專利名稱：作為選擇性hm74a激動(dòng)劑的黃嘌呤衍生物的制作方法
專利說明作為選擇性HM74A激動(dòng)劑的黃嘌呤衍生物 本發(fā)明涉及為黃嘌呤衍生物的化合物，制備所述衍生物的方法，含有所述化合物的藥物制劑以及所述化合物在治療，例如在治療由HM74A受體激活不足(under-activation)所引起的疾病或者受益于激活HM74A受體的疾病中的用途。
血脂異常(dyslipidaemia)是用于描述個(gè)體脂蛋白異常的統(tǒng)稱。在臨床上，用于治療患有血脂異常以及由此引發(fā)的心血管疾病高危患者的主要化合物類型是他汀類(statins)、氯貝特類(fibrates)、膽汁酸結(jié)合樹脂(bile acid bindingresin)以及煙酸。煙酸(Niacin，維生素B)在臨床上用于治療患有不同形式的血脂異常的患者已40余年。煙酸的主要作用模式是通過抑制對(duì)激素敏感的甘油三酯脂肪酶(HSL)，使得血漿非酯化脂肪酸(NEFA)減少，進(jìn)一步降低了肝臟脂肪代謝，從而減少LDL和VLDL(低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)產(chǎn)生。據(jù)信VLDL水平降低可以降低膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性，導(dǎo)致HDL(高密度脂蛋白)水平升高，這可能是觀察到心血管受益的原因。因此，煙酸對(duì)脂蛋白產(chǎn)生了非常令人滿意的改變；降低了VLDL和LDL水平而同時(shí)升高了HDL水平。另外還證實(shí)煙酸具有緩解疾病的益處，在幾個(gè)試驗(yàn)中減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變的惡化并促進(jìn)其復(fù)原，并且減少了心血管事件的次數(shù)。
采用煙酸治療所觀察到的HSL抑制是通過細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)減少來調(diào)節(jié)的，而細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)減少是由G-蛋白介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶抑制作用引起的。最近，已經(jīng)鑒定G-蛋白偶聯(lián)的受體HM74和HM74A是煙酸的受體(PCT專利申請(qǐng)WO02/84298；Wise等人.J Biol Chem.，2003，278(11)，9869-9874)。人HM74A的DNA序列可在Genbank中找到；登錄號(hào)AY148884。其它兩篇論文支持了上述發(fā)現(xiàn)(Tunaru等人.Nature Medicine，2003，9(3)，352-255和Soga等人.Biochem Biophys Res Commun.，2003，303(1)364-369)，但是其中所用術(shù)語有細(xì)微差異。在Tunaru的論文中，他們稱人HM74，我們稱HM74A，而在Soga的論文中，HM74b就是HM74A。轉(zhuǎn)染表達(dá)HM74A和/或HM74的細(xì)胞在曝露于煙酸之后，獲得了引發(fā)Gi G-蛋白介導(dǎo)響應(yīng)的能力。在缺乏HM74A(m-PUMA-G)同系物的小鼠中，煙酸不能降低血漿NEFA水平。
已經(jīng)合成了某些黃嘌呤衍生物并在現(xiàn)有技術(shù)中公開。例如，EP0389282公開了作為腦血管疾病的電位介體的黃嘌呤衍生物。一系列黃嘌呤衍生物被Jacobson等.J.Med.Chem.，1993，36，2639-2644確定為腺苷受體拮抗劑。
目前我們發(fā)現(xiàn)一類黃嘌呤衍生物，它們是煙酸受體HM74A的選擇性激動(dòng)劑，因而其可能在治療、預(yù)防和抑制由該受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病中是有益的。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了黃嘌呤衍生物以及所述衍生物在治療、例如在治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病中的用途。例如治療所述疾病特別是脂類代謝疾病，包括血脂異?；蚋咧鞍籽Y例如糖尿病血脂異常和混合血脂異常(mixed dyslipidaemia)，心力衰竭，高膽固醇血癥(hypercholesteraemia)，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥。像這樣，這些化合物還可以用作冠狀動(dòng)脈疾病，血栓形成，心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病和中風(fēng)，以及與II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、神經(jīng)性厭食癥、肥胖癥有關(guān)的心血管適應(yīng)癥的治療劑。這些化合物還可用于治療如下面所述的炎性疾病或病癥。
本文所述的各種中間體、制劑、方法以及步驟構(gòu)成了本發(fā)明的實(shí)施方案。
發(fā)明的詳細(xì)說明 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，我們提供至少一種選自式(I)的化合物的化學(xué)個(gè)體
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 R1表示-(亞烷基)m-X-(亞烷基)n-Y； 其中m和n表示亞烷基鏈中碳原子的數(shù)目； 其中X表示選自雜芳基和雜環(huán)基的基團(tuán)； 其中Y表示選自芳基、雜芳基和O-芳基的基團(tuán)； 其可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、-(CH2)qNR5R7、 -(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(O)OR8、-(CH2)q-N(R5)C(O)R8、 -(CH2)q-(O)p-(CH2)q-C(O)NR5R6、-(CH2)q-N(R5)C(O)NR5R6、 -(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5、-(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8、-CH2-S(O)2NR5R6、 -C1-6鹵代烷基、-OCF3、-OCH(F)2、-OCH2F、-C(O)OR5、-OR5、-R8CN、CN、-SO2R9、 -(CH2)n雜芳基、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基和-(CH2)n芳基； R2表示C1-6烷基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素、-CN和-OR4的基團(tuán)取代； R3表示鹵素； R4選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-(CH2)n環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n芳基和-(CH2)n雜芳基； R5和R6獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基； R7表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-(CH2)t環(huán)烷基、-(CH2)t環(huán)烯基、-(CH2)t雜環(huán)基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t雜芳基的基團(tuán)； R8表示C1-4烷基； R9表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-(CH2)n環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基和CN的基團(tuán)； m表示選自3和4的整數(shù)； n表示選自0和1的整數(shù)； p表示選自0和1的整數(shù)； q表示選自0、1和2的整數(shù)；和 t表示選自1和2的整數(shù)。
本發(fā)明化合物可用于治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病。例如在脂類代謝疾病包括血脂異?；蚋咧鞍籽Y例如糖尿病血脂異常和混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、和高甘油三酯血癥的治療中。本發(fā)明化合物同樣還可以用作冠狀動(dòng)脈疾病，血栓癥，心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病和中風(fēng)，以及與II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、神經(jīng)性厭食癥、肥胖癥有關(guān)的心血管適應(yīng)癥的治療劑。本發(fā)明化合物同樣也可以用作HM74A的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。本發(fā)明化合物還可用于治療如下面所述的各種炎性疾病或病癥。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X表示雜芳基。在另一種實(shí)施方案中，X表示包含氮雜原子的雜芳基，例如，三唑基、呋咱基、噁二唑基、四唑基、咪唑基或吡唑基。在另一種實(shí)施方案中，X表示選自噁二唑基和四唑基的基團(tuán)。
在另一種實(shí)施方案中，Y表示任選取代的基團(tuán)，其選自芳基，例如苯基或萘基，雜芳基，例如吡啶基、噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，以及O-芳基，例如O-苯基。在另一種實(shí)施方案中，Y表示任選取代的基團(tuán)，其選自芳基和雜芳基。在一種實(shí)施方案中，Y選自芳基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Y可以任選被一個(gè)或多個(gè)下面的基團(tuán)取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、-NH2、 -(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(O)OR8、-(CH2)q-N(R5)C(O)R8、 -(CH2)q-(O)p-(CH2)q-C(O)NR5R6、-(CH2)q-N(R5)C(O)N(R5)R6、 -(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5、-(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8、-CH2-S(O)2N(R5)R6、 -C1-6鹵代烷基、-OCF3、-OCH(F)2、-OCH2F、-C(O)OR5、-OR5、-R8CN、CN、-SO2R9、 -(CH2)n雜芳基、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基、 -(CH2)n芳基； 在另一種實(shí)施方案中，Y被一個(gè)或多個(gè)選自如下的基團(tuán)取代OR5例如OH或OCH3，鹵素，例如F或Cl，芳基，例如苯基，C1-6鹵代烷基例如CF3或CH2CF3，OCF3，R8CN，CN， (CH2)q-N(R5)-S(O)2R8，例如NHSO2CH3和SO2R9，例如SO2CH3。
在其它實(shí)施方案中，Y被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R5、鹵素、C1-6鹵代烷基和-(CH2)q-N(R5)C(O)R8的基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方案中，Y被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-6鹵代烷基的基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方案中，Y沒有被進(jìn)一步取代。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X和Y每個(gè)獨(dú)立地表示包含氮雜原子的雜芳基。在另一種實(shí)施方案中，X表示噁二唑基以及Y表示吡啶基。在另一種實(shí)施方案中，X表示四唑基以及Y表示苯基。在本發(fā)明的還有另一種實(shí)施方案中，X表示噁二唑基以及Y表示苯基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，m是4以及n是0。在另一種實(shí)施方案中，m是3以及n是1。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R2選自C3-6烷基，例如丁基或戊基，例如正丁基或正戊基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R3選自氯和溴。在另一種實(shí)施方案中，R3表示氯。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R7表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-(CH2)t環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基、-(CH2)t雜環(huán)基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t雜芳基的基團(tuán)； 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X表示噁二唑基，Y表示苯基，R2是丁基，R3表示氯以及m是4和n是0。
關(guān)于立體異構(gòu)體，式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且可以以外消旋體、外消旋混合物和各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。所有這些異構(gòu)體形式、包括它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
如果式(I)的化合物含有鏈烯基或亞烯基，還可能出現(xiàn)順式(Z)和反式(E)異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體，并且如果合適的話，其各個(gè)互變異構(gòu)形式，以及它們的混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體或順和反異構(gòu)體的分離可以通過常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)，例如通過分步結(jié)晶、色譜或HPLC。試劑的立體異構(gòu)混合物的分離也可以由相應(yīng)的光學(xué)純中間體或通過拆分制備，如使用合適手性載體的相應(yīng)外消旋體的HPLC，或通過相應(yīng)的外消旋體與合適的光學(xué)活性酸或堿反應(yīng)形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶，視情況而定。
此外，式(I)化合物的一些晶型可以以多晶型物的形式存在，其包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一種晶型可能比另一種晶型具有優(yōu)點(diǎn)，例如一種晶型相對(duì)于另一種晶型可能具有提高的穩(wěn)定性。
可以理解，本發(fā)明包括具體實(shí)施方案的任何組合并且包括如上所述的具體取代基的所有組合。
本說明書和權(quán)利要求書中通篇使用的措辭“含有”和“包括”及其各種變型是指包含在內(nèi)的意思。也就是說，在上下文允許的情形下，這些措辭意味著可以含有其它沒有明確指明的元素或整數(shù)。
本文所使用的術(shù)語“烷基”(當(dāng)被用作基團(tuán)或基團(tuán)中的一部分使用時(shí))是指直鏈或支鏈烴鏈，除非另有限定，是指含有指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，C3-C6烷基是指含有至少3個(gè)、至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。本文所使用的烷基實(shí)例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基和異丙基。
本文所使用的術(shù)語“亞烷基”或在此所使用的是指直鏈和支鏈飽和或不飽和鏈、或環(huán)狀飽和烴連接基。亞烷基的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞乙烯基(-CH＝CH-)或亞環(huán)丙基等。例如，在此所使用的-(亞烷基)m-，其中m是3表示-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-CH2CH＝CH-或-亞環(huán)丙基-等。例如在此所使用的-(亞烷基)m-其中m是4表示-(CH2)4-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH2亞環(huán)丙基-等。例如，在此所使用的-(亞烷基)n其中n＝1是指-CH2-。在此所使用的-(亞烷基)n其中n＝0是指在此位置沒有亞烷基。
本文所使用的術(shù)語“鏈烯基”是指含有指定數(shù)目的碳原子、含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。
本文所使用的術(shù)語“炔基”是指含有指定數(shù)目的碳原子、含一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。
在此所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。這些基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本文所使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指3-8個(gè)碳原子含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和非芳香單環(huán)烴環(huán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。
在此所使用的術(shù)語“芳基”是指C6-12單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。這些基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、萘基或四氫萘基等。
在此所使用的術(shù)語“雜芳基”是指5-6元單環(huán)芳環(huán)或稠合8-10元雙環(huán)芳環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子。在環(huán)碳原子上可能有一個(gè)或多個(gè)任選的氧代取代基。這些單環(huán)芳環(huán)的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。這些稠合芳環(huán)的實(shí)例包括喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、異吲哚基、吖吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。
本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指4-7元單環(huán)或稠合8-12元雙環(huán)，其可以是飽和或部分不飽和的，其中單環(huán)或雙環(huán)含有1-4個(gè)各自獨(dú)立地選自氧、氮或硫的雜原子。在環(huán)碳原子上可能有一個(gè)或多個(gè)任選的氧代取代基。這些單環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、氧硫戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基、二噻烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、氮雜環(huán)庚烷基等。這些雙環(huán)的實(shí)例包括二氫吲哚基、異二氫氮茚基、苯并吡喃基、奎寧環(huán)基、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜

四氫異喹啉基等。
本文所使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵”是指例如氟、氯、溴或碘。
本文所使用的術(shù)語“C1-6鹵代烷基”是指如文中所定義的C1-6烷基，其中至少一個(gè)氫原子被鹵素取代。這種些基團(tuán)的實(shí)例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
在本文中，當(dāng)某基團(tuán)被稱作被另一基團(tuán)“取代”或者具有“一個(gè)或多個(gè)取代基”時(shí)，除非明確指出了所述取代基的具體位置，應(yīng)該理解所述取代基可以存在于該基團(tuán)的任意位置上。
本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的衍生物”是指本發(fā)明化合物的任意藥學(xué)上可接受的衍生物，例如鹽、溶劑合物或酯，其在給藥于哺乳動(dòng)物如人后，能夠(直接或間接地)提供化合物或其活性代謝物。這些衍生物對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的，不需要過多的實(shí)驗(yàn)，并且參考Burger’sMedicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷Principles andPractice的教導(dǎo)，其在此引入作為參考。
本文所使用的，涉及成分(活性成分、稀釋劑、賦形劑或載體)所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指在與存在于所述藥物制劑中的任何其它成分兼容的這一點(diǎn)上可接受的并且對(duì)接受者無毒的成分，其中所述的成分可以包括在給予對(duì)象的藥物制劑內(nèi)。
本文所使用的術(shù)語“溶劑合物”是指由可變化學(xué)計(jì)量的溶質(zhì)(在本發(fā)明中為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物)與溶劑形成的具有復(fù)合物。滿足本發(fā)明目的的這類溶劑不會(huì)干擾所述溶質(zhì)的生物活性。所用溶劑可以是藥學(xué)上可接受的溶劑。適宜的藥學(xué)上可接受的溶劑的實(shí)例包括水、乙醇和乙酸?？墒褂玫娜軇┑膶?shí)例是水，在該情形中，所述溶劑合物可稱作被討論溶質(zhì)的水合物。
對(duì)于藥學(xué)應(yīng)用應(yīng)該理解，上述“鹽或溶劑合物”可為藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。然而，其它的鹽或溶劑合物可用于例如式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的制備。
藥學(xué)上可接受的鹽包括Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括由加入堿金屬堿例如堿金屬氫氧化物形成的堿金屬鹽。適宜的堿金屬鹽的實(shí)例包括鈉鹽或鉀鹽。其它適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽；或與有機(jī)堿例如乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三乙胺、膽堿和葡甲胺形成的鹽；或者與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸和組氨酸形成的鹽。
酯本身可以是有活性的，和/或在人體中在體內(nèi)條件下是可水解的。合適的藥學(xué)上可接受的體內(nèi)可水解的酯基包括在人體中迅速分解成母體酸或其鹽的那些。通過本領(lǐng)域公知的方法包括與相應(yīng)的醇反應(yīng)，在羧酸(-C(O)OH)基團(tuán)處可以形成酯。例如，酯可以是C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯等。
本文所使用的術(shù)語“本發(fā)明的化合物”是指式I化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物。術(shù)語“本發(fā)明的化合物”是指如上所定義的本發(fā)明化合物的任何一種。
在此所使用的術(shù)語“至少一種化學(xué)個(gè)體(entity)”是指選自式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物的化合物的至少一種化學(xué)物質(zhì)。
一方面，本發(fā)明提供基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1。在另一方面中，本發(fā)明提供基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。
對(duì)基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和2的樣品進(jìn)行熱分析。因此，本發(fā)明提供基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型1或晶型2)，其通過DSC測(cè)定的起始熔點(diǎn)為(±0.5℃)160℃或更大以及147℃或更大。
如下所述制備的基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2的樣品，得到

圖1-2的X-射線粉末衍射圖。所述X-射線衍射圖對(duì)所述晶型來說是唯一的。所述基本上晶態(tài)的晶型表現(xiàn)出的衍射圖具有可以用2θ角(°)表示的唯一衍射峰組。
2θ衍射角表示X-射線衍射圖中各個(gè)峰的位置?；谒褂玫奶囟ㄑ苌鋬x和分析員的樣品制備技術(shù)，可以預(yù)期觀察到2θ角的輕微變化。
基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶型可以通過存在一個(gè)特征2θ角峰確認(rèn)，或通過多個(gè)合理地表示特定晶體形式的特征2θ角來確認(rèn)。為了確定基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型1)，這些峰在下列位置存在，用2θ角表示(±0.1度)5.4，6.7，9.7，11.1，12.9，14.0，15.6，16.3，16.7，23.1度。為了確定基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型2)，這些峰存在下列位置，用2θ角表示(±0.1度)5.2，6.6，10.4，11.2，13.4，15.6，18.1，19.5，20.9度。在一種實(shí)施方案中，使用上文2θ角中的至少一個(gè)以確定基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。在其它實(shí)施方案中，使用上文2θ角的至少2、3、4或5個(gè)(如果合適的話)以確定基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1，基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。
每一2θ角值存在一些誤差范圍。對(duì)于上述每一峰值，上述2θ角的誤差范圍約±0.1度。
由于2θ角的數(shù)值中有可能存在一些誤差范圍，比較X-射線粉末衍射圖以便確定特定的晶體類型的優(yōu)選方法是將未知晶型的X-射線粉末衍射圖疊合到已知晶型的X-射線粉末衍射圖上。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用本文所述的方法獲得疊合未鑒定晶型的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的X-射線粉末衍射圖，參見圖3例如，并且容易地測(cè)定未鑒定晶型的X-射線衍射圖是否基本上與基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1或2的所述X-射線粉末衍射圖相同。如果所述的X-射線粉末衍射圖基本上與圖1-2任何一個(gè)中所示的相同，那么之前的晶型可以被容易地和精確地鑒定。
本文所使用的術(shù)語“基本上晶態(tài)”是指它基本上沒有無定形的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。術(shù)語“基本上沒有”是指含有小于50％的無定形，一方面小于20％的無定形，在另一方面中小于10％的無定形，在另一方面中小于5％的無定形，在另一方面中小于2％的無定形，在另一方面中小于1％的無定形。
本發(fā)明提供制備如在此所述的基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型的方法。
式(I)化合物在治療和緩解諸多脂類代謝疾病癥狀中具有潛在的治療效果，所述疾病包括血脂異?；蚋咧鞍籽Y例如糖尿病血脂異常和混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、和高甘油三酯血癥，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血癥，神經(jīng)性厭食癥，肥胖癥。本發(fā)明化合物同樣還可用作冠狀動(dòng)脈疾病、血栓癥、心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管疾病和中風(fēng)的治療劑。
據(jù)報(bào)導(dǎo)HM74和HM74A受體與炎癥有關(guān)(WO02084298)。炎癥代表了對(duì)于創(chuàng)傷的一系列血管、細(xì)胞和神經(jīng)響應(yīng)。可以將炎癥描述為炎癥細(xì)胞例如單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和粒性白細(xì)胞向組織內(nèi)的移動(dòng)。這通常伴隨著內(nèi)膜屏障作用降低和組織內(nèi)水腫。與疾病相關(guān)的炎癥通常被稱作慢性炎癥。這類慢性炎癥可以通過疾病癥狀表現(xiàn)出來。因此，抗炎治療的目的在于減輕慢性炎癥，使得愈合和組織修復(fù)的生理步驟得以進(jìn)行。
本發(fā)明化合物所適用的炎性疾病或病癥的實(shí)例包括關(guān)節(jié)炎性疾病或病癥，特別是關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假關(guān)節(jié)失靈(prostheticjoint failure))、或者胃腸道炎癥(例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、以及其它炎性腸病和胃腸疾病、由感染引起的胃炎和粘膜炎癥、由非甾體消炎藥物引起的腸病)、肺部發(fā)炎(例如成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、囊性纖維化病、或慢性阻塞性肺疾患)、心臟發(fā)炎(例如心肌炎)、神經(jīng)組織炎癥(例如多發(fā)性硬化)、胰腺炎癥(例如與糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的炎癥)、腎炎(例如腎小球腎炎)、皮膚發(fā)炎(例如皮炎、牛皮癬、濕疹、蕁麻疹、燒傷)、眼部發(fā)炎(例如青光眼)、以及移植器官炎癥(例如排異反應(yīng))和多器官疾病炎癥(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膿毒癥)、和病毒或細(xì)菌感染的炎性后遺癥、以及與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥和接下來出現(xiàn)在例如大腦或缺血性心臟病中的含氧量低的或缺血性(ischaemic)創(chuàng)傷(包括或不包括再灌注)。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療和預(yù)防炎癥、糖尿病和心血管疾病或病癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、高甘油三酯血癥、和混合血脂異常。
煙酸具有明顯的副作用，這可能是由于其按照高水平(每日的克數(shù)量(gram quantities))給藥的緣故。最常見的副作用是強(qiáng)烈的皮膚發(fā)紅。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物顯示出相對(duì)于煙酸而言降低的副作用。已經(jīng)鑒定HM74A是煙酸的高親和力受體，而HM74是低親和力受體。本發(fā)明化合物對(duì)HM74A顯示出比對(duì)HM74更高的親和力，因此本發(fā)明化合物可用作選擇性的HM74A激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
式(I)化合物活化HM74A的效能可以采用例如下述體外全細(xì)胞測(cè)定加以證實(shí) 體外測(cè)試 為了進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染，將HEK293T細(xì)胞(隱定表達(dá)SV40大T-抗原的HEK293細(xì)胞)保持在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的DMEM中。將細(xì)胞接種在90mm培養(yǎng)皿中，在轉(zhuǎn)染前生長至60-80％匯合(confluence)(18-24小時(shí))。將人HM74A(GenBankTM登錄號(hào)AY148884)亞克隆在哺乳動(dòng)物表達(dá)載體(pcDNA3；Invitrogen)中，使用LipofectamineTM試劑進(jìn)行轉(zhuǎn)染。為了進(jìn)行轉(zhuǎn)染，將9μg的DNA與30μl的Lipofectamine混和在0.6ml Opti-MEM(LifeTechnologies Inc.)中，在室溫下培養(yǎng)30分鐘，然后加入1.6ml Opti-MEM。將細(xì)胞曝露于Lipofectamine/DNA混合物下5小時(shí)，然后加入6ml 20％(v/v)胎牛血清的DMEM溶液。轉(zhuǎn)染后48小時(shí)收集細(xì)胞。通過以50ngml-1將百日咳毒素追加入培養(yǎng)基中，進(jìn)行百日咳毒素處理16小時(shí)。全部瞬時(shí)轉(zhuǎn)染研究涉及受體與Gi/oG蛋白，Go1α的共轉(zhuǎn)染。
為了生成穩(wěn)定的細(xì)胞株，使用上述方法轉(zhuǎn)染接種在六孔皿中、且生長至30％匯合的CHO-K1細(xì)胞。將這些細(xì)胞保持在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的DMEM-Ham’s F-12培養(yǎng)基(購自Invitrogen)中。轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，向培養(yǎng)基中追加400μg/ml的Geneticin(G418，Gibco)，進(jìn)行抗菌素耐受性細(xì)胞選擇。在加入煙酸之后，穩(wěn)定表達(dá)HM74A的克隆CHO-K1細(xì)胞株通過[35S]-GTPγS結(jié)合檢測(cè)加以確認(rèn)。
P2膜制備-由收集后冷凍于-80℃下的細(xì)胞體(cell paste)制備得到含有P2顆粒部分的質(zhì)膜(plasma membrane)。全部步驟在4℃下進(jìn)行。將細(xì)胞沉淀(pellet)再次懸浮于1ml的10mM Tris-HCl和0.1mM EDTA，pH 7.5(緩沖液A)中，使用Ultra Turrax勻漿20秒鐘，接著通過(5次)25-號(hào)針。將細(xì)胞裂解物在微量離心機(jī)中、在1,000g下離心10分鐘，使細(xì)胞核和未破損細(xì)胞沉淀，P2顆粒部分通過在16,000g下微量離心30分鐘進(jìn)行回收。將P2顆粒部分再次懸浮于緩沖液A中，并儲(chǔ)存在-80℃下直到被需要時(shí)。
[35S]-GTPγS結(jié)合-根據(jù)先前所述的方法(Wieland，T.和Jakobs，K.H.(1994)Methods Enzymol.237，3-13)在室溫下在384-孔板中進(jìn)行測(cè)定。簡(jiǎn)單地說，制備標(biāo)準(zhǔn)或測(cè)試化合物的稀釋液，然后以體積為10μl加至384-孔板中。將膜(HM74A或HM74)稀釋在測(cè)試緩沖液(20mM HEPES，100mMNaCl，10mM MgCl2，pH7.4)中，使得加入至各孔中的20μl體積含有5μg膜，所述緩沖液中追加皂苷(60μg/ml)、Leadseeker WGA珠(Amersham；250μg/孔)和10μM GDP。將[35S]-GTPγS(1170Ci/mmoL，Amersham)稀釋(1∶1500)在測(cè)試緩沖液中，向每個(gè)孔中加入20μl。加入放射性配體之后，將板密封，脈沖旋轉(zhuǎn)(pulse spun)，并在室溫下孵育4小時(shí)。在孵育期結(jié)束時(shí)，在Leadseeker機(jī)器(VIEWLUX PLUS；Perkin-Elmer)上讀板，測(cè)定特異性結(jié)合水平。
通過減少最終測(cè)試體積至10μl來改進(jìn)這些測(cè)試。對(duì)于此10μl的測(cè)試，使用修改的方案。這包括使用在384-孔板的每個(gè)孔中僅為100nl的標(biāo)準(zhǔn)樣品或檢測(cè)化合物，以及1.5μg膜和100μg的Leadseeker WGA珠。對(duì)于低體積方案，將膜、珠和[35S]-GTPγS混合到一起，并然后將10μl的該混合物分配到每個(gè)孔中。10μl和50μl試驗(yàn)的孵育和讀板相同。
將所有示例性化合物在上述一個(gè)或兩個(gè)[35S]-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)(即10μl和50μl的試驗(yàn))中進(jìn)行檢測(cè)。
使用XC50軟件包，用四參數(shù)邏輯(Four Parameter Logistical)方程進(jìn)行曲線擬合(從任一條曲線中刪除最大的2個(gè)點(diǎn))來分析數(shù)據(jù)。pEC50和用相對(duì)于煙酸結(jié)合的最大響應(yīng)的％效力來表示特異性結(jié)合。
體內(nèi)試驗(yàn) 用研究前已禁食至少12小時(shí)的雄性Spague-Dawley大鼠(200-250g)測(cè)試本發(fā)明的化合物?；衔镆?mg/kg或3mg/kg(5ml/kg)的劑量靜脈給藥或以1-30mg/kg(10ml/kg)的劑量灌胃給藥。在給藥前以及給藥后的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)(從給藥后15分鐘至6小時(shí)的時(shí)間段)采集血樣(0.3ml尾靜脈血)。將每個(gè)血樣轉(zhuǎn)移至肝素試管(Becton Dickinson Microtainer，PST LH)中，離心(10,000g，5分鐘)得到血漿樣本。使用商購的試劑盒(Randox)測(cè)定該血漿樣本的非酯化脂肪酸(NEFA)水平。采用對(duì)血漿NEFA水平的抑制(相對(duì)于給藥前的水平而言)表示HM74A激動(dòng)劑活性。
為了確定本發(fā)明化合物是否顯示出與煙酸相關(guān)的發(fā)紅應(yīng)答(flushingresponse)，可將本發(fā)明化合物給藥于清醒的豚鼠。在進(jìn)行試驗(yàn)前使雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-600g；n＝10-20只/組)禁食至少12小時(shí)，但不超過24小時(shí)。在恢復(fù)性麻醉(添加O2(1L/min)的3.5％異氟烷)下，通過心臟穿刺由每只動(dòng)物中采集研究前的血樣(0.5ml)。在每只動(dòng)物的左耳處放置紅外溫度探針來進(jìn)行耳溫測(cè)定。在給藥前5分鐘至給藥后30分鐘的時(shí)間段中，每一分鐘記錄一次溫度測(cè)量結(jié)果。然后直至給藥后2小時(shí)，間隔15分鐘記錄一次溫度測(cè)量結(jié)果。動(dòng)物通過灌胃接受測(cè)試化合物(5ml/kg)。在致死性(terminal)麻醉下，通過心臟穿刺采集血樣(0.5ml)。在給藥后0.5、1、2、3和4小時(shí)從各個(gè)動(dòng)物中采集血樣以提供數(shù)據(jù)。將所有的血樣置于血液滾筒(roller)上5分鐘，然后在冰上保存直至研究結(jié)束。離心分離(12000g，5min)后，將血漿轉(zhuǎn)移到新的試管中，并在-20℃下保存直至測(cè)定NEFA濃度。
合成根據(jù)式(I)的一些化合物(參見下面的合成實(shí)施例)，并在上述[35S]-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。
式(I)的一些化合物包括 8-氯-3-(3，3-二甲基丁基)-1-[2-(乙基氧基)乙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮； 在制備式(I)的其它化合物中可以作為中間體。
在檢測(cè)這些化合物的如上所述的[35S]-GTPS結(jié)合試驗(yàn)中舉例說明的化合物(實(shí)施例1-512)具有4.3(+/-0.3log單位)或更大的pEC50以及30％或更大(相對(duì)于煙酸)的效力。
一般純化和分析方法 LC/MS方法 在SupelcosilTM ABZ+PLUS柱(Supelco)(3μm，3.3cmx4.6mm ID)上進(jìn)行分析HPLC，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨的水溶液(溶劑A)，和95％MeCN和5％水(含0.5％HCO2H)(溶劑B)以3ml/min的流速洗脫，使用下列洗脫梯度0-0.7min 0％B，0.7-4.2min 0→100％B，4.2-4.6minutes 100％B，4.6-4.8min 100→0％B。在215-330nm范圍內(nèi)進(jìn)行二極管陣列UV檢測(cè)。質(zhì)譜(MS)記錄在Waters ZQ質(zhì)譜儀上，使用電噴霧陽離子離子化[(ES+ve以得到MH+和M(NH4)+分子離子]或電噴霧陰離子離子化[(ES-ve以得到(M-H)-分子離子]方式。僅僅標(biāo)出主要同位素的母離子。
1H NMR譜使用Bruker DPX 400MHz光譜儀記錄，使用四甲基甲硅烷作為標(biāo)準(zhǔn)。
BiotageTM色譜法是指使用由Biotage AB銷售的Flash 40i或Flash 150i純化體系和預(yù)先用KPSil(硅膠)裝填的柱進(jìn)行純化。
CompanionTM體系是指Teledyne Isco Combiflash CompanionTM純化系統(tǒng)。這是一種梯度控制純化系統(tǒng)，具有完成的、可變波長的UV檢測(cè)，其具有通過UV閾值引起自動(dòng)餾分收集的功能。
質(zhì)量定向自動(dòng)化制備(Mass directed autoprep)(MDAP)是指這樣的方法其中物質(zhì)通過高效液相色譜法、在SupelcosilTM ABZ+5μm柱(10cmx20mm i.d.)或SupelcosilTM ABZ+10μm柱(15cmx30mm i.d.)上使用合適梯度的溶劑A0.1％HCO2H的水溶液，以及溶劑B95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)進(jìn)行純化。Waters 2767注射/收集器通過MicroMass ZQ質(zhì)譜儀觸發(fā)，對(duì)感興趣的部分進(jìn)行檢測(cè)(使用Micromass MassLynx軟件)。
制備HPLC(自動(dòng)制備HPLC或自動(dòng)制備)是指這樣的方法，其中所述物質(zhì)用高效液相色譜在SupelcosilTM ABZ+5μm柱(10cmx21.2mm i.d.)上提純，用合適梯度的0.1％HCO2H水溶液和MeCN(含0.5％HCO2H)。Gilson 233餾分收集器通過UV檢測(cè)出發(fā)。
SPE(固相萃取)是指使用聚乙烯柱，其被用于提純的吸附劑預(yù)填裝。包含在這些柱體中的吸附劑將是特定的。所使用的實(shí)例在下面進(jìn)行詳細(xì)說明 C18 SPE是指使用用40μM C18官能化的硅膠吸附劑預(yù)填裝的柱子(由Varian Inc.出售)。一般將化合物裝載在50∶50 DMSO/MeOH中，加入到預(yù)先用MeCN適應(yīng)(condition)并用5％MeCN水溶液平衡的柱上。所述產(chǎn)物用合適梯度的0.1％HCO2H水溶液和MeCN(0.5％HCO2H)洗脫。
氨基丙基SPE或柱是指使用用40μm-120μm氨基丙基官能化的硅膠預(yù)填裝的柱子(由Varian Inc.出售)。一般將所述粗產(chǎn)物裝填到DCM/MeOH混合物中，然后加入到預(yù)先用MeOH適應(yīng)的柱上。中性組分用MeOH和/或DCM(3或4倍柱體積)洗脫，酸性組分通常用含一定比例的AcOH(2-20％)的洗脫劑洗脫。
OasisTM柱/OasisTM SPE′s是指用由Waters公司制備的聚合吸附劑填裝的SPE柱子。這些在裝載樣品之前一般用3倍柱體積的MeOH適應(yīng)并用水平衡。鹽和無機(jī)物用水洗脫，且所述產(chǎn)物一般用MeOH或MeCN洗脫。
GreenHouseTM是指可以從RDT Ltd，UK處獲得的24反應(yīng)平行合成器平臺(tái)。
如上所述，式(I)的化合物可以用于人用藥或獸用藥，例如在血脂異常和高脂蛋白血癥的管理中作為HM74A的活化劑。
因此，作為本發(fā)明的另一種實(shí)施方案，本發(fā)明提供至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，在人用藥或獸用藥中的用途，例如在治療下述疾病中，脂類代謝疾病包括血脂異常和高脂蛋白血癥，例如糖尿病血脂異常和混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血癥，神經(jīng)性厭食癥和肥胖癥。所述化合物還提供在治療冠狀動(dòng)脈疾病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管疾病和中風(fēng)中的用途。
作為本發(fā)明的另一種實(shí)施方案，本發(fā)明提供至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，在制備用于治療下述疾病的藥物的用途，所述藥物例如用于治療脂類代謝疾病包括血脂異常和高脂蛋白血癥，例如糖尿病血脂異常和混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血癥，神經(jīng)性厭食癥，肥胖癥。所述化合物還提供在治療冠狀動(dòng)脈疾病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管疾病和中風(fēng)中的用途。
可以理解，本文所述的治療擴(kuò)展到預(yù)防、復(fù)發(fā)的預(yù)防和癥狀的抑制以及治療確定的病癥。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在治療脂類代謝疾病包括血脂異常和高脂蛋白血癥中的用途。例如，本發(fā)明提供至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在治療糖尿病性血脂異常、混合血脂異常、心力衰竭、高膽固醇血癥、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高血脂癥、神經(jīng)性厭食癥、肥胖癥、冠狀動(dòng)脈病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、中風(fēng)和心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥中的用途。
可以理解，本發(fā)明的這種實(shí)施方案包括任何具體實(shí)施方案的組合并且包括如上所述的式(I)化合物的具體取代基的所有組合。
此外，本發(fā)明提供至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途，所述的藥物用于治療關(guān)節(jié)炎性疾病或病癥，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假關(guān)節(jié)失靈)、或者胃腸道炎癥(例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、以及其它炎性腸病和胃腸疾病、由感染引起的胃炎和粘膜炎癥、由非甾體消炎藥物引起的腸病)、肺部發(fā)炎(例如成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、囊性纖維化病、或慢性阻塞性肺疾患)、心臟發(fā)炎(例如心肌炎)、神經(jīng)組織炎癥(例如多發(fā)性硬化)、胰腺炎癥(例如與糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的炎癥、腎臟發(fā)炎(例如腎小球腎炎)、皮膚發(fā)炎(例如皮炎、牛皮癬、濕疹、蕁麻疹、燒傷)、眼部發(fā)炎(例如青光眼)、以及移植器官炎癥(例如排異反應(yīng))和多器官疾病炎癥(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膿毒癥)、和病毒或細(xì)菌感染的炎性后遺癥、以及與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥和接下來出現(xiàn)在例如大腦或缺血性心臟病中的含氧量低的或缺血性創(chuàng)傷(包括或不包括再灌注)。
在其它或另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療人或動(dòng)物受試者由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病的方法，所述方法包括給藥于所述人或動(dòng)物受試者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
再次，可以理解，本發(fā)明的這種實(shí)施方案包括任何具體實(shí)施方案的組合并且包括如上所述的式(I)化合物的具體取代基的所有組合。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療下述疾病的方法，脂類代謝疾病包括血脂異常和高脂蛋白血癥例如糖尿病性血脂異常和混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高血脂癥，神經(jīng)性厭食癥和肥胖癥，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物受試者有效量的至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。此外，這些化合物還發(fā)現(xiàn)用于治療冠狀動(dòng)脈病、血栓形成、心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管疾病和中風(fēng)，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物受試者有效量的至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
為了達(dá)到所需的生物效應(yīng)所需的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的量自然將取決于若干因素，例如，給藥方式以及接受者的精確臨床病癥。通常，日劑量將在0.1mg-1g/kg的范圍內(nèi)，一般在0.1-100mg/kg的范圍內(nèi)。靜脈內(nèi)劑量例如可以在0.01mg-0.1g/kg范圍之內(nèi)，一般在0.01mg-10mg/kg范圍之內(nèi)，其可以方便地以0.1μg-1mg每分鐘的形式輸液給藥。適合于此用途的輸液液體可以含有，例如，0.01μg-0.1mg每毫升。單位劑量可以含有，例如，0.01μg-1g的本發(fā)明化合物。因此，注射用安瓿劑可以含有，例如，0.01μg-0.1g，以及口服給藥單位劑量制劑，例如片劑或膠囊，可以含有，例如，0.1mg-1g，例如5mg-50mg。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物本身可用于治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病，其實(shí)例是將本發(fā)明化合物與可接受載體以藥物制劑的形式存在。當(dāng)然，所述載體在能與制劑中其它成分兼容方面必須是可接受的，同時(shí)對(duì)接受者必須無毒。所述載體可以是固體或液體、或者兩者兼有，可以將本發(fā)明化合物制備成單位劑量制劑形式，例如片劑，其中可含有0.05重量％-95重量％的本發(fā)明化合物。
所述制劑包括那些適合口服、直腸、局部、口腔(例如舌下)和腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的制劑。
根據(jù)本發(fā)明還提供了制備這類藥物組合物的方法，所述方法包括將各種成分進(jìn)行混和。
適合口服給藥的制劑可以以分離的單位形式存在，例如各自含有預(yù)定量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑；粉劑或顆粒劑形式；在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑形式；或者水包油或油包水乳劑形式。一般來說，通過將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與液體或細(xì)分的固體載體、或者兩者兼有進(jìn)行均勻且致密的混和，然后如果需要的話，使產(chǎn)品成型，這樣可以制備得到上述制劑。例如，片劑可以通過將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的粉末或顆粒任選與一種或多種輔助成分壓制或成型而制備得到。壓制片劑可以通過在適宜的機(jī)器中將自由流動(dòng)(free-flowing)形式的本發(fā)明化合物例如任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的粉末或顆粒進(jìn)行壓制而制備得到。模制(Moulded)片劑可以通過在適宜的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物進(jìn)行模制而制備得到。
口服給藥的片劑和膠囊劑中可以含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮粘液；填充劑，如乳糖、微晶纖維素、糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉羥乙酸鈉；或者潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉。片劑可以按照本領(lǐng)域熟知的方法包衣。口服液體制劑可以是例如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者也可以是在使用前與水或其它適宜載體構(gòu)成的干燥產(chǎn)品形式。這種液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如助懸劑，如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或者氫化的食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(其中可以含有食用油)，如杏仁油、分餾椰子油(fractionated coconut oil)、油性酯、丙二醇或乙醇；或者防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或者山梨酸。如果適合的話，制劑中還可以含有緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑和/或甜味劑(例如甘露醇)。
適合口腔(舌下)給藥的制劑包括在調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中含有本發(fā)明化合物的錠劑、以及在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)中含有本發(fā)明化合物的軟錠劑。
適合腸胃外給藥的本發(fā)明制劑通常包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的無菌水溶液制劑，所述制劑可與預(yù)期接受者的血液等滲。這些制劑可以通過靜脈內(nèi)給藥，雖然還可以通過皮下、肌內(nèi)、或皮內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)。這些制劑通?？梢酝ㄟ^將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與水進(jìn)行混和而方便地制備得到，且使所得到的溶液無菌并與血液等滲。根據(jù)本發(fā)明的可注射組合物通常含有0.1-5％w/w式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
因此，可以將含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的適合腸胃外給藥的本發(fā)明制劑配制成通過快速注射(bolus injection)或連續(xù)輸注進(jìn)行腸胃外給藥的形式，并且可以以單位劑量形式存在，例如安瓿、小瓶(vials)、小體積輸液或者預(yù)裝注射器形式，或者以具有添加的防腐劑的多劑量容器形式存在。所述組合物可以采取例如在水或非水載體(vehicles)中的溶液劑、混懸劑、或乳劑形式，并且可以含有各種配制制劑例如抗氧化劑、緩沖劑、抗微生物劑和/或毒性調(diào)節(jié)劑。適合于口服給藥的制劑的實(shí)例包括包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在10％DMSO和90％碳酸氫鈉的無菌鹽水中的制劑。適合于靜脈內(nèi)給藥的制劑的實(shí)例包括包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在5％或10％DMSO和95％或90％碳酸氫鈉的無菌水中的制劑?；蛘?，所述治療活性成分可以為在使用之前與適宜載體例如無菌無熱原的水構(gòu)成的粉末形式。所述干燥固體制劑可以通過將無菌粉末無菌填入單獨(dú)的無菌容器中制備得到，或者通過將無菌溶液無菌填入各容器中，然后再凍干而制備得到。
適合直腸給藥的制劑可以以單位劑量栓劑形式存在。所述單位劑量栓劑可以通過將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可豆脂或甘油酯混和，然后再使所得到的混合物成型而制備得到。
適合局部應(yīng)用至皮膚的制劑可以采取軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、或油劑形式?？墒褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、以及其中的兩種或多種的組合。所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物通常以占組合物0.1-15％w/w、例如0.5-2％w/w的濃度存在。
本文所使用的局部給藥包括吹入和吸入給藥。用于局部給藥的各種類型的制劑實(shí)例包括軟膏劑、乳膏劑、洗劑、粉劑、陰道栓劑、噴霧劑、氣霧劑、用于吸入器或吹入器中的膠囊劑或藥筒(cartridges)、或者滴劑(例如滴眼劑或滴鼻劑)。
軟膏劑和乳膏劑可以通過例如使用水性或油性基質(zhì)，同時(shí)加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑和/或溶劑配制得到。因此，這些基質(zhì)可以例如包括水和/或油例如液體凡士林或者植物油例如花生油或蓖麻油或者溶劑例如聚乙二醇。可使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、聚乙二醇、微晶蠟和蜂蠟。
洗劑可以使用水性或油性基質(zhì)配制得到，并且一般來說，還可以含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。
用于外敷的粉劑可以借助于任何適宜的粉末基質(zhì)例如滑石粉、乳糖或淀粉形成。滴劑可以使用水性或非水性基質(zhì)配制得到，并且還可以含有一種或多種分散劑、增溶劑或助懸劑。
噴霧組合物可以被配制成例如水溶液劑或混懸劑形式或者由加壓包裝中借助適宜的推進(jìn)劑遞送的氣霧劑，其中推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。
可以將用于吸入器或吹入器中的膠囊劑和藥筒(例如明膠)配制成包含本發(fā)明化合物與適宜的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以與其它的治療劑組合使用，例如與其它類型的血脂異常藥物(例如他汀類、氯貝特類、膽汁酸結(jié)合樹脂或煙酸)組合使用。
本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它治療劑組合使用，例如與其它類型的血脂異常藥物，如3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)或氯貝特類或膽汁酸結(jié)合樹脂或者煙酸組合使用。因此本發(fā)明在另一實(shí)施方案中提供了所述組合(combination)在治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病中的用途，以及至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于聯(lián)合治療脂類代謝障礙包括血脂異常或高脂蛋白血癥例如糖尿病血脂異常和混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血癥，神經(jīng)性厭食癥和肥胖癥的藥物中的用途。
當(dāng)本發(fā)明化合物與其它治療活性劑組合使用時(shí)，這些化合物可以通過任何常規(guī)途徑一起或分開、依次或者同時(shí)給藥。
前面所述的組合可以方便地通過使用藥物制劑的形式存在，且因此含有上述組合以及最佳與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成了本發(fā)明另一實(shí)施方案。這類組合中的單獨(dú)組分可以以單獨(dú)或合并的藥物制劑形式依次或同時(shí)給藥。
當(dāng)被組合在同一制劑中時(shí)，應(yīng)該理解這兩種組分必須是穩(wěn)定的，并且能夠彼此兼容以及與制劑中的其它組分同樣能夠兼容，并且還可以配制用于給藥。當(dāng)分別配制時(shí)，它們可以以任意的方便的制劑形式(通常是本領(lǐng)域針對(duì)這些化合物已知的方式)提供。
當(dāng)與對(duì)抗相同疾病的第二治療劑組合時(shí)，每種組分的劑量可以與化合物單獨(dú)使用的劑量不同。適宜的劑量本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地理解。
因此，本發(fā)明在另一實(shí)施方案中提供了含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與其它治療活性劑一起的組合。
前面所述組合可以方便地通過以藥物制劑的形式存在，因此含有上述組合及其藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑代表了本發(fā)明另一方面。
本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受衍生物可以按照下文中所述的方法制備，這構(gòu)成了本發(fā)明的另一實(shí)施方案。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由合適的起始物料(例如式(II)的化合物)制備式(I)化合物的方法
其中PG＝保護(hù)基，該方法包括 (i)在N7被保護(hù)的黃嘌呤的N1處進(jìn)行烷基化； (ii)在N7被保護(hù)的黃嘌呤的N3處進(jìn)行烷基化； (iii)在C8處進(jìn)行鹵化；以及 (iv)N7的脫保護(hù)； 上述步驟以任何順序進(jìn)行，條件是烷基化后進(jìn)行脫保護(hù)。
方法1 本發(fā)明制備式(I)化合物的一種方法，其中R1并入雜環(huán)基、雜芳基或芳基以及R3表示Cl。

i)用烯丙基溴對(duì)鳥嘌呤烷基化 ii)用亞硝酸鈉重氮化，接著水解以制備黃嘌呤 iii)氯化 iv)在N3處烷基化(合適堿的實(shí)例包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3) v)在N1處烷基化(合適堿的實(shí)例包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3) vi)鈀催化除去烯丙基 其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素。
方法2 本發(fā)明制備中間體的方法，其中R1引入酰胺、氨基甲酸酯或脲，所述中間體可用于式(I)化合物的制備。

其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素，d表示(m-1)(即d與前面的亞甲基一起＝m)，R表示-(亞烷基)n-Y以及Q可以存在或可以不存在，并且如果存在的話表示O或NR5。
方法3 本發(fā)明制備中間體的方法，其中R1引入‘反向’氨基甲酸酯或酯，所述中間體可用于式(I)化合物的制備。

其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素，d表示(m-1)，以及R表示-(亞烷基)n-Y。
方法4 本發(fā)明制備中間體的方法，其中R1引入酯或酰胺，所述中間體可用于式(I)化合物的制備。

其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素，d表示(m-1)，以及R表示-NR5R7或-OR5。
方法5 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，其中X引入吡唑、咪唑或四唑。

其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素，d表示(m-1)，以及R表示-(亞烷基)n-Y。
方法6 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，其中X引入噁二唑。

其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素，d表示(m-1)，R表示烷基和R’表示-(亞烷基)n-Y。
方法7 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，其中X并入噁二唑。

其中L表示離去基團(tuán)，例如鹵素，d表示(m-1)，R表示烷基和R’表示-(亞烷基)n-Y。
方法8 本發(fā)明制備中間體的方法，其中R3是CN，所述中間體可用于式(I)化合物的制備。
這包括方法1的步驟(i)和(ii)，接著
iii)N3處的烷基化 iv)N1處的烷基化 v)通過在C8處用LiHMDS鋰化生成醛，接著DMF淬滅 vi)將所述醛轉(zhuǎn)化為腈 vii)鈀催化除去烯丙基 其中L表示離去基團(tuán)。
方法9 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，其中R3是Cl或Br，包括方法8的步驟(i)-(iv)，接著
i)使用NCS或NBS在C8處鹵化 ii)鈀催化除去烯丙基 方法10 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，其中R3是Cl，包括
i)N3處的烷基化 ii)N1處的烷基化 iii)脫芐基化 iii)C8處的氯化 其中L表示離去基團(tuán)。
方法11 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，其中R1不同于R2以及R3是Cl，包括方法1的步驟(i)-(v)(其中方法1的R2具體地是SEM或MEM)，接著
vi)解離MEM或SEM保護(hù)基 vii)N3烷基化，接著鈀催化除去烯丙基 其中L表示離去基團(tuán)。
方法12 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，其中R3是Cl、Br或I，包括方法8的步驟(i)-(iv)，接著
v)鈀催化除去烯丙基 vi)使用NCS、NBS或NIS在C8處鹵化。
方法13 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，包括
i)生成嘧啶二酮 ii)N1處的烷基化 iii)亞硝化作用 iv)使用Na2S2O4或類似的還原劑還原 v)黃嘌呤生成 vi)使用NCS在C8處鹵化 其中L表示離去基團(tuán)。
方法14 本發(fā)明制備式(I)化合物的方法
其中L表示離去基團(tuán)。
如上所述的一般方法的其它步驟，特別是在下面實(shí)施例的制備中使用，有幾種提純所得化合物的方法，其中一種或多種可以用在本發(fā)明中，例如使用MDAP，用一種或多種合適的溶劑例如乙酸乙酯、純乙醇、乙腈或甲醇重結(jié)晶，或使用凈化柱例如Silica RedisepTM柱并隨后用合適的溶劑如含乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫。
如果需要或者必要的話，作為任意一種上述合成方法中的最后步驟，可以將所得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的衍生物，例如將所得式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽形式，或者反之亦然，或者將一種鹽形式轉(zhuǎn)化為另一種藥學(xué)上可接受的鹽形式。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。
縮寫 AcOH 乙酸 atm 大氣壓 br 寬(NMR) CDI 羰基二咪唑 d二重峰(NMR) DBAD 偶氮二羧酸二叔丁基酯 DCM 二氯甲烷 DIPEA二異丙基乙胺 DMSO 二甲亞砜 DMF N，N-二甲基甲酰胺 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h小時(shí) IPA 異丙醇 m多重峰(NMR) MDAP 質(zhì)量定向自動(dòng)化制備方法(Mass directed autoprep) MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 NCS N-氯琥珀酰亞胺 NBS N-溴琥珀酰亞胺 NIS N-碘琥珀酰亞胺 q四重峰(NMR) rt 室溫 RT 保留時(shí)間 s單峰(NMR) SPE 固相萃取柱 t三重峰(NMR) TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 DMEM 達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基 HEPES4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸 LiHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基化鋰 Δ 加熱 SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基 MEM 2-甲氧基乙氧基甲基 Boc 叔丁氧羰基 THP 四氫吡喃 附圖的簡(jiǎn)要說明 圖1基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1的XRPD數(shù)據(jù)。
圖2基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2的XRPD數(shù)據(jù)。
圖3基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和晶型2的XRPD數(shù)據(jù)的疊合。
下列非限制性例子用來說明本發(fā)明 合成實(shí)施例 應(yīng)該注意到，在下面舉例說明的化合物中闡述的(Z)-立體化學(xué)的排布沒有通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員還將知道，在E和Z異構(gòu)體之間可以相互轉(zhuǎn)換。(Dondoni，Alessandro；Lunazzi，Lodovico；Giorgianni，Patrizia；Macciantelli，Dante.Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical probeof benzamidoximes.Journal of Organic Chemistry(1975)，40(20)，2979-80) 實(shí)施例18-氯-1-(3-{1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-1-(3-{1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(61mg，0.15mmol)的無水DMF(2ml)溶液與碳酸鈉(64mg，0.6mmol)和2-氯-6-氟芐基溴(134mg，0.6mmol)一起攪拌并在45℃下在氮?dú)庵屑訜?8h。冷卻至室溫后，混合物通過抽真空并重新注入氮?dú)饷摎猓又c四(三苯基膦)鈀(0)(35mg，0.303mmol)和嗎啉(0.13ml)一起攪拌5.5h。混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)相并蒸發(fā)，殘余物用氨基丙基SPE提純(5g，用THF-MeOH(1∶1)洗滌，然后純的MeOH洗滌，最后用含有5％AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脫)，得到固體形式的標(biāo)題化合物(57mg)。
LC/MSm/z 507[MH]+，RT 3.64min. b)8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-戊基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(5g，16.86mmol)和3-(1H-吡唑-4-基)丙-1-醇(2.12g，16.8mmol)在無水THF(150ml)中在3℃下進(jìn)行攪拌。加入偶氮二羧酸二芐基酯(10.05g，33.7mmol)，接著滴加在無水THF(70ml)中的三苯基膦(8.83g，33.7mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?8h。加入水(1ml)，接著蒸除溶劑。將殘余物導(dǎo)入到Et2O(200ml)中，結(jié)晶得到一種白色固體，大部分是三苯基膦氧化物，接著過濾。將濾液濃縮，用乙醚-環(huán)己烷結(jié)晶出另外的副產(chǎn)物。將剩余濾液濃縮(19.2g)，在BiotageTM體系(400g)上提純，用EtOAc-環(huán)己烷(2∶1)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2.89g)。
LC/MSm/z 405[MH]+，RT 3.19min. 下列化合物(表1)使用類似于實(shí)施例1的方法由相應(yīng)的芐基鹵化物制備。
表1

a在通過MDAP進(jìn)一步提純后。
從表1選擇的實(shí)施例的NMR詳情 實(shí)施例28-氯-3-戊基-1-(3-{1-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，2.39(t，2H，J＝8Hz)，3.83-3.94(m，4H)，5.24(s，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.57(s，1H). 實(shí)施例68-氯-1-(3-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(81mg，0.2mmol)和碳酸鈉(85mg，0.8mmol)在無水DMF(2ml)中與2，4-二氟芐基溴(166mg，0.8mmol)一起在45℃下攪拌18h。將混合物脫氣，接著與四(三苯基膦)鈀(0)(46mg，0.04mmol)和嗎啉(176mg，2mmol)一起在室溫下攪拌6h。反應(yīng)發(fā)生后，用氨基丙基SPE提純(5g，用THF-MeOH(1∶1)洗滌，然后純的MeOH洗滌，用含有5％AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脫)，得到固體形式的標(biāo)題化合物(37.7mg)。
LC/MSm/z 491[MH]+，RT 3.42min. 下列化合物(表2)使用類似于實(shí)施例6的方法由相應(yīng)的芐基鹵化物制備。
表2

a在通過MDAP進(jìn)一步提純后。
從表2選擇的實(shí)施例的NMR詳情 實(shí)施例61H NMR(d6DMSO)0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.21-1.34(4H，m)，1.58-1.68(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，2.41(2H，t，J＝8Hz)，3.84-3.93(4H，m)，5.26(2H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.31(1H，s)，7.61(1H，s). 實(shí)施例78-氯-3-戊基-1-{3-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(t，3H，J＝7Hz)，1.20-1.36(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，2.42(t，2H，J＝8Hz)，3.83-3.95(m，4H)，5.24(s，2H)，7.13-7.38(m，6H)，7.61(s，1H). 實(shí)施例118-氯-1-(3-{1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
通過實(shí)施例6的用于制備8-氯-1-(3-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法制備，但用2-氯芐基溴(164mg，0.8mmol)。但是，為了完成脫保護(hù)步驟，還加入四(三苯基膦)鈀(0)(40mg)和嗎啉(0.15ml)，接著再繼續(xù)攪拌5.5h。通過如同上述的氨基丙基SPE提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(42mg)。
LC/MSm/z 489[MH]+，RT 3.67min. 實(shí)施例123-丁基-8-氯-1-{3-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-{3-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(300mg，0.77mmol)的無水THF(5ml)溶液用芐基溴(144mg，0.84mmol)和DIPEA(147μl，0.84mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵略诘?dú)庵袛嚢?天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗物質(zhì)用硅膠SPE柱提純，用0.5-5％MeOH/DCM梯度洗脫。合并產(chǎn)物餾分，接著在高真空下濃縮。將產(chǎn)物溶于THF(5ml)中，然后加入Pd(PPh3)4(88mg，0.077mmol)和嗎啉(670μl，7.67mmol)，接著將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。加入88mg的Pd(PPh3)4(0.077mmol)，接著將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?6h?；旌衔镌贓tOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層用EtOAc萃取(x2)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物用MDAP提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(9mg，2％)。
LC/MSm/z 441[MH]+，RT 2.50min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.28(m，2H)，1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，2.48(t與DMSO重疊，2H，J＝7.5Hz)，3.89(m，4H)，5.17(s，2H)，7.08(s，1H)，7.31，(m，6H)，8.03(s，1H). b)3-丁基-8-氯-1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.8g，9.9mmol)的無水THF(60ml)溶液用3-(1H-咪唑-4-基)-1-丙醇(1.5g，12mmol)的無水THF(10ml)溶液和PPh3(3.4g，13mmol)處理。一次性加入DBAD(2.9g，13mmol)，混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?8h?；旌衔镌贓tOAc和H2O之間進(jìn)行分配。水層用EtOAc萃取并洗滌。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠SPE柱提純，用MeOH/EtOAc梯度洗脫(0.5％-7％MeOH)。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2.16g，55％)。
LC/MSm/z 391[MH]+，RT 2.40min. c)3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向3-丁基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(3.34g，13.4mmol)的無水DMF(19ml)溶液中加入NCS(1.97g，14.8mmol)，接著在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?2h。混合物在真空中進(jìn)行濃縮，得到黃色固體，將該黃色固體過濾并用MeOH洗滌，得到第一次收集物。將濾液濃縮至固體，用MeOH洗滌，得到第二次收集物，并再重復(fù)兩次，得到標(biāo)題化合物。最后洗滌后，濾液用SPE(Si，20g)柱進(jìn)一步提純，用EtOAc∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫。將合并的固體在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(2.42g，64％)。
LC/MSm/z 283[MH]+. 實(shí)施例133-丁基-8-氯-1-(3-{1-[(2，3-二氟苯基)甲基]-1H-咪唑-4-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.38mmol)的無水DMF(3ml)溶液用1-(溴甲基)-2，4-二氟苯(54μl，0.42mmol)和DIPEA(73μl，0.42mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵略诘?dú)庵袛嚢?天?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠SPE柱上提純，用DCM將所述物質(zhì)裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用0-5％MeOH/DCM梯度以洗脫化合物。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，接著將殘余物溶于無水DMF(3ml)中。將該溶液脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)和嗎啉(200μl，2.3mmol)，接著將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。粗產(chǎn)物用氨基丙基SPE提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用0-5％AcOH/MeOH梯度以洗脫產(chǎn)物。合并產(chǎn)物餾分，高真空濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(14mg，7％)。
LC/MSm/z 477[MH]+，RT 2.54min. 實(shí)施例143-丁基-8-氯-1-[3-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.38mmol)的無水DMF(3ml)溶液用1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苯(61μl，0.42mmol)和DIPEA(73μl，0.42mmol)處理。混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠SPE柱上提純，用DCM將所述物質(zhì)裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用0-5％MeOH/DCM梯度以洗脫化合物。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，接著將殘余物溶于無水DMF(3ml)中。將所述溶液脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(35mg，0.030mmol)和嗎啉(174μl，2.0mmol)，接著將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。粗產(chǎn)物用氨基丙基SPE提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用0-5％AcOH/MeOH梯度以洗脫產(chǎn)物。合并產(chǎn)物餾分，高真空濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(50mg，26％)。
LC/MSm/z 509[MH]+，RT 2.64min. 實(shí)施例153-丁基-8-氯-1-[3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.38mmol)的無水DMF(3ml)溶液用1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(65μl，0.42mmol)和DIPEA(73μl，0.42mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵略诘?dú)庵袛嚢?天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物在二氧化硅SPE柱上提純，用DCM將所述物質(zhì)裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用0-5％MeOH/DCM梯度以洗脫化合物。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，接著將殘余物溶于無水DMF(3ml)中。溶液脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(30mg，0.027mmol)和嗎啉(156μl，1.8mmol)，接著將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。粗產(chǎn)物用氨基丙基SPE提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用0-5％AcOH/MeOH梯度以洗脫產(chǎn)物。合并產(chǎn)物餾分，高真空濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(18mg，9％)。
LC/MSm/z 509[MH]+，RT 2.78min. 實(shí)施例163-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基}-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(669mg，1.39mmol)的THF(7ml)溶液通過真空脫氣，然后引入氮?dú)?。加入Pd(PPh3)4(160mg，0.14mmol)，接著將混合物再次脫氣。加入嗎啉(1.2ml，13.9mmol)，接著將混合物在氮?dú)庵袛嚢?8h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層再次用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色殘余物。加入MeOH，然后通過氨基丙基SPE，產(chǎn)物用2-3％AcOH/MeOH洗脫。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到淺黃色固體(380mg)。約四分之一的物質(zhì)用自動(dòng)制備HPLC提純，其余用MeOH∶DMSO(1∶1)結(jié)晶，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(125mg，31％)。
LC/MSm/z 442[MH]+，RT 3.0min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.30(m，2H)，1.62(m，2H)，2.07(m，2H)，3.90(m，6H)，4.13(t，2H，J＝7Hz)，7.24(m，5H)，8.36(1H，s)，14.5(brs，1H). b)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基}-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑(2.1g，13.2mmol)的MeOH(40ml)溶液用0.5M的NaOMe的MeOH(29ml)溶液處理，接著用1，3-二溴丙烷(1.7ml)處理。在50℃攪拌5h后，混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到油狀殘余物(1.0g)。向此殘余物中加入丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(917mg，3.2mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.6mmol)。加入DMF(15ml)，接著將混合物在50℃下攪拌20h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。所得油(1.52g)通過硅膠SPE(50g)柱，用EtOAc/環(huán)己烷混合物洗脫。獲得三唑的兩種異構(gòu)產(chǎn)物，其為2∶1的混合物，標(biāo)題化合物較多，為黃色糊狀物(697mg，67％基于存在的異構(gòu)體的比值)。
LC/MSm/z 482[MH]+，RT 3.3min. 實(shí)施例178-氯-3-戊基-1-{3-[5-(苯基甲基)-2H-四唑-2-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-芐基-1H-四唑(1.0g，6.24mmol)的MeOH(5ml)溶液用1-氯-3-碘丙烷(1.0ml，9.36mmol)和0.5M NaOMe的MeOH溶液(4.7ml，9.36mmol)處理。反應(yīng)在回流下加熱18h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層再次用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到一種黃色固體(796mg)。700mg此物質(zhì)與8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(732mg，2.47mmol)和Cs2CO3(967mg，3.0mmol)在DMF(20ml)中在75℃下反應(yīng)24h。將反應(yīng)冷卻至室溫，混合物通過真空脫氣，然后加入氮?dú)?。加入Pd(PPh3)4(428mg，0.37mmol)，接著將混合物再次脫氣。加入嗎啉(2.1ml，24.7mmol)，接著將混合物在氮?dú)庵袛嚢?h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層再次進(jìn)行萃取。合并的萃取液濃縮，得到一種黃色殘余物。加入MeOH，然后通過氨基丙基SPE，產(chǎn)物用2-3％AcOH/MeOH洗脫。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，然后用MDAP提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(35mg，3％)。
LC/MSm/z 457[MH]+，RT 3.5min. 1H NMR；(DMSO-d6)δ0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.21-1.34(m，4H)，1.62(m，2H)，2.22(m，2H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，4.17(s，2H)，4.67(t，2H，J＝7Hz)，7.20-7.32(m，5H)，14.5(br s，1H). 實(shí)施例183-丁基-8-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-2H-四唑-2-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-芐基-1H-四唑(1.8g，11.2mmol)的MeOH(30ml)溶液用1，3-二溴丙烷(5.7ml，56.2mmol)和0.5M NaOMe的MeOH(31.5ml)溶液處理，然后在40℃下在氮?dú)庵袛嚢?0h?；旌衔镌?M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過SPE(20g硅膠，環(huán)己烷/EtOAc混合物)和通過CompanionTM系統(tǒng)(硅膠SPE，環(huán)己烷/EtOAc混合物)部分提純，得到油狀物(1.98g，62％的異構(gòu)體混合物，2∶1，2-(3-溴丙基)-5-(苯基甲基)-2H-四唑較多)，其在下一步中直接用粗物質(zhì)。
將3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.74g，6.1mmol)、粗2-(3-溴丙基)-5-(苯基甲基)-2H-四唑)(1.9g，6.8mmol)、Cs2CO3(2.2g，6.8mmol)和DMF(60ml)的混合物在45℃下在氮?dú)庵袛嚢?4h?；旌衔锿ㄟ^真空脫氣，然后引入氮?dú)?。加入Pd(PPh3)4(705mg，0.61mmol)，接著將混合物再次脫氣。加入嗎啉(5.4ml，61.4mmol)，接著將混合物在氮?dú)庵袛嚢?h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到一種黃色殘余物。加入MeOH，然后通過氨基丙基柱，產(chǎn)物用2％AcOH/MeOH洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步用CompanionTM系統(tǒng)提純，用EtOAc/環(huán)己烷混合物洗脫。所得固體在沸騰Et2O中攪拌，接著冷卻至室溫后過濾。收集得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.01g，37％)，接著在50℃下在真空中進(jìn)行干燥。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.3min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.29(m，2H)，1.61(m，2H)，2.22(m，2H)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，4.17(s，2H)，4.67(t，2H，J＝7Hz)，7.20-7.32(m，5H)，14.5(br s，1H). 實(shí)施例198-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-[(4-氟苯基)甲基]-1H-四唑(75mg，0.4mmol)用碳酸鉀(100mg，0.7mmol)和DMF(3ml)處理?；旌衔镉?-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯(100mg，0.2mmol)的DMF(0.5ml)溶液處理。將混合物攪拌并在60℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻并蒸發(fā)。殘余物在氯仿(4ml)和水(2cm3)之間進(jìn)行分配。各加入1cm3的飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)。將混合物分離，蒸發(fā)有機(jī)相。將殘余物溶于無水THF(3ml)中，混合物通過小心連續(xù)使用真空脫氣并壓入氮?dú)??；旌衔镉盟?三苯基膦)鈀(0)(10mg，0.008mmol)和嗎啉(0.2ml，2.3mmol)處理，然后在氮?dú)夥罩袛嚢?h。將混合物蒸發(fā)，接著在氯仿(4ml)和飽和氯化銨水溶液(3ml)之間進(jìn)行分配。分離混合物，水相再用氯仿萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，接著將殘余物溶于MeOH(3ml)中。將該溶液加入到2g氨基丙基SPE的頂部，接著用MeOH(15ml)洗滌。所需產(chǎn)物從柱子中用3％v/vAcOH的MeOH溶液(20ml)洗脫。合并含餾分產(chǎn)物，蒸發(fā)，殘余物通過快速色譜提純(用10∶1環(huán)己烷/EtOAc到EtOAc的梯度洗脫)。合并含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)，得到無色油狀產(chǎn)物。在最小量的乙醚中研磨，造成產(chǎn)物固化，接著將該固體產(chǎn)物充分干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(18.7mg，18％)。
LC/MSm/z 515[MH]+，RT 3.31min. 1H NMR(CDCl3)2.06(m，2H)，2.21(m，2H)，2.45(m，2H)，4.17(m，4H)，4.24(t，2H，J＝7.0Hz)，4.70(t，2H，J＝7.2Hz)，6.96(m，2H)，7.25(m，2H). b)3-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯
8-氯-1-(3-羥基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.82g，2.1mmol)的DCM(20ml)溶液用三乙胺(0.42ml，3.1mmol)和甲磺酸酐(0.40g，2.3mmol)處理。1h后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)處理。分離混合物，干燥有機(jī)相(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.91g)，其在沒有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
LC/MSm/z 473[MH]+，RT 3.17min. c)8-氯-1-(3-羥基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.0g，3.0mmol)的DMF(15ml)溶液用碳酸銫(1.16g，3.6mmol)和3-溴-1-丙醇(0.3ml，3.3mmol)處理?；旌衔镌?0℃下加熱4h，然后冷卻并蒸發(fā)。殘余物在EtOAc(50ml)和水(50ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物用快速色譜法提純，用環(huán)己烷到EtOAc的梯度洗脫。合并含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.82g，75％)。
LC/MSm/z 395[MH]+，RT 2.90min. d)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，8.8mmol)的DMF(20ml)溶液用碳酸鈉(1.15g，10.8mmol)和4-溴-1，1，1-三氟丁烷(1.86g，9.7mmol)處理?；旌衔镌?0℃下攪拌18h，然后冷卻并蒸發(fā)。殘余物在EtOAc(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物在乙醚和環(huán)己烷的混合物中研磨，然后產(chǎn)物濾出，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.18g，40％)。
LC/MSm/z 337[MH]+，RT 2.83min. e)5-[(4-氟苯基)甲基]-1H-四唑
三乙基氯化銨(4.14g，30mmol)和疊氮化鈉(1.95g，30mmol)的混合物用(4-氟苯基)乙腈(1.35g，10mmol)的甲苯(14ml)溶液處理，接著將混合物攪拌并在100℃下加熱5h。冷卻后的混合物用水(10ml)處理，接著分離混合物。水相攪拌并滴加濃鹽酸，直到產(chǎn)物從溶液中沉淀為止。濾出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.27g，72％)。
LC/MSm/z 179[MH]+，RT 2.24min. 表3中的化合物使用類似于實(shí)施例198-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法，用合適的甲磺酸酯四唑制備。使用MDAP以進(jìn)一步提純那些在正相色譜提純后不夠純的化合物。
甲磺酸酯中間體和它們的前體醇根據(jù)下列步驟制備 3-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯
8-氯-1-(3-羥基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.99g，6.1mmol)的DCM(50ml)溶液用三乙胺(1.2ml，8.6mmol)和甲磺酸酐(1.2g，6.9mmol)處理。1.5h后，混合物用水(50ml)處理?；旌衔锓蛛x，水相用DCM萃取(25ml)，合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(2.38g)，其在沒有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
LC/MSm/z 405[MH]+，RT 2.93min. 3-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯
根據(jù)用來制備3-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯的方法，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(2.44g)。
LC/MSm/z 419[MH]+，RT 3.14min. 8-氯-1-(3-羥基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(3.0g，11.1mmol)的DMF(20ml)溶液用碳酸銫(3.7g，11.4mmol)和3-溴-1-丙醇(1.6g，11.5mmol)處理?；旌衔镌?0℃下加熱4h，然后冷卻并蒸發(fā)。殘余物在EtOAc(60ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間進(jìn)行分配。將水相用EtOAc(60ml)萃取，合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物用CompanionTM體系提純，用環(huán)己烷到EtOAc的梯度洗脫。合并含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(2.6g)。
LC/MSm/z 327[MH]+，RT 2.62min. 3-丁基-8-氯-1-(3-羥基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
根據(jù)用來制備8-氯-1-(3-羥基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(2.3g)。
LC/MSm/z 341[MH]+，RT 2.85min. 表3








從表3中選擇的實(shí)施例的NMR詳情 實(shí)施例208-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.80(m，2H)，2.46(m，2H)，4.06(m，2H)，4.18(s，2H)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，4.70(t，2H，J＝7.5Hz)，6.96(m，2H)，7.26(m，2H)，13.15(br s，1H). 實(shí)施例238-氯-3-(4，4，4-三氟丁基)-1-(3-{5-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮1H NMR(CDCl3)δ2.07(m，2H)，2.21(m，2H)，2，44(m，2H)，4.18(t，2H，J＝7.1Hz)，4.20(s，2H)，4.24，(t，2H，J＝6.8Hz)，4.68(t，2H，J＝7.3Hz)，6.67(t，2H，J＝8.1Hz)，13.04(br s，1H). 實(shí)施例241H NMR(CDCl3)2.03-2.10(m，2H)，2.16-2.28(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，4.16-4.19(m，2H)，4.17(s，2H)，4.24(t，2H，J＝7.1Hz)，4.71(t，2H，J＝7.1Hz)，7.00-7.13(m，3H)，13.06(bs，1H). 實(shí)施例271H NMR(CDCl3)0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.76-1.86(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，4.05-4.09(m，2H)，4.23-4.26(m，2H)，4.54(s，2H)，4.65-4.69(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.31-7.33，(m，2H)，13.18(bs，1H). 實(shí)施例281H NMR(CDCl3)0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.36-1.46(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，4.08-4.11(m，2H)，4.25(s，2H)，4.24-4.27(m，2H)，4.68-4.71(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.20-7.26，(m，2H)，13.14(bs，1H). 實(shí)施例291H NMR(CDCl3)0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.36-1.45(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，4.09(t，2H，J＝7.5Hz)，4.26(t，2H，J＝7.5Hz)，4.34(s，2H)，4.70(t，2H，J＝7.3Hz)，7.18-7.21(m，2H)，7.25-7.27，(m，1H)，7.35-7.37，(m，1H)，13.34(bs，1H). 實(shí)施例303-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7Hz)，1.40(m，2H)，1.75(m，2H)，2.46(m，2H)，4.10(t，2H，J＝7.5Hz)，4.21(s，2H)，4.26(t，2H，J＝6.5Hz)，4.70(t，2H，J＝7.5Hz)，6.90(m，1H)，6.99(m，1H)，7.07(m，1H)，7.25(m，1H)，13.25(br s，1H). 實(shí)施例311H NMR(CDCl3)0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.38-1.48(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，2.44-2.51(m，2H)，4.12(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝7.5Hz)，4.70(t，2H，J＝7.3Hz)，6.95-7.00(m，2H)，7.26-7.30，(m，2H)，13.35(bs，1H). 實(shí)施例323-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7Hz)，1.43(m，2H)，1.77(m，2H)，2.48(m，2H)，4.12(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝7Hz)，4.72(t，2H，J＝7.5Hz)，6.98(m，2H)，7.27(m，2H)，13.35(br s，1H). 實(shí)施例333-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H，J＝7.5Hz)，1.45(m，2H)，1.79(m，2H)，2.50(m，2H)，4.14(t，2H，J＝7.5Hz)，4.22(s，2H)，4.29(t，2H，J＝7Hz)，4.75(t，2H，J＝7.5Hz)，7.27(s，4H)，13.35(br s，1H). 實(shí)施例488-氯-1-(3-{5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.80(m，2H)，2.45(m，2H)，4.06(m，2H)，4.20(s，2H)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，4.70(t，2H，J＝7.5Hz)，6.80(m，2H)，7.23(m，1H). 實(shí)施例518-氯-3-丙基-1-(3-{5-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮1H NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.3Hz)，1.80(m，2H)，1.98(m，2H)，2.01(m，2H)，4.20(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)，4.67(t，2H，J＝7.3Hz)，6.68(t，2H，J＝8.1Hz). 實(shí)施例521H NMR(CDCl3)0.99(t，3H，J＝7.3Hz)，1.76-1.85(m，2H)，2.39-2.46(m，2H)，4.05-4.08(m，2H)，4.24(t，2H，J＝7.1Hz)，4.39(s，2H)，4.64(t，2H，J＝7.1Hz)，7.29-7.32(m，1H)，7.38-7.44，(m，1H)，7.49-7.51，(m，1H)，13.17(bs，1H). 實(shí)施例591H NMR(CDCl3)0.99(t，3H，J＝7.6Hz)，1.36-1.45(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，4.09(t，2H，J＝7.5Hz)，4.17(s，2H)，4.24(t，2H，J＝7.5Hz)，4.71(t，2H，J＝7.3Hz)，7.00-7.14(m，3H)，13.07(bs，1H). 實(shí)施例611H NMR(CDCl3)0.96(t，3H，J＝7.2Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，2.40-2.51(m，2H)，4.06-4.12(m，2H)，4.22(s，2H)，4.22-4.27(m，2H)，4.67-4.73(m，2H)，6.84-7.04(m，3H)，13.05(bs，1H). 實(shí)施例643-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮1H NMR(CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7.3Hz)，1.41(m，2H)，1.75(m，2H)，2.44(m，2H)，4.10(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)，4.67(t，2H，J＝7.4Hz)，6.67(t，2H，J＝8.0Hz)，13.25(br s，1H). 實(shí)施例688-氯-3-戊基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-3-戊基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(88mg，0.4mmol)的THF(4ml)溶液在氮?dú)庵杏?-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.34mmol)和PPh3(115mg，0.44mmol)處理。一批加入DBAD(101mg，0.44mmol)，接著反應(yīng)5h?；旌衔锿ㄟ^真空脫氣，然后引入氮?dú)?。加入Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)，接著將混合物再次脫氣。加入嗎啉(294μl，3.4mmol)，接著將混合物在氮?dú)庵袛嚢?h?；旌衔镌?M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過MDAP提純后，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(64mg，42％)。
LC/MSm/z 457[MH]+，RT 3.4min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.22-1.34(m，4H)，1.62(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7Hz)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.95-4.00(m，4H)，7.22-7.33(m，5H)，14.5(br s，1H). b)3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇
γ-丁內(nèi)酯(223ml，2.9mmol)、苯甲脒肟(480mg，3.2mmol)、21％的NaOEt的EtOH(1.3ml)溶液和EtOH(3ml)的混合物在微波中在140℃下加熱10min。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。標(biāo)題產(chǎn)物通過硅膠，使用CompanionTM體系純化，得到一種淺黃色油(143mg，23％)。
LC/MSm/z 219[MH]+，RT 2.4min. 實(shí)施例698-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.18g，0.34mmol)的DMF(5ml)溶液通過燒瓶連續(xù)抽真空脫氣，并輸入氮?dú)?x3)和嗎啉(0.5ml，5.8mmol)，接著加入Pd(PPh3)4(80mg，0.068mmol)。溶液攪拌72h，然后濃縮，用MeOH將殘余物負(fù)載到氨基丙基SPE(10g)上。用MeOH洗脫，接著用5％AcOH/MeOH洗脫，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物，其用乙醚洗滌，得到一種白色固體(0.053g，32％)。
LC/MSm/z 491[MH]+，RT 3.69min b)8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
i)將γ-丁內(nèi)酯(8ml，104mmol)、4-氯苯甲脒肟(3.0g，16.25mmol)、30％的NaOMe的MeOH(5ml)溶液和MeOH(80ml)的混合物回流30h，冷卻并濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法提純，用DCM/EtOH/0.88氨水(200∶8∶1)洗脫，得到一種黃色油(13g)。將此物質(zhì)溶于DCM(150ml)中，用2M氫氧化鈉(100ml)洗滌，分離有機(jī)物，干燥，濃縮，得到3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-丙醇，為一種粘稠油(3.95g，96％)，其用于下一步中。
ii)向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.10g，0.34mmol)、3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-丙醇(0.086g，0.34mmol)和三苯基膦(0.186g，0.69mmol)的THF(5ml)溶液中加入偶氮二羧酸二芐基酯(0.204g，0.68mmol)，接著將溶液攪拌18h。然后，將溶液濃縮，殘余物用硅膠色譜分離(20g，SPE)，起初用DCM洗脫，然后用DCM/Et2O混合物洗脫，得到被偶氮二羧酸二芐基酯副產(chǎn)物污染的標(biāo)題化合物(0.18g)。粗物質(zhì)用于脫保護(hù)步驟。
LC/MSm/z 531[MH]+，RT 3.83min. 實(shí)施例708-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.74mmol)的THF(4ml)溶液用3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(195mg，0.89mmol)和PPh3(254mg，0.96mmol)處理。一次性加入DBAD(223mg，0.96mmol)，混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?8h?；旌衔镌?M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠SPE柱提純，用0-70％環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，接著用硅膠SPE柱進(jìn)一步提純，用0-60％環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，接著將殘余物溶于無水THF(4ml)中。溶液通過高真空脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(86mg，0.074mmol)和嗎啉(644μl，7.4mmol)，接著將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?天?；旌衔镌贖Cl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并通過高真空濃縮。粗產(chǎn)物用氨基丙基SPE提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用2-4％AcOH/MeOH梯度以洗脫產(chǎn)物。合并產(chǎn)物餾分，高真空濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(74mg，23％)。
LC/MSm/z 429[MH]+，RT 3.14min. 1H NMR；(DMSO-d6)δ0.87(t，3H，J＝7.5Hz)，1.65(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，3.86(t，2H，J＝7Hz)，3.97(s，t重疊，4H)，7.27(m，5H)，14.46(s，1H). b)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.5g，6.6mmol)、1-碘丙烷(1.2g，6.9mmol)和碳酸鈉(0.9g，8.5mmol)在DMF(40ml)中的混合物在50℃下加熱18h。反應(yīng)混合物在真空中進(jìn)行濃縮，殘余物用水(60ml)處理，接著用EtOAc(3x 80ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用乙醚/環(huán)己烷研制，濾出固體，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.82g，46％)。
LC/MSm/z 269[MH]+. 實(shí)施例718-氯-3-戊基-1-{3-[3-(3-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-3-戊基-1-{3-[3-(3-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將4-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(70mg，0.19mmol)、N-羥基-2-(3-噻吩基)乙脒(ethanimidamide)(36mg，0.23mmol)、21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和EtOH(1.5ml)的混合物在微波中在140℃下加熱10min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層再次用EtOAc萃取。將合并的萃取液濃縮并用MDAP提純。標(biāo)題化合物用1，4-二噁烷冷凍干燥，得到一種白色固體(27mg，31％)。
LC/MSm/z 463[MH]+，RT 3.4min. b)4-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(3.0g，10.1mmol)的無水DMF(35ml)溶液用Cs2CO3(3.6g，11.1mmol)和4-溴丁酸乙酯(1.6ml，11.1mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18h，然后在溫和的真空中脫氣，然后引入氮?dú)?。重?fù)此過程兩次。加入Pd(PPh3)4(1.17g，1.0mmol)，接著將混合物再次脫氣。加入嗎啉(8.8ml，101mmol)，然后在室溫下攪拌3h?；旌衔镌?M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到一種黃色固體(5.16g)。將殘余物溶解到MeOH中，分成兩等份，然后每一等份通過氨基丙基SPE(20g)，用MeOH洗脫，接著用5％AcOH/MeOH洗脫。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到近白色固體形式的標(biāo)題化合物(3.01g，80％)。
LC/MSm/z 371[MH]+，RT 3.2min. 實(shí)施例723-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2，3-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2，3-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將2，3-二氟苯基乙腈(23mg，0.15mmol)溶于EtOH(1ml)中。加入鹽酸羥胺(14mg，0.20mmol)，接著加入水(0.5ml)和碳酸鉀(41mg，0.3mmol)?；旌衔镌诨亓飨录訜徇^夜，然后冷卻，接著在EtOAc和鹽水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相蒸發(fā)，將由此獲得的粗偕胺肟溶于EtOH(1ml)中。加入4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(43mg，0.12mmol)和21wt.％的乙醇鈉(0.067ml，0.18mmol)，接著將混合物在微波反應(yīng)器中在140℃下加熱10min?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，有機(jī)相蒸發(fā)，產(chǎn)物用MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(13mg)。
LC/MSm/z 479[MH]+，RT 3.52min. 1H NMR(MeOH-d4)δ0.96(t，3H，J＝7Hz)，1.34-1.45(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.97(t，2H，J＝7Hz)，4.00(t，2H，J＝7Hz)，4.05(s，2H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，7.03-7.25(m，3H). b)4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯
向3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(6.0g，21.24mmol)的無水DMF(100ml)溶液中加入Cs2CO3(7.62g，23.36mmol)，接著加入4-溴丁酸乙酯(4.556g，23.36mmol)。將混合物在55℃下加熱18h，然后冷卻，然后反復(fù)抽真空脫氣并加入氮?dú)?。加入嗎?14.9g，171mmol)，接著加入四(三苯基膦)鈀(0)(4.0g，3.46mmol)，接著將混合物攪拌4h。加入EtOAc(300ml)和2M的HCl(150ml)和水(100ml)，接著將有機(jī)相分離，用鹽水(3x100ml)洗滌，接著過濾。濾液干燥(Na2SO4)，接著蒸發(fā)。粗產(chǎn)物(10g)用氨基丙基SPE(3x20g)提純，裝填到THF/MeOH(1∶1)中，用THF/MeOH(1∶1)和純的MeOH洗滌，產(chǎn)物用含5％額外的AcOH的DCM/MeOH(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.08g)。
LC/MSm/z 357[MH]+，RT 3.06min. 1H NMR(d4 MeOH)0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.42(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，2.12-2.21(2H，m)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，3.99(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，s)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，7.03-7.21(3H，m). 實(shí)施例733-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2-氯芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)和(1Z)-2-(2-氯苯基)-N-羥基乙脒(30mg，0.18mmol；條目1，表7)在EtOH(0.75ml)中與21％乙醇鈉(0.083ml，0.22mmol)一起在140℃下加熱10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，接著將有機(jī)相蒸發(fā)。產(chǎn)物用MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(34.8mg)。
LC/MSm/z 477[MH]+，RT 3.59min. 1H NMR(d6DMSO)0.89(3H，t，J＝8Hz)，1.24-1.34(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，4.09(2H，s)，7.28-7.48(4H，m). 實(shí)施例743-丁基-8-氯-1-{3-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
從(1Z)-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙脒(28mg，0.18mmol；條目2，表7)開始，類似地獲得固體形式的標(biāo)題化合物(10.0mg)。
LC/MSm/z 461[MH]+，RT 3.49min. 實(shí)施例753-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2，3-二氯芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)和(1Z)-2-(2，3-二氯苯基)-N-羥基乙脒(36mg，0.165mmol；條目3，表7)和21％乙醇鈉(0.083ml，0.22mmol)一起在EtOH(0.75ml)中加熱在微波反應(yīng)器中在140℃下加熱10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，有機(jī)相分離，蒸發(fā)，產(chǎn)物用MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(42.1mg)。
LC/MSm/z 511，513，515(同位素)[MH]+，RT 3.66min. 下列化合物(表4)使用類似于實(shí)施例75的方法制備，使用合適的偕胺肟，(除實(shí)施例87(表4)外，在后處理期間，在用EtOAc萃取之前將pH調(diào)節(jié)到5；以及在實(shí)施例88(表4)的情況下，粗產(chǎn)物與EtOH(1ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起攪拌18h，在實(shí)施例89(表4)中，粗產(chǎn)物與EtOH(0.75ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起攪拌18h，接著重復(fù)后處理和用MDAP提純)。
表4


從表4中選擇的實(shí)施例的NMR詳情 實(shí)施例763-丁基-8-氯-1-{3-[3-(3-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.36(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.94(t，2H，J＝7Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，4.02(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.32-7.40(m，1H). 實(shí)施例773-丁基-8-氯-1-{3-[3-(3，4-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.25-1.34(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，4.02(s，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)，14.45(br s，1H). 實(shí)施例791-{3-[3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3-丁基-8-氯-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.36(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.88-3.95(m，4H)，3.99(t，2H，J＝7Hz)，5.98(s，2H)，6.70-6.86(m，3H). 實(shí)施例873-丁基-8-氯-1-{3-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.36(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.99(t，2H，J＝7Hz)，4.04(s，2H)，6.92-7.50(m，5H)，10.95(s，1H). 實(shí)施例883-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(3-羥基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.38(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.86(s，2H)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.99(t，2H，J＝7Hz)，6.58-6.68(m，3H)，7.08(m，1H)，9.40(s，1H). 實(shí)施例89N-[3-({5-[3-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯基]甲磺酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.24-1.34(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，2.97(s，3H)，3.90(t，2H，J＝7.5Hz)，3.96(s，2H)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，6.96-6.99(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，9.75(s，1H)，14.45(br s，1H). 實(shí)施例903-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(71mg，0.2mmol)、(1Z)-2-(3，4-二氯苯基)-N-羥基乙脒(48mg，0.22mmol)和21wt.％的乙醇鈉(0.111ml，0.3mmol)一起在EtOH(1ml)中在微波反應(yīng)器中在140℃下加熱10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，有機(jī)相分離，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(48.8mg)。
LC/MSm/z 511，513[MH]+，RT 3.65min. 下列化合物(表5)使用類似于實(shí)施例90的方法制備，使用合適的偕胺肟(除實(shí)施例91外，加入0.185ml，(0.5mmol)的21％乙醇鈉，以便所述的偕胺肟是鹽酸鹽)。
表5

從表5中選擇的實(shí)施例的NMR詳情 實(shí)施例911H NMR(d6 DMSO)0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.24-1.33(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，t，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，7.52-7.70(4H，m). 實(shí)施例943-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.37(m，2H)，1.55-1.67(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，4.00(s，2H)，7.27-7.40(m，4H). 實(shí)施例963-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(4-羥基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.37(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，6.68(d，2H，J＝9Hz)，7.04(d，2H，J＝9Hz)，9.32(s，1H). 實(shí)施例973-丁基-8-氯-1-[3-(3-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.36(m，2H)，1.57-1.69(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7Hz)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，5.62(s，2H)，6.79(s，1H)，8.10(s，1H). 實(shí)施例993-丁基-8-氯-1-[3-(3-{[3-(乙基氧基)-4-羥基苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)和(1Z)-2-[3-(乙基氧基)-4-羥基苯基]-N-羥基乙脒(35mg，0.165mmol；條目11，表7)在EtOH(0.75ml)中混合。加入乙醇鈉(21wt.％，0.083ml，0.22mmol)，接著將混合物在微波中在140℃下加熱10min。然后，加入另外的0.055ml(0.15mmol)的NaOEt溶液，接著將混合物在140℃下再加熱10min?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，蒸發(fā)有機(jī)相，產(chǎn)物用MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(29.6mg)。
LC/MSm/z 503[MH]+，RT 3.15min. 下列化合物(表6)使用類似于實(shí)施例99的方法制備，使用合適的偕胺肟(除實(shí)施例100(表6)外，所述的粗產(chǎn)物在后處理后與EtOH(1ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起攪拌過夜，以便水解殘余的起始酯，然后在重復(fù)HCl后處理和用MDAP提純之前)。
表6
從表6中選擇的實(shí)施例的NMR詳情 實(shí)施例101N-[3-({5-[3-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯基]乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.38(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，1.95-2.07(m，5H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，2H)，3.98(m，2H)，6.88-7.50(m，4H)，9.90(s，1H). 實(shí)施例1023-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(100mg，0.28mmol)和(1Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-羥基乙脒(62.4mg，0.308mmol)和21wt.％乙醇鈉(0.157ml，0.42mmol)一起在EtOH(1.5ml)中在微波反應(yīng)器中在140℃下加熱10min?；旌衔锿ㄟ^在EtOAc和2M的HCl之間分配進(jìn)行后處理。將有機(jī)相蒸發(fā)，用MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(73mg)。
LC/MSm/z 495[MH]+，RT 3.55min. 實(shí)施例1038-氯-3-乙基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-3-乙基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-3-乙基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.59mmol)的無水THF(4ml)溶液用3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(154mg，0.71mmol)和三苯基膦(200mg，0.76mmol)處理。一次性加入DBAD(162mg，0.71mmol)，混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?8h?；旌衔锿ㄟ^高真空脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(68mg，0.059mmol)和嗎啉(515μl，5.9mmol)。將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并通過高真空濃縮。粗物質(zhì)用氨基丙基SPE提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用2％AcOH/MeOH以洗脫化合物。合并UV活性餾分，接著在高真空下濃縮。產(chǎn)物再用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(61mg，25％)。
LC/MSm/z 415[MH]+，RT 3.01min 1H NMR；(DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7Hz)，2.93(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，3.96(m，6H)，7.27(m，5H)14.46(s，1H). b)8-氯-3-乙基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(10g，0.044mol)的無水DMF(100ml)溶液用碘乙烷(5.4ml，0.068mol)和Na2CO3(4.9g，0.046mol)處理。反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?天。加入碘乙烷(0.35ml，0.0044mol)，接著將混合物在室溫下攪拌1天。混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，依次用飽和亞硫酸鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，接著濃縮。粗固體用Et2O洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(8.37g，75％)。
LC/MSm/z 255[MH]+，RT 2.35min. 實(shí)施例1048-氯-1-(3-{3-[(3-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和(1Z)-2-(3-氯苯基)-N-羥基乙脒(38mg，0.21mmol)處理。反應(yīng)在微波中在140℃下加熱10min。混合物在EtOH和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。倒出有機(jī)層，接著濃縮。粗產(chǎn)物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(46mg，49％)。
LC/MSm/z 491[MH]+，RT 3.64min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.27(m，4H)，1.62(m，2H)，2.02(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝6.5Hz)，4.02(s，2H)，7.23(d，1H，J＝7Hz)，7.34(m，3H). 實(shí)施例1058-氯-1-(3-{3-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和(1Z)-2-(3，4-二氯苯基)-N-羥基乙脒(46mg，0.21mmol)處理。反應(yīng)在微波中在140℃下加熱10min。混合物在EtOH和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。倒出有機(jī)層，接著濃縮。粗產(chǎn)物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(66mg，66％)。
LC/MSm/z 527[MH]+，RT 3.80min. 實(shí)施例1068-氯-1-(3-{3-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液和(1Z)-2-(2，6-二氯苯基)-N-羥基乙脒(46mg，0.21mmol)處理。反應(yīng)在微波中在140℃下加熱10min?；旌衔镌贓tOH和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。倒出有機(jī)層，接著通過氮?dú)馀艢鉂饪s。粗產(chǎn)物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(80mg，80％)。
LC/MSm/z 526[MH]+，RT 3.6min. 實(shí)施例1078-氯-1-(3-{3-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和(1Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-羥基乙脒(42mg，0.21mmol)處理。反應(yīng)在微波中在140℃下加熱10min?；旌衔镌贓tOH和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。倒出有機(jī)層，接著濃縮。粗產(chǎn)物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(65mg，67％)。
LC/MSm/z 509[MH]+，RT 3.63min. 實(shí)施例1083-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(205mg，0.73mmol)的無水THF(4ml)溶液用3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(190mg，0.87mmol)和PPh3(247mg，0.94mmol)處理。一次性加入DBAD(217mg，0.94mmol)，混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?8h?；旌衔锿ㄟ^高真空脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(84mg，0.073mmol)和嗎啉(636μl，7.3mmol)?；旌衔镌谑覝叵略诘?dú)庵袛嚢?h。混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，接著濃縮。粗物質(zhì)用氨基丙基柱提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用2-4％AcOH/MeOH梯度洗脫以從柱中移出化合物。通過MDAP進(jìn)一步提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(75mg，23％)。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.37min. 1H NMR；(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.29(m，2H)，1.61(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.97(m，4H)，7.27(m，5H)14.46(s，1H). 實(shí)施例1098-氯-1-(3-{3-[(4-羥基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(29mg，0.078mmol)和(1Z)-N-羥基-2-(4-羥基苯基)乙脒(14mg，0.084mmol)在EtOH(1ml)中與21％乙醇鈉(0.043ml，0.117mmol)一起在微波輻射下在140℃下加熱10min?；旌衔镌贓tOAc和2M HCl之間進(jìn)行分配，接著將有機(jī)相蒸發(fā)。將此物質(zhì)與EtOH(1ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起攪拌18h，接著再次通過在EtOAc和2M的HCl之間分配進(jìn)行處理。通過MDAP提純，得到標(biāo)題化合物(6.5mg)。
LC/MSm/z 473[MH]+，RT3.34min. 1H NMR(MeOH-d4)δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.45(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.93(t，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，4.10(t，2H，J＝7Hz)，6.70(d，2H，J＝10Hz)，7.02(d，2H，J＝10Hz). 實(shí)施例1103-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(26mg，0.073mmol)和(1Z)-N-羥基-2-(苯氧基)乙脒鹽酸鹽(16mg，0.079mmol)的EtOH(1ml)溶液中加入21％wt.乙醇鈉溶液(0.068mL，0.183mmol)，接著將所述混合物在微波輻射下在140℃下加熱10min?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用MDAP提純，得到膠狀標(biāo)題化合物，其用乙醚研磨時(shí)固化(5.9mg)。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 3.39min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝8Hz)，1.22-1.36(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，2.02-2.14(m，2H)，3.00(t，2H，J＝8Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，4.00(t，2H，J＝7Hz)，5.18(s，2H)，6.95-7.35(m，5H). 實(shí)施例1113-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(3，5-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(185mg，0.52mmol)和(1Z)-2-(3，5-二氯苯基)-N-羥基乙脒(126mg，0.58mmol；條目23，表7)的無水EtOH(2ml)溶液中加入21％wt.乙醇鈉溶液(0.29ml，0.78mmol)，接著混合物通過微波在140℃下加熱10min。反應(yīng)通過在EtOAc和2M的HCl之間分配進(jìn)行處理，接著蒸發(fā)有機(jī)相。通過MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(135mg)。
LC/MSm/z 511[MH]+，RT 3.71min. 實(shí)施例1123-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
從(1Z)-N-羥基-2-(2，4，6-三氟苯基)乙脒(119mg，0.58mmol；條目24，表7)開始，進(jìn)行類似制備，得到135mg的收率。
LC/MSm/z 497[MH]+，RT 3.39min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.24-1.36(m，2H)，1.55-1.66(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.91(t，2H，J＝8Hz)，3.91(t，2H，J＝8Hz)，3.94-4.02(m，4H)，7.18-7.28(m，2H). 偕胺肟類 這些可以通過下面詳述的方法獲得并通過表7中的類似物舉例說明。
表7(中間體)




應(yīng)該注意，本文中使用的

表示未定義幾何位置的雙鍵。
方法A 相應(yīng)的腈(0.5mmol)在EtOH(1.5ml)中與50％羥胺水溶液(0.08ml，1.3mmol)一起攪拌并在65℃下加熱4.5h。冷卻后，將所述的粗反應(yīng)混合物裝載到SCX SPE柱(2g)上并用MeOH洗脫，然后所述的偕胺肟產(chǎn)物用2M氨的MeOH溶液洗脫。
方法B 類似于方法A，除產(chǎn)物從粗反應(yīng)混合物中結(jié)晶析出并通過過濾而不是通過SCX分離外。
方法C 類似于方法A，除產(chǎn)物在5g SCX柱上提純以外。
方法D 類似于方法C，除加熱時(shí)間是18h以外。
方法E 類似于方法C，除所述的數(shù)量為0.753mmol的腈以外。
方法F 類似于方法A，除所述的數(shù)量為1.5mmol的腈以及在10g SCX柱上提純以外。
方法G 類似于方法A，除加熱時(shí)間為2.75h以及所述的數(shù)量為0.25mmol的腈以外。
實(shí)施例1133-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
(3-氯苯基)乙酸(0.1mmol)、N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(21mg，0.11mmol)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中攪拌。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基丁脒(34mg，0.1mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌17h，然后在80℃下攪拌24h。反應(yīng)混合物提純，沒有進(jìn)一步修飾，通過制備性HPLC(自動(dòng)制備)，得到標(biāo)題化合物(13mg，27％)。
LC/MSm/z 477，479[MH]+，RT 3.5min. 1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H，J＝7Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，2.12-2.24(m，2H)，2.83(t，2H，J＝7.5Hz)，4.05-4.24(m，6H)，7.16-7.30(m，4H). b)(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基丁脒
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁腈(1g，0.0032mol)在EtOH(3.5ml)和水(1.8ml)中攪拌。加入鹽酸羥胺(344mg，0.0049mol)和碳酸鉀(652mg，0.0049mol)，接著將混合物在80℃下加熱3天。冷卻后，將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于水中，用HCl中和至pH7，接著負(fù)載到OasisTM柱(2g)上。用水洗脫，除去鹽，然后用MeOH洗脫，得到標(biāo)題化合物(957mg，86％)。
LC/MSm/z 343，345[MH]+，RT 2.04min. c)4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁腈
4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丁腈(2.1g，6mmol)在氮?dú)饷摎獾腄CM(20ml)和AcOH(2ml)的混合物中攪拌。加入四(三苯基膦)鈀(675mg，0.6mmol)和苯基硅烷(7.4ml，60mmol)，接著混合物在室溫下攪拌2d。然后，蒸發(fā)，殘余物用乙醚∶環(huán)己烷(1∶1)的混合物研制，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.47g，60％)。
LC/MSm/z 310[MH]+，RT 2.66min. d)4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丁腈
在3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，0.0072mol)的無水MeCN(20ml)溶液中加入Cs2CO3(4.68g，0.0144mol)，接著加入溴丁腈(1.38g，0.0094mol)?；旌衔镌?0℃加熱18h，然后將其冷卻。反應(yīng)混合物蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在EtOAc和HCl(2N)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相分離并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物用硅膠SPE(50g)提純，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脫，得到澄清油狀標(biāo)題化合物(2.1g，85％)。
LC/MSm/z 350[MH]+，RT 3.10min. 下列化合物(表8)使用類似于實(shí)施例113的方法制備，由相應(yīng)的酸和(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基丁脒。

其中在這些實(shí)施例中使用的*表示R基團(tuán)與黃嘌呤核的連接點(diǎn)。
表8

從表8中選擇的實(shí)施例的NMR詳情 實(shí)施例1151H NMR(CDCl3)0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.47(2H，m)，1.65-1.81(2H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(2H，t，7.5Hz)，4.22(2H，t，7Hz)，4.24(2H，s)，7.40-7.62(4H，m). 實(shí)施例1218-氯-3-戊基-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-3-戊基-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向攪拌下的8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.20，0.67mmol)的THF(5ml)溶液中加入3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇(0.162g，0.74mmol)、DBAD(0.186g，0.81mmol)和三苯基膦(0.212g，0.81mmol)，接著將所述的溶液攪拌18h。向所述的溶液中加入Pd(PPh3)4(75mg，0.067mmol)和嗎啉(600μl，6.7mmol)，接著再在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。加入75mg的Pd(PPh3)4，接著將所述混合物再攪拌3h?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗物質(zhì)用氨基丙基SPE提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用2-4％AcOH/MeOH以洗脫所述化合物。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，然后用MDAP進(jìn)一步提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(51mg，20％)。
LC/MSm/z 457[MH]+，RT 3.54min. b)3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇
(1E)-4，4-二(乙基氧基)-N-羥基丁脒(3.2g，16.8mmol)、苯乙酸乙酯(2.3ml，14.4mmol)和乙醇鈉(21％的EtOH溶液，6.4ml)的混合物在微波中在140℃下加熱10min。所述物質(zhì)與來自第二反應(yīng)的那些(使用1.2g的(1E)-4，4-二(乙基氧基)-N-羥基丁脒并如同上述進(jìn)行)混合，接著在1M的HCl溶液和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到5-[3，3-二(乙基氧基)丙基]-5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑，其在沒有提純的情況下就用于下一步驟中。
將粗3-[3，3-二(乙基氧基)丙基]-5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑(5.63g，19.4mmol)的EtOH(75ml)溶液與對(duì)甲苯磺酸(0.738g，3.9mmol)一起攪拌21h，接著將混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到一種紅色油。此物質(zhì)含大量縮醛，因此將所述油溶于THF(15ml)中并用2M的HCl溶液處理2h，然后在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分離后的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙醛，為紅色/褐色油(3.77g)，其以粗物質(zhì)用于下一步驟中。
將粗3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙醛(3.76g，17.4mmol)的MeOH(60ml)溶液冷卻至0℃，接著在30min內(nèi)分批加入硼氫化鈉(0.724g，19.1mmol)。除去冷卻浴，將溶液再攪拌1h，然后在1M的HCl和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，含水物用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到一種橙色液體。此液體在50g硅膠SPE上提純，用環(huán)己烷/EtOAc(20％-80％梯度洗脫)洗脫，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(2.24g)。
LC/MSm/z 210[MH]+. c)(1E)-4，4-二(乙基氧基)-N-羥基丁脒
將3-氰基丙醛二乙基縮醛(6.12g，39mmol)、鹽酸羥胺(4.06g，58.4mmol)、碳酸鉀(10.76g，77.9mmol)在水(20ml)和EtOH(40ml)中的混合物回流24h。將混合物冷卻，然后在水和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水相用EtOAc萃取。合并的有機(jī)餾分用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到無色油狀標(biāo)題化合物，其被～20％起始腈污染(6.03g，81％)。
LC/MSm/z 191[MH]+. 實(shí)施例1228-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙基}-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.74mmol)的THF(4ml)溶液用3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇(195mg，0.89mmol)和PPh3(254mg，0.96mmol)處理。一次性加入DBAD(223mg，0.96mmol)，混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?8h?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并通過高真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠SPE柱上提純，用0-70％環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。合并產(chǎn)物餾分，高真空濃縮，接著在硅膠SPE柱上提純，用0-60％環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，接著溶于無水THF(4ml)中。溶液通過高真空脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(61mg，0.053mmol)和嗎啉(460μl，5.3mmol)，接著將混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?天?；旌衔镌贓tOAc和2M的HCl(aq)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并通過高真空濃縮。粗產(chǎn)物用氨基丙基SPE提純，用MeOH將所述化合物裝載到柱上，洗去雜質(zhì)，然后用2-4％AcOH/MeOH梯度以洗脫產(chǎn)物。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(36mg，11％)。
LC/MSm/z 429[MH]+，RT 3.14min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H，J＝7.5Hz)，1.65(m，2H)，1.93(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，3.86(t，2H，J＝7Hz)，3.96(t，2H，J＝7Hz)，4.28(s，2H)，7.32(m，5H). 實(shí)施例1233-丁基-8-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇(594mg，2.7mmol)的THF(25ml)溶液在氮?dú)庵杏?-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(700mg，2.48mmol)和PPh3(779mg，2.97mmol)處理。一次性加入DBAD(684mg，2.97mmol)，接著反應(yīng)60h。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將MeOH加入到殘余物中，然后通過氨基丙基柱，產(chǎn)物用2-4％AcOH/MeOH洗脫。合并產(chǎn)物餾分，濃縮。灰白色殘余物用EtOAc∶環(huán)己烷(1∶1)重結(jié)晶，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(696mg，63％)。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.4min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.29(m，2H)，1.61(m，2H)，1.93(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.96(t，2H，J＝7Hz)，4.28(2H，s)，7.31(m，5H)，14.4(br s，1H). 實(shí)施例1243-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-氯-4-羥基苯基乙酸(24mg，0.13mmol)的DMSO(1ml)溶液用CDI(21mg，0.13mmol)處理，接著反應(yīng)30min。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基丁脒(50mg，0.15mmol)，接著將混合物在微波中在120℃下加熱15min。所述溶液直接用MDAP提純，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(12mg，17％)。
LC/MSm/z 493[MH]+，RT 3.2min. 實(shí)施例1253-丁基-8-氯-1-[3-(5-{[3-氯-2-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
[3-氯-2-(甲氧基)苯基]乙酸(32mg，0.16mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物用CDI(26mg，0.16mmol)處理，接著反應(yīng)45min。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基丁脒(60mg，0.18mmol)，接著將混合物在微波中在140℃下加熱15min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，然后濃縮，接著用MDAP提純。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(25mg，28％)。
LC/MSm/z 507[MH]+，RT 3.5min. 實(shí)施例1263-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氟-4-羥基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
(3-氟-4-羥基苯基)乙酸(27mg，0.16mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物用CDI(26mg，0.16mmol)處理，接著反應(yīng)45min。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基丁脒(60mg，0.18mmol)，接著將混合物在微波中在140℃下加熱15min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，然后濃縮并用MDAP提純。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(10mg，12％)。
LC/MSm/z 477[MH]+，RT 3.2min. 實(shí)施例1278-氯-3-戊基-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-3-戊基-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的制備
苯甲酸(18mg，0.15mmol)用1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇水合物(25mg，0.19mmol)的DMSO(0.3ml)溶液處理。向其中加入N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(29mg，0.15mmol)的DMSO(0.3ml)溶液/懸浮液，接著加入5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(55mg，0.15mmol)的DMSO(0.3ml)溶液。混合物在40℃下加熱1h，然后在80℃下加熱5h，接著冷卻?；旌衔锿ㄟ^MDAP提純。含產(chǎn)物餾分通過氮?dú)獯蹈?，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(17.2mg，25％)。
LC/MSm/z 457[MH]+，RT 3.67min. 1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝6.8Hz)，1.35(m，4H)，1.76(m，2H)，1.89(m，4H)，2.88(t，2H，J＝7.2Hz)，4.08(t，2H，J＝7.5Hz)，4.17(t，2H，J＝6.7Hz)，7.50(m，2H)，7.57(m，1H)，8.08，(d，2H，J＝7.3Hz). b)5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒
5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈(3.0g，8.9mmol)的EtOH(30ml)溶液用水(15ml)、碳酸鉀(1.48g，10.7mmol)和鹽酸羥胺(0.74g，10.7mmol)處理，然后在70℃下加熱過夜。小心地將另外的碳酸鉀(1.5g，10.9mmol)和鹽酸羥胺(1.0g，14.5mmol)加入到混合物中，然后將其加熱到90℃，24h。將混合物冷卻，接著在真空中進(jìn)行濃縮，以除去大部分的EtOH。殘余混合物用水(30ml)處理，通過小心加入2M鹽酸水溶液將其酸化至pH 7。過濾析出的固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，充分干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2.80g，85％)。
LC/MSm/z 371[MH]+，RT 2.27min. c)5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，13.5mmol)的DMF(100ml)溶液用碳酸銫(4.83g，14.8mmol)和5-溴戊腈(1.73ml，14.8mmol)處理。混合物在50℃下在氮?dú)夥罩屑訜?9h，然后冷卻。然后，混合物通過重復(fù)連續(xù)使用真空脫氣，然后壓入氮?dú)?。然后，混合物用?三苯基膦)鈀(0)(1.1g，0.94mmol)和嗎啉(11.8ml，136mmol)處理?；旌衔镌诘?dú)夥罩袛嚢?h，然后在EtOAc和2M鹽酸水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到一種黃色油狀殘余物。將此殘余物溶于MeOH中，均分四份，每份加到20g氨基丙基SPE上，其然后用MeOH洗滌。所需產(chǎn)物由柱子用5％v/vAcOH的MeOH溶液洗脫。合并含產(chǎn)物餾分，濃縮，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(4.03g，88％)。
LC/MSm/z 338[MH]+，RT 3.05min. 下列化合物使用類似于實(shí)施例127，(8-氯-3-戊基-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮)的方法由相應(yīng)的酸制備 表9
此外實(shí)施例128，8-氯-3-戊基-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮具有下列光譜數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，1.75(m，4H)，1.89(m，6H)，2.92(t，2H，J＝7.1Hz)，4.07(t，2H，J＝7.4Hz)，4.16(t，2H，J＝6.9Hz)，7.52(m，1H)，7.92(m，1H)，8.18(m，1H)，8.83(m，1H)，13.40(br s，1H). 實(shí)施例1328-氯-1-{4-[5-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-羥基苯甲酸(18mg，0.13mmol)和CDI(24mg，0.15mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(50mg，0.15mmol；如實(shí)施例128(b)中所述的以類似于(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒的方式制備)，接著將混合物在90℃下攪拌2h。反應(yīng)混合物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，在高真空下濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(7mg，11％)。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.28min. 實(shí)施例1333-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
2，6-二氟苯甲酸(40mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)，接著將混合物在90℃下攪拌16h。反應(yīng)混合物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(18mg，15％)。
LC/MSm/z 479[MH]+，RT 3.40min. 實(shí)施例1343-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
2-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)，接著將混合物在90℃下攪拌16h?；旌衔镉肕DAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(33mg，29％)。
LC/MSm/z 461[MH]+，RT 3.44min. 實(shí)施例1353-丁基-8-氯-1-{4-[5-(4-氯-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-氯-2-吡啶羧酸(40mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)，接著將混合物在90℃下攪拌16h。反應(yīng)混合物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(13mg，11％)。
LC/MSm/z 478[MH]+，RT 3.31min. 1H NMR(DMSO-d6)δH 14.4(br.s，1H)，8.79(d，1H，J＝6Hz)，8.24(d，1H，J＝2Hz)，7.88(dd，1H，J＝6Hz和2Hz)，3.91(m，4H)，2.85(t，2H，J＝7.5Hz)，1.56-1.76(m，6H)，1.28(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.5Hz)ppm. 實(shí)施例1363-丁基-8-氯-1-{4-[5-(3-甲基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-甲基-2-吡啶羧酸(35mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在rt下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)，接著將混合物在90℃下攪拌16h。反應(yīng)混合物用MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(14mg，12％)。
LC/MSm/z 458[MH]+，RT 3.13min. 實(shí)施例1373-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 方法A
2-吡啶羧酸(31mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在無水DMSO(0.5ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)的DMSO(0.4ml)溶液，接著將混合物在90℃下攪拌16h。反應(yīng)混合物直接通過MDAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(14mg，12％)。
LC/MSm/z 444[MH]+，RT 3.01min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(t，3H，J＝7Hz)，1.27(m，2H)，1.65(m，6H)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，3.91(m，4H)，7.70(dd 1H，J＝5和7Hz)，8.07(m，1H)，8.19(d，1H，J＝8Hz)，8.81(d，1H，J＝5Hz)，14.5(br.s，1H). 方法B
2-吡啶羧酸(675mg，5.3mmol)和CDI(909mg，5.6mmol)在無水DMF(30ml)中在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?0mins。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(2.0g，5.6mmol)和DMF(10ml)，接著將混合物在100℃下攪拌20h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在飽和NH4Cl(aq)溶液和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水溶液用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥MgSO4并濃縮，得到一種橙色液體。將此液體使用CompanionTM體系提純，得到兩種相同的白色固體(649mg；240mg)。
LC/MSm/z 444[MH]+，RT 3.04min. 方法C
12-L、圓底燒瓶安裝有懸吊機(jī)械攪拌器、帶J-KEM溫度控制器的溫度傳感器、冷凝器和氮?dú)馊肟谵D(zhuǎn)接器。所述燒瓶中裝入吡啶甲酸(0.180kg，1.46mol)、MIBK(4.0L)、1，1’-羰基二咪唑(0.23kg，1.42mol，)以及另外的MIBK(0.66L)。將混合物攪拌并在約1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?0℃，接著將溫度超過56℃。在加熱到50℃以上期間，固體溶解，并產(chǎn)生二氧化碳。在50℃1小時(shí)后，將(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(0.467kg，1.31mol)加入到所述反應(yīng)中。然后，在1小時(shí)內(nèi)將混合物溫?zé)嶂?0℃。在90℃加熱5.5小時(shí)后，反應(yīng)進(jìn)行HPLC分析，表明所述反應(yīng)已經(jīng)完成。斷開加熱，接著加入1.0N鹽酸溶液(2.33L)。將溫度下降到61℃。在攪拌過夜后，析出所述產(chǎn)物，接著過濾。濾餅用水(1x 2.23L，1x 2.43L)和庚烷(1.40L)洗滌。濕濾餅在真空烘箱中在50℃下干燥22小時(shí)，得到396g的產(chǎn)物(68％)，HPLC分析為97.7％(AUC)tR＝18.6min。
實(shí)施例137的方法A、B和C制備基本上晶態(tài)的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。
方法D 3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1的制備 在所述反應(yīng)容器中裝入3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1wt)、丙酮(20vol)和水(0.6vol)。將所述的混合物攪拌并溫?zé)嶂?0-60℃，接著攪動(dòng)至少1小時(shí)。形成一種溶液，其在此溫度下通過1微米過濾器過濾到第二反應(yīng)容器中進(jìn)行澄清。所述溶液在約3小時(shí)內(nèi)冷卻至33-38℃，并在此溫度下用3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型1，0.01wt)種晶。將所述薄的懸浮液在此溫度下攪拌至少1小時(shí)，然后冷卻至20-25℃并在此溫度下保持至少12小時(shí)。將由此形成的懸浮液冷卻至13-17℃，接著在此溫度下保持至少1小時(shí)。然后，對(duì)該懸浮液取樣*，接著在實(shí)驗(yàn)室中過濾收集所述的固體。將該固體干燥并通過xrpd/DSC分析以檢查晶型。如果所述的晶型是所需要的(晶型1)，過濾該批料，洗滌(2x3vol丙酮)并在真空烘箱中在50℃下干燥。一旦分析表明溶劑含量(丙酮，水)達(dá)到可接受的水平，取出所述批料。
預(yù)期收率(75-80％w/w)。
如果在*采樣的樣品晶型被證明不是純的晶型1，那么**將所述批料再加熱到35-45℃并在此溫度下攪動(dòng)至少1小時(shí)。然后，將所述的薄懸浮液冷卻至20-25℃并在此溫度下保持至少12小時(shí)。然后，將由此形成的懸浮液冷卻至13-17℃并在此溫度下保持至少1小時(shí)。然后，對(duì)該懸浮液取樣，接著在實(shí)驗(yàn)室中過濾收集所述的固體。將該固體干燥并通過xrpd/DSC分析以檢查晶型。如果所述的晶型為所需的(晶型1)，那么如之前所述將所述批料過濾，洗滌，干燥。如果所述的晶型不是純的晶型1，那么重復(fù)從**開始進(jìn)行循環(huán)，直到獲得滿意結(jié)果為止。
X-射線粉末衍射(XRPD) X-射線粉末衍射(XRPD)數(shù)據(jù)示于圖1-3中。所述數(shù)據(jù)在PANalyticalX’Pert Pro粉末衍射儀，PW3040/60型，序列號(hào)DY1850使用X’Celerator檢測(cè)器上獲得。采集條件是輻射Cu Kα，發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流45mA，起始角2.0°2θ，終止角40.0°2θ，步長0.0167°2θ，每步時(shí)間31.75秒。通過在Si薄片(無反射)板上放上數(shù)毫克的樣品制備樣品，產(chǎn)生一薄層粉末。
實(shí)施例1383-丁基-8-氯-1-{4-[5-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-羥基苯甲酸(35mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)，接著將混合物在90℃下攪拌16h?；旌衔镉肕DAP提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(5mg，4％)。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 3.24min. 實(shí)施例1398-氯-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
苯甲酸(9mg，0.074mmol)和CDI(13mg，0.081mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(28mg，0.081mmol)，接著將混合物在80℃下攪拌4h?；旌衔镉肕DAP提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.6mg，2％)。
LC/MSm/z 429[MH]+，RT 3.21min. 1H NMR(MeOH-d4)δ0.93(t，3H，J＝7.5Hz)，1.74(m，4H)，1.84(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7.5Hz)，4.08(t，2H，J＝7Hz)，7.57(dd，2H，J＝7和7.5Hz)，7.65(dd，1H，J＝7和7.5Hz)，8.08(d，2H，J＝7.5Hz). 實(shí)施例1403-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氯-6-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
2-氯-6-氟苯甲酸(44mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)，接著將混合物在90℃下攪拌16h?；旌衔镉肕DAP提純。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(6.4mg，5％)。
LC/MSm/z 495[MH]+，RT 3.58min. 實(shí)施例1413-丁基-8-氯-1-{4-[5-(5-羥基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-羥基-2-吡啶羧酸(24mg，0.17mmol)和CDI(31mg，0.19mmol)在無水DMSO(0.9ml)中在室溫下攪拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(68mg，0.19mmol)，接著將混合物在90℃下攪拌16h?；旌衔镉肕DAP提純，產(chǎn)物餾分濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(19mg，24％)。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 3.03min. 實(shí)施例1428-氯-3-戊基-1-{4-[5-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(50mg，0.13mmol)的EtOH(1ml)溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(55μl，0.21mmol)和3-噻吩羧酸乙酯(18μl，0.13mmol)處理?；旌衔镌谖⒉ㄖ性?50℃下加熱10min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水相再次用EtOAc提取。將合并的萃取液濃縮并用MDAP提純。獲得灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(20mg，32％)。
LC/MSm/z 463[MH]+，RT 3.6min. 實(shí)施例1438-氯-3-戊基-1-{4-[5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將2-噻吩羧酸(14mg，0.11mmol)溶于NMP(0.9ml)中，接著用CDI(18mg，0.11mmol)處理。1h后，加入(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(50mg，0.13mmol)，接著將混合物在微波中在150℃下加熱15min。溶液直接用MDAP提純，獲得標(biāo)題化合物，然后其用1，4-二噁烷冷凍干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(19mg，31％)。
LC/MSm/z 463[MH]+，RT 3.5min. 實(shí)施例1448-氯-3-戊基-1-{4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(50mg，0.13mmol)的EtOH(1.5ml)溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(50μl，0.13mmol)和1，3-噻唑-2-羧酸乙酯(18mg，0.11mmol)處理?；旌衔镌谖⒉ㄖ性?70℃下加熱10min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，然后濃縮，接著用MDAP提純。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(13mg，21％)。
LC/MSm/z 464[MH]+，RT 3.3min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，3H，J＝7Hz)，1.21-1.32(m，4H)，1.60-1.77(m，6H)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，3.91(m，4H)，8.23(d，1H，J＝3Hz)，8.27(d，1H，J＝3Hz)，14.4(br s，1H). 實(shí)施例1453-丁基-8-氯-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的制備
向5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(120mg，0.32mmol)和N-羥基-2-吡啶甲脒(50mg，0.36mmol)在EtOH(2ml)中的混合物中加入21％(w/v)的乙醇鈉的EtOH溶液(0.225ml，0.62mmol)，然后在密封管瓶中在微波烘箱中在140℃下加熱10min。將冷卻后的混合物蒸發(fā)至干，殘余物在氯仿(5ml)和飽和氯化銨水溶液(5ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物通過MDAP提純。合并含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)至干。所述產(chǎn)物在少量乙醚中研磨成一種固體，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(44mg，31％)。
LC/MSm/z 444[MH]+，RT 3.03min. 1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H，J＝7.3Hz)，1.40(m，2H)，1,74(m，2H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，3.07(t，2H，J＝7.5Hz)，4.09(t，2H，J＝7.5Hz)，4.17(t，2H，J＝7.0Hz)，7.43(m，1H)，7.64(m，1H)，8.10(m，1H)，8.79(m，1H). b)N-羥基-2-吡啶甲脒的制備
向2-吡啶腈(3g，29mmol)和碳酸鉀(4.1g，30mmol)在EtOH(30ml)中的混合物中加入水(15ml)，接著小心地加入鹽酸羥胺(2.9g，42mmol)，然后在回流下加熱6h，冷卻并蒸發(fā)至干。殘余物用水(100ml)處理，濾出懸浮固體產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2.28g，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.85(br s，2H)，7.40(m，1H)，7.79(m，1H)，7.86(m，1H)，8.55(m，1H)，9.92(s，1H) 實(shí)施例1463-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 方法A a)3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(74mg，0.2mmol)和苯甲酰氨基肟(30mg，0.22mmol)懸浮在無水EtOH(1ml)中，接著加入乙醇鈉(21％wt.，0.111ml，0.3mmol)。將混合物溫和地溫?zé)?，直到固體溶解為止，然后在微波反應(yīng)器中在140℃下加熱10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，接著將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過MDAP提純，得到純的標(biāo)題化合物(40.7mg)。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.67min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.22-1.34(m，2H)，1.57-1.75(m，4H)，1.75-1.86(m，2H)，3.05(t，2H，J＝7Hz)，3.88-3.98(m，4H)，7.52-7.63(m，3H)，7.95-8.0(m，2H). b)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯
向3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.5g，5.31mmol)的無水DMF(25ml)溶液中加入Cs2CO3(1.905g，5.84mmol)，接著加入5-溴戊酸乙酯(1.46g，6.99mmol)?；旌衔镌?5℃下加熱18h，然后讓其冷卻。通過反復(fù)抽空并重新注入氮?dú)膺M(jìn)行脫氣，然后加入嗎啉(3.70ml，42.5mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(1.0g，0.865mmol)，接著將混合物攪拌5h。加入EtOAc(75ml)、2M的HCl(40ml)和水(20ml)，接著分離有機(jī)相，用鹽水洗滌(3x25ml)，過濾以除去一些不溶解的黃色固體，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物(2.5g)用氨基丙基SPE(20g)提純，裝填到THF-MeOH(1∶1)里，用MeOH洗滌并用含5％額外AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脫產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(1.53g)。
LC/MS，m/z 371MH+，RT 3.18min 方法B a)3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將CDI(0.98g，6.1mmol)加入到5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸(1.89g，5.5mmol)的DMF(15ml)溶液中并在氮?dú)庵袛嚢?.5h。加入苯甲酰氨基肟(0.91g，6.1mmol)，接著將所述混合物在110℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶，然后使用CompanionTM體系進(jìn)一步提純，用環(huán)己烷-EtOAc的梯度洗脫。合并含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(850mg)。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.52min. 1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(t，3H，J＝7.5Hz)，1.31-1.41(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.75-1.83(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，3.04(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(t，2H，J＝7.5Hz)，4.06(t，2H，J＝7Hz)，7.46-7.55(m，3H)，7.98-8.02(m，2H). b)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸
5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(2.8g，7.55mmol)、LiOH(542mg，22.7mmol)、水(2.5ml)和甲醇(50ml)的混合物在室溫下攪拌60h?；旌衔镌谒虴tOAc之間分配，接著將水相的pH值調(diào)節(jié)到pH 4-5。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2.18g)。
LC/MSm/z 343[MH]+，RT 2.69min. 實(shí)施例1478-氯-3-戊基-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸甲酯(50mg，0.13mmol)、苯甲脒肟(20mg，0.15mmol)和21％的NaOEt的EtOH溶液(76μl，0.20mmol)在EtOH(1.5ml)中的混合物在微波中在140℃下加熱10min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮。通過MDAP提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(25mg，41％)。
LC/MSm/z 457[MH]+，RT 3.7min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，3H，J＝7Hz)，1.25(m，4H)，1.66(m，4H)，1.79(m，2H)，3.04(t，2H，J＝7Hz)，3.92(4H，m)，7.57(m，3H)，7.97(m，2H)，14.5(br s，1H). 實(shí)施例1483-丁基-8-氯-1-{4-[3-(3-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(50mg，0.13mmol)、N，3-二羥基苯甲脒(25mg，0.16mmol)、21％的NaOEt的EtOH溶液(55μl，0.15mmol)和EtOH(1.5ml)的混合物在微波中在180℃下加熱10min。加入另一等分部分的NaOEt在EtOH中的21％溶液(55μl，0.21mmol)，接著將混合物在微波中在175℃下加熱30min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，濃縮，接著用MDAP提純。獲得灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(20mg，32％)。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 3.3min. 實(shí)施例1498-氯-1-{4-[3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸(50mg，0.14mmol)的DMF(2ml)溶液用CDI(23mg，0.14mmol)處理，接著在室溫下攪拌30min。加入N，4-二羥基苯甲脒(26mg，0.17mmol)，接著將混合物在微波中在120℃下加熱15min。冷卻后，反應(yīng)在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，濃縮，接著用MDAP提純。獲得灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(17mg，26％)。
LC/MSm/z 473[MH]+，RT 3.5min. 實(shí)施例1503-丁基-8-氯-1-[4-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丁基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)、Cs2CO3(45mg，0.14mmol)和DMF(3ml)的混合物用5-苯基-1H-四唑(20mg，0.14mmol)處理，接著在50℃下攪拌60h。冷卻后，混合物通過真空脫氣，然后引入氮?dú)?。加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，接著將混合物再次脫氣。加入嗎啉(150μl，1.7mmol)，接著將混合物在氮?dú)庵袛嚢?8h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層再次用EtOAc萃取。將合并的萃取液濃縮，得到一種黃色殘余物。加入MeOH，然后通過NH2-丙基柱，產(chǎn)物用2％AcOH/MeOH洗脫。通過MDAP進(jìn)一步提純，得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(15mg，29％)。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.4min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H，J＝7Hz)，1.26(m，2H)，1.59(m，4H)，1.97(m，2H)，3.90(m，4H)，4.76(t，2H，J＝7Hz)，7.54(m，3H)，8.02(m，2H)，14.4(br s，1H). 實(shí)施例1513-丁基-8-氯-1-[4-(5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1H-四唑-1-基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丁基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)、Cs2CO3(45mg，0.14mmol)和DMF(3ml)的混合物用1-苯基-1，2-二氫-5H-四唑-5-酮(23mg，0.14mmol)處理，接著在50℃下攪拌60h。冷卻后，混合物通過真空脫氣，然后引入氮?dú)?。加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，接著將混合物再次脫氣。加入嗎啉(150μl，1.7mmol)，接著將混合物在氮?dú)庵袛嚢?8h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層再次用EtOAc萃取。將合并的萃取液濃縮，得到一種黃色殘余物。加入MeOH，然后通過氨基丙基柱，產(chǎn)物用2％AcOH/MeOH洗脫。通過MDAP進(jìn)一步提純，得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(27mg，51％)。存在NB.約10％O-烷基化的物質(zhì)。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 3.1min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.28(m，2H)，1.62(m，4H)，1.79(m，2H)，3.91(m，4H)，4.03(m，2H)，7.44(m，1H)，7.57(m，2H)，7.85(m，2H)，14.5(br s，1H). 實(shí)施例1523-丁基-8-氯-1-{4-[3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
攪拌下的5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸(100mg，0.29mmol)的DMF(4ml)溶液用CDI(52mg，0.32mmol)處理。1h后，加入N，4-二羥基苯甲脒，接著將混合物在100℃下加熱6h。冷卻后，反應(yīng)混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過MDAP提純，得到淺灰色固體形式的標(biāo)題化合物(72mg)。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 3.27min. 下列化合物(表10)使用類似于實(shí)施例146的方法由合適的偕胺肟制備。
表10

比較例A3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(1-苯基環(huán)戊基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)、N-羥基-1-苯基環(huán)戊烷甲脒(34mg，0.165mmol)和甲醇鈉(20mg，0.37mmol)的無水MeOH(0.75ml)溶液在140℃下在微波反應(yīng)器中加熱10min。然后，混合物在乙酸乙酯和2M的HCl之間進(jìn)行分配，蒸發(fā)有機(jī)相，產(chǎn)物用MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(29.1mg)。
LC/MSm/z 497[MH]+，RT 3.76min. 實(shí)施例1561-[3-(3-二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-3-丁基-8-氯-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
這種化合物使用類似于比較例A的方法由合適的偕胺肟制備。
收率(mg)28.8 LC/MSm/z 455[MH]+，RT 3.43min. 實(shí)施例1573-丁基-8-氯-1-[3-(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
使用類似于實(shí)施例93的方法制備，除額外的最后提純步驟使用HPLC外。收率6.0mg。
LC/MSm/z 473[MH]+，RT 3.27min. 下列化合物(表11)使用類似于實(shí)施例75的方法制備，使用合適的偕胺肟[下面的除外對(duì)于實(shí)施例162，所述粗產(chǎn)物在EtOH(0.75ml)中與2M的NaOH(0.5ml)一起攪拌過夜，接著常用EtOAc/HCl后處理和MDAP；實(shí)施例164作為雜質(zhì)從實(shí)施例165的制備中分離并通過HPLC與實(shí)施例165分離；對(duì)于實(shí)施例166和167，在水相后處理期間，在萃取之前將所述pH調(diào)節(jié)到約5；此外，在MDAP后，實(shí)施例167進(jìn)一步用硅膠SPE(2g，DCM-MeOH40∶1然后20∶1)提純]。
表11



下列化合物(表12)使用類似于實(shí)施例90的方法制備，使用合適的偕胺肟[除下面外實(shí)施例170在實(shí)施例90的一半規(guī)模上進(jìn)行并且在后處理期間，水相在萃取之前進(jìn)行中和；實(shí)施例171在實(shí)施例90的一半規(guī)模上進(jìn)行并且粗產(chǎn)物與2M NaOH(0.5ml)一起在EtOH(1ml)中攪拌5h，接著后處理和MDAP；對(duì)于實(shí)施例175，使用0.185ml(0.5mmol)的21％NaOEt]。
表12


實(shí)施例1803-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
通過類似于實(shí)施例99的方法合成，除使用另外2當(dāng)量的21％乙醇鈉(0.11ml)，額外加熱時(shí)間是20min，產(chǎn)物通過過濾分離接著用熱MeOH研磨外。收率14.5mg。
LC/MSm/z 499[MH]+，RT 2.78min. 下列化合物(表13)通過類似于實(shí)施例1的方法制備[但下面除外實(shí)施例181-186全部由50mg的8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的規(guī)模上合成；實(shí)施例184、186、188、189和190在氨基丙基SPE后進(jìn)一步用MDAP提純；實(shí)施例185在氨基丙基SPE后進(jìn)一步用重結(jié)晶提純；對(duì)于實(shí)施例191，使用128mg(1.2mmol)的碳酸鈉；在后處理期間，在萃取之前將所述水相調(diào)節(jié)到pH6；以及所述產(chǎn)物用MDAP提純，然后通過HPLC進(jìn)一步提純；對(duì)于實(shí)施例184，在SPE之前，在后處理期間析出的固體與EtOAc萃取液混合]。
表13



實(shí)施例1928-氯-1-(3-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.123mmol)的無水DMF(1.5ml)溶液與碳酸鈉(75mg，0.708mmol)和4-氯芐基溴(150mg，0.73mmol)一起在40℃下攪拌18h?；旌衔镌贓tOAc和水之間進(jìn)行分配，接著將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物用硅膠正相色譜提純(Companion體系，EtOAc-環(huán)己烷梯度)，得到一種油(44mg)。將此油在脫氣的無水DMF(1ml)中，在氮?dú)庵信c四(三苯基膦)鈀(0)(19mg)以及嗎啉(0.072ml)一起攪拌6h。混合物在EtOAc和2M的HCl之間進(jìn)行分配，接著將有機(jī)相蒸發(fā)并用常用氨基丙基SPE步驟提純。收率21.0mg。
LC/MSm/z 489[MH+]，RT 3.59min. 下列化合物(表14)通過類似于實(shí)施例6的方法制備[除下面外對(duì)于實(shí)施例193，在5h后加入第二部分的Pd(PPh3)4，繼續(xù)攪拌過夜，以及通過HPLC實(shí)現(xiàn)最后提純；對(duì)于實(shí)施例195，需要通過MDAP的額外提純；實(shí)施例200需要通過用MeOH重結(jié)晶進(jìn)行額外的提純；實(shí)施例201需要通過用MeOH研磨進(jìn)行額外的提純]。
表14


實(shí)施例2028-氯-1-(3-{1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
在-78℃下，在氮?dú)庵校?-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(61mg，0.15mmol)的無水THF(1ml)溶液中加入叔丁醇鉀(1M在THF中，0.15ml)，接著加入2-氯-5-(氯甲基)噻吩(25mg，0.15mmol)。在-78℃下繼續(xù)攪拌15min，然后在室溫下攪拌1h，最后在60℃下攪拌18h。將溶液脫氣，加入嗎啉(0.13ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(35mg)，接著繼續(xù)攪拌6h。加入另外數(shù)量(0.2ml嗎啉，50mg Pd(PPh3)4)，接著繼續(xù)攪拌過夜。通過在EtOAc和2M的HCl之間分配進(jìn)行后處理，將有機(jī)相蒸發(fā)并用標(biāo)準(zhǔn)氨基丙基SPE方法提純，接著用MDAP提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(5.1mg)。
LC/MSm/z 495[MH]+，RT 3.68min. 實(shí)施例2033-丁基-8-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(99mg，0.35mmol)的無水DMF(2ml)溶液中加入碳酸銫(137mg，0.42mmol)，接著加入2-(3-氯丙基)-5-(苯基甲基)-1，3，4-噁二唑(99mg，0.42mmol)的無水DMF(1ml)溶液?；旌衔镌诘?dú)庵袛嚢璨⒃?5℃下加熱2.5h，然后在室溫下攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^反復(fù)抽真空并導(dǎo)入氮?dú)饷摎?，然后加入?三苯基膦)鈀(0)(81mg，0.07mmol)和嗎啉(0.305ml，3.5mmol)，接著繼續(xù)攪拌5h，加入EtOAc和2M的HCl，接著將混合物攪拌20min，然后過濾。有機(jī)相分離并蒸發(fā)，產(chǎn)物用氨基丙基SPE(5g)提純，用THF-MeOH(1∶1)洗脫，然后用MeOH洗脫，接著酸性產(chǎn)物用含5％額外AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脫。由此獲得的產(chǎn)物用MDAP進(jìn)一步提純，得到標(biāo)題化合物(92mg)。
LC/MSm/z 443[MH]+，RT 3.18min. 下列化合物(表15)通過類似于實(shí)施例203的方法制備，除實(shí)施例211用HPLC進(jìn)一步提純外。
表18


由表15進(jìn)行氯丙基1，3，4-噁二唑中間體的合成 2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-(3-氯丙基)-1，3，4-噁二唑 2-(3-氯丙基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑 2-(3-氯丙基)-5-(苯基甲基)-1，3，4-噁二唑 二?；?500mg，下面合成)在無水甲苯(4ml)中攪拌，接著加入三氯氧磷(4ml)?；旌衔镌?0℃下加熱2h，然后讓其冷卻，接著蒸除溶劑。將殘余物溶于干燥甲苯中，蒸發(fā)，然后在EtOAc和NaHCO3水溶液之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到無色油狀所需噁二唑。這些沒有進(jìn)一步提純就直接與上述的黃嘌呤反應(yīng)。

4-氯-N′-(苯乙?；?丁酰肼的制備
在室溫下，向4-氯丁酰氯(1.12ml，10mmol)的無水DCM(10ml)溶液中在40min內(nèi)滴加苯基乙酰肼(1.5g，10mmol)和DIPEA(1.77ml，10.2mmol)在無水DCM(40ml)中的混合物。生成稠密的白色沉淀。再過20min后。加入2M的HCl(30ml)，濾出標(biāo)題化合物(白色固體)，用水洗滌和干燥(2.24g)。
LC/MSm/z 255[MH]+，RT 2.20min. 4-氯-N′-[(2-氯-4-氟苯基)乙酰基]丁酰肼的制備
(i)將2-氯-4-氟苯基乙酰氯(10mmol)的無水DCM(15ml)中的溶液在20min內(nèi)加入到肼基甲酸叔丁酯(1.32g，10mmol)和DIPEA(1.77ml，10.2mmol)在無水DCM(20ml)中的混合物中。再攪拌2h后，混合物用1M的HCl洗滌，然后用NaHCO3水溶液洗滌。此時(shí)析出白色固體，將該固體濾出，用水和DCM洗滌，然后干燥，得到1，1-二甲基乙基2-[(2-氯-4-氟苯基)乙?；鵠肼羧酸酯(1.94g)。
(ii)將這種化合物(1.92g，6.34mmol)懸浮在二噁烷(2ml)中，接著加入4M的HCl的二噁烷(5ml)溶液。生成稠密的白色沉淀。1h后，混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間進(jìn)行分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到白色固體形式的2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼(1.07g)。
(iii)在20min內(nèi)，將2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼(909mg，4.5mmol)和DIPEA(0.817ml，4.7mmol)在無水DCM(65ml)中的混合物加入到4-氯丁酰氯(0.505ml，4.5mmol)的無水DCM(5ml)溶液中。1.5h后，加入2M的HCl，過濾析出的4-氯-N′-[(2-氯-4-氟苯基)乙?；鵠丁酰肼，用水洗滌并干燥(1.24g)。
LC/MSm/z 307[MH]+，RT 2.61min. 2-(3-氯丙基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑的制備
(i)在10min內(nèi)將2，4-二氟苯基乙酰氯(10mmol)的無水DCM(15ml)溶液加入到肼基甲酸叔丁酯(1.32g，10mmol)和DIPEA(1.77ml，10.2mmol)在無水DCM(20ml)中的混合物中。攪拌1.5h后，混合物用1M的HCl洗滌，然后用NaHCO3水溶液洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相，得到白色固體形式的1，1-二甲基乙基2-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]肼羧酸酯。
(ii)1，1-二甲基乙基2-[(2，4-二氟苯基)乙?；鵠肼羧酸酯(10mmol)的二噁烷(5ml)溶液與4M的HCl的二噁烷(8ml)溶液一起攪拌1.5h?；旌衔镌贓tOAc和飽和NaHCO3水溶液之間進(jìn)行分配，接著將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。反應(yīng)是不完全的，因此殘余物再次與4M的HCl的二噁烷(10ml)溶液一起攪拌2.5h。如前所述進(jìn)行后處理，得到固體形式的2-(2，4-二氟苯基)乙酰肼(570mg)。
(iii)在15min內(nèi)，將2-(2，4-二氟苯基)乙酰肼(570mg，3.06mmol)和DIPEA(0.553ml，3.2mmol)在無水DCM(30ml)中的混合物加入到4-氯丁酰氯(0.343ml，3.06mmol)的無水DCM(5ml)溶液中。形成一種立即白色的沉淀。攪拌1h后，加入2M的HCl(20ml)，過濾固體2-(3-氯丙基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑，用水洗滌并干燥(726mg)。
LC/MSm/z 291[MH]+，RT 2.45min. 實(shí)施例2123-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-5-異噁唑基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-5-異噁唑基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
在氮?dú)庵?，?-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.354mmol)和4-(3-苯基-5-異噁唑基)-1-丁醇(77mg，0.355mmol)溶于無水THF(4ml)中。加入偶氮二羧酸二芐基酯(94％，224mg，0.708mmol)的無水THF(2ml)溶液。將混合物冷卻至0℃，加入三苯基膦(185mg，0.708mmol)的無水THF(1ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌20min，然后在室溫下攪拌過夜。然后，將混合物脫氣，與嗎啉(0.308ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(82mg)一起攪拌4.5h。加入其它60mg的四(三苯基膦)鈀(0)，接著繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)在EtOAc和2M的HCl之間分配進(jìn)行后處理，有機(jī)相蒸發(fā)并用氨基丙基SPE(5g)提純，用THF-MeOH(1∶1)洗滌，然后用MeOH洗滌，接著用含5％額外AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脫。通過MDAP進(jìn)一步提純，得到標(biāo)題化合物(56mg)。
LC/MSm/z 442[MH]+，RT 3.59min. b)4-(3-苯基-5-異噁唑基)-1-丁醇
向N-羥基苯羧亞氨基氯(N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride)(622mg，4mmol)的無水DCM(6ml)溶液中加入5-己炔-1-醇(431mg，4.4mmol)。將混合物在氮?dú)庵欣鋮s至0℃，接著在10min內(nèi)滴加三乙胺(0.612ml，4.4mmol)。再在0℃下攪拌20min，然后在室溫下攪拌過夜。將混合物用水洗滌，蒸發(fā)有機(jī)相。產(chǎn)物用硅膠SPE(20g)提純，用EtOAc-環(huán)己烷(1∶2，然后3∶1)洗脫，得到白色蠟狀固體(443mg)。
LC/MSm/z 218[MH]+，RT 2.74min. 實(shí)施例2133-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-5-異噁唑基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-5-異噁唑基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
類似3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-5-異噁唑基)丁基]-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(實(shí)施例213)進(jìn)行制備，使用一半的摩爾量，從3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.177mmol)和3-[3-(苯基甲基)-5-異噁唑基]-1-丙醇(38.4mg，0.177mmol)開始。收率24.2mg，LC/MSm/z 442[MH]+，RT 3.43min. b)3-[3-(苯基甲基)-5-異噁唑基]-1-丙醇
與4-(3-苯基-5-異噁唑基)-1-丁醇一樣合成，使用N-羥基-2-苯基乙亞氨基氯(253mg，1.5mmol)和4-戊炔-1-醇(139mg，1.65mmol)。得到61mg的淺黃色油。
LC/MSm/z 218[MH]+，RT 2.62min. 比較例B8-氯-1-[3-(2-呋喃基)丙基]-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮，鈉鹽
在裝有攪拌器的GreenHouseTM管中裝入0.25ml等分試樣的0.54M的8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.13mmol)的THF溶液。向該混合物中加入3-(2-呋喃基)-1-丙醇(21mg，0.16mmol，1.2eq)的THF(0.25ml)溶液，接著加入0.25ml等分試樣的0.71M的二(1，1-二甲基乙基)(E)-1，2-二氮烯二羧酸酯(0.18mmol)的THF溶液，然后加入0.25ml等分試樣的0.71M的三苯基膦(0.18mmol)的THF溶液。所述溶液在GreenHouseTM中在氮?dú)庀聰嚢?6h。向該混合物中加入另外的0.25ml等分試樣的1.4M的二(1，1-二甲基乙基)(E)-1，2-二氮烯二羧酸酯(0.36mmol)的THF溶液，然后加入另外的0.25ml等分試樣的1.4M的三苯基膦(0.36mmol)的THF溶液。將混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?6h。
將四(三苯基膦)鈀(0)(16mg，0.014mmol)和嗎啉(0.12ml，1.35mmol)加入到混合物中，所述混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?6h。反應(yīng)混合物在氮?dú)庵袧饪s，將粗物質(zhì)溶于NaOH水溶液(0.5ml，2M)中。所得溶液使用氨基丙基SPE(用AcOH的DCM和MeOH溶液洗脫)提純。使用C18 SPE(用水，氨水和MeCN混合物)進(jìn)一步提純，得到澄清膠狀標(biāo)題化合物(22mg，45％)。
LC/MSm/z 365[MH]+，RT 3.48min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.35-1.19(m，4H)，1.62(m，2H)，1.79(m，2H)，2.59(t，2H，J＝8Hz)，3.93-3.80(m，4H)，6.14(d，1H，J＝3Hz)，6.32(dd，1H，J＝3和2Hz)，7.48(d，1H，J＝2Hz). 下列化合物(表16)通過類似于比較例B的方法制備。
表16
下列化合物(表17)使用類似于實(shí)施例113的方法制備，由相應(yīng)的酸和(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基丁脒制備。
表17

實(shí)施例2218-氯-3-丙基-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-3-丙基-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(40mg，0.09mmol)的DMF(3ml)溶液用碳酸鉀(15mg，0.11mmol)和1-碘丙烷(19mg，0.11mmol)處理。混合物在40℃下加熱3h，然后在70℃下再加熱3h?；旌衔锢鋮s并通過依次使用真空和氮?dú)膺M(jìn)行脫氣。然后，混合物用四(三苯基膦)鈀(0)(10mg，0.009mmol)和嗎啉(0.1ml，1.2mmol)的溶液處理，然后攪拌過夜。蒸發(fā)混合物并在氯仿(2ml)和水(2ml)之間進(jìn)行分配。水相進(jìn)一步用氯仿(2ml)萃取，蒸發(fā)合并的有機(jī)物，將殘余物溶于甲醇(2ml)中。將溶液施加到1g氨基丙基SPE上，用甲醇洗脫，然后用5％乙酸的甲醇溶液洗脫。收集含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)，產(chǎn)物用MDAP進(jìn)一步提純，得到白色固體形式的8-氯-3-丙基-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.4mg)。
LC/MSm/z 430[MH]+，RT 2.84min. b)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
N-羥基-2-吡啶甲脒(1.15g，8.4mmol)在無水THF(20ml)中的懸浮液用甲醇鈉(0.38g，7.0mmol)處理，接著將混合物攪拌5min。該混合物用5-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]戊酸乙酯(2g，5.6mmol)處理，接著攪拌約5min，直到全部物質(zhì)溶解為止。然后，將混合物密封，在微波中在120℃下加熱15min，然后冷卻，接著在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間進(jìn)行分配。水相再用乙酸乙酯(50ml)萃取，將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物用快速色譜法提純，用1∶9乙酸乙酯/環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到白色固體形式的8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.49g)。
LC/MSm/z 428[MH]+，RT 2.70min. 類似地制備是8-氯-1-(3-{3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮，用4-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丁酸乙酯。
LC/MSm/z 463[MH]+，RT 3.09min. c)5-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]戊酸乙酯
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(10g，28mmol)的DMF(10ml)溶液用碳酸鉀(4.8g，35mmol)和5-溴戊酸乙酯(6.5g，31mmol)處理，然后加熱到70℃3h，冷卻并蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之間進(jìn)行分配。有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，將所述粗中間體溶于二氯甲烷(90ml)中，用三氟乙酸(17ml)處理，接著將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入甲苯(50ml)，接著將混合物蒸發(fā)至干。產(chǎn)物用快速色譜法提純，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到白色固體形式的8.65g的5-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]戊酸乙酯。
LC/MSm/z 355[MH]+，RT 2.75min. 類似地制備4-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丁酸乙酯。
LC/MSm/z 341[MH]+，RT 2.61min. d)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(5g，22.1mmol)的DMF(80ml)溶液中加入2-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.3ml，24.2mmol)和碳酸鈉(2.6g，24.2mmol)。在室溫下攪拌整夜后，加入另外的2-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.3ml，24.2mmol)和碳酸鈉(1.3g，12.1mmol)，接著繼續(xù)攪拌2h。然后，反應(yīng)混合物在5％LiCl水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過BiotageTM色譜提純，使用硅膠柱，用1∶4-1∶2乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.14g，40％)。
m/z 374[MNH4+] 下列化合物(表18)通過類似于實(shí)施例221的方法制備，用8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮和所述合適的烷基化試劑制備。
表18


下列化合物(表19)通過類似于實(shí)施例221的方法制備，用8-氯-1-(3-{3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮和合適的烷基化試劑制備。
表19





實(shí)施例2468-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將8-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.35g，0.67mmol)、Pd(PPh3)4(0.082g，0.07mmol)和嗎啉(0.6ml，6.7mmol)的THF(10ml)溶液脫氣(連續(xù)抽真空接著加入氮?dú)鈞3)，然后攪拌4h。然后，將所述溶液裝載到氨基丙基SPE(5g)上，首先用MeOH洗脫，然后用5％AcOH/MeOH洗脫以得到含少量雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。通過硅膠(10g SPE，梯度洗脫乙醚/乙酸乙酯1∶0-0∶1)進(jìn)一步提純，得到澄清油狀標(biāo)題化合物(0.10g，31％)。
LC/MSm/z 486[MH]+ b)8-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
如與8-氯-1-(2-羥基-6-苯基己基)-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮相同的方法制備，用1-(4-溴丁基)-3-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮作為所述烷基化試劑，碳酸鉀作為堿并在50℃下加熱18h。收率86％。
LC/MSm/z 526[MH]+ c)1-(4-溴丁基)-3-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮
向3-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮(0.23g，1.3mmol)和1，4-二溴丁烷(0.57g，4.2mmol)的DMF(5ml)溶液中加入叔丁醇鈉(0.151g，1.6mmol)，接著將所述溶液攪拌18h。將溶液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜提純(20g SPE，首先用環(huán)己烷洗脫，然后用DCM洗脫)，得到無色油狀含微量DMF的標(biāo)題化合物(0.25g，61％)。
LC/MSm/z 311[MH]+ 實(shí)施例2478-氯-1-{4-[2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-1-{4-[2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.086g，0.29mmol)和3-(4-溴丁基)-1-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮(0.17g，0.55mmol，與2-(苯基甲基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-1-酮的1∶1混合物)在THF(5ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.08g，0.58mmol)，接著將所述混合物在50℃下加熱和攪拌18h。將溶液冷卻，然后脫氣(連續(xù)抽真空接著加入氮?dú)鈞3)，加入Pd(PPh3)4(0.09g，0.077mmol)，接著加入嗎啉(0.2ml，2.2mmol)，然后將溶液在環(huán)境溫度下攪拌18h。溶液在乙酸乙酯和稀HCl之間分離，有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物用氨基丙基SPE(5g)提純，首先用MeOH洗脫，然后用5％AcOH/MeOH洗脫，得到黃色油狀標(biāo)題化合物，其在乙醚下靜置結(jié)晶(0.031g，22％)。
LC/MSm/z 486[MH]+ b)3-(4-溴丁基)-1-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮
在-78℃下，在5min內(nèi)，向1-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮(0.47g，2.7mmol)的THF(10ml)溶液中加入六甲基二甲硅烷基吖嗪鋰(2.8ml，2.7mmol，1M溶液)。15min后，加入1，4-二溴丁烷(0.32ml，2.7mmol)，接著將溶液在2h內(nèi)達(dá)到環(huán)境溫度，然后再攪拌18h。溶液在乙酸乙酯和水之間分離，分離有機(jī)物，干燥并濃縮。經(jīng)硅膠(20g SPE)色譜提純，用環(huán)己烷洗脫，然后用DCM洗脫，最后用乙醚洗脫，得到一種澄清油，其是標(biāo)題化合物和2-(苯基甲基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-1-酮的1∶1混合物(0.17g)。此混合物沒有進(jìn)一步提純就用于下一步。
LC/MSm/z 310，312[MH]+ 比較例C8-氯-1-(5-{5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}戊基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.18g，0.61mmol)的THF(5ml)溶液中加入5-{5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}-1-戊醇(0.191g，0.61mmol；以類似于實(shí)施例35的方式制備)、三苯基膦(0.36g，1.3mmol)和最后偶氮二羧酸二芐基酯(0.40g，1.3mmol)。將溶液攪拌18h，接著加入Pd(PPh3)4(0.16g，0.137mmol)，然后加入嗎啉(0.75ml，8.3mmol)，將溶液在環(huán)境溫度下攪拌6h。將所述溶液裝載到氨基丙基SPE(5g)上，首先用MeOH洗脫，然后用5％AcOH/MeOH洗脫以得到含少量雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。進(jìn)一步色譜分離(硅膠SPE，20g)，用乙醚洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.061g，18％)。
LC/MSm/z 553[MH]+ 實(shí)施例2488-氯-1-{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙基}-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
如8-氯-1-(5-{5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}戊基)-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(比較例C)的方法制備，用3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-丙醇。最終產(chǎn)物用乙醚洗滌，得到膏狀固體形式的標(biāo)題化合物(30％)。
LC/MSm/z 475[MH]+ 實(shí)施例2493-丁基-8-氯-1-{4-[5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(18mg，0.14mmol)的DMF(0.5ml)溶液在室溫下用CDI(23mg，0.14mmol)處理1h。將(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(50mg，0.14mmol)的DMSO(0.4ml)溶液加入到所述混合物中，然后加熱到100℃18h。反應(yīng)混合物用MDAP提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(18mg)。
LC/MSm/z 448[MH]+，RT 2.86min. 下列化合物(表20)使用類似于實(shí)施例249的方法由合適的羧酸制備。
表20








實(shí)施例2918-氯-1-{4-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3-乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)8-氯-1-{4-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3-乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸(0.05g，0.16mmol)的DMSO(1ml)溶液用CDI(0.029g，0.18mmol)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌1h。隨后，該混合物用2，4-二氟苯甲酰氨基肟(0.03g，0.18mmol)處理，然后加熱到120℃30min。產(chǎn)物由粗混合物用MDAP提純。使用氮?dú)鈱⒑a(chǎn)物餾分蒸發(fā)，所得無色膠在乙醚中研磨，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(50mg，70％)。
LC/MSm/z 451[MH]+，RT 2.23min. b)5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸
5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(2.3g，6.7mmol)的甲醇(75ml)溶液用水(3ml)和氫氧化鋰(0.481g，20.1mmol)處理，接著將該混合物在40℃下攪拌17h。將所述混合物蒸發(fā)至干，殘余物用50ml乙酸乙酯和50ml水處理。分離兩相，水相用2M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)到pH5。過濾析出的產(chǎn)物，干燥，得到白色固體形式的5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸(1.99g，95％)。
LC/MSm/z 315[MH]+，RT 2.34min. c)5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(3g，11.8mmol)的DMF(40ml)溶液用碳酸鉀(1.9g，14.1mmol)和5-溴戊酸乙酯(2.24ml，14.1mmol)處理，接著將該混合物在氮?dú)夥罩性?0℃下加熱5h，然后冷卻?；旌衔锿ㄟ^重復(fù)使用真空接著用氮?dú)饣靥钸M(jìn)行脫氣，然后用四(三苯基膦)鈀(0)(1.36g，1.1mmol)和嗎啉(10.3ml，118mmol)處理?；旌衔镌诘?dú)夥罩袛嚢?h，然后蒸發(fā)至干。將所述殘余物在100ml乙酸乙酯和100ml水之間進(jìn)行分配。水相用100ml乙酸乙酯再萃取，將合并的有機(jī)物通過硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研磨，過濾并干燥，得到白色固體形式的5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯化合物(2.3g，57％)。
LC/MSm/z 343[MH]+，RT 2.73min. 下列化合物(表21)通過類似于實(shí)施例291的方法制備。
表21



下列化合物(表22)使用類似于實(shí)施例127的方法由合適的酸制備。
表22


下列化合物(表23)使用類似于實(shí)施例19的方法制備，使用合適的四唑和3-[3-烷基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯。使用MDAP以進(jìn)一步提純那些在正相色譜提純后不夠純的化合物。
表23

























實(shí)施例4083-丁基-8-氯-1-{3-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯(0.08g，0.19mmol)的DMF(5ml)溶液用碳酸鉀(0.08g，0.6mmol)和1-芐基哌嗪(0.04g，0.23mmol)處理，然后在70℃下加熱2h。將混合物冷卻，蒸發(fā)至干，接著在10ml的DCM和10ml的水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相蒸發(fā)至干，接著將殘余物溶于無水THF(5ml)中。將溶液通過重復(fù)使用真空并隨后填充氮?dú)饷摎?，然后用?三苯基膦)鈀(0)(0.010g，0.009mmol)和嗎啉(0.200ml，2.3mmol)處理，接著將所述混合物在氮?dú)夥罩袛嚢?h。將混合物蒸發(fā)，殘余物導(dǎo)入到5ml甲醇中，接著加入到2g氨基丙基SPE柱中，然后用甲醇洗滌，產(chǎn)物用3％乙酸的甲醇溶液洗脫。收集含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)至干。然后，產(chǎn)物用快速色譜法提純，用DCM/2％乙酸-DCM/20％MeOH/2％乙酸梯度洗脫，最終產(chǎn)物用1，4-二噁烷凍干，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.021g，24％)。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 2.37min. 下列化合物(表24)通過如上所述合適的一般方法制備。
LC/MSm/z 459[MH]+，RT 2.37min. 表24







實(shí)施例4633-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氟-4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮 a)3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氟-4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將CDI(45mg，0.28mmol)的無水DMSO(0.5ml)溶液加入到2-氟-4-羥基苯甲酸(40mg，0.25mmol)中，接著在室溫下攪拌2h。加入5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒(100mg，0.28mmol)的DMSO(0.4ml)溶液，接著將所得混合物在90℃下加熱18h。通過MDAP提純，得到固體形式的標(biāo)題化合物(38mg，28％)。
LC/MSm/z 477[MH]+，RT 3.39min. 1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(t，3H，J＝7Hz)，1.27(m，2H)，1.56-1.78(m，6H)，2.77(t，2H，J＝7Hz)，3.90(m，4H)，6.80(m，2H)，7.91(t，1H，J＝9Hz)，11.01(s，1H)，14.45(br s，1H). b)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-羥基戊脒
將5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈(8.5g，26mmol)溶于EtOH(100ml)中。加入羥胺(50％的水溶液；2.6ml，39mmol)，接著將混合物在氮?dú)庵性?0℃下加熱48h。反應(yīng)混合物在真空中進(jìn)行濃縮，所得固體用甲醇洗滌，干燥，得到固體形式的標(biāo)題化合物(5.9g，47％)。
LC/MSm/z 357[MH]+，RT 2.17min. c)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈
將5-溴戊腈(4.54ml，39mmol)和碳酸銫(12.7g)加入到3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(10g，35mmol)的DMF(100ml)溶液中，接著將所述混合物在氮?dú)庵性?0℃下攪拌過夜，接著讓其冷卻。
然后，混合物通過重復(fù)連續(xù)使用真空脫氣，然后壓入氮?dú)狻Ｈ缓?，混合物用?三苯基膦)鈀(0)(2.86g，2.5mmol)和嗎啉(30.8ml，350mmol)處理?；旌衔镌诘?dú)夥罩袛嚢?h，然后在EtOAc和2M鹽酸水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，水層用EtOAc萃取(x2)。合并的有機(jī)相在真空中進(jìn)行濃縮，得到一種固體，將該固體用乙醚洗滌，過濾接著干燥。濃縮濾液，通過氨基丙基柱提純，用MeOH洗脫，接著用3％AcOH/MeOH洗脫。合并含產(chǎn)物餾分，濃縮，得到一種固體，其與過濾的產(chǎn)物混合。獲得固體形式的標(biāo)題化合物(10.5g，93％)。
LC/MSm/z 324[MH]+，RT 2.75min. 下列化合物(表25)使用類似于實(shí)施例463的方法由合適的羧酸制備。
表25






上述起始物質(zhì)可以商購和/或根據(jù)在文獻(xiàn)中可知的方法制備。
在此將本說明書中所引用的全部出版物，包括但并不限于各種專利和專利申請(qǐng)引入作為參考，就好像每篇獨(dú)立出版物中的全部?jī)?nèi)容被具體和獨(dú)立引入作為參考一樣。
權(quán)利要求
1.至少一種選自式(I)的化合物的化學(xué)個(gè)體
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中
R1表示-(亞烷基)m-X-(亞烷基)n-Y；
其中m和n表示亞烷基鏈中碳原子的數(shù)目；
其中X表示選自雜芳基和雜環(huán)基的基團(tuán)；
其中Y表示選自芳基、雜芳基和O-芳基的基團(tuán)；
其可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、-(CH2)qNR5R7、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(O)OR8、-(CH2)q-N(R5)C(O)R8、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-C(O)NR5R6、-(CH2)q-N(R5)C(O)NR5R6、
-(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5、-(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8、-CH2-S(O)2NR5R6、
-C1-6鹵代烷基、-OCF3、-OCH(F)2、-OCH2F、-C(O)OR5、-OR5、-R8CN、CN、-SO2R9、
-(CH2)n雜芳基、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基和
-(CH2)n芳基；
R2表示C1-6烷基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素、-CN和-OR4的基團(tuán)取代；
R3表示鹵素；
R4選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-(CH2)n環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n芳基和-(CH2)n雜芳基；
R5和R6獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；
R7表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-(CH2)t環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基、-(CH2)t雜環(huán)基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t雜芳基的基團(tuán)；
R8表示C1-4烷基；
R9表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-(CH2)n環(huán)烷基、-(CH2)n環(huán)烯基、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基和CN的基團(tuán)；
m表示選自3和4的整數(shù)；
n表示選自0和1的整數(shù)；
p表示選自0和1的整數(shù)；
q表示選自0、1和2的整數(shù)；和
t表示選自1和2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中X表示選自雜芳基的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1或2的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R2選自C3-6烷基。
4.權(quán)利要求2或3的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中X表示選自包含氮雜原子的雜芳基的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中X表示噁二唑基或四唑基。
6.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中Y表示選自芳基和雜芳基的基團(tuán)。
7.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中Y任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素和C1-6鹵代烷基取代。
8.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R3表示氯。
9.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中Y表示苯基以及m是3和n是1。
10.權(quán)利要求9的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中X表示四唑基，R2表示丁基以及R3表示氯。
11.權(quán)利要求8的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中X表示噁二唑基，Y表示吡啶基，R2表示丁基，R3表示氯以及m是4和n是0。
12.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的至少一種化學(xué)個(gè)體，其用于人用藥或獸用藥中。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)個(gè)體，其用于治療脂類代謝障礙包括血脂異常和高脂蛋白血癥和/或炎性疾病或病癥。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)個(gè)體，其用于治療糖尿病血脂異常，混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血癥，神經(jīng)性厭食癥，肥胖癥，冠狀動(dòng)脈疾病，血栓形成，心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病或者中風(fēng)。
15.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)中的至少一種化學(xué)個(gè)體，其用于制備治療糖尿病血脂異常，混合血脂異常，心力衰竭，高膽固醇血癥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三酯血癥，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血癥，神經(jīng)性厭食癥，肥胖癥，冠狀動(dòng)脈疾病，血栓形成，心絞痛，慢性腎衰竭或者中風(fēng)的藥物。
16.治療具有由HM74A受體激活不足所引起的病癥或者受益于激活HM74A受體的病癥的人或動(dòng)物對(duì)象的方法，所述方法包括向所述人或動(dòng)物對(duì)象給藥有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的至少一種化學(xué)個(gè)體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述人或動(dòng)物對(duì)象患有脂類代謝障礙包括血脂異常和高脂蛋白血癥或者炎性疾病或病癥。
18.藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)個(gè)體和至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
19.以單獨(dú)或組合的藥物制劑形式用于一起或單獨(dú)、依次或同時(shí)給藥的組合，所述組合包括根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)個(gè)體以及至少一種治療活性劑。
20.藥物制劑，其含有
(i)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)個(gè)體；
(ii)一種或多種選自他汀類、氯貝特類、膽汁酸結(jié)合樹脂和煙酸中的治療活性成分；以及
(iii)一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
21.由合適的起始物料制備權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)個(gè)體的方法，所述起始物料例如式(II)的化合物
其中PG＝保護(hù)基，所述方法包括
(i)在N7被保護(hù)的黃嘌呤的N1處進(jìn)行烷基化；
(ii)在N7被保護(hù)的黃嘌呤的N3處進(jìn)行烷基化；
(iii)在C8處進(jìn)行鹵化；以及
(iv)N7的脫保護(hù)；
上述步驟以任何順序進(jìn)行，條件是烷基化后進(jìn)行脫保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及為黃嘌呤衍生物的式(I)化合物，制備所述衍生物的方法，含有所述化合物的藥物制劑以及所述化合物在治療、例如在治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活HM74A受體的疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D473/04GK101282977SQ200680037470
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月10日
發(fā)明者理查德·J·D·哈特利, 安德魯·M·梅森, 伊萬·L·平托 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司