"./m^W.，133_38(l"6))。已由大鼠胰腺胰島細(xì)胞克隆了顯然負(fù)責(zé)GLP-1的促胰島素作用的受體(Thorens,B.,尸roc.Ato/.爿tm/.89:8641-8645(1992))。毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽[9-39]結(jié)合克隆的GLP-1受體(大鼠胰腺細(xì)胞GLP-1受體FehmannHC等，尸卬^fe,15(3):453-6(1994);人GLP-1受體ThorensB等，Z)zaZ)"^,42(11):1678-82(1993))。在用克隆的GLP-1受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中，毒蜥外泌肽-4是激動劑，即其增加cAMP,而毒蜥外泌肽[9-39](SEQIDNO:207)是拮抗劑，即其封閉毒蜥外泌肽-4和GLP-1的刺激作用。出處同上。0015更具體地說，毒蜥外泌肽-4是發(fā)現(xiàn)于希拉毒蜥(Z/e/oJwm"^附/e"wm)唾液中的39個氨基酸的C-末端酰胺化肽，與GLP-1肽序列的氨基酸序列同源性為53%。參見例如Eng,J.等，"IsolationandCharacterizationofexendin-4,and毒封斤夕卜〉乂、月大-3AnaloguefromHelodermasuspectumVenom,"J.傷o.C/zem.,267:11,7402-7405頁(1992),Yoimg，A.A.等，"Glucose-LoweringandInsulin-SensitizingActionsofexendm-4,"飽6咖,48巻，1026-1034頁，1999年5月。按照其活性，毒蜥外泌肽-4是GLP-1受體的高度特異性激動劑，同GLP-1—樣，其能夠刺激胰島素分泌。因此，同GLP-1—樣，毒蜥外泌肽-4i皮看作是促胰島素肽。降4丐素基因相關(guān)肽(CGRP)是一種其受體廣泛分布于體內(nèi)(包括神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng))的神經(jīng)肽。這種肽似乎調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)遞質(zhì)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最有效的內(nèi)源性血管舒張肽之一。已報道的CGRP生物學(xué)作用包括調(diào)節(jié)炎癥中P物質(zhì)、調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉接頭處的煙堿受體活性、刺激胰酶分泌、減少胃酸分泌、外圍血管舒張、心跳加速、神經(jīng)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)鈣代謝、調(diào)節(jié)成骨刺激、調(diào)節(jié)胰島素分泌、增加體溫和降低食物攝取。(Wimalawansa,Amylin,calcitoningene-relatedpeptide,calcitoninandADM:apeptidesuperfamily.C>"A^woZ/c/.1997;11(2-3):167-239)。CGRP的一個重要作用是利用其有效的血管舒張作用控制血液流向各個器官，以靜脈施用a-CGRP后平均動脈壓下降為證。血管舒張作用還得到純合CGRP敲除小鼠新近分析的支持，該分析表明增加周圍交感活性引起外周血管阻力提高和高血壓(KunharaH等，TargeteddisruptionofADMandotCGRPgenesrevealstheirdistinctbiologicalroles,/fy/ewe似2003年2月；26附錄S105-8)。因此，除了其它作用以外，CGRP似乎還激發(fā)血管舒張作用、降血壓作用和增加心率。ADM影響諸如垂體、腎上腺、生殖器官和胰臟之類的內(nèi)分泌器官。該肽似乎具有抑制垂體釋放ACTH的作用。在腎上腺中，該肽似乎影響大鼠和人二者中的腎上腺皮質(zhì)分泌活性，增加腎上腺血流，在完整大鼠的腎上腺血管床中起血管舒張劑的作用。業(yè)已表明，ADM存在于整個雌性生殖道中，血漿水平在正常妊娠期中升高。在先兆子癇大鼠;漢型中的研究表明，在晚期妊娠過程中施用大鼠時，ADM可逆轉(zhuǎn)高血壓，降低幼畜死亡率。因為ADM在先兆子癇才莫型的早期妊娠動物或未妊娠大鼠中不具有相似的作用，所以這提示ADM可能在子宮-胎盤心血管系統(tǒng)中起重要調(diào)節(jié)作用。在胰腺中，ADM最有可能起抑制作用，因為其減弱和延遲了對口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答，導(dǎo)致首先升高葡萄糖水平。ADM還可影響腎臟功能。外周大劑量施用可顯著降低平均動脈壓，提升腎臟血流、腎小球濾過率和尿流。在某些情況下，Na+排泄也增加。業(yè)已表明，在健康志愿者中，靜脈輸注ADM降低動^^壓和刺激心律、心輸出量，刺激cAMP、促乳素、去甲腎上腺素和凝乳酶的血漿水平。在這些患者中，觀察到尿量或鈉排泄幾乎沒有或沒有增加。在心力衰竭或慢性腎衰竭患者中，靜脈輸注ADM的作用與在正常受試者中觀察到的作用相似，還^L據(jù)施用劑量誘發(fā)多尿和尿鈉排泄(Nicholls,MG等，P印"血《.2001;22:1745-1752)。還已經(jīng)表明，實'瞼性ADM治療對動脈和肺高血壓、膿毒性〗木克和缺血/再灌注損傷有益(BdtowskiJ.,尸o/J尸/zamzaco/.2004;56:5-27)。ADM治療的其它適應(yīng)癥包括夕卜周血管病、蟲朱網(wǎng)膜下腔出血、高血壓、妊娠和早產(chǎn)的子癇前毒血癥和骨質(zhì)疏松。0027AFP-6(即垂體中間葉激素)主要在垂體和胃腸道中表達(dá)。還沒有報道AFP-6的特異性受體；但結(jié)合研究指出，AFP-6結(jié)合胰淀素家族所有已知的受體。已經(jīng)表明，AFP-6在表達(dá)內(nèi)源CGRP受體的SK-N-MC和L6細(xì)胞中增加cAMP產(chǎn)量，并在這些細(xì)胞中與標(biāo)記的CGRP竟?fàn)幗Y(jié)合其受體。在公開的體內(nèi)研究中，施用AFP-6最有可能通過與CRLR/RAMP受體相互作用而導(dǎo)致正常和自發(fā)性高血壓大鼠二者中的血壓降低。在小鼠中體內(nèi)施用導(dǎo)致胃排空和食物攝取受抑制。(Roh等，JAo/C7e附.2004年2月，20;279(8):7264-74)。業(yè)已報道，一般借助于結(jié)合兩個密切相關(guān)的II型G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)—降鈣素受體(CTR)和降鈣素受體樣受體(CRLR),介導(dǎo)胰淀素家族肽激素的生物學(xué)作用。克隆和功能研究表明，CGRP、ADM和胰淀素與不同組合的CTR或CRLR和受體活性修飾蛋白(RAMP)相互作用。許多細(xì)胞表達(dá)多種RAMP。一般認(rèn)為，RAMP和CTR或CRLR的共表達(dá)是產(chǎn)生降鈣素、CGRP、ADM和胰淀素的功能受體所必需的。RAMP家族包含3個成員(RAMP-1、-2和-3),其共有的序列同一性低于30%,^旦具有共同的拓樸組織。CRLR和RAMP1共表達(dá)導(dǎo)致形成CGRP受體。CRLR和RAMP2共表達(dá)導(dǎo)致形成ADM受體。CRLR和RAMP3共表達(dá)導(dǎo)致形成ADM和CGRP受體。hCTR2和RAMP1共表達(dá)導(dǎo)致形成胰淀素和CGRP受體。hCTR2和RAMP3共表達(dá)導(dǎo)致形成胰淀素受體。瘦蛋白受體(OB-R)基因(GenBank登錄號AF098792)已被克隆，并基因定位至db基因座(參見例如Tartaglia等，1995.Ce〃83:1263-1271)。還已經(jīng)鑒別了由可變剪接產(chǎn)生的若干OB-R轉(zhuǎn)錄物。OB-R缺陷在與ob/ob小鼠表型相同的突變糖尿病ob/ob小鼠中產(chǎn)生綜合征(參見例如Ghilardi等，1996.尸亂淑/.jc"d園93:6231-6235)。但是，與ob/ob小鼠相反，將重組瘦蛋白施用C57BLKS/J-mob/ob小鼠未導(dǎo)致食物攝取和體重下降(參見例如Roberts和Greengerg,1996.iVwW"w54:41-49)。其它研究顯示出顯著的體重下降活性，原因是通過腹膜內(nèi)(i.p.)施用測試者施用痩蛋白肽。參見Grasso等，1997.E"Jocr/"o/ogy138:1413-1418。此外，業(yè)已報道，瘦蛋白片段，最具體地說是含取自全長人瘦蛋白殘基的18個氨基酸的片段，起體重下降的作用，但僅在通過植入套管直接施用大鼠側(cè)腦室時。參見例如PCT專利申請WO97/46585，其通過引用整體結(jié)合到本文中。本發(fā)明的組分肽激素包括胰淀素、腎上腺髓質(zhì)素(ADM)、降釣素(CT)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、垂體中間葉激素、縮膽嚢素("CCK，，)、瘦蛋白、肽YY(PYY)、胰高血糖素樣肽l(GLP-1)、胰高血糖素樣肽2(GLP-2)、泌酸調(diào)節(jié)肽(OXM)、利尿鈉肽和毒蜥外泌肽-4。本發(fā)明的肽增強劑包括賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織靶定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合或其它藥代動力學(xué)特征的組分肽激素結(jié)構(gòu)基序，以及賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織靶定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合或其它藥代動力學(xué)特征的組分肽激素類似物或衍生物的結(jié)構(gòu)基序。圖17A-D描繪了含有FN-38家族組分和指出的第二家族組分的雜合體抑制食物攝取。圖17A—具有胰淀素家族組分，即胰淀素-sCT-胰淀素嵌合體化合物10的FN38。圖17B—具有PYY家族組分，即PYY-3-36的FN38。圖17C—具有PYY家族組分，即PYY-NPY嵌合體的FN38。圖17D—具有CCK家族組分，即CCK8的FN38。劑量是25nmol/kg。約15-20%的差異是統(tǒng)計學(xué)顯著的。圖20A和20B描繪了示例性毒蜥外泌肽/胰淀素-sCT-胰淀素家族雜合體與母體分子相比，長期抑制食物攝取，并且在保留痩組織的前提下減輕體重，以及減少脂肪的活性。"*，，表示與溶媒相比，P<0.05。0078圖21A、B和C顯示在大鼠中處理14天后雜合體對代謝參數(shù)的影響?！愕刂v，本發(fā)明涉及用作代謝疾病和障礙的治療劑和預(yù)防劑的新型可選擇雜合多肽，其中所述代謝疾病和障礙可通過控制血漿葡萄糖水平、胰島素水平和/或胰島素分泌來減輕，例如為糖尿病和糖尿病相關(guān)狀況。這樣的狀況和障礙包括但不限于高血壓、血脂異常、心血管疾病、攝食障礙、胰島素抵抗、肥胖和任何種類的糖尿病，包括1型、2型和妊娠期糖尿病。00811在一個方面，本發(fā)明涉及可基于"生物活性"(例如治療效力、功能范圍、作用持續(xù)時間、物理化學(xué)特性和/或其它藥代動力學(xué)特性)選擇的生理學(xué)、代謝和/或藥代動力學(xué)活性肽組件的模塊化組裝。非為理論所限制，本發(fā)明至少部分涉及"工具箱"方法，其中生物活性肽激素組件以二元、三元或更多元組合連接，以產(chǎn)生具有可選擇特性的新型有效治療劑。"生物活性肽激素組件"可為肽激素、具有激素活性的肽片段，或賦予化學(xué)、代謝和/或其它藥代動力學(xué)穩(wěn)定性的肽激素結(jié)構(gòu)基序。肽激素可包括本領(lǐng)域已知和本文描述的天然肽激素以及肽激素類似物和書t生物。第一生物活性肽激素組件可選自第一組分肽激素，可為肽激素(包括天然肽激素及其類似物和衍生物)、具有激素活性的肽片段(包括天然肽激素片段及其類似物和衍生物)，或賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織耙定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合和/或其它藥代動力學(xué)特征的肽激素(包括天然肽激素及其類似物和衍生物)結(jié)構(gòu)基序。同樣，另外的生物活性肽組件可選自組分肽激素，可為肽激素(包括天然肽激素及其類似物和衍生物)、具有激素活性的肽片段(包括天然肽激素片段及其類似物和衍生物)，或賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織靶定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合和/或其它藥代動力學(xué)特征的肽激素(包括天然肽激素及其類似物和衍生物)結(jié)構(gòu)基序。第一肽激素和另外的肽激素可為相同的肽激素，可來自相同的肽激素家族，或者可為不同的肽激素，這取決于生物活性肽激素組件的需要特征。"縮膽嚢素，，或"CCK"指人肽激素及其物種變體。更具體地說，CCK是首先在人中筌別出的33個氨基酸的序列，包括據(jù)報導(dǎo)已在豬、大鼠、雞、毛絲鼠、犬和人中證實的8個氨基酸的體內(nèi)C-末端片段("CCK-8")。因此，術(shù)語CCK-33—般指人CCK(l-33),而CCK誦8(CCK(26-33);SEQIDNO:55)指C-末端8肽，其一4殳既可碌u酸化，也可未硫酸化，除非另有說明。此外，五肽胃泌素或CCK-5指C-末端肽CCK(29-33)(SEQIDNO:209),CCK-4指C-末端四肽CCK(30-33)(SEQIDNO:208)。但是，本文使用的CCK一般指硫酸化和未硫酸化形式(除非另有說明)的激素的所有天然變體，包括CCK-33、CCK-8、CCK-5和CCK-4。"毒晰外泌肽"指發(fā)現(xiàn)于希拉毒蜥(亞利桑那州的一種內(nèi)生蜥蜴)和墨西哥串珠蜥的唾液中的一種肽激素及其物種變體。更具體地說，毒蜥夕卜泌肽-3存在于墨西哥串珠封斤(/^/oJ^wa/wrm/wm)唾液中，毒晰夕卜泌肽-4存在于希^立毒封斤(7/e/o(iew^siw/e"ww)唾液中(Eng,J.等，《/說o/.C/zew.,265:20259-62,19卯；Eng.,J.等，丄說W.C7em.,267:7402-05(1992))。毒晰外泌肽與胰高血糖素樣肽家族的幾個成員具有某些序列相似性，與GLP-1具有53%的最高同一性(Goke等.，丄C/z綴,268:19650-55(1993))。就此意義而言，"毒蜥外泌肽，，、"野生型毒蜥外泌肽，，和"天然毒蜥外泌肽"(即未修飾的毒蜥外泌肽)可互換使用。00108]"尿皮質(zhì)素，，指任意生理形式的人尿皮質(zhì)素肽激素或其物種變體。更具體地，存在三種人尿皮質(zhì)素Ucn-l、Ucn-2和Ucn-3。例如，人尿皮質(zhì)素1具有下式Asp-Asn-Pro-Ser-Leu-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Thr-Leu-Leu-Glu陽Leu國Ala-Arg曙Thr-Gln畫Ser畫Gln-Arg-Glu-Arg陽Ala隱Glu-Gln-Asn-Arg畫Ile-Ile-Phe-Asp-Ser-Val-NH2(SEQIDNO:294)。大鼠來源的尿皮質(zhì)素相同，但有兩個取代Asp2取代Asn2和Pro4取代Ser4。人Ucn-2具有序歹寸lieValLeuSerLeuAspValProlieGlyLeuLeuGinHeLeuLeuGluGinAlaArgAlaArgAlaAlaArgGluGinAlaThrThrAsnAlaArglieLeuAlaArgValGlyHisCys(SEQIDNO:399)。人Ucn-3具有序列PheThrLeuSerLeuAspValProThrAsnlieMetAsnLeuLeuPheAsnlieAlaLysAlaLysAsnLeuArgAlaGinAlaAlaAlaAsnAlaHisLeuMetAlaGinlie(SEQIDNO:299)。Ucn-3優(yōu)選是酰胺形式。其它尿皮質(zhì)素和類似物描述于文獻(xiàn)中，例如美國專利6214797。保留食物攝取抑制和抗高血壓/心臟保護/正性肌力特性的尿皮質(zhì)素Ucn-2和Ucn-3,特別適用于本發(fā)明的雜合體。Stresscopin(Ucn-3)和Stresscopin-相關(guān)肽(Ucn2)是根據(jù)它們能夠抑制應(yīng)激性刺激如飲食/禁食后的慢性HPA激活的能力而命名的，它們對2型CRF受體是特異性的，并且不激活介導(dǎo)ACTH釋放的CRF-R1。包含例如Ucn-2或Ucn-3的尿皮質(zhì)素的雜合體特別可用于血管擴張，因此可以用于本文描述的心血管用途，例如CHF。本發(fā)明的含有尿皮質(zhì)素的雜合體特別可用于治療或預(yù)防與刺激ACTH釋放相關(guān)的狀況、由于血管擴張作用導(dǎo)致的高血壓、通過ACTH升高以外的因素介導(dǎo)的炎癥、體溫過高、食名欠障礙、充血性心力衰竭、應(yīng)激、焦慮和牛皮齊。所述化合物也可以用于抗增殖作用，例如用于治療或預(yù)防癌癥或肺瘤生長。特別感興趣的是與利尿鈉肽組件、胰淀素家族、毒蜥外泌肽家族或GLP1家族組件組合的尿皮質(zhì)素肽激素組件，它們提供增強的心血管益處，例如治療CHF，這是因為提供有益的血管擴增作用。"神經(jīng)調(diào)節(jié)肽"指神經(jīng)調(diào)節(jié)肽的肽家族，包括神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U和S肽，更特別是它們的活性激素序列。例如，天然活性人神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U肽激素是神經(jīng)調(diào)節(jié)肽-U25:PheArgValAspGluGluPheGinSerProPheAlaSerGinSerArgGlyTyrPheLeuPheArgProArgAsn(SEQIDNO:308),特別是酰胺形式。豬U25具有序列FKVDEEFQGPIVSQNRRYFLFRPRN(SEQIDNO:314)，特別是其酰胺形式。其它神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U家族成員包括以下以SWISS-PROT名稱和登錄號列出的U家族成員NEUU—CANFA(P34962),NEUU—CAVPO(P34966),NEUU—CHICK(P34963),NEUU一HUMAN(P48645),NEUU一LITCE(P81872),NEUU—MOUSE(Q9QXK8)，NEUU一PIG(P34964),NEUU一RABIT(P34965),NEUU一RANTE(P20056)和NEUU一RAT(P12760)。特別感興趣的是它們的經(jīng)過加工的活性肽激素和類似物、衍生物及其片段。神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U家族中包括各種截短或剪接變NO:300)。神經(jīng)調(diào)節(jié)肽S家族的示例是具有序列ILQRGSGTAAVDFTKKDHTATWGRPFFLFRPRN(SEQIDNO:315)的人神經(jīng)調(diào)節(jié)肽S，特別是其酰胺形式。本發(fā)明的具有神經(jīng)調(diào)節(jié)肽組件的雜合體將具有食欲減退作用，因此具有治療肥胖、糖尿病、減少食物攝取和治療本文描述的其它相關(guān)狀況和障礙的有益價值。特別感興趣的是與胰淀素家族肽、毒蜥外泌肽家族或GLP1肽家族組件組合的神經(jīng)調(diào)節(jié)肽組件。001101本文使用的"類似物，，指其序列來源于基礎(chǔ)參比肽(例如PP、PYY、胰淀素、GLP-1、毒蜥外泌肽等)序列的肽，包括參比氨基酸序列的插入、取代、延伸和/或缺失，優(yōu)選與基礎(chǔ)肽具有至少50%或55%的氨基酸序列同一性，更優(yōu)選與基礎(chǔ)肽具有至少70%、80%、90%或95%的氨基酸序列同一性。在一個實施方案中，這樣的類似物可包含保守或非保守氨基酸取代(包括非天然氨基酸以及L和D形式)。"激動劑"指激發(fā)天然人參比肽的生物活性的化合物，當(dāng)用本領(lǐng)域已知的檢測(例如受體結(jié)合/竟?fàn)幯芯?評價時，所述化合物具有的效力優(yōu)選好于參比肽，或和參比肽相比在5個數(shù)量級(增加或減少)效力之內(nèi)，更優(yōu)選為4、3、2或1個數(shù)量級。在一個實施方案中，該術(shù)語指激發(fā)的生物學(xué)作用類似于天然人參比肽的化合物，例如(1)在食物攝取、胃排空、胰腺分泌或體重下降檢測中所具有的活性類似于天然人參比肽的化合物，或(2)在參比受體測定或竟?fàn)幗Y(jié)合測定中與標(biāo)記的參比肽特異性結(jié)合的化合物。優(yōu)選地，激動劑在這樣的測定中以高于1(iM的親和性結(jié)合，更優(yōu)選以高于1-5nM的親和性結(jié)合。在另一個實施方案中，該術(shù)語指在糖尿病或糖尿病相關(guān)疾病或障礙的治療中激發(fā)生物學(xué)作用的化合物。這樣的激動劑可包括含參比肽活性片段的多肽或小化學(xué)分子。"氨基酸"和"氨基酸殘基"指天然氨基酸、非天然氨基酸和修飾的氨基酸。除非與此相反地規(guī)定，否則一般性或以名稱具體指出的任何氨基酸都包括D和L立體異構(gòu)體，如果其結(jié)構(gòu)允許這樣的立體異構(gòu)體形式。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、組氨酸(His)、異亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、賴氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和纈氨酸(Val)。非天然氬基酸包括但不限于高賴氨酸、高精氨酸、氮雜環(huán)丁烷甲酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、p-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基異丁酸、3-氨基異丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘氨酸、2,4-二氨基異丁酸、鎖鏈素、2,2'-二氨基庚二酸、2,3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸、羥賴氨酸、別羥賴氨酸、3-羥脯氨酸、4-羥脯氨酸、異鎖鏈素、另卜異亮氨酸、N-曱基丙氨酸、N-曱基甘氨酸、N-曱基異亮氨酸、N-曱基戊基甘氨酸、N-甲基錄氨酸、萘丙氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、烏氨酸、戊基甘氨酸、2-吡。定酸和硫代脯氨酸。其它的非天然氨基酸包括修飾的氨基酸殘基，其可逆或不可逆地被化學(xué)封閉，或在其N-末端氨基或其側(cè)鏈基團上被化學(xué)修飾，例如其中側(cè)鏈官能團被化學(xué)修飾為另一個官能團的N-甲基化D和L氨基酸或殘基。例如，修飾的氨基酸包括甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸砜、天冬氨酸的一種修飾氨基酸一天冬氨酸-((3-甲酯)、甘氨酸的一種修飾氨基酸一N-乙基甘氨酸或丙氨酸的一種修飾氨基酸一丙氨酸甲酰氨。另外的可加入的殘基描述于Sandberg等，J.MedC/zew.41:2481-91,1998。以上組分肽激素的類似物是本領(lǐng)域已知的，但一般包含修飾，例如此組分肽激素氨基酸序列的取代、缺失和插入及其任意組合。所述取代、缺失和插入可在N-末端或C-末端，或者可在組分肽激素的內(nèi)部。在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明組分肽激素的類似物包括一種或多種修飾的"非必需，，氨基酸殘基。在本發(fā)明背景下，"非必需，，氨基酸殘基為在片段(例如組分肽激素片段)的天然人氨基酸序列中可改變(即缺失或取代)而不消除或基本不降低所得類似物的組分肽激素受體激動劑活性的殘基。這樣的聚合物綴合和小分子取代基修飾可單獨地發(fā)生在雜合多肽序列中的N-末端或C-末端或氨基酸殘基的側(cè)鏈上。或者，沿著雜合多肽可有多個衍生化位點。用賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸取代一個或多個氨基酸可提供另外的衍生化位點。參見例如美國專利第5,824,784號和5,824,778號。優(yōu)選地，雜合多肽可綴合至1、2或3個聚合物分子。本領(lǐng)域已知的任何瘦蛋白類似物或衍生物都可連同本發(fā)明一起使用。在一個實施方案中，瘦蛋白類似物和衍生物具有天然瘦蛋白的至少一種激素活性。在某些實施方案中，瘦蛋白類似物是天然瘦蛋白能夠特異性結(jié)合的受體的激動劑。優(yōu)選的瘦蛋白類似物和衍生物包括描述于例如WO2004/039832、WO98/55139、WO98/12224和WO97/02004的物質(zhì)，所有這些文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文中。在一個實施方案中，瘦蛋白肽可以具有氨基酸序列Xaan-Ser-Cys-Xaal-Leu-Pro-Xaa2國Xaa3-Xaan,其中Xaan的長度可以是0個殘基，或可以是來源于全長人或小鼠瘦蛋白序列的肽殘基的連續(xù)片段，位于C-末端或N-末端的1-7的片段，或其中瘦蛋白肽的長度是總共15個氨基酸或更少。在另一實施方案中，Xaal、Xaa2或Xaa3可以是任何氨基酸取代。在另一實施方案中，Xaal、Xaa2或Xaa3可以是全長小鼠或人瘦蛋白中相應(yīng)殘基的任何保守氨基酸取代。在另一實施方案中，Xaal可以選自His或Ser,Xaa2或Xaa3是任何氨基酸取代。在另一實施方案中，Xaa2可以選自Trp或Gin,Xaal或Xaa3是任何氨基酸取代。在另一實施方案中，Xaa3可以選自Ala或Thr,Xaal或Xaa2是任何氨基酸取代。在另一實施方案中，Xaal選自His或Ser,Xaa2選自Trp或Gin,Xaa3選自Ala或Thr。參見WO04039832。在一個實施方案中，瘦蛋白肽包含天然全長人或小鼠瘦蛋白的C-末端氨基酸殘基116-122(相應(yīng)于它們的成熟形式的位置95-101)及其D-同種型、片段、衍生物、類似物和同源物，其在測試動物中在i.p.(腹膜內(nèi))施用后具有調(diào)節(jié)體重平衡的能量。序列SCSLPQT的特定小鼠D-取代的肽包括[D-Ser-l]-,[D-Cys-2]-,[D-Ser-3]-，[D-Leu-4]國,[D-Pro國5]陽，[D-Gln-6]-，[D-Thr畫7]-SCSLPQT和全部[D]SCSLPQT。SCHLPWA的特定人D-取代的肽包括[D-Ser-l]-,[D-Cys畫2]-,[D-His-3]-,[D-Leu-4]-,[D-Pro-5]-,[D-Trp-6]-,[D-Ala-7]-SCHLPWA和全部[D]-SCHLPWA。此外，SCHLPWA和SCSLPQT肽可以在任何2、3、4、5或6個位置上含有D-取代的氨基酸。也公開了瘦蛋白相關(guān)肽，其包含天然瘦蛋白的N-末端氨基酸21-35,31-45,41-55和51-65，及其片段、衍生物、類似物和同源物。本發(fā)明的其它瘦蛋白肽包括小鼠和/或人全長瘦蛋白的氨基酸序列61-75，71-85,81-95,91-105，106-120,116-130,126-140,136-150，146-160和156-167。參見WO04039832。在一個實施方案中，痩蛋白的序列是SerCysHisLeuProGlyTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuXaaGlySerLeuXaaAspXaaLeuXaaXaaLeuAspLeuSerProGlyCys,其中第6位的Xaa是Trp或Gin;第36位的Xaa是Gin或Glu;第40位的Xaa是Gin或Glu;第42位的Xaa是Ile、Leu、Met或甲硫氨酸亞砜；第44位的Xaa是Trp或Gln;第45位的Xaa是Gln或Glu。在另一實施方案中，上述的瘦蛋白中，第6位的Xaa是Trp;笫36位的Xaa是Gin;第40位的Xaa是Gin;第42位的Xaa是Met;第44位的Xaa是Trp;并且第45位的Xaa是Gln。參見美國專利5521283。示例性的瘦蛋白類似物包括這樣的類似物其中第43位的氨基酸被Asp或Glu取代；第48位的氨基酸被Ala取代；第49位的氨基酸被Glu取代或缺失；第75位的氨基酸被Ala取代；第89位的氨基酸被Leu取代；第93位的氨基酸被Asp或Glu取代；第98位的氨基酸被Ala取代；笫117位的氨基酸被Ser取代，第139位的氨基酸被Leu取代，第167位的氨基酸^皮Ser取代，或其任意組合某些具有瘦蛋白活性的示例性瘦蛋白和瘦蛋白類似物包括SEQID:151"Asp-瘦蛋白152"Glu-瘦蛋白153"Ala-瘦蛋白154"Glu-瘦蛋白15549Des-AA-瘦蛋白156"Ala-瘦蛋白157"Leu-痩蛋白158"Asp-瘦蛋白15993Glll-瘦蛋白160^Ala-瘦蛋白161u、er-瘦蛋白162^Leu-瘦蛋白163^Ser-瘦蛋白<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>PPF家族本領(lǐng)域已知的^壬《可PPF類似物或衍生物都可連同本發(fā)明一起使用。在一個實施方案中，PPF類似物和衍生物具有天然PPF多肽的至少一種激素活性。在某些實施方案中，PPF類似物是天然PPF多肽能夠特異性結(jié)合的受體的激動劑。優(yōu)選的PPF類似物和衍生物包括描述于WO03/026591和WO03/057235的物質(zhì)，這些文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。在一個實施方案中，具有至少一種PPF激素活性的優(yōu)選PPF類似物和衍生物一般包含至少兩個PYY基序，包括聚脯氨酸基序和C-末端尾基序。這樣的類似物一般描述于2004年2月11日提交的美國臨時申請第60/543,406號，該申請于2006年6月22日公開為2006/013547Al,其通過引用結(jié)合到本文中。其它優(yōu)選的PPF類似物公開于名稱為"胰腺多肽家族基序和包含其的多肽"的PCT/US2005/004351,該申請于2005年8月25日公開為WO2005/077094,其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。其它優(yōu)選的PPF類似物公開于名稱為"胰腺多肽家族基序、包含其的多肽和方法，，的PCT/US2005/045471,該申請2006年6月22日公開為WO2006/066024,其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。作為背景，研究已提示，Y受體結(jié)合親和性的差異與二級和三級結(jié)構(gòu)差異有關(guān)。參見例如Keire等，說oc/ze脂W^y2000，39,9935-9942。天然豬PYY已表征為包含由殘基23、24和25處的結(jié)分隔的殘基17至22和25至33兩個C-末端螺旋節(jié)段、以殘基12-14為中心的轉(zhuǎn)角以及在殘基30和31附近折疊的N-末端。此外，全長豬PYY已表征為包含PP折疊，由N-末端和C-末端殘基中的疏水相互作用穩(wěn)定。參見上丈出處。優(yōu)選的PYY類似物包4舌在不對應(yīng)于聚脯氨酸基序和/或C-末端尾基序的PYY分子區(qū)域中具有內(nèi)部缺失、插入和取代的類似物。例如，預(yù)期在4、6、7、9或10位內(nèi)部缺失。00161在特別感興趣的另一實施方案中，組分激素是含有至少兩個PPF基序的PPF多肽，所述PPF基序至少包括N-末端聚脯氨酸PPF基序和C-末端尾PPF基序。如本文中用到的，"基序"是指特定生物化學(xué)功能的特征性氨基酸序列，或限定獨立折疊的結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列。其它PPF基序可以對應(yīng)于任何PP家族多肽，包括PP、PYY和NPY的基序，例如PYY的II型-轉(zhuǎn)角區(qū)基序或PYY的C-末端的a-螺旋基序。00162在另一實施方案中，PPF家族組分組件是PPF嵌合多肽，其包含PP、PYY或NPY多肽的片段，所述片段共價連接于第二PP、PYY或NPY多肽的至少一個額外的片,殳，其中每個PP、PYY或NPY片段都包括PPF基序?；蛘撸琍PF嵌合多肽可以包含PP家族多肽的片段，所述片段連接于l、2、3或4個多肽區(qū)段，其中至少一個所述連接的多肽區(qū)段是第二PP家族多肽的片段。在某些實施方案中，PPF多肽不包括具有C-末端NPY片段的N-末端PP片段。PPF嵌合多肽組分組件將與天然PYY(3-36)在PYY(3-36)的全長上具有至少50%序列同一性。在一些實施方案中，所述PPF嵌合多肽組分組件可以與天然PYY(3-36)在PYY(3-36)的全長上具有至少60%,至少70%,至少80%,至少90%,至少92%,至少94%或至少97%的序列同一性。所述PPF嵌合多肽可以與天然PP具有至少50%,至少60%,至少70%,至少80%,至少90%,至少92%,至少94%或至少97%的序列同一性。在另一實施方案中，所述PPF嵌合多肽可以與天然NPY具有至少50%，至少60%,至少70%,至少80%,至少90%，至少92%，至少94%或至少97%的序列同一性。在一些實施方案中，PPF嵌合多肽可以至少包括N-末端聚脯氨酸PPF基序和C-末端尾PPF基序。這些PPF嵌合體以及其它PYY和PP類似物描述于2006年6月22日7>開的US2006/013547A1中。在一種實施方案中，任何PPF家族肽，如果不包含為雜合組分，則可以提供為第二試劑，例如作為第二抗肥胖劑，同時提供本文描述的雜合體。同樣，PPF嵌合多肽通常將保留天然人PP、PYY或NPY的至少一部分生物活性。在一些實施方案中，PPF嵌合多肽在代謝狀況和障礙的治療和預(yù)防中具有生物活性。00164PPF嵌合體的多肽片段可以通過本領(lǐng)域已知的任何方式共價連接在一起，包括但不限于直接酰胺鍵或化學(xué)接頭基團?；瘜W(xué)接頭基團可以包括誘導(dǎo)或穩(wěn)定多肽構(gòu)象的肽才莫擬物。PPF嵌合多肽包括PYY-PP:PYY-NPY,PP-PYY，PP-NPY,NPY-PP或NPY-PYY嵌合體。CNP是利尿鈉肽系統(tǒng)的第三個成員，主要存在于人血管內(nèi)皮細(xì)^5包、腎、和豬腦中。高濃度的CNP也存在于人下丘腦和中腦中。在人類中，preproCNP是126個氨基酸的前體，通過從它的N-末端切割23個殘基，加工成proCNP。該23個氨基酸的序列用作信號肽。從proCNP切割末端22(105-126)氨基酸，產(chǎn)生生物學(xué)上有活性形式的CNP。尿舒張肽是利尿鈉肽家族的一個腎-衍生的成員，從相同的ANP激素原形成，由氨基酸95-126組成。除了4氨基酸N末端延伸外，它與ANF(99-126)相同。尿舒張肽似乎是腎中鈉和水處理的重要調(diào)節(jié)劑，以及充血性心力衰竭(CHF)患者的鈉排泄的介導(dǎo)劑。利尿鈉肽通過結(jié)合靶細(xì)胞表面上的高親和力受體，發(fā)揮它們的生物作用。已經(jīng)分離了3種NPR亞型NPR-A,NPR-B,和NPR-C。結(jié)果，在一個實施方案中，提供了篩選用于促尿鈉排泄受體結(jié)合和/或激活的雜合體的方法。包含激素原變體的利尿鈉肽，可以賦予本發(fā)明的雜合體許多利尿鈉肽激素活性。在感興趣的其它實施方案中，是促尿鈉排泄拮抗劑雜合體。尿鈉排泄是非常大量的鈉向尿中的排泄。尿鈉排泄類似于利尿(非常大量的尿的排泄)，不同之處是，在尿鈉排泄中，尿是格外含鹽的。尿鈉排泄隨著有些利尿劑和疾病(腎上腺疾病)而發(fā)生，可以導(dǎo)致失鹽綜合征，其特征在于，脫水、嘔吐、低血壓、和猝死的危險。外源施用ANP激素原的4種獨立的循環(huán)肽(1-30,31-67,79-98，和99-126),會產(chǎn)生體內(nèi)血管舒張、利尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制和增強的尿鈉排泄和/或尿鉀排泄。ProANF1-30,ProANF31-67和ANF99-126各自具有促尿鈉排泄、降低血壓和利尿性質(zhì)，ProANF31-67和ANF99-126對血壓具有最大影響。ANP肽對鉀體內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有不同作用ProANF79-98會刺激鉀排泄，而ProANF31-67會通過抑制髓質(zhì)收集管細(xì)胞中的Na/KATP酶，避免鉀流失。對ANF99-126特異性的是，血管緊張素II-介導(dǎo)的醛固酮分泌的劑量-依賴性的抑制，而proANF31-67具有通過前列腺素的產(chǎn)生來誘導(dǎo)尿鈉排泄的性質(zhì)。在另一個實施方案中，具有一種或多種促尿鈉排泄功能的雜合體可以用于治療高血壓。在一個實施方案中，促尿鈉排泄雜合體對心率沒有有害作用，且與心律失常無關(guān)。在一個實施方案中，所述雜合體具有至少1、2或3種利尿鈉肽功能，例如，ANP和BNP活性。一種或多種促尿鈉排泄激素功能可以與本文所述的任意其它激素功能或肽增強子相組合物。在另一個實施方案中，促尿鈉排泄部分是比天然利尿鈉肽更穩(wěn)定的具有延長的體內(nèi)半衰期的類似物。也預(yù)見到會阻止內(nèi)源酶(例如NEP)的意外切割的類似物。含有促尿鈉排泄的雜合體還進(jìn)一步指向高血壓降低，利尿誘因，尿鈉排泄誘因，血管管道擴張或松弛，利尿鈉肽受體(例如NPR-A)結(jié)合，腎的腎素分泌抑制，腎上腺的醛固酮分泌抑制，心血管疾病和病癥的治療，減少、纟冬止或逆轉(zhuǎn)充血性心力衰竭的心臟重建才莫，腎疾病和病癥的治療；缺血性中風(fēng)的治療或預(yù)防，和哮喘的治療?？梢詫㈦s合體施用給會從誘導(dǎo)尿鈉排泄、利尿和血管舒張獲益的患者?？梢詥为毜鼗蚺c一種或多種下述類型的化合物組合地施用雜合體ACE抑制劑，P-阻斷劑，利尿劑，螺內(nèi)酯，地高辛，抗凝劑和抗血小板劑，和血管緊縮素受體阻斷劑。其它疾病或狀況包括腎病癥和疾病，哮喘，高血壓和肺動脈高壓。雜合體也可以用于治療炎癥-相關(guān)疾病，勃起機能障礙和高膽固醇血癥。生物活性肽激素組件優(yōu)選的生物活性肽激素組件包括選自以下的天然肽激素胰淀素、ADM、CT、CGRP、垂體中間葉激素、CCK(l-33)、CCK-8、瘦蛋白、PYY(1-36)(SEQIDNO:57)、PYY(3-36)(SEQIDNO:58)、GLP畫1(1-37)(SEQIDNO:59)、GLP畫1(7-37)(SEQIDNO:204)、GLP-l(7-36)(SEQIDNO:61)、GLP-2、OXM、毒晰外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4、利尿鈉肽激素、尿皮質(zhì)素家族肽，例如Ucn-2和Ucn-3、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽家族肽，如神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U25或剪接變體，和ANP、BNP、CNP或尿舒張肽。更具體地i兌，類似物和衍生物可選自上述和/或本領(lǐng)域所知的任何類似物和衍生物。用作本發(fā)明的生物活性肽激素組件、具有至少一種激素活性的特別優(yōu)選的類似物和衍生物包括以下物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>-壬烷-9-甲酸。模擬物B:AH3S,6S,9R)-2-氧代-3-氨基-7-硫代-l-氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬烷-9-曱酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>才莫擬物A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>才莫擬物B其它示例性組合和具體實施方案在其它實施方案中，本發(fā)明的雜合多肽可包含一個或多個具有至少一種激素活性的組件，其與一個或多個肽增強劑組件組合。例如，具有至少一種激素活性的第一肽激素的片段可共價連接至肽增強劑，或具有至少一種激素活性的第一肽激素的片段可共價連接至具有至少一種激素活性的第二肽激素，第二肽激素又連接至肽增強劑?；蛘撸脑鰪妱┛晌挥趦蓚€肽激素組件之間，作為穩(wěn)定性間隔基。此外，笫一肽激素可與第二肽激素相同或不同，第一肽激素的活性可與第二肽激素的活性相同或不同。在優(yōu)選的實施方案中，含毒蜥外泌肽-4肽的第一個組件連接至第二個生物活性肽激素組件，該組件含具有至少一種激素活性的胰淀素(和/或sCT)肽。在另一個實施方案中，第二個組件進(jìn)一步連接至第三個生物活性肽激素組件，該組件含具有至少一種激素活性的降鈣素肽。在再另一個實施方案中，第三個組件可進(jìn)一步連接至第四個生物活性肽激素組件，該組件含選自胰淀素肽的肽增強劑。在一個實施方案中，第一個組件可位于雜合多肽的C-末端?；蛘撸谝粋€組件可位于雜合多肽的N-末端。在某些實施方案中，如果需要連接組件，可插入間隔基或接頭，例如(3Ala。優(yōu)選的毒蜥外泌肽-4肽包括毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽匿4(1-27)(SEQIDNO:236)、毒蜥外泌肽-4(l-28)(SEQIDNO:237)、"Leu，25phe-毒蜥外泌肽-4(l-28)(SEQIDNO:284)和5Ala,"Leu,25phe-毒蜥外泌肽-4(l-28)(SEQIDNO:240)。毒蜥外泌肽(7-15)及其Ser2類似物HSEGTFTSD(SEQIDNO.378)也是有用的。具有至少一種激素活性的優(yōu)選胰淀素肽包括胰淀素、胰淀素片段，例如胰淀素(1-17)(SEQIDNO:214)、胰淀素(l-16)(SEQIDNO:215)、胰淀素(1-15)(SEQIDNO:216)和胰淀素(1-7)(SEQIDNO:217),以及胰淀素類似物，例如普蘭4木肽、2Ala-h-胰淀素(SEQIDNO:79)、2Ala-h-胰淀素(SEQIDNO:80),及其片段。具有至少一種激素活性的優(yōu)選降鈣素肽包括sCT、sCT片段，例如sCT(8-10)、sCT(8-27)(SEQIDNO:288)，和降釣素類似物，例如1U8Arg-sCT(SEQIDNO:108)、18Arg-sCT(SEQIDNO:107)、14Glu,18Arg-sCT(SEQIDNO:109)、14Glu,1118Arg-sCT(SEQIDNO:110)及其片段。優(yōu)選的胰淀素肽增強劑包括胰淀素(32-37)(SEQIDNO:242)、胰淀素(33-37)(SEQIDNO:243)和胰淀素(34-37)(SEQIDNO:244)及其類似物。連同本發(fā)明一起使用的胰淀素/sCT組合包括公開于PCT/US2005/004631-胰島素家族激動劑,代理律師檔案號18528.835中的那些，該申請通過引用結(jié)合到本文中。對制備本發(fā)明的雜合體特別有用的胰淀素-sCT嵌合體是化合物10(描述于本文和PCT/US2005/004631中)及其類似物和衍生物。在一方面，優(yōu)選的組件組合包括含第一個組件和肽增強劑的組合，第一個組件包含毒蜥外泌肽-4、具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4片段、具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4類似物或衍生物，或具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4類似物片段。優(yōu)選的毒浙外泌肽_4化合物包括毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4(l-27)(SEQIDNO:236)、毒蜥外泌肽-4(l-28)(SEQIDNO:237)、"Leu,25phe-毒蜥外泌肽-4(1-28)(SEQIDNO:284)和5Ala,"Leu,25phe-毒蜥外泌肽隱4(l畫28)(SEQIDNO:240)。優(yōu)選的肽增強劑包括PYY(25-36)(SEQIDNO:257)、PYY(30-36)(SEQIDNO:262)和PYY(31-36)(SEQIDNO:263)。在一個實施方案中，第一個組件可定位在雜合多肽的C-末端，肽增強劑定位在雜合多肽的N-末端。或者，第一個組件可定位在雜合多肽的N-末端，肽增強劑可定位在雜合多肽的C-末端。在某些實施方案中，如果需要連接組件，可插入間隔基或接頭，例如[3Ala。其它優(yōu)選的組件組合包括含毒蜥外泌肽和CCK組合的組合，或包含胰淀素、降鈣素和CCK作為三元組合的組合。具體的組合包括毒蜥外泌肽/CCK和CCK/毒蜥外泌肽，有和沒有間隔基或接頭和連接基團。其它組合包括CCK/胰淀素/降鈣素和CCK/胰淀素/降鈣素/胰淀素，有和沒有間隔基或連接基團。根據(jù)雜合多肽的需要特性，每個組件均可獨立地為肽增強劑，或可具有激素活性。在一個實施方案中，胰淀素/降4丐素/胰淀素提供為胰淀素/降鈣素/胰淀素的嵌合體，如在化合物10中。再其它優(yōu)選的組件組合包括含毒蜥外泌肽、胰淀素和降鈣素組合作為三雜合和四雜合分子的組合。示例性的組合包括毒蜥外泌肽/胰淀素/降鈣素、毒蜥外泌肽/胰淀素/降鈣素/胰淀素、胰淀素/降鈣素/毒晰外泌肽和胰淀素/降釣素/胰淀素/毒蜥外泌肽組合，有和沒有間隔基或連接基團。根據(jù)雜合多肽的需要特性，每個組件均可獨立地為肽增強劑，或可具有激素活性。在一個實施方案中，胰淀素/降鈣素/胰淀素提供為胰淀素/降鈣素/胰淀素的嵌合體，如在化合物10中。在一個實施方案中，當(dāng)具有至少一種激素活性的一個生物活性肽激素組件為胰淀素或其類似物或片段、而第二個生物活性肽激素組件含CCK時，則雜合多肽優(yōu)選應(yīng)包含選自不同組分肽激素的第三個生物活性肽激素組件。示例性的第三個生物活性肽激素組件包括降4丐素，更優(yōu)選為鮭魚降鈣素、其類似物或片段。示例性毒蜥外泌肽和神經(jīng)調(diào)節(jié)肽雜合體包括毒蜥外泌肽-(l-28)-卩-Ala-卩-Ala-FN-38:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-卩-Ala陽卩陽Ala-FLFHYSKTQKLGKSNVVEELQSPFASQSRGYFLFRP跳NH2(SEQIDNO:391);毒靖外泌肽-(l-28)-p-Ala-J3-Ala-神經(jīng)調(diào)節(jié)肽(U25:)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-p-Ala-卩-Ala曙FRVDEEFQSPFASQSRGYFLFRPRN-NH2(SEQIDNO:392);和毒蜥外泌肽-(1-28)-P-Ala-(3-Ala-神經(jīng)調(diào)節(jié)肽(U-9):HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN誦卩-Ala-P隱Ala-GYFLFRPRN-NH2(SEQIDNO:393)。卩-Ala-卩-Ala間隔基是任選的，并且可以用Gly-Gly-Gly、微PEG基團或本領(lǐng)域已知的其它接頭，特別是本文描述的接頭代替。優(yōu)選的取代包括保守氨基酸取代。"保守氨基酸取代"是其中氨基酸殘基被具有相似側(cè)鏈或物理化學(xué)特征(例如靜電、氬鍵鍵合、等排、疏水特征)的氨基酸殘基取代的取代。具有相似側(cè)鏈的氨基酸殘基家族是本領(lǐng)域已知的。這些家族包括具有堿性側(cè)鏈的氨基酸(例如賴氨酸、精氨酸、組氨酸)、具有酸性側(cè)鏈的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不帶電極性側(cè)鏈的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、曱硫氨酸、半胱氨酸)、具有非極性側(cè)鏈的氨基酸(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸)、具有p-分支側(cè)鏈的氨基酸(例如蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)和具有芳香族側(cè)鏈的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸)。本發(fā)明還涉及雜合多肽衍生物。這樣的衍生物包括綴合至一個或多個水溶性聚合物分子或加入聚氨基酸的雜合多肽，聚合物分子例如聚乙二醇("PEG")或各種長度的脂肪酸鏈(例如硬脂酰、棕櫚酰、辛酰等)，聚氨基酸例如聚組氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸和聚丙氨酸。對雜合多肽的修飾還可包括小分子取代基，例如短烷基和約束烷基(例如支鏈、環(huán)狀、稠合、金剛烷基)和芳基。水溶性聚合物分子優(yōu)選具有約500至約20,000Da的分子量。這樣的聚合物綴合和小分子取代基修飾可單獨地發(fā)生在雜合多肽的N末端或C末端或序列中氨基酸殘基的側(cè)鏈上。或者，沿著雜合多肽可有多個衍生化位點。用賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸取代一個或多個氨基酸可提供另外的衍生化位點。參見例如美國專利第5,824,784號和5,824,778號。優(yōu)選地，雜合多肽可綴合至l、2或3個聚合物分子。本發(fā)明的雜合多肽衍生物還包括一個或多個氨基酸殘基具有化學(xué)改變的雜合多肽。這樣的化學(xué)改變包括酰胺化、糖基化、?；?、硫酸化、磷酸化、乙?；铜h(huán)化?；瘜W(xué)改變可單獨地發(fā)生在PPF雜合多肽的N端或C端或序列中氨基酸殘基的側(cè)鏈上。在一個實施方案中，這些多肽的C-末端可具有游離-OH或-NH2基團。在另一個實施方案中，N-末端可用異丁氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、乙氧基羰基、異已?；?isocap)、辛烷基、辛基甘氨酸基(G(Oct))或8-氨基辛酸基加帽。在一個優(yōu)選實施方案中，可通過形成二硫鍵環(huán)化。或者，沿著雜合多肽可有多個化學(xué)改變位點在進(jìn)一步的實施方案中，雜合體不包括WO2005/077072中公開的任何雜合體。因此，在一個實施方案中，是要求保護的新雜合體。在另一實施方案中，是本文、WO2005/077072或其它地方公開的任何雜合體的本文描述的要求保護的新用途。在序列表中提供了本發(fā)明雜合多肽的實例，并在以下的實施例章節(jié)進(jìn)一步討論。雜合多肽在治療或預(yù)防代謝疾病或障礙中的用途非為理論所限制，一般認(rèn)為，通過與PP家族中的或類似于PP家族的一種或多種獨特受體類別相互作用，測定外周施用本發(fā)明的雜合多肽在減少食物攝取、延遲胃排空、降低營養(yǎng)物利用度和引起體重減輕中的作用。更具體地說，似乎涉及類似于PYY優(yōu)選(或Y7)受體的一種或多種受體。DIO小鼠可皮下(SC)肩胛內(nèi)植入滲透泵，以送遞溶媒(50%二曱基亞砜(DMSO)的水溶液)或本發(fā)明化合物。后一組的泵可設(shè)定為送遞任意量，例如7-28天內(nèi)送遞1000]Lig/kg/天的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物還可用于加強、誘導(dǎo)、增強或恢復(fù)胰腺胰島或細(xì)胞中的葡萄糖反應(yīng)性。這些作用可用于治療或預(yù)防與代謝疾病相關(guān)的狀況，例如描述于美國專利申請US20040228846的疾病。測定此活性的實驗是本領(lǐng)域已知的。例如，在公開的美國專利申請US20040228846(其通過引用整體結(jié)合到本文中)中，描述了用于胰島分離和培養(yǎng)的實驗以及測定胎兒胰島成熟度的實驗。在專利申請US20040228846的實施例中，包括胰多肽(PP)、神經(jīng)肽Y(NPY)、神經(jīng)肽K(NPK)、PYY、腸促胰液素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和鈴蟾肽在內(nèi)的腸源激素肽購自Sigma。XI型月交原酶得自Sigma。RPMI1640培養(yǎng)基和胎牛血清得自Gibco。含抗胰島素抗體的放免測定試劑盒([125I]-RIA試劑盒)購自Lmco,StLouis。產(chǎn)后大鼠胰島得自P-02歲大鼠。成年大鼠胰島得自6-8周齡大鼠。胎大鼠胰島如下獲得。在妊娠日E21處死妊娠雌性大鼠。由子宮中取出胎兒。從各幼仔中解剖出10-14個胰腺，用Hanks緩沖液清洗兩次。合并胰腺，懸浮在6ml1mg/ml膠原酶(XI型，Sigma)中，并于37。C以恒定振蕩溫育8-10分鐘。通過加入10體積的水冷Hanks緩沖液，接著用Hanks緩沖液清洗3次，終止消化。然后利用Ficoll梯度純化胰島，并在有或沒有加入1pMIBMX的10Q/。胎牛血清(FBS)/RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在第5天結(jié)束時，將20個胰島人工挑選入各個試管中，并檢測靜態(tài)胰島素釋放。一般地講，首先用KFP緩沖液清洗胰島，然后與1ml含3mM(低)葡萄糖的KFP緩沖液在恒定振蕩下于!3TC溫育30分鐘。在收集上清液后，接著將胰島與17mM(高)葡萄糖于37。C溫育1小時。使用[125I]-RIA試劑盒通過放免測定(RIA)檢測低或高葡萄糖刺激釋放的胰島素。在200ng/mlPYY、PP、CCK、NPK、NPY、腸促胰液素、GLP-1或鈴蟾肽存在下培養(yǎng)E21胎胰島5天。充血性心力衰竭是發(fā)達(dá)國家發(fā)病率和死亡率的最顯著原因之一。它是由于各種特征在于收縮量損失和/或體積或壓力過載的心血管疾病的晚期表現(xiàn)而發(fā)生的(Fortuno,Hypertension38:1406-1412(2001))。許多研究提出心臟重塑是CHF的臨床階段的主要決定因素，而無論其病因?qū)W如何(Fedak,CardiovascularPathology14:1-11(2005))。因此，心臟重塑是治療充血性心力衰竭的有吸引力的靶。因此，需要預(yù)防或減少心臟重塑的試劑。實際上，文獻(xiàn)中鑒定了對能夠減少心臟重塑的分子的需要(Fortuno,Hypertension38:1406-1412(2001))。文獻(xiàn)報道表明，減弱血管重塑也改變心肌受損后的存活率，而使重塑惡化的治療與不良結(jié)果相關(guān)，即使它們改進(jìn)了收縮功能(參見Somasundaram,Med.Clin.N.Am.,88:1193-1207(2004))。在一種實施方案中，可以通過施用雜合體預(yù)防、改善、減輕或延遲心臟重塑而獲益的受試者可以由技術(shù)人員根據(jù)與受試者相關(guān)的狀況和危險因素來確定。在一個實施方案中，受試者可能需要預(yù)防、改善、減輕或延遲心臟重塑。在另一實施方案中，受試者可能需要預(yù)防、改善、減弱或延遲心臟重塑。一個危險因素可能是對心臟進(jìn)行心臟重塑的遺傳傾向。本文提供的本方法的示例性樣本和受試者包括曾經(jīng)經(jīng)歷、正在經(jīng)歷與心臟重塑相關(guān)的狀況或有經(jīng)歷該狀況的危險性的那些。與心臟重塑相關(guān)的狀況可以是任何這樣的狀況或障礙，即其中已知發(fā)生心臟重塑，或認(rèn)為心臟重塑是一種危險因素。與心臟重塑相關(guān)的狀況包括例如心肌梗塞、炎癥、缺血/再灌注、氧化應(yīng)激、肺心病、晚期糖基化終產(chǎn)物、異常心臟壁拉伸、交感神經(jīng)刺激、心肌炎、高血壓、病毒性心肌病、特發(fā)性心肌病、心臟移一直和心臟手術(shù)。他啶)(MTEP)這樣的化合物和那些描述于Anderson等人(2003)J.五/Vzawaco/.473:35-40;Cosford等人(2003MdC/z綴丄饑13(3):351-4;和Anderson等人(2002)>/.P/z"m^co/.￡，.T7za303:1044-1051中的化合物?？狗逝謩┻€包括托吡酉旨(TOPIMAX(OrthoMcNeilPharmaceuticals),示為抗抽搐劑和抗抽搐劑，^f旦也顯示出提高體重減輕。該試劑也可以包括脂酶抑制劑如奧利司他(orhstat)?？狗逝謩┻€包括黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑，其包括比如T-226296(Takeda)這樣的黑色素濃縮激素1受體(MCH1R)拮抗劑和黑色素濃縮激素2受體(MCH2R)拮抗劑。MCH受體拮抗劑，衍生物、制品、制劑、藥物組合物、劑量和施用途徑之前已描述于，例如，第2005/0009815、2005/0026915、2004/0152742、2004/0209865號美國專利申請公開文本；第WO01/82925、WO01/87834、WO02/06245、WO02/04433和WO02/51809號PCT專利申請公開文本；和第JP13226269號日本專利申請中，其全文弓1入本文作為參考?？狗逝謩┻€包括阿片樣物質(zhì)拮抗劑，包括但不限于描述于第WO00/21509號PCT申請中的那些。可用于本發(fā)明的特定阿片樣物質(zhì)拮抗劑包括但不限于，納美芬(REVEX⑧)、3-曱氧基納曲酮納洛酮(3-methoxynaltrexonenaloxone)、纟內(nèi)曲酉同、纟內(nèi)、洛耕(naloxonazine)、P-funaltrexamme、SI([D-Ala2,Leu5,Cys6]-英腦啡肽(DALCE)、異硫氰酉交纟內(nèi)屈p引"呆(naltrindoleisothiocyanate)禾口nor畫binaltorphamine?？狗逝謩┻€包括食欲肽拮抗劑，包括但不限于，描述于第WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232和WO02/51838號PCT專利申請中的那些?？捎糜诒景l(fā)明的特定食欲肽拮抗劑包括但不限于，SB-334867-A。NPY24-36(White-Smith等人(1999)A^wra戶e;^'J^33:526-533,TASP-V(Malis等人(1999)5r.丄尸/2^maco/.126.989-996)、環(huán)-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY(Cabrele等人(2000)丄尸，S",6:97-122)這樣的Y2激動劑。本發(fā)明的抗肥胖劑還包括神經(jīng)肽Y4(NPY4)激動劑，包括但不限于，比如胰肽(PP)(夢6KBatterham等人(2003)J.C//".五"Jocn朋/.Meto6.88:3989_3"2)這樣的化合物和t匕^口1229U91(Raposinho等人(2000)A^woewJochwo/ogy71:2-7)這樣的其他Y4激動劑。NPY2激動劑和NPY4激動劑、書f生物、制品、制劑、藥物組合物、劑量和施用途徑之前已描述于，例如，第2002/0141985號美國專利公開文本和第WO2005/077094號PCT申請公開文本中。氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz等人(2000)P/2wm"z,e55:349-355)、含口底咬的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska等人(2001)P/z^7m^e56:927-932)、二苯酮衍生物和相關(guān)化合物(Sasse等人(2001)y^c/z.尸/z"wi(Weinheim)334:45-52)、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister等人(2000)尸/^層ae55:83-86)、和proxifan衍生物(Sasse等人(2000)C/^附.43:3335-3343)。用于本發(fā)明的特定H3拮抗劑/逆激動劑包括但不限于，thioperamide、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊少?；?氨基曱酸酉旨、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan和GT2394(Gliatech)。胰淀素才莫擬物如普蘭林肽、胰淀素-sCT-胰淀素(化合物10)、腸降血糖素如毒晰外泌肽-4和PPY類似物也是可以作為抗肥胖劑與雜合體一起施用的抗肥胖劑。例如，痩蛋白-化合物10雜合體可以與毒蜥外泌肽-4、PYY或這兩者一起施用。在另一實施方案中，瘦蛋白-PYY類似物雜合體可以與毒蜥外泌肽-4、胰淀素才莫擬物或這兩者一起施用。00338在本文討i侖的用于治療糖尿病和相關(guān)疾病的特別感興趣的實施方案中，是包含毒蜥外泌肽家族和ot-MSH組件，以及毒蜥外泌肽和胰淀素家族成員的雜合體。特別感興趣的是這樣的雜合體，即其中毒蜥外泌肽是毒蜥外泌肽-4或其類似物或衍生物，并且胰淀素組分是普蘭林肽或胰淀素-sCT-胰淀素嵌合體。在本文討i侖的用于治療肥胖和相關(guān)疾病和狀況(減少體脂)的特別感興趣的實施方案中，是包含毒蜥外泌肽家族與a-MSH組件的組合、毒蜥外泌肽與胰淀素家族成員、胰淀素家族成員與PYY家族成員、胰淀素家族成員與CCK家族成員、胰淀素家族成員與a-MSH家族成員、FN-38家族成員、胰淀素家族成員與PYY家族成員、PYY家族成員與另一種相同或不同的PYY家族成員、PYY家族成員與CCK家族成員、PYY家族成員與FN-38家族成員、CCK家族成員與FN-38家族成員的雜合體。特別感興趣的是這樣的雜合體，即其中毒蜥外泌肽是毒蜥外泌肽-4或其類似物或衍生物，胰淀素組分是普蘭林肽或胰淀素-sCT-胰淀素嵌合體，F(xiàn)N38家族成員是FN38或其類似物或衍生物，PYY嵌合體是本文描述的PYY-NPY嵌合體，如US2006/013547A1的SEQIDNos.266,437,438,439,442,462,469,470,471和472,以及例如PYY-NPY嵌合體5705。多肽生產(chǎn)和純化可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)重組技術(shù)或化學(xué)肽合成技術(shù)(例如使用自動化或半自動化肽合成儀)，或這二者，制備本文描述的雜合多肽?；蛘?，可通過本領(lǐng)域眾所周知的重組技術(shù)生產(chǎn)本發(fā)明的雜合多狀。參見例如Sambrook等,Mo/ecw/a;-C7ow/wgv丄"6ora^yM"鼎o/,第2版，ColdSpringHarbor(1989)。通過重組」技術(shù)產(chǎn)生的這些雜合多肽可由多核苷酸表達(dá)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，包括DNA和RNA在內(nèi)的編碼雜合多肽各種不同片段的多核苷酸，考慮到密碼子選擇的簡并性，可由野生型cDNA獲得，或者可根據(jù)需要工程改造。這些多核苷酸序列可摻入有利于mRNA在微生物宿主中轉(zhuǎn)錄和翻譯的密碼子。按照本領(lǐng)域眾所周知的方法，可容易地構(gòu)建這種生產(chǎn)序列。參見例如WO83/04053。以上多核苷酸還可任選地編碼N-末端甲石克氨酰殘基?？衫帽绢I(lǐng)域已知的方法制備用于本發(fā)明的非肽類化合物。例如，可使用本領(lǐng)域已知的方法制備含磷酸的氨基酸和含這些氨基酸的肽。參見例如Bartlett和Landen,C/zew.14:356-77(1986)。可利用各種各樣的表達(dá)載體/宿主系統(tǒng)，以包含和表達(dá)雜合多肽編碼序列。這些系統(tǒng)包4舌^旦不限于^f敖生物，例如用重組噬菌體、質(zhì)?；蛘沉NA表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的細(xì)菌；用酵母表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的酵母；用病毒表達(dá)載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)；用病毒表達(dá)載體(例如花椰菜花葉病毒CaMV;煙草花葉病毒，TMV)轉(zhuǎn)染或用細(xì)菌表達(dá)載體(例如Ti或pBR322質(zhì)粒)轉(zhuǎn)化的植物細(xì)胞系統(tǒng)；或動物細(xì)胞系統(tǒng)。用于重組蛋白生產(chǎn)的哺乳動物細(xì)胞包括但不限于VERO細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系、COS細(xì)胞(例如COS-7)、WI38、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562和293細(xì)胞。下文描述了蛋白重組表達(dá)的示例性方案。還可以使用市售的表達(dá)系統(tǒng)，例如Pichia表達(dá)系統(tǒng)(Invitrogen,SanDiego,California)，按照生產(chǎn)商的說明，在酵母中重組表達(dá)本發(fā)明的雜合多肽。此系統(tǒng)也依靠前-原-a序列引導(dǎo)分泌，但插入片段的轉(zhuǎn)錄在曱醇誘導(dǎo)時由醇氧化酶(A0X1)驅(qū)動。通過例如用于由細(xì)菌和哺乳動物細(xì)胞上清液純化雜合多肽的方法，由酵母生長培養(yǎng)基中純化分泌的雜合多肽。或者，可將編碼雜合多肽的cDNA克隆入桿狀病毒表達(dá)載體pVL1393(PharMingen，SanDiego,California)中。然后按照生產(chǎn)商的指引(PharMmgen),使用含此雜合多肽的載體感染無sF9蛋白培養(yǎng)基中的草地夜蛾細(xì)胞，并生產(chǎn)重組蛋白。使用肝素-Sepharose柱(Pharmacia,Piscataway,NewJersey)和串接的分子量篩分柱(Amicon,Beverly,Massachusetts),由培養(yǎng)基中純化和濃縮蛋白，并重懸浮在PBS中。SDS-PAGE分析顯示單一條帶，確定蛋白大小，用Proton2090肽測序儀進(jìn)行Edman測序確認(rèn)其N-末端序列。例如，可將雜合多肽編碼DNA序列克隆入含所需啟動子和任選前導(dǎo)序列的質(zhì)粒中(參見例如Better等，Science240:1041-3(1988》。該構(gòu)建體的序列可通過自動化測序確認(rèn)。然后使用采用CaCl2溫育和細(xì)菌熱休克處理的標(biāo)準(zhǔn)方法將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化入大腸桿菌菌抹MC1061中(Sambrook等，出處同上)。轉(zhuǎn)化的細(xì)菌在補加羧千青霉素的LB培養(yǎng)基中培養(yǎng)，通過在合適的培養(yǎng)基中生長誘導(dǎo)表達(dá)蛋白的生產(chǎn)。如果存在前導(dǎo)序列，則前導(dǎo)序列影響雜合多肽的分泌，并在分泌過程中被切除。利用下文描述的方法由細(xì)菌培養(yǎng)基中純化分泌出的重組蛋白?？?吏用自動化肽合成和重組:忮術(shù)二者的組合生產(chǎn)本發(fā)明的多種雜合多肽。例如，本發(fā)明的雜合多肽可包含PEG化和修飾的組合，包括缺失、取代和插入。這樣的雜合多肽可分階段生產(chǎn)。在第一階段，可通過如所述的重組技術(shù)生產(chǎn)含缺失、取代、插入及其任意組合的修飾的中間體多肽。接著，在如下所述的任選純化步驟后，通過用合適的PEGi式劑(例如4尋自NectarTransformingTherapeutics,SanCarlos,Califorma)通過化學(xué)修飾PEG化中間體多肽，以產(chǎn)生所需雜合多肽。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，上述步驟可推廣應(yīng)用于含修飾組合的雜合多肽，所述修飾組合選自缺失、取代、插入、衍化以及本領(lǐng)域眾所周知和本發(fā)明設(shè)想的其它修飾手段。本發(fā)明的某些方面涉及編碼蛋白或肽的純化，在具體的實施方案中，涉及編碼蛋白或肽的大致純化。本文使用的術(shù)語"純化肽"意指可由其它組分中分離的組合物，其中所述肽相對于其天然可獲得的狀態(tài)被純化至一定的程度。因此，純化肽還指脫離其可能天然存在的環(huán)境的肽。-人肽YY(2200Ci/mmol,PerkinElmerLifeSciences)和未標(biāo)記PPF多肽于室溫溫育60分鐘。然后使用PerkinElmer板收集器將孔內(nèi)容物收集在96孔玻璃纖維板上。將干燥的玻璃纖維板與閃爍體混合，并在PerkinElmer閃爍計數(shù)器上計數(shù)。-人肽YY(2200Ci/mmol,PerkinElmerLifeSciences)和未標(biāo)記PPF多肽于室溫溫育60分鐘。然后使用PerkinElmer板收集器將孔內(nèi)容物收集在96孔玻璃纖維板上。將干燥的玻璃纖維板與閃爍體混合，并在PerkinElmer閃爍計數(shù)器上計數(shù)。-人胰多肽(2200Ci/mmo1,PerkinElmerLifeSciences)和未標(biāo)記PPF多肽于室溫溫育60分鐘。然后使用PerkmElmer板收集器將孔內(nèi)容物收集在96孔玻璃纖維板上。將干燥的玻璃纖維板與閃爍體混合，并在PerkinElmer閃爍計數(shù)器上計數(shù)。-人肽YY(2200Ci/mmol,PerkinElmerLifeSciences)和未標(biāo)記PPF多肽于室溫溫育60分鐘。然后使用PerkinElmer板收集器將孔內(nèi)容物收集在96孔玻璃纖維板上。將千燥的玻璃纖維板與閃爍體混合，并在PerkmElmer閃爍計數(shù)器上計數(shù)。GLP-l。將在20mMHEPES緩沖液中的均質(zhì)RINm5F細(xì)胞膜與40,000cpm[125I]GLP-1示蹤劑和各種濃度的測試化合物于23。C、恒定混合下溫育2小時。反應(yīng)混合物通過預(yù)先用0.3。/。PEI溶液浸泡并用冰冷磷酸緩沖鹽水淋洗的玻璃纖維墊過濾。使用閃爍計數(shù)器測定結(jié)合數(shù)目。使用GmphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego，CA)計算結(jié)合親和性。00402]下表示出了示例性雜合體的體外受體結(jié)合和受體激活，包括組分組件的特異性受體激活。159<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>實施例3:小鼠食物攝取測定以12:12小時晝:夜循環(huán)分組圏養(yǎng)雌性NIH/Swiss小鼠(8-24周齡)，光照由06:00時開始。水和標(biāo)準(zhǔn)丸狀小鼠伺料可隨意獲取，注明處除外。動物在測定前1天約15:00時開始禁食。在測定日早晨，將動物分為各測定組。在典型的研究中，11=4籠，每籠3只小鼠。在時間=0分鐘時，以約10nmol/kg-75nmol/kg的量，給所有動物腹膜內(nèi)注射溶媒或化合物，并立即施用預(yù)稱重量(10-15g)的標(biāo)準(zhǔn)飼料。取出食物，并于各個時間，典型是30、60和120分鐘稱重，以確定食物消耗量(Morley,Flood等，爿m.J.尸/z戸o/.267:R178-R184,1994)。通過由時間=0時開始提供的食物重量中減去例如30、60、120、180和/或240分鐘時間點后剩余的食物重量，計算食物攝取。以ANOVA鑒定出顯著治療效果(p〈0.05。當(dāng)存在顯著差異時，使用Dunnett檢-瞼(Prismv.2.01,GraphPadSoftwareInc.,SanDiego,California)比專支測^式平均值和對照平均值。食物攝取測定中的活性和本文雜合體的合成中使用的母體分子的序列是<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>實施例4:體重、脂肪重新分布和身體痩組織質(zhì)量測定毒蜥外泌肽/PYY雜合體。使用C-末端截短的毒蜥外泌肽(例如毒蜥外泌肽-4(l-28)或5Ala4Leu,25phe-毒蜥外泌肽-4(l-28))和跨18-36至31-36區(qū)的N-末端截短PYY合成本發(fā)明的示例性雜合多肽。因此，示例性的雜合多肽一般包含兩個組件，其中第一個組件是毒蜥外泌肽_4類似物的片段，第二個組件是選自PYY截短物的肽增強劑。為進(jìn)行對比，還在幾個變體的肽基本單位之間加入(3-丙氨酸二肽間P鬲基(參見表4-l)。表4-l:毒蜥外泌肽/PYY雜合體、受體結(jié)合數(shù)據(jù)及其在食物攝取測定中的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>由表4-1可見，本發(fā)明的某些示例性化合物在食物攝取測定中顯示出效力。還在DIO測定中以75nmol/kg測試了某些肽，證明比PYY更有效(圖1)。如對本文的其它雜合體所觀察到的，雜合體可以保持與識別母體分子的一種、兩種或更多種受體結(jié)合。設(shè)計雜合體，其根據(jù)需要識別來自每個母體或來自僅僅一個母體的至少一種受體。如對本文的其它雜合體所觀察到的，接頭(其可以作為每個相鄰激素部分之間的間隔基)的使用可以提供增加的活性，包括受體結(jié)合和體外及體內(nèi)活性，例如，體重減輕。本文的結(jié)果表明PYY的C-末端部分可以調(diào)節(jié)活性。[OO"2]毒蜥外泌肽/胰淀素雜合體。毒蜥外泌肽/胰淀素雜合體。由C-末端截短的毒蜥外泌肽(1-27)(SEQIDNO:236)、C-末端截短的胰淀素肽(例如胰淀素(1-7)(SEQIDNO:217)、2'7Ala-胰淀素(l-7)(SEQIDNO:285)和胰淀素(33-27)(SEQIDNO:243))以及任選的sCT片,殳(例如sCT(8-10)、1U8Arg-sCT(8-27)(SEQIDNO:289)和14Glu,n'18Arg-sCT(8-27)(SEQIDNO:286))制備本發(fā)明另外的示例性雜合多肽。盡管兩種雜合多肽在食欲抑制中都非常有效(參見表4-2),但作用的開始與母體分子的活性模式譜(未列出數(shù)據(jù))。采用1nmol/kg的劑量，化合物5與大鼠胰淀素同樣有效。表4-2:毒蜥外泌肽/胰淀素雜合體及其在FI測定中的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table>素(33陽37)毒靖外泌肽-4(卜28)-Gly陽Gly-Gly-胰淀素(l-7)-ll，18Arg-sCT(8-27)-胰淀素(33-37)15(SEQIDNO:312)0.40.2630.03-8-36-51nmol/Kg毒蜥外泌肽-4(1-27)-胰淀素(卜7)-ll，18Arg-sCT(8-27)-胰淀素(33-37)5(SEQIDNO:25)1.70.61780.5-20-10-263nmol/Kg當(dāng)在DIO測定中篩選時，兩種化合物都顯示^l佳的效力(圖2)。測定了其它示例性4^合物對血糖水平的影響和在食物4聶取測定中的作用。這些測試包括化合物14和15。包括卩Ala接頭的化合物14是29卩Ala-卩Ala-毒蜥外泌肽(l-28),h胰淀素(l-7)」"8Arg-sCt(8-27)-h胰淀素(33-37)(SEQIDNO:33)(或者表示為毒蜥外泌肽(l-28)-卩Ala-卩Ala畫h胰淀素(l-7)-H"Arg-sCt(8-27)-h胰淀素(33-37)),而化合物15含有Gly接頭29GlyGlyGly-毒蜥外泌肽(l-28),h胰淀素(l-7)-U'"Arg-sCt(8-27)-h胰淀素(33-37)(SEQIDNO:312)。與毒蜥外泌肽(l-27)相比，較長的毒蜥外泌肽(1-28)提供增加的活性。00415]進(jìn)行了血糖測定，以測試降低血糖水平的效果。以12:12小時晝:夜循環(huán)分組圈養(yǎng)雌性NIH/Swiss小鼠(8-20周齡)，光照由06:00時開始。水和標(biāo)準(zhǔn)丸狀小鼠祠料可隨意獲取，注明處除外。實驗的早晨，將動物分為實驗組，從大約06:30開始禁食。在典型研究中，11=2個籠子，3只小鼠/籠。在時間=0分鐘，采取血糖樣品，隨后立即腹膜內(nèi)注射溶J某或化合物，其量是約1nmol/kg-25nmol/kg。在30,60，120,180和240分鐘測量血糖。通過用例如30,60,120,180和/或240分鐘的時間點的血糖除以時間=0分鐘時的血糖，計算占處理前的百分比。通過ANOVA鑒定顯著治療效果(p0.05)。當(dāng)存在顯著差異時，用Dunnett檢-驗將測試平均值與對照平均值進(jìn)4亍比4交(Prismv.4.01,GraphPadSoftwareInc.,SanDiego,Califorma)。示例化合物的結(jié)果顯示于圖5A。點代表平均值士標(biāo)準(zhǔn)差。在，O,在基線樣品后立即將肽腹膜內(nèi)(IP)注射到禁食2小時的NIH/Siwss小鼠中。在t=30,60,120,180和240分鐘取樣。用OneTouchUltra(LifeScan,Inc.,aJohnson&JohnsonCompany,Milpitas,CA)測量血糖。*與溶媒對照相比p<0.05;ANOVA,Du鬆tt檢驗。母體化合物10和毒蜥外泌肽化合物在葡萄糖測定中具有相反的效果。一般預(yù)期將它們連接起來將導(dǎo)致作用抵消，或最佳導(dǎo)致使用更有效的母體化合物觀察到的作用稀釋。但是，在葡萄糖測定中，示例性雜合體化合物與毒蜥外泌肽(l-28)同樣有效，并且具有更長的作用持續(xù)時間。在DIO實驗中以25nmol/kg測試了示例性的毒蜥外泌肽/CCK-8雜合多肽(圖3A和3B)。數(shù)據(jù)表明，對于所有化合物，初期體重下降，接著出現(xiàn)反彈作用。令人感興趣的是，在加入對水解更穩(wěn)定的Phe(CH2S03)殘基的雜合體中，反彈作用似乎降低(比較圖3A和3C),在毒蜥外泌肽和CCK殘基之間加入接頭8-氨基-3,6-二氧雜辛?；碾s合體也是如此(比較圖3A和3B)。需要多10倍的量的CCK-8(250nmol/kg/天)在第2天產(chǎn)生約-2.8%的改變，這在第7天反彈到15飲食對照水平。00421胰淀素/PYY雜合體。合成含每種肽截短節(jié)段的胰淀素/PYY雜合多肽。在食物攝取測定中的體內(nèi)活性示于表4-4。表4-4'.胰淀素/PYY雜合體<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>胰淀素-sCT/瘦蛋白雜合體。制備了其它示例性雜合體,其含有與化合物IO連接的瘦蛋白肽片段，所述化合物IO是本文描述的胰淀素-sCT-胰淀素嵌合體?；衔?6是[Serl17,dLeull9]瘦蛋白(116-122)畫胰淀素(l-7)-[n'"Arg]sCT(8-27)-胰淀素(33隱37)(SEQIDNO:397)。該化合物結(jié)合(RBA^受體結(jié)合測定)胰淀素和CT受體，與CGRP受體一定程度地結(jié)合。該化合物也能夠激活CT受體(C1A測定)。<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>sCT(8-27)-胰淀素(33-37)化合物的N-末端頭對頭連接。以12:12小時晝:夜循環(huán)分組圈養(yǎng)雌性NIH/Swiss小鼠(8-24周齡)，光照由06:00時開始。水和標(biāo)準(zhǔn)丸狀小鼠飼料可隨意獲取，注明處除外。動物在測定前1天約15:00時開始禁食。在測定日早晨，將動物分為各測定組。在典型的研究中，11=4籠，每籠3只小鼠。在時間=0分鐘時，以約10nmol/kg-100nmol/kg的量，給所有動物腹膜內(nèi)注射溶媒或化合物，并立即施用預(yù)稱重量(10-15g)的標(biāo)準(zhǔn)飼料。取出食物，并于30、60和120分鐘稱重，以確定食物消肆毛量(Morley，F(xiàn)lood等，iJ.尸/z戸/.267:R178-R184,1994)。對于PPF多肽對食物攝取的急性作用的研究，通過由時間=0時最初提供的食物重量中減去30、60、120和180分鐘時間點剩余的食物重量，計算食物攝取量。類似地，通過由最初提供的水的重量(以克表示)減去這些時間點剩余的水的重量(以克表示)，計算水的攝取。對于PPF多肽對長期(慢性)食物攝取和/或身體組成的作用的研究，測量在兩周的時間段中消耗的食物量。對于這些關(guān)于PPF多肽對長期食物攝取和/或身體組成的作用的研究，在開始處理前l(fā)周，將小鼠單獨圈養(yǎng)。在實l全過程中，每日監(jiān)測食物攝取和體重。在處理階段中，用異氟烷麻醉下放置在肩胛內(nèi)區(qū)域的Alzet⑧滲透泵(DurectCorp.，Cupertino,CA;Models1003D,2001，&2004,分別用于3,7,&28天研究)連續(xù)皮下(s.c.)輸注溶媒(50Q/Q二曱基亞砜水溶液)和PYY(3-36)(1mg/kg/天)。每個研究結(jié)束時，在2-4小時禁食后通過過量異氟烷處死動物。通過心臟穿刺將血液采集到Na-肝素沖洗過的注射器中，立即冷凍血漿。在一些研究中，用雙能量X線吸光測量法(DEXA;PixiMus,GELunar)確定身體組成。在一些研究中，在處理前和處理后用嚙齒動物NMR儀(EchoMRI-700TM)測量身體組成(如脂肪和蛋白量)，其中將動物放置在控制管中，并且放置在NMR中2分鐘，對脂肪和瘦組織質(zhì)量進(jìn)行定量(用克表示)?？梢詮膭游锝馄食鲭p側(cè)附睪脂肪墊和肩肝內(nèi)褐色脂肪組織(BAT)，并且確定這些器官的重量?？梢詫⑶谐母螛悠?改置在RNALater(Ambion,Austin,TX)中，并且在-20。C下儲存。00436]圖22-29顯示了PPF多肽嵌合體，特別是PPY-NPY嵌合體，例如化合物4883和5705在上文描述的食物攝取測定中減少累積食物攝取的能力。00437圖22顯示施用化合物570后的3小時后，與單獨的溶媒相比，累積食物攝取的減少。圖23A和24A顯示連續(xù)施用溶媒或化合物4883或5705(劑量是500pg/kg/d)13天的小鼠中食物攝取(克)的改變，圖23B和24B顯示體重改變(溶J某校正的體重改變百分比)。在開始施用PPF后1天，在化合物4883或化合物5705處理的動物中就出現(xiàn)了減少動物食物攝取和體重的傾向。圖25和26顯示連續(xù)施用溶J某或化合物4883或5705(劑量是500pg/kg/d)13天的小鼠中每日水?dāng)z取和排尿的改變。[00439圖27顯示NMR評估的連續(xù)施用溶々某或化合物4883或5705(劑量是500ng/kg/d)13天對身體組成的影響。圖28A和28B顯示連續(xù)施用溶媒或化合物4883或5705(劑量是500pg/kg/d)13天的小鼠中測量的水克數(shù)和百分比的改變。00440圖29顯示連續(xù)施用溶媒或化合物4883或5705(劑量是500pg/kg/d)14天對尿電解質(zhì)的影響。[00441盡管已按照優(yōu)選的實施例和實施方案描述了本發(fā)明，但要理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會考慮到改變和修飾。因此，所附權(quán)利要求書意在覆蓋所有這樣的等同改變，這些改變屬于本發(fā)明要求保護的范圍。權(quán)利要求1.具有至少一種激素活性的雜合多肽，所述雜合多肽包含第一生物活性肽激素組件，其共價連接于至少一個另外的生物活性肽激素組件；其中生物活性肽激素組件獨立選自組分肽激素、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素片段、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素類似物和衍生物、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素類似物和衍生物片段，以及肽增強劑；組分肽激素獨立選自下組中的至少兩種胰淀素、腎上腺髓質(zhì)素(ADM)、降鈣素(CT)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、垂體中間葉激素、縮膽囊素(“CCK”)、瘦蛋白、肽YY(PYY)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰高血糖素樣肽2(GLP-2)、泌酸調(diào)節(jié)肽(OXM)、利尿鈉肽、尿皮質(zhì)素家族肽，如Ucn-2和Ucn-3、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽家族肽，如神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U25或剪接變體，和ANP、BNP、CNP或尿舒張肽，和毒蜥外泌肽-4；肽增強劑獨立選自賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織靶定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合或其它藥代動力學(xué)特征的組分肽激素結(jié)構(gòu)基序，以及賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織靶定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合或其它藥代動力學(xué)特征的組分肽激素類似物或衍生物的結(jié)構(gòu)基序；并且所述生物活性肽激素組件中的至少一個具有組分肽激素的至少一種激素活性。2.權(quán)利要求1的雜合多肽，其中所述肽增強劑獨立選自胰淀素(32-37)(SEQIDNO:242)、胰淀素(33-37)(SEQIDNO:243)、胰淀素(34-37)(SEQIDNO:244)、胰淀素(35-37)、胰淀素(36-37)、胰淀素(37)、ADM(47陽52)(SEQIDNO:245)、ADM(48-52)(SEQIDNO:246)、ADM(49-52)(SEQIDNO:247)、ADM(50-52)、ADM(51醒52)、ADM(52)、CT(27-32)(SEQIDNO:248)、CT(27-32)(SEQIDNO:248)、CT(28-32)(SEQIDNO:249)、CT(29隱32)(SEQIDNO:250)、CT(30-32)、CT(31-32)、CT(32)、CGRP(32-37)(SEQIDNO:251)、CGRP(33-37)(SEQIDNO:252)、CGRP(34誦37)(SEQIDNO:253)、CGRP(35-37)、CGRP(36-37)、CGRP(37)、垂體中間葉激素(42-47)(SEQIDNO:254)、垂體中間葉激素(43-47)(SEQIDNO:255)、垂體中間葉激素(44-47)(SEQIDNO:256)、垂體中間葉激素(45-47)、垂體中間葉激素(46-47)、垂體中間葉激素(47)、PYY(25-36)(SEQIDNO257)、PYY(26畫36)(SEQIDNO258)、PYY(27-36)(SEQIDNO259)、PYY(28-36)(SEQIDNO260)、PYY(29-36)(SEQIDNO261)、PYY(30畫36)(SEQIDNO262)、PYY(31-36)(SEQIDNO263)、PYY(32-36)(SEQIDNO264)、PYY(25隱35)(SEQIDNO265)、PYY(26隱35)(SEQIDNO266)、PYY(27-35)(SEQIDNO267)、PYY(28漏35)(SEQIDNO268)、PYY(29-35)(SEQIDNO269)、PYY(30-35)(SEQIDNO270)、PYY(31-35)(SEQIDNO271)、PYY(32陽35)(SEQIDNO:272)、蛙GLP-1(29隱37)(SEQIDNO:273)、蛙GLP-l(30-37)(SEQIDNO:274)、蛙GLP-2(24-31)(SEQIDNO:275)、毒蜥外泌肽-4(31-39)(SEQIDNO:277)、毒蜥外泌肽-4(32-39)(SEQIDNO:278)、毒蜥外泌肽-4(33-39)(SEQIDNO:279)、毒蜥外泌肽-4(34-39)(SEQIDNO:280)、毒蜥外泌肽-4(35-39)(SEQIDNO:281)、毒蜥外泌肽_4(36-39)(SEQIDNO:282)、毒晰外泌肽-4(37-39)、毒蜥外泌肽-4(38-39)、毒蜥外泌肽-4(39),及其類似物。3.權(quán)利要求1的雜合多肽，其中至少一個第一生物活性肽激素組件或至少一個另外的生物活性肽激素組件是組分肽激素或具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素片段。4.權(quán)利要求1的雜合多肽，其中至少一個第一生物活性肽激素組件或至少一個另外的生物活性肽激素組件是具有至少一種激素活性的組分肽激素類似物或衍生物，或具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素類似物或衍生物片段。5.權(quán)利要求1的雜合多肽，其中至少一個第一生物活性肽激素組件或至少一個另外的生物活性肽激素組件是肽增強劑。6.權(quán)利要求1的雜合多肽，其中組分肽激素獨立選自胰淀素、降鈣素、CCK、PYY、尿皮質(zhì)素家族肽、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽家族肽和ANP、BNP、CNP或尿舒張肽，和毒蜥外泌肽-4。7.權(quán)利要求1的雜合多肽，其中具有至少一種激素活性的至少一個生物活性肽激素組件位于雜合多肽的N_末端部分。8.權(quán)利要求7的雜合多肽，其中位于雜合多肽的N-末端部分的具有至少一種激素活性的至少一個生物活性肽激素組件是以C-末端到N-末端方向排列的。9.權(quán)利要求8的雜合多肽，其中雜合多肽的N-末端部分是酰胺化的。10.權(quán)利要求l的雜合多肽，其中具有至少一種激素活性的至少一個生物活性肽激素組件位于雜合多肽的C-末端部分。11.權(quán)利要求10的雜合多肽，其中雜合多肽的C-末端是酰胺化的。12.權(quán)利要求l的雜合多肽，其中一個生物活性肽激素組件的C-末端直接連接于另一生物活性肽激素組件的N-末端，以形成共價連接。13.權(quán)利要求l的雜合多肽，其中生物活性肽激素組件通過獨立選自下組的一個或多個連接基團共價連接烷基；二羧酸PEGs;氨基酸；聚氨基酸；雙功能接頭；氨基己?；?Aca);Gly;p-丙氨酰；8-氨基-3,6-二氧雜辛?；虶ly-Lys-Arg(GKR)。14.權(quán)利要求l的雜合多肽，其中第一生物活性肽激素組件選自毒蜥外泌肽-4、具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4片段、具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4類似物或衍生物、具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4類似物片段；并且至少一種另外的生物活性肽激素組件獨立選自胰淀素、具有至少一種激素活性的胰淀素片段、具有至少一種激素活性的胰淀素類似物或衍生物、具有至少一種激素活性的胰淀素類似物片段、CCK、具有至少一種激素活性的CCK片段、具有至少一種激素活性的CCK類似物或衍生物、具有至少一種激素活性的CCK類似物片段、CT、具有至少一種激素活性的CT片段、具有至少一種激素活性的CT類似物或衍生物、具有至少一種激素活性的CT類似物片段，和肽增強劑。15.權(quán)利要求14的雜合多肽，其中第一生物活性肽激素組件選自毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4(1-27)(SEQIDNO:236)、毒蜥外泌肽-4(1-28)(SEQIDNO:237)、"Leu,25phe-毒蜥外泌肽畫4(l-28)(SEQIDNO:284);5Ala,"Leu,25phe-毒蜥外泌肽-4(l畫28)(SEQIDNO:240)和"Leu-毒蜥外泌肽-4(1-28)(SEQIDNO:190);并且至少一種另外的生物活性肽激素組件獨立選自25'28'29pro-h-胰淀素(SEQIDNO:67)、胰淀素(l-7)(SEQIDNO:217)、"Ala-胰淀素(l-7)(SEQIDNO:285)、sCT(8-10)、sCT(8-27)(SEQIDNO:288)、u'lsArg-sCT(8-27)(SEQIDNO:289)、14Glu,1U8Arg-sCT(8-27)(SEQIDNO:286)、CCK曙8、Phe2CCK-8(SEQIDNO:287)、胰淀素(33誦37)(SEQIDNO:243)、PYY(25-36)(SEQIDNO:257)、PYY(30陽36)(SEQIDNO:262)和PYY(31-36)(SEQIDNO:263)。16.權(quán)利要求14的雜合多肽，其中雜合多肽包含至少3個生物活性肽激素組件。17.權(quán)利要求14的雜合多肽，其中雜合多肽包含至少4個生物活性肽激素組件。18.權(quán)利要求14的雜合多肽，其中第一生物活性肽激素組件位于雜合多肽的C-末端，并且至少一個另外的生物活性肽激素組件位于雜合多肽的N-末端。19.權(quán)利要求14的雜合多肽，其中第一生物活性肽激素組件位于雜合多肽的N-末端，并且至少一個另外的生物活性肽激素組件位于雜合多肽的c-末端。20.權(quán)利要求l的雜合多肽，其中第一生物活性肽激素組件選自胰淀素、具有至少一種激素活性的胰淀素片段、具有至少一種激素活性的胰淀素類似物或衍生物、具有至少一種激素活性的胰淀素類似物片段；并且至少一個另外的生物活性肽激素組件是肽增強劑，其獨立選自PYY(25-36)(SEQIDNO257)、PYY(26-36)(SEQIDNO258)、PYY(27-36)(SEQIDNO259)、PYY(28陽36)(SEQIDNO260)、PYY(29-36)(SEQIDNO261)、PYY(30-36)(SEQIDNO262)、PYY(31畫36)(SEQIDNO263)、PYY(32-36)(SEQIDNO264)、PYY(25-35)(SEQIDNO265)、PYY(26-35)(SEQIDNO266)、PYY(27-35)(SEQIDNO267)、PYY(28曙35)(SEQIDNO268)、PYY(29-35)(SEQIDNO269)、PYY(30-35)IDNO270)、PYY(31-35)(SEQIDNO:271)、PYY(32-35)(SEQIDNO:272),及其類似物。21.具有至少一種激素活性的雜合多肽，所述雜合多肽包含第一生物活性肽激素組件，其共價連接于第二生物活性肽激素組件；其中生物活性肽激素組件獨立選自組分肽激素、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素片段、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素類似物和衍生物、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素類似物和衍生物片段，以及肽增強劑；組分肽激素獨立選自下組中的至少兩種胰淀素、PYY和毒蜥外泌肽畫4;肽增強劑獨立選自賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織靶定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合或其它藥代動力學(xué)特征的組分肽激素結(jié)構(gòu)基序，以及賦予雜合多肽所需化學(xué)穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度、器官/組織靶定、受體相互作用、蛋白酶抑制、血漿蛋白結(jié)合或其它藥代動力學(xué)特征的組分肽激素類似物或衍生物的結(jié)構(gòu)基序；并且其中所述生物活性肽激素組件中的至少一個具有組分肽激素的至少一種激素活性。22.權(quán)利要求21的雜合多肽，其中肽增強劑獨立選自胰淀素(32-37)(SEQIDNO:242)、胰淀素(33陽37)(SEQIDNO:243)、胰淀素(34-37)(SEQIDNO:244)、胰淀素(35-37)、胰淀素(36-37)、胰淀素(37)、PYY(25畫36)(SEQIDNO257)、PYY(26-36)(SEQIDNO258)、PYY(27-36)(SEQIDNO259)、PYY(28-36)(SEQIDNO260)、PYY(29-36)(SEQIDNO261)、PYY(30國36)(SEQIDNO262)、PYY(31-36)(SEQIDNO263)、PYY(32-36)(SEQIDNO264)、PYY(25隱35)(SEQIDNO265)、PYY(26國35)(SEQIDNO266)、PYY(27隱35)(SEQIDNO267)、PYY(28-35)(SEQIDNO268)、PYY(29-35)(SEQIDNO269)、PYY(30-35)(SEQIDNO270)、PYY(31-35)(SEQIDNO:271)、PYY(32-35)(SEQIDNO:272)、毒蜥外泌肽-4(31-39)(SEQIDNO:277)、毒蜥外泌肽-4(32-39)(SEQIDNO:278)、毒蜥外泌肽-4(33-39)(SEQIDNO:279)、毒蜥外泌肽-4(34-39)(SEQIDNO:280)、毒蜥外泌肽-4(35-39)(SEQIDNO:281)、毒晰外泌肽畫4(36-39)(SEQIDNO:282)、毒蜥外泌肽-4(37-39)、毒晰外泌肽-4(38-39)、毒蜥外泌肽-4(39),及其類似物。23.權(quán)利要求21的雜合多肽，其中第一生物活性肽激素組件位于雜合多肽的C-末端。24.權(quán)利要求21的雜合多肽，其中第一生物活性肽激素組件位于雜合多肽的N-末端。25.權(quán)利要求21的雜合多肽，其中雜合多肽包含選自下組的生物活性肽激素組件組合毒蜥外泌肽-4/PYY、PYY/毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽/胰淀素、胰淀素/毒蜥外泌肽、胰淀素/PYY,和PYY/胰淀素生物活性肽激素組件。26.具有至少一種激素活性的雜合多肽，所述雜合多肽包含第一生物活性肽激素組件，其共價連接于至少一個第二生物活性肽激素組件；^巾生物活性肽激素組件獨立選自組分肽激素、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素片段、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素類似物和衍生物、具有組分肽激素的至少一種激素活性的組分肽激素類似物和衍生物的片段，以及肽增強劑；第一組分肽激素包括痩蛋白；至少一個第二生物活性肽激素組件包括獨立選自毒蜥外泌肽或GLP1的多肽；并且生物活性肽激素組件中的至少一個具有其組分肽激素的至少一種激素活性。27.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白肽激素組件包括選自下組的多肽痩蛋白、具有至少一種激素活性的瘦蛋白片段、具有至少一種激素活性的瘦蛋白類似物或衍生物，和具有至少一種激素活性的瘦蛋白類似物和衍生物片段。28.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中第一和第二生物活性肽激素組件具有組分肽激素的至少一種激素活性。29.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白包含序列LSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC或其活性片l殳。30.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白包含序列或其活性片段。31.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白類似物包含第43、48、49、75、89、93、98、117、139或167位或類似物中相應(yīng)位置的一個或多個氨基酸取代，選自第43位的氨基酸取代為Asp或Glu、第48位的氨基酸取代為Ala、第49位的氨基酸取代為Glu或不存在、第75位的氨基酸取代為Ala、第89位的氨基酸取代為Leu、笫93位的氨基酸取代為Asp或Glu、第98位的氨基酸取代為Ala、第117位的氨基酸取代為Ser、第139位的氨基酸取代為Leu,和第167位的氨基酸取代為Ser。32.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白選自43Asp-瘦蛋白、43Glu-痩蛋白、48Ala-瘦蛋白、49Glu-痩蛋白、49Des-AA-瘦蛋白、75Ala-瘦蛋白、89Leu-瘦蛋白、93Asp-瘦蛋白、93Glu-瘦蛋白、98Ala-痩蛋白、117Ser-瘦蛋白、139Leu-痩蛋白、167Ser-痩蛋白、43Asp、49Glu-瘦蛋白、43Asp,75Ala-瘦蛋白、89Leu,117Ser-瘦蛋白、93Glu，167Ser-瘦蛋白，和117Ser、D-l19Leu-瘦蛋白。33.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白是選自瘦蛋白(22-167)、瘦蛋白(116-122)、117Ser,0-1191^11-瘦蛋白(116-12)和瘦蛋白(56-73)的片段。34.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中痩蛋白肽激素組件包括選自下組的多肽瘦蛋白、具有至少一種激素活性的瘦蛋白片段、具有至少一種激素活性的瘦蛋白類似物或衍生物，和具有至少一種激素活性的瘦蛋白類似物和衍生物片段；并且至少一個GLP1肽激素組件包括選自下組的多肽胰高血糖素肽-1(GLP-1)、具有至少一種激素活性的GLP1片段、具有至少一種激素活性的GLP1類似物或衍生物，和具有至少一種激素活性的GLP1類似物片段。35.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中GLP1選自GLPl(l-37)、GLPl(l-36)、GLPl(7-37)、GLPl(7-36)、GLPl(7-35)及其類似物和衍生物。36.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中GLP1來自鼠、倉鼠、雞、牛、大鼠、蛙或犬。37.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中GLP1來自人或蛙。38.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中GLP1選自HDEFERHAEGTFTSDVSSTLEGQAALEFIAWLVKGRG，HAEGTYTNDVTEYLEEKAAKEFIEWLIKGKPKKIRYS;HAEGTFTSDVTQQLDEKAAKEFIDWLINGGPSKEIIS和HAEGTFTSDVSSYLEGQAALEFIAWLVKGR。39.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中毒蜥外泌肽選自9Gln-GLP-l(7-37)、D-9Gln-GLP-l(7-37)、16Thr-18Lys-GLP畫l(7-37)、18Lys-GLP-l(7-37)、8Gly-GLP-l(7-36)、9Gln-GLP-1(7-37)、D-9Gln-GLP-l(7-37)、乙酰-9Lys-GLP-l(7-37)、9Thr-GLP-l(7-37)、D-9Thr-GLP-l(7-37)、9Asn-GLP-l(7-37)、D-9Asn-GLP-1(7-37)、22Ser23Arg24Arg26Gln-GLP-1(7-37)、16Thr18Lys-GLP-1(7-37)、18Lys-GLP-l(7-37)、23Arg-GLP-l(7-37)jp24Arg-GLP-1(7-37)。40.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白肽激素組件包括選自下組的多肽痩蛋白、具有至少一種激素活性的瘦蛋白片段、具有至少一種激素活性的瘦蛋白類似物或衍生物，和具有至少一種激素活性的瘦蛋白類似物和衍生物片段；并且其中至少一個毒蜥外泌肽激素組件包括選自下組的多肽毒蜥外泌肽-4、具有至少一種激素活性的毒浙外泌肽-4片段、具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4類似物或衍生物，和具有至少一種激素活性的毒蜥外泌肽-4類似物片段。41.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中毒蜥外泌肽選自毒蜥外泌肽-4、14Leu,25Phe-毒蜥夕卜泌肽-4、5Ala,14Leu,25Phe-毒蜥夕卜泌肽-4、"Leu"Ala,"Phe-毒蜥外泌肽-4，及其活性片段。42.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中毒蜥外泌肽包含序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS或其活性片段。43.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中毒蜥外泌肽選自毒封斤外泌肽(7-15)、2Ser-毒蜥外泌肽(7-15)、毒蜥外泌肽-4(1-27)、毒蜥外泌肽(1-28)、毒蜥外泌肽-4(1-29)、毒蜥外泌肽-4(1-30)、"Leu尸Phe-毒蜥外泌肽-4(1-27)、5Ala4Leu,25phe-毒蜥外泌肽-4(l-27)、141^11,22八1^2^1^-毒蜥外泌肽-4(1-27)、"Leu,25phe-毒蜥外泌肽-4(l-28)、5Ala4Leu，25phe-毒蜥外泌肽-4(1-28),和"Leu-毒蜥外泌肽-4(l-28)。44.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中C-末端是酰胺化的。45.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中任何一個組分肽激素組件與及其基礎(chǔ)肽具有至少70%序列同一性。46.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中任何一個組分肽激素組件與及其基礎(chǔ)肽具有至少80%序列同一性。47.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中任何一個組分肽激素組件與及其基礎(chǔ)肽具有至少90%序列同一性。48.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中任何一個組分肽激素組件與及其基礎(chǔ)肽具有至少95%序列同一性。49.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中任何一個組分肽激素組件包含D-氨基酸。50.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中痩蛋白肽激素組件的N-末端連接于至少一個毒蜥外泌肽和/或GLP1肽激素組件的C-末端。51.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中瘦蛋白肽激素組件通過接頭共價連接于至少一個毒蜥外泌肽和/或GLP1肽激素組件。52.權(quán)利要求51的雜合多肽，其中接頭是化學(xué)穩(wěn)定的。53.權(quán)利要求51的雜合多肽，其中痩蛋白肽激素組件或至少一個毒蜥外泌肽和/或GLP1肽激素組件包含用賴氨酸、精氨酸、谷氨酸或半胱氨酸對一個或氨基酸的取代，以建立接頭位點。54.權(quán)利要求51的雜合多肽，其中接頭包含選自烷基、PEG、氨基酸、聚氨基酸、雙功能接頭、氨基己?；?、P-丙氨酰和8-氨基-3,6-二氧雜辛?；牟糠帧?5.權(quán)利要求51的雜合多肽，其中接頭包含選自氨基酸Lys、Glu、Gly、Cys或(3-Ala和聚氨基酸聚-his、聚-arg、聚-lys、聚-ala、卩Ala-pAla、Gly-Gly-Gly或Gly-Lys-Arg的部分。56.權(quán)利要求51的雜合多肽，其中接頭的長度是1-30個殘基、2-30個殘基，或3-30個殘基。57.權(quán)利要求51的雜合多肽，其中接頭的長度是2、3、4、5、6、7、8、9或IO個殘基。58.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中至少一個組分肽激素是重組產(chǎn)生的。59.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中雜合多肽是重組產(chǎn)生的。60.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中至少一個組分肽激素是化學(xué)合成的。61.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中雜合多肽是化學(xué)合成的。62.權(quán)利要求26的雜合多肽，其中雜合多肽包含2、3或4個毒蜥外泌肽和/或GLP1肽激素組件。63.治療具有代謝疾病或障礙的患者的方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求26的雜合多肽。64.權(quán)利要求63的方法，其中患者需要調(diào)節(jié)食物攝取。65.權(quán)利要求63的方法，其中患者需要調(diào)節(jié)體重。66.權(quán)利要求63的方法，其中患者需要調(diào)節(jié)造血。67.權(quán)利要求63的方法，其中雜合體提供治療有效的食欲減退作用。68.權(quán)利要求63的方法，其中雜合體提供治療有效的葡萄糖降低作用。69.權(quán)利要求63的方法，其中雜合體提供治療有效的胰島素分泌增強。70.權(quán)利要求63的方法，其中患者需要調(diào)節(jié)食物攝取、調(diào)節(jié)體重、造血、食欲減退作用、葡萄糖降低作用、胰島素分泌增強或胰腺(3細(xì)胞量增加中的一種或多種作用。71.權(quán)利要求63的方法，其中代謝疾病或障礙是糖尿病、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化、血脂異常、充血性心力衰竭、中風(fēng)、高膽固醇血癥、心血管疾病、心肌缺血、心月幾再灌注、才菱食障礙、妊娠期糖尿病、糖尿病神經(jīng)病、肺動脈高壓或與胰腺p細(xì)胞量不足相關(guān)。72.治療肥胖的方法，包括給需要所述治療的受試者施用抗肥胖雜合體。73.權(quán)利要求72的方法，其中受試者的體重至少減輕10%。74.權(quán)利要求72的方法，其中受試者減少體脂量。75.權(quán)利要求72的方法，其中雜合體的至少一個成分作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的前腦中的結(jié)構(gòu)。76.權(quán)利要求72的方法，其中雜合體的至少一個成分作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的后腦中的結(jié)構(gòu)。77.權(quán)利要求72的方法，其中雜合體包含至少一個作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的前腦中的結(jié)構(gòu)的成分和至少一個作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的后腦中的結(jié)構(gòu)的成分。78.權(quán)利要求72的方法，進(jìn)一步包括施用抗肥胖劑，其選自NPY1受體拮抗劑、NPY5受體拮抗劑、NPY2受體激動劑、NPY4受體激動劑、瘦蛋白、痩蛋白衍生物、瘦蛋白激動劑、CNTF、CNTF激動劑/調(diào)節(jié)劑、CNTF衍生物、MCH1R拮抗劑、MCH2R拮抗劑、黑皮質(zhì)素4激動劑、MC4受體激動劑、大麻素受體(CB-l)拮抗劑/反向激動劑、生長素釋放肽拮抗劑、5HT2c激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運抑制劑、毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽衍生物、毒晰外泌肽激動劑、GLP-1、GLP-1類似物、GLP-1激動劑、DPP-IV抑制劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑、食^:肽拮抗劑、代謝型谷氨酸亞型5受體拮抗劑、組胺3拮抗劑/反向激動劑、托吡酯、CCK、CCK類似物、CCK激動劑、胰淀素、胰淀素類似物和胰淀素激動劑。79.權(quán)利要求78的方法，其中施用的抗肥胖劑是苯丁胺、利莫那班、西布茶明或普蘭林肽。80.權(quán)利要求78的方法，其中施用的抗肥胖劑是ADM、ADM類似物或ADM激動劑、瘦蛋白、痩蛋白書f生物或瘦蛋白激動劑，或PPF嵌合體或其衍生物。81.權(quán)利要求78的方法，其中雜合體作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的前腦結(jié)構(gòu)并且抗肥胖劑作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的后腦結(jié)構(gòu)，或雜合體作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的后腦結(jié)構(gòu)并且抗肥胖劑作用于參與食物攝取或體重調(diào)節(jié)的前腦結(jié)構(gòu)。82.通過減弱、延遲或預(yù)防心臟重塑，治療有需要的受試者中的心血管疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的心臟保護雜合體，所述雜合體有效預(yù)防對受試者的至少一個心臟參數(shù)的有害作用或改進(jìn)受試者的至少一個心臟參數(shù)，其中受試者經(jīng)歷過心肌損害、正在經(jīng)歷心肌損害或有經(jīng)歷心肌損害的危險性；從而減弱、延遲或預(yù)防心臟重塑。83.權(quán)利要求82的方法，其中所述心臟參數(shù)選自左室舒張功能、E/A比、左室終末舒張壓、心輸出量、心臟收縮力、左室質(zhì)量、左室質(zhì)量與體重的比例、左室體積、左房體積、左室終末舒張尺寸(LVEDD)、左室終末收縮尺寸(LVESD)、梗塞大小、運動能力、運動效率，和心臟區(qū)室大小。84.權(quán)利要求83的方法，其中所述心臟區(qū)室大小的尺寸或壁厚度不增力口。85.權(quán)利要求83的方法，其中所述E/A比在心月幾梗塞后增加。86.權(quán)利要求83的方法，其中所述梗塞大小減少。87.權(quán)利要求83的方法，其中所述運動能力增加。88.;k利要求83的方法，其中所述運動效率增加。89.權(quán)利要求83的方法，其中所述心輸出量在心肌梗塞后正?；?。90.權(quán)利要求82的方法，其中所述心肌損害是選自下組的狀況的結(jié)果心瓣膜疾病、心肌梗塞、心月幾病、高血壓、感染、炎癥、手術(shù)、遺傳傾向、體積過載、肺心病和肺動脈高壓。91.權(quán)利要求90的方法，其中所述心肌病是擴張性心肌病、病毒性心fL病或特發(fā)性心力幾病。92.權(quán)利要求91的方法，其中所述受試者還患有糖尿病。93.權(quán)利要求91的方法，其中所述心臟保護雜合體是給所述受試者急性施用的。94.權(quán)利要求91的方法，其中所述心臟保護雜合體是給所述受試者慢性施用的。95.預(yù)防或減少心房或心室重塑的方法，所述方法包括施用治療有效量的心臟保護雜合體，所述雜合體有效預(yù)防或減少需要或想要采用所述方法的受試者的心房或心室重塑，其中受試者經(jīng)歷過心肌損害、正在經(jīng)歷心肌損害或有經(jīng)歷心肌損害的危險性。96.治療或預(yù)防受試者中與心臟重塑相關(guān)或由心臟重塑導(dǎo)致的狀況的方法，所述方法包括施用治療有效量的心臟保護雜合體，所述雜合體有效預(yù)防有需要的受試者的心臟重塑，其中受試者經(jīng)歷過心肌損害、正在經(jīng)歷心肌損害或有經(jīng)歷心肌損害的危險性，由此改進(jìn)所述與心臟重塑相關(guān)的狀況。97.權(quán)利要求96的方法，其中所述狀況是心肌梗塞、炎癥、缺血/再灌注、氧化應(yīng)激、肺心病、晚期糖基化終產(chǎn)物、異常心臟壁拉伸、交感神經(jīng)刺激、心月幾炎、高血壓、心臟移才直、心臟手術(shù)、左室月巴大、冠心病、原發(fā)性高血壓、急性高血壓緊急狀況、心肌病、心功能不全、運動耐受、慢性心力衰竭、心律失常、心臟節(jié)律不整、猝死、暈厥、動脈粥樣硬化、輕度慢性心力衰竭、心絞痛、心臟旁路再阻塞、間歇性跛行、舒張功能障礙和/或收縮功能障礙。98.預(yù)防表現(xiàn)充血性心力衰竭的受試者中的心臟重塑的方法，所述方法包括給所述受試者施用有效預(yù)防心臟重塑的量的心臟保護雜合體。99.3又利要求82-98的任一項的方法，其中心臟4呆護雜合體包含能夠結(jié)合GLP-1或毒蜥外泌肽受體的腸降血糖素家族組件。100.權(quán)利要求99的方法，其中雜合體進(jìn)一步包含能夠提供有益的心血管作用、減少葡萄糖誘導(dǎo)的組織損傷、減少高血壓或減輕體重的肽家族組件。101.降低或預(yù)防或治療有需要的受試者中升高的脂水平、升高的甘油三酯水平或升高的膽固醇的方法，包括施用治療有效量的降脂雜合體，所述雜合體是單獨的或與第二降脂劑組合。102.上述任何權(quán)利要求的雜合體，其中所述雜合體不是WO2005/077072中公開的雜合體。103.上述任何權(quán)利要求的方法，其中所述雜合體不是WO2005/077072中公開的雜合體。全文摘要一般地講，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防代謝疾病和障礙的新型可選擇雜合多肽，其中所述代謝疾病和障礙可通過控制血漿葡萄糖水平、胰島素水平和/或胰島素分泌來減輕，例如為糖尿病和糖尿病相關(guān)狀況。這樣的狀況和障礙包括但不限于高血壓、血脂異常、心血管疾病、攝食障礙、胰島素抵抗、肥胖和任何種類的糖尿病，包括1型、2型和妊娠期糖尿病。文檔編號C07K14/435GK101296942SQ200680037664公開日2008年10月29日申請日期2006年8月11日優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日發(fā)明者B·B·福魯?shù)?C·J·索亞雷斯,C·M·喬德卡,C·M·麥克,D·G·帕克斯,D·路易斯,L·德索扎,M·R·漢利,O·E·萊維,S·S·高希申請人:安米林藥品公司