專利名稱：取代的8－雜芳基黃嘌呤的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為A2B腺苷受體(AR)的選擇性拮抗劑的化合物和藥物組合物。這些化合物和組合物可用作藥物。
背景技術(shù)：
烷基黃嘌呤茶堿(1，3-二甲基黃嘌呤)(化合物A) 為一種弱的非選擇性腺苷拮抗劑(參見Linden，J.等，CardiovascularBiology of Purines，G.Burnstock等編輯，1988，第1-20頁)，在治療學上可用于哮喘的治療。然而它的使用卻伴隨著各種令人不舒服的副作用，例如失眠和多尿。近年來，茶堿作為支氣管擴張藥用于緩解哮喘的用途已經(jīng)被其他種類的藥物，即各種選擇性β2-腎上腺素能激動劑、皮質(zhì)類固醇以及新近的白三烯拮抗劑取代。但這些化合物也具有各種局限性，因此開發(fā)出一種副作用降低的類茶堿藥物仍是人們所渴望的。
人們現(xiàn)已認識到荼堿及其密切相近的類似物咖啡因以治療學上可用的劑量可阻斷在腦部和其他器官中作為腺苷受體局部調(diào)節(jié)劑的內(nèi)源性腺苷。腺苷激活了四種亞型的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體(AR)，即A1/A2A/A2B/A3。恩丙茶堿(化合物B，下圖)
為據(jù)報道能夠阻斷A2B腺苷受體并用于治療哮喘的黃嘌呤的另一個例子。但該化合物僅能微弱地阻斷A1、A2A和A3腺苷受體。LaNoue等(美國專利號6,060,481)也已經(jīng)指出選擇性腺苷A2B拮抗劑可用于改善患者體內(nèi)的胰島素敏感性。
據(jù)報道，治療濃度的茶堿或恩丙茶堿能夠阻斷人類的A2B受體，并且人們推薦選擇性用于此亞型的拮抗劑可能具有作為止喘藥劑的潛在用途。(參見Feoktistov，I.等，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402；和Robeva，A.S.等，Drug Dev.Res.1996，39，243-252)。恩丙荼堿的報道的Ki值為7μM，并且在結(jié)合到人類A2BAR方面具有某種程度的選擇性。(參見Robeva，A.S.等，Drug Dev.Res.1996，39，243-252和Linden，J.等，Mol.Pharmacol.1999，56，705-713)。A2BAR在一些肥大細胞(例如乳房細胞瘤犬牙細胞)中被表達為BR線(BRline)，可視為引發(fā)急性Ca2+遷移和脫粒的原因。(參見Auchampach，J.A.等，Mol.Pharmacol.1997，52，846-860和Forsyth，P.等，Inflamm.Res.1999，48，301-307)。A2BAR還引發(fā)Ca2+的遷移，并參與IL8從人類HMC-1肥大細胞中的延遲釋放。其他與A2BAR相關(guān)聯(lián)的功能還有控制細胞的生長和基因表達(參見Neary，J.等，Trends Neurosci.1996，19，13-18)、依賴于內(nèi)皮的血管舒張(參見Martin，P.L等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，265，248-253)以及從腸上皮中分泌流體(參見Strohmeier，G.R.等，J.Biol.Chem.1995，270，2387-2394)。人們還報道腺苷可通過A2BAR起作用從而促進表達囊性纖維化轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)劑(cyatic fibrosis transport regulator)的細胞中的氯化物滲透性(參見Clancy，J.P.等，Am.J.Physiol.1999，276，C361-C369)。
最近Linden等(美國專利號6,545,002)描述了一組新的化合物和藥物組合物，它們是A2B腺苷受體(AR)的選擇性拮抗劑。
雖然對于A1、A2A和A3AR，腺苷受體亞型-選擇性探頭(probe)是可得的，但對于A2B受體而言人們僅知道極少的選擇性拮抗劑和沒有選擇性的激動劑。因而依然需要尋求各種為選擇性A2B受體拮抗劑的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供各種用作A2B腺苷受體拮抗劑的化合物。因此，本發(fā)明提供了一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R為氫、(C1-C5)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C5)烯基或(C3-C5)炔基；R1和R2獨立為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜環(huán)基、(C4-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基或(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基；X為具有1個氮原子并任選被1個、2個或3個非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或胺-N(R9)-間隔的5-10元雜芳基環(huán)；Z為-OR3、-SR3、鹵素、-S(O)m-NR4R5、-NR4R5或(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
每一個Z1獨立為(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-OR6、-SR6、鹵素、R6O(C1-C8)烷基、R7R8N(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NR7R8、R7R8N(C1-C8)烷基、-C(O)R6、-COOR6和-C(O)NR7R8；R3為(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基、(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基、-C(O)R6或-C(O)NR7R8；R4和R5獨立為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C6-C18)多環(huán)烷基、(C6-C18)多環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、-NR7R8、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基、(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基、-(C2-C4-Y)q-(CH2)2-4-X1、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)NR7R8或-S(O)2-NR7R8；或R4和R5與其連接的原子一起形成具有3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子并且環(huán)中任選包含1個、2個、3個或4個選自非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)和胺-N(R9)-的雜原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或芳環(huán)，其中所述環(huán)任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；X1為-OR6、-C(O)R6、-CO2R6或-NR7R8；和Y為氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?-S(O)2-)和胺-N(R9)-；其中R1、R2、R3、R4和R5基團的烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；其中R6為氫、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜芳基、(C4-C10)雜芳基(C1-C8)烷基；其中所述雜環(huán)基、雜芳基或芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；其中R7、R8和R9獨立為氫、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜芳基、-COORa、-C(O)Ra或-C(O)NRbRc，其中所述雜環(huán)基、雜芳基或芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；或R7和R8與其連接的原子一起形成具有3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或芳環(huán)，任選該環(huán)具有4-8個環(huán)原子并且任選環(huán)中包含1個、2個、3個或4個選自非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或胺-N(R9)-的雜原子；Ra為氫或(C1-C6)烷基；Rb和Rc各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基；或Rb和Rc與其連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基、二氮雜基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；和其中n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；m為1或2；和q為1、2、3或4。
本發(fā)明也提供了式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
此外，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療哺乳動物(如人類)中的病理狀況或癥狀的治療方法，其中腺苷A2B受體的活性(即過度活性)與病理學的一種或多種癥狀相關(guān)，并且為了改善所述癥狀需要這些活性的拮抗作用(即阻斷)。這種疾病或病癥包括但不限于哮喘、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)性疾病(如變態(tài)性鼻炎和鼻竇炎)、自身免疫疾病(如狼瘡)、腹瀉疾病、抗胰島素性、糖尿病、防止與局部缺血/再灌注損傷相關(guān)的巨大細胞脫粒、心臟病發(fā)作、抑制腫瘤組織中的血管生成，以及抑制糖尿病性視網(wǎng)膜病變或高壓氧誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變中的血管生成。本發(fā)明還包括一種治療哺乳動物(如人類)中哮喘、腹瀉疾病、抗胰島素性、糖尿病、抑制腫瘤組織中的血管生成以及抑制糖尿病性視網(wǎng)膜病變或高壓氧誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變中的血管生成的方法，所述方法包括給予需要這種療法的哺乳動物有效量的至少一種式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明提供了一種式I的化合物用于醫(yī)學療法，優(yōu)選用于治療與有害的A2B受體活化或活性相關(guān)的各種疾病或病癥，包括哮喘、腹瀉疾病、抗胰島素性、糖尿病、局部缺血/再灌注損傷、抑制腫瘤組織中的血管生成以及抑制糖尿病性視網(wǎng)膜病變或高壓氧誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變中的血管生成。
本發(fā)明還提供了式I的化合物在制造用于治療哺乳動物(如人類)中的病理學病癥或癥狀的藥物中的用途，這種病理學病癥或癥狀與有害的A2B受體活化或活性相關(guān)，包括上述各種疾病或病狀。
本發(fā)明也包括一種方法，所述方法包括使任選具有放射性同位素(放射性核素)例如氚、放射性碘(如用于結(jié)合試驗的125I或用于光譜顯像的123I)等的式I化合物與包含所述受體的目標A2B腺苷受體部位在體內(nèi)或體外進行接觸以便結(jié)合到所述受體上。包含結(jié)合A2B腺苷受體部位的細胞膜可用來測定受試化合物對于各種腺苷受體亞型的選擇性或可用作鑒別用于治療與A2B受體介導(dǎo)作用相關(guān)的各種疾病或病癥的潛在治療藥物的工具(通過使所述藥物與所述放射性配體和受體接觸，然后測定放射性配體的置換程度和/或藥物的結(jié)合情況)。
發(fā)明詳述本申請人發(fā)現(xiàn)，具有式I的本發(fā)明化合物可用于治療與有害的A2B受體活化或活性相關(guān)的各種疾病或癥狀。
除非另有描述，否則使用如下的定義鹵素為氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、烯基、炔基等指的是直鏈與支鏈兩種基團；但提及單一基團如“丙基”時僅包括直鏈基團，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”將明確指出。當烷基可以是部分不飽和時，所述烷基鏈的鏈中可包含一個或多個(如1個、2個、3個或4個)雙鍵或三鍵。
“芳基”指的是苯基或具有約9-10個環(huán)原子(其中至少一個環(huán)為芳族環(huán))的單邊稠的雙環(huán)碳環(huán)基團。
“芳烷基”或“(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基”指的是式芳基(C1-C8)烷基的基團，其中芳基和(C1-C8)烷基如本文所定義。
“雜環(huán)基”包括由碳原子和1個、2個、3個或4個雜原子組成的飽和或不飽和的經(jīng)環(huán)氮或環(huán)碳原子連接的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連雙環(huán)的環(huán)狀基團，環(huán)狀系統(tǒng)含有5-10個環(huán)原子、優(yōu)選為5-6個環(huán)原子，各雜原子選自以下基團非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)、胺-N(R9)-或-N＝基團，其中R9如本文所定義，并任選含有1-3個雙鍵(如-CH＝CH-或-CH＝N-)。雜環(huán)基包括例如四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫咪唑基、氮雜降莰烷基(norornyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(piperizyl)、嗎啉基、氮雜?；?，3-二氮雜?；?，3-苯并二氮雜?；?、1，4-二氮雜?；?，4-苯并二氮雜基、1，5-二氮雜?；?、1，5-苯并二氮雜?；?。
“雜芳基”包括由碳原子和1個、2個、3個或4個雜原子組成的經(jīng)環(huán)原子連接的單環(huán)芳環(huán)的基團，含有5-10個環(huán)原子、優(yōu)選5-6個環(huán)原子，各雜原子選自以下基團非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或胺基(-N(R9)-)，其中R9如本文所定義。優(yōu)選的雜芳基基團包括咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基等。
如同本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公認的那樣，本發(fā)明化合物的咪唑環(huán)可以互變異構(gòu)的形式或作為互變異構(gòu)體存在，因而也包涵在本發(fā)明的范疇內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體由下述結(jié)構(gòu)(Ia)和(Ib)表示 例如，就本申請而言，當命名或提及一種化合物(I)時也意指互變異構(gòu)體(Ia)和(Ib)。類似地，就本申請而言當提及化合物(Ia)時也意指互變異構(gòu)體(I)和(Ib)。對互變異構(gòu)體(Ib)情況也是一樣的。
“任選的”或“任選”是指隨后描述的事件或條件可能發(fā)生，但不一定發(fā)生，并且所描述的包括發(fā)生所述事件或條件以及不發(fā)生所述事件或條件兩種情況。例如，“任選取代的”指的是所指的取代基可能存在，但不一定存在，并且所描述的包括包含所指的取代基的情況和不包含所指的取代基的情況。
術(shù)語“包括”、“例如”、“如”等用來舉例說明，并非用于限制本發(fā)明。
除非另有說明，否則文中提到的物質(zhì)是指該類物質(zhì)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解到，具有手性中心的本發(fā)明化合物可以旋光和外消旋的形式存在和被拆分出來。一些化合物可能表現(xiàn)出同質(zhì)多晶現(xiàn)象。當然本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的任何外消旋、旋光、多晶型或立體異構(gòu)形式或其混合物，它們擁有此處所述的各項有用的性能，如何制備各種旋光形式(如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、從旋光原材料合成、通過手性合成或通過采用手性固定相進行色譜分離)以及如何采用此處所述的標準試驗或采用本領(lǐng)域公知的其他類似試驗來測定如抗癌活性、除莠活性或其他治療活性在本領(lǐng)域中是眾所周知的。
以下列舉的各種基團、取代基和范圍的具體值及優(yōu)選值僅為舉例之用；對各基團和取代基而言，它們不排除其他的定義值或所定義范圍內(nèi)的其他值。
具體而言，(C1-C8)烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、3-戊基、正己基、正庚基、正辛基，或支化的(C3-C8)烷基；(C2-C8)烯基可以是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基，或支化的(C3-C8)烯基；(C3-C8)烯基可以是2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基，或支化的(C3-C8)烷基；(C2-C8)炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基，或支化的(C3-C8)炔基；(C3-C8)炔基可以是2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基，或支化的(C3-C8)炔基；(C1-C8)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基，或支化的(C3-C8)烷氧基；鹵代(C1-C8)烷基可以是碘代甲基、溴代甲基、氯代甲基、氟代甲基、三氟代甲基、2-氯代乙基、2-溴代乙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、2，2，2-三氟代乙基、五氟代乙基，或支化的鹵代(C3-C8)烷基；(C3-C8)環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基可以是環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基或2-環(huán)己基乙基；(C6-C10)芳基可以是苯基、茚基或萘基；雜環(huán)基可以是四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫咪唑基、氮雜莰烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜?；?、1，3-二氮雜?；?、1，3-苯并二氮雜基、1，4-二氮雜基、1，4-苯并二氮雜?；?、1，5-二氮雜?；?，5-苯并二氮雜基。
芳烷基可以是苯基乙基、芐基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、2-萘基甲基或3-萘基甲基；雜芳基可以是咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基，或其氧化物。
(C1-C8)烷基基團可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基；烯基基團可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
具體的環(huán)烷基基團為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
具體的環(huán)烷基烷基基團為環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)戊基乙基和2-環(huán)己基乙基。
具體的芳基基團為苯基、茚基或萘基。
具體的芳烷基基團為芐基和2-苯基乙基。
具體的鹵代烷基基團為溴代乙基、氯代乙基、氟代乙基、三氟代甲基、2，2，2-三氟代乙基或3-氟代丙基。
R的一組具體值為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基或鹵代(C1-C4)烷基。
R的另一組具體值為氫、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F。
R的另一組具體值為氫。
R1的一組具體值為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。
R1的另一組具體值為(C3-C6)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基。
R1的另一組具體值為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
R1的另一組具體值為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或芐基。
R1的另一組具體值為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基或(甲氧基苯基)乙基。
R1的另一組具體值為乙基、正丙基或烯丙基。
R2的一組具體值為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。
R2的另一組具體值為(C3-C6)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基。
R2的另一組具體值為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
R2的另一組具體值氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或芐基。
R2的另一組具體值為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基或(甲氧基苯基)乙基。
R2的另一組具體值為乙基、正丙基或烯丙基。
X的一組具體值為咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、異喹啉基或喹啉基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
X的另一組具體值為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
-X(Z1)n-Z的一組具體值為具有下式的基團 -X(Z1)n-Z的另一組具體值為具有下式的基團 -X(Z1)n-Z的另一組具體值為具有下式的基團

-X(Z1)n-Z的另一組具體值為具有下式的基團 Z的一組具體值為-OH、-O(C1-C4)烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I。
Z的另一組具體值為-NR4R5。
Z的另一組具體值為 R4的一組具體值為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基或(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。
R4的另一組具體值為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。
R4的另一組具體值為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R4的另一組具體值為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R5的一組具體值為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基或(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。
R5的另一組具體值為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。
R5的另一組具體值為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R5的另一組具體值為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R4和R5與其連接的氮一起形成的基團的具體含義為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基、二氮雜?；?、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)，各自任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
R6的一組具體值為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基或(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
R6的另一組具體值為(C6-C10)芳基、(C5-C6)雜芳基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-COORa和-C(O)NRbRc。
R6的另一組具體值為吡啶基，任選被F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、-COORa或-CONHRa取代。
另一類具體的所述化合物為這樣的化合物，其中R為氫、甲基或乙基；R1和R2獨立為甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基；X為在6位被Z取代的3-吡啶基，其中Z為(C4-C10)雜環(huán)基或-NR4R5；R4為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基和R5為-C(O)R6，其中R6為任選被1個、2個或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-C8)烷基、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc取代的雜芳基，其中Ra、Rb和Rc獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基。
本發(fā)明的化合物可以具有下式 發(fā)明各方面本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中
R為氫、(C1-C5)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C5)烯基或(C3-C5)炔基；R1和R2獨立為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜環(huán)基、(C4-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基或(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基；X為具有1個氮原子并任選被1個、2個或3個非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或胺-N(R9)-間隔的5-10元雜芳基環(huán)；Z為-OR3、-SR3、鹵素、-S(O)m-NR4R5、-NR4R5或(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；每一個Z1獨立為(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-OR6、-SR6、鹵素、R6O(C1-C8)烷基、R7R8N(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NR7R8、R7R8N(C1-C8)烷基、-C(O)R6、-COOR6和-C(O)NR7R8；R3為(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基、(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基、-C(O)R6或-C(O)NR7R8；R4和R5獨立為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C6-C18)多環(huán)烷基、(C6-C18)多環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、-NR7R8、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基、(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基、-(C2-C4-Y)q-(CH2)2-4-X1、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)NR7R8或-S(O)2-NR7R8；或R4和R5與其連接的原子一起形成具有3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子并且環(huán)中任選包含1個、2個、3個或4個選自非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)和胺-N(R9)-的雜原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或芳環(huán)，其中所述環(huán)任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；X1為-OR6、-C(O)R6、-CO2R6或-NR7R8；和Y為氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)和胺-N(R9)-；其中R1、R2、R3、R4和R5基團的烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；其中R6為氫、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜芳基、(C4-C10)雜芳基(C1-C8)烷基；其中所述雜環(huán)基、雜芳基或芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；其中R7、R8和R9獨立為氫、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜芳基、-COORa、-C(O)Ra或-C(O)NRbRc，其中所述雜環(huán)基、雜芳基或芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；或R7和R8與其連接的原子一起形成具有3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或芳環(huán)，任選該環(huán)具有4-8個環(huán)原子并且任選環(huán)中包含1個、2個、3個或4個選自非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或胺-N(Rb)-的雜原子；Ra為氫或(C1-C6)烷基；Rb和Rc各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基；或Rb和Rc與其連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜?；?、二氮雜?；?、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；和其中n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；m為1或2；和q為1、2、3或4。
在本發(fā)明一個方面中，R為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基或鹵代(C1-C4)烷基。在本發(fā)明另一個方面中，R為氫、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F。在一個變體中，R為氫。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R1為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。在本發(fā)明另一個方面中，R1為(C3-C6)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基。在一個變體中，R1為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。在另一個變體中，R1為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基、芐基或(甲氧基苯基)乙基。在再一個變體中，R1為乙基、正丙基或烯丙基。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R2為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基、苯基(C1-C4)烷基或(甲氧基苯基)乙基。在一個變體中，R2為(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基。在另一個變體中，R2為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。在再一個變體中，R2為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或芐基。在還一個變體中，R2為乙基、正丙基或烯丙基。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中Z為-OH、-O(C1-C4)烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R4為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基或(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。在一個變體中，R4為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。在再一個變體中，R4為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。在還一個變體中，R4為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R5為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基、(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。在一個變體中，R5為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。在另一個變體中，R5為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。在再一個變體中，R5為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R4和R5與其連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜?；⒍s?；?、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)，各自任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R6為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基或(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在一個變體中，R6為(C6-C10)芳基、(C5-C6)雜芳基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-COORa和-C(O)NRbRc。在另一個變體中，R6為吡啶基，任選被F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、-COORa或-CONHRa取代。
另一個具體的所述化合物為這樣的化合物，其中R為氫、甲基或乙基；R1和R2獨立為甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或正丁基；X為在6位被Z取代的3-吡啶基，其中Z為(C4-C10)雜環(huán)基或-NR4R5；R4為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基和R5為-C(O)R6，其中R6為任選被1個、2個或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-C8)烷基、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc取代的雜芳基，其中Ra、Rb和Rc獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基或鹵代(C1-C4)烷基；和R1與R2獨立為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或芐基。在一個變體中，R為氫、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F；R1與R2獨立為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或(甲氧基苯基)乙基。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中X為咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、異喹啉基或喹啉基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在上述的一個變體中，X為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在另一個變體中，-X(Z1)n-Z具有下式 在再一個變體中，-X(Z1)n-Z具有下式 在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中Z為-OH、-O(C1-C4)烷基、-OC(O)NR7R8、(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I，其中R4和R5獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C7-C12)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。在一個變體中，Z為-NR4R5。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R4和R5與其連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜?；⒍s?；徇蛄虼鷨徇h(huán)，其中所述環(huán)任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在上述一個變體中，R4和R5獨立為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。在另一個變體中，R4和R5獨立為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。在再一個變體中，R6為甲基、甲氧基或吡啶基，R7為苯基、氟代苯基或甲氧基苯基。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中R為氫、甲基或乙基；R1與R2獨立為甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、異丁基；和Z為(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中Z選自以下基團
在上述一個變體中，-X(Z1)n-Z選自以下基團 在另一個變體中，R1和R2為正丙基；R為氫和n為0。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了這樣的上述化合物，其中-X(Z1)n-Z選自以下基團
在本發(fā)明的一個方面中，提供了選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽，任選以其單一的立體異構(gòu)體或各種立體異構(gòu)體混合物的形式
在本發(fā)明的一個方面中提供了一種藥物組合物，所述組合物包含(a)治療有效量的上述化合物；和(b)藥學上可接受的賦形劑。在另一個方面中，提供了一種藥物組合物，所述組合物包含(a)治療有效量的上述化合物；和(b)藥學上可接受的賦形劑。
在本發(fā)明的一個方面中提供了一種預(yù)防或治療哺乳動物中的病理狀況或癥狀的治療方法，其中涉及腺苷A2B受體的活性并需要其拮抗作用，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的另一個方面中提供了一種治療哮喘、變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性疾病或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予需要接受這種治療的哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明的一個方面中提供了治療腹瀉疾病、抗胰島素性、糖尿病、癌癥、局部缺血/再灌注損傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病變或高壓氧誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變的方法，所述方法包括給予需要接受這種治療的哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一個方面中提供了一種預(yù)防或治療哺乳動物中的病理狀況或癥狀的治療方法，其中涉及腺苷A2B受體的活性并需要其拮抗作用，所述包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明的一個方面中提供了本發(fā)明化合物在醫(yī)學療法中的用途。在另一個方面中提供了本發(fā)明化合物在制造用于治療哺乳動物如人類疾病的藥物中的用途。
應(yīng)清楚的是，不管被表征為優(yōu)選與否，本發(fā)明的任何方面或特征都可以和本發(fā)明的任何其他方面或特征結(jié)合起來，不管這些其他的特征是否被表征為優(yōu)選。例如，一個作為優(yōu)選被描述的方面或特征，如特定的R基團或用于式I特定化合物的具體R1基團(如其中R1為氫、(C1-C5)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C5)烯基或(C3-C5)炔基)可以和任何其他的基團如R2、X、Z、Z1等結(jié)合在一起，形成具有各種取代基不同組合的、不背離本發(fā)明的本發(fā)明化合物。
可用于實施本發(fā)明的其他化合物如下表所述
表1A2B拮抗劑的活性












注+Ki＜10000nM，++Ki＜5000nM，+++Ki＜500nM，++++Ki＜100nM。
式I化合物的合成式IA的化合物可通過P.J.Scammells等在J.Med.Chem.37，2704-2712(1994)中所述的方法進行制備。5℃下在吡啶中二氨基-1，3-雙取代的尿嘧啶用6-氯代煙酰氯?；玫绞?5a)的化合物。所得的酰胺(5a)通過在氫氧化鈉水溶液中回流環(huán)化，得到化合物IA。如反應(yīng)流程1所示，采用DMF作為催化劑使6-羥基煙酸在亞硫酰氯中回流制備6-氯代煙酰氯。
化合物IA可用烷基溴或烷基碘烷基化，得到式IB的化合物。在150-160℃下使化合物IA或IB與取代的胺在加壓管式反應(yīng)器(pressure tube)中進行反應(yīng)，得到式IC的化合物。式IC的化合物(其C(O)NHR7(ID)或-C(O)R6(IE)的式I化合物。
反應(yīng)流程1 如下面的反應(yīng)流程2所示，通過使所述化合物與異氰酸酯或酰氯進行反應(yīng)可以制備本發(fā)明化合物(其中Z為-NR4R5，并且R4和R5與其連接的原子一起形成含有NH基團的環(huán)，如IC或IA1)，得到具有式IF和IG的化合物。
反應(yīng)流程2 反應(yīng)流程3表示在100-160℃下化合物IA可以和肼或取代的肼反應(yīng)，得到式IA2的化合物。式IA2的化合物(其中R8為氫)可以和酰氯反應(yīng)，得到式IH和IJ的化合物?；衔颕A也可以和酮或醛反應(yīng)，得到式IL的化合物。
反應(yīng)流程3 此處使用了以下各縮寫[125I]ABA [125I]N6-(4-氨基芐基)-腺苷125I-ABOPX125I-3-(4-氨基-3-碘代芐基)-8-乙酰氧基(oxyacetate)-1-丙基-黃嘌呤AR 腺苷受體CGS 21680 2-{4-[(2-羧乙基)苯基]乙基-氨基}-5N-N-乙基氨基甲?；佘誄PX8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤DMEM Dulbecco modified eagle mediumDMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDTA 乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetate)HEK細胞人胚腎細胞Ki 平衡抑制常數(shù)NECA 5’-(N-乙基氨基甲?；?腺苷R-PIA R-N6-苯基異丙基腺苷TEA三乙胺TLC薄層色譜法ZM 241385 4-(2-[7-氨基-2-{呋喃基}{1，2，4}三唑并{2，3-a}{1，3，5}三嗪-5-基氨基乙基]酚(4-(2-[7-amino-2-{furyl}{1，2，4}triazolo{2，3-a}{1，3，5}triazin-5-ylaminoethyl]phenol)在化合物具有足夠的堿性或酸性以便形成穩(wěn)定的無毒酸式鹽或堿式鹽的情況下，化合物以鹽的形式給藥也許是適當?shù)?。藥物上可接受的鹽的例子如與形成生理學上可接受的陰離子的各種酸所形成的各種有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可以形成各種適宜的無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
采用本領(lǐng)域眾所周知的標準方法可以獲得各種藥物上可接受的鹽，例如使足夠堿性的化合物(如胺)與適宜的酸反應(yīng)，得到生理學上可接受的陰離子。還可以制備各種羧酸的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是具有手性中心的本發(fā)明化合物可以旋光和外消旋的形式存在和被拆分。一些化合物可顯示出同質(zhì)多晶現(xiàn)象。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解到，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的任何外消旋、旋光、多晶型或立體異構(gòu)形式或其混合物，它們擁有此處所述的有用的性能，如何制備各種旋光形式(如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、從旋光原材料合成、通過手性合成或通過采用手性固定相進行色譜分離)在本領(lǐng)域中是眾所周知的。采用此處所述的各種標準試驗或采用本領(lǐng)域中眾所周知的其他類似的試驗來測定A2B腺苷拮抗劑的活性也是慣用的方法。
可以將式I的化合物配制成藥物組合物并以各種適合于所選給藥路徑的方式(即口服或腸胃外投藥、通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部、吸入或皮下等路徑)給予哺乳動物宿主(如人類患者)。示例性的各種藥物組合物公開于“Remington藥劑學的科學與實踐(The Science andPractice of Pharmacy)”，A.Gennaro編輯，第20版，Lippincott，Williams& Wilkins，Philadelphia，PA。
因此，可以連同藥物上可接受的溶媒(如惰性稀釋劑或能同化的可食用載體)系統(tǒng)地給予(如通過口服)本發(fā)明化合物。可將其放入到硬殼或軟殼的明膠膠囊內(nèi)、可將其壓縮成片劑或可直接與患者膳食的食品一起混和。對于口服治療給藥，可將活性化合物與一種或多種賦形劑混和，并以可攝食的片劑、口含片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等的形式進行使用。這種組合物和制劑應(yīng)含有至少0.1％的活性化合物。當然，所述組合物和制劑的百分數(shù)可以變化，并且可適宜地為所給的單位劑型的約2％至約60％重量。在這種治療上可用的組合物中，活性化合物的量應(yīng)使得可以得到有效的劑量水平。
所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可含有以下成分各種粘合劑，例如黃芪樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；各種賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素，或調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃香精。當單位劑型為膠囊劑時，除了上述類型的物質(zhì)之外，還可含有液體載體，例如植物油或聚乙二醇。各種其他的物質(zhì)可作為包衣的形式存在或用于改良固體單位劑型的物理形狀。例如，可用明膠、蠟、紫膠或糖等對片劑、丸劑或膠囊劑進行包衣。糖漿劑或酏劑可含有所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑(如櫻桃或橙子食用香料)。當然，在制備任何單位劑型中的任何物質(zhì)必須是藥學上可接受的，并且在所用量的水平基本上是無毒的。此外，可將所述活性化合物混和進緩釋制劑和裝置(device)內(nèi)。
所述活性化合物還可通過輸注或注射進行靜脈或腹腔給藥。活性化合物或其鹽的溶液可在水中制備，任選與無毒的表面活性劑混和。分散體還可在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物和在油中進行制備。在常規(guī)條件的儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適宜于注射或輸注的藥用劑型可包括包含所述活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，它們適合于無菌可注射或可輸注溶液或分散體的臨時制劑(任選包封在脂質(zhì)體內(nèi))。在所有情況中，最終的劑型在制造和儲存的條件下應(yīng)該是無菌、流體和穩(wěn)定的。所述液體載體或溶媒可以是溶劑，或包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、各種液態(tài)聚乙二醇等)、植物油、各種無毒甘油酯及其適宜的混合物的液態(tài)分散介質(zhì)。例如通過形成脂質(zhì)體、在分散體的情況中通過保持所需的粒徑或通過使用表面活性劑可以維持適當?shù)牧鲃有浴Ｍㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑(如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等)可產(chǎn)生防止微生物的作用。在許多情況中，優(yōu)選包括各種等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠可使可注射組合物的吸收延長。
通過將所述活性化合物以所需的量并按需要與各種上述列舉的各種成分一起結(jié)合到合適的溶劑中，過濾滅菌制備無菌可注射的溶液。在無菌粉末用于制備無菌可注射溶液的情況中，優(yōu)選的制備方法是真空干燥以及冷凍干燥技術(shù)，將得到所述活性成分外加之前滅菌-過濾溶液中存在的任何其他所需的成分的粉末。
對于局部給藥而言，可以純的形式，即以其為液體的形式施用本發(fā)明各種化合物。但是通常要求將其以組合物或制劑的形式連同皮膚病學可接受的載體(可為固體或液體)一起給藥至皮膚上。
可用的固體載體包括各種細碎的固體，例如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。可用的液體載體包括水、各種醇或二元醇或水-醇/二元醇摻合物，其中任選借助于無毒表面活性劑可將本發(fā)明化合物以有效量的水平溶解或分散。對給定的用途為了使各項性能最佳化，可加入各種輔助劑，例如香料和其他抗菌劑?？捎晌招詨|板施用所得的液體組合物，用于浸漬繃帶和其他敷料，或采用泵式或氣溶膠噴霧器將其噴射于受感染區(qū)域。
為了直接施用于使用者的皮膚上，也可將各種增稠劑(如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和脂肪酸酯、脂肪族醇、改性纖維素或改性礦物質(zhì)材料)與各種液體載體一起使用，做成可鋪展的糊劑、凝膠、軟膏、皂等。
可用于將式I的化合物傳遞給皮膚的各種可用于皮膚病的組合物的例子在本領(lǐng)域中是眾所周知的；例如，參見Jacquet等(美國專利號4,608,392)、Geria等(美國專利號4,992,478)、Smith等(美國專利號4,559,157)和Wortzman(美國專利號4,820,508)。式I化合物的可用劑量可通過在動物模型中對比其活體外活性與活體內(nèi)活性加以確定。將在小鼠和其他動物中的有效劑量外推至人類的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的；例如參見美國專利號4,938,949。
式I化合物在液體組合物(如洗劑)中的濃度一般為約0.1-25％重量，優(yōu)選為約0.5-10％重量。其在半固體或固體組合物(如凝膠或粉末)中的濃度為約0.1-5％重量，優(yōu)選為約0.5-2.5％重量。
所述化合物或其活性鹽或衍生物在治療中需要的使用量不僅隨所選的具體鹽的不同而異，而且還隨給藥路徑、所治療的病情性質(zhì)以及患者的年齡和病征的不同而異，這將由值班醫(yī)生或臨床醫(yī)生最終決定。
但一般而言，適宜的劑量范圍將為約1.0mg/kg至約100mg/kg、優(yōu)選為約10mmg/kg至約75mg/kg體重/天、更優(yōu)選為5mg/kg至約20mg/kg受者體重/天。
所述化合物可以方便地以單位劑型的形式(如片劑、膠囊型片劑(caplet)等)進行給藥；每單位劑型含有4-400mg、優(yōu)選10-200mg、最優(yōu)選20-100mg的活性成分。
在理想的情況下，所述活性成分的給藥應(yīng)使所述活性化合物的血漿濃度峰值為約0.02至約20μM、優(yōu)選約0.1至約10μM、最優(yōu)選約0.5至約5μM。這些濃度可以通過例如靜脈注射所述活性成分的0.005-0.5％溶液或口服含有約4至約400mg活性成分的丸劑來實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可以通過來自吸入器、吹入器、霧化器或加壓包裝或其他傳遞氣溶膠噴霧劑的裝置的吸入法進行給藥。加壓包裝可包括適宜的推進劑，例如二氧化碳或其他適宜的氣體。在為加壓氣溶膠的情況中，劑量單位可通過計量傳遞的值確定。所述吸入器、吹入器、霧化器在各種藥學參考書籍，例如Remington的Pharmaceutical Sciences(藥物科學)16卷(1980)或18卷(1990)MackPublishmg Co.中有詳盡的描述。
所需的劑量可方便地以單劑量或以合適間隔給藥的分劑量，如每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量的形式存在。所述亞劑量本身可以進一步分成例如若干不連續(xù)的間隔不一的給藥；例如從吹入器中多次吸入或通過將多滴施用進眼睛內(nèi)。
在本說明書中所提及的所有專利、專利申請、書籍和文獻此處通過引用將其全部并入本文。在任何前后不一致的情況中，將以本公開(包括其中的任何定義)為主。本發(fā)明參照各具體的和優(yōu)選的實施方案及技術(shù)進行了描述。但應(yīng)清楚的是，在本發(fā)明的精神及范疇內(nèi)，可以進行許多變更和修改。
本發(fā)明現(xiàn)將通過以下非限制性的實施例進行舉例說明。
實施例藥理學采用本領(lǐng)域眾所周知的藥理學模型或采用下述的實驗方法可以確定本發(fā)明化合物作為A2B腺苷受體拮抗劑的活性。
采用在Roheva，A等，Biocherm.Pharmacol.，51，545-555(1996)中所述的技術(shù)將大鼠的A2B受體cDNA亞克隆進入表達質(zhì)粒pDoubleTrouble，在感受態(tài)細胞JM109中擴增所述質(zhì)粒，并采用WizardMegaprep柱(Promega Corporation，Madison，WI)提取質(zhì)粒DNA，如Felgner，P.L.等，在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，7413-7417(1987)中所述，通過Lipofectin將A2B腺苷受體導(dǎo)入HEK-293細胞內(nèi)。
細胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)染的HEK細胞在37℃的溫度和5％CO2/95％O2的濕度下培養(yǎng)。通過細胞在0.6mg/mL G418中的生長選擇克隆。將已被轉(zhuǎn)染的細胞保持在補充有Hams F12營養(yǎng)混合物(1/1)、10％新生小牛血清、2mM谷氨酰胺并含有50IU/mL青霉素、50mg/mL鏈霉素和0.2mg/mL遺傳霉素(G418，Boehringer Mannheim)的DMEM中。用直徑為10cm的圓形平板培養(yǎng)細胞，當細胞鋪滿時(大約72小時后)進行傳代培養(yǎng)。
放射性配體結(jié)合研究A2B受體鋪滿的單層HEK-A2B細胞用PBS洗滌，接著用冰冷卻的具有各種蛋白酶抑制劑(10μg/mL的芐脒、100μM的苯甲磺酰氟和2μg/mL的抑肽酶、2μg/mL的抑胃酶肽和2μg/mL的亮抑酶肽)的緩沖液A(10mM HEPES，10mM EDTA，pH 7.4)洗滌。在Polytron(Brinkmann)中裂解細胞20秒，30,000xg離心，然后用緩沖液HE(10mM HEPES，1mM EDTA，pH 7.4，具有各種蛋白酶抑制劑)洗滌沉淀物兩次。將沉淀物重新懸浮于緩沖液HE中，加入10％的蔗糖，等量分裝后在-80℃下冷凍。為了進行結(jié)合試驗，將膜解凍并用HE稀釋5-10倍至最終的蛋白質(zhì)濃度約為1mg/mL。為了測定蛋白質(zhì)濃度，將膜和牛血清白蛋白標準樣溶解于0.2％NaOH/0.01％SDS中，并采用熒光胺熒光測定蛋白質(zhì)。Stowell，C.P.等，Anal.Biochem，85，572-580(1978)。
大鼠A2B腺苷受體的飽和結(jié)合試驗采用[3H]ZM214,385(17Ci/mmol，Tocris Cookson，BristolUK)(Ji，X.等，Drug Design Discov.，16，216-226(1999))或125I-ABOPX(2200Ci/mmol)進行。為了制備125I-ABOPX，將10μL的ABOPX在甲醇/1M NaOH(20∶1)的1mM溶液加入50μL的100mM的磷酸鹽緩沖液(pH 7.3)中。加入1或2mCi的Na125I，然后加入10μL的氯胺-T在水中的1mg/mL溶液。在室溫下培育20分鐘后，加入50μL的偏亞硫酸氫鈉在水中的10mg/mL溶液使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)混合物用C18HPLC柱分離，用甲醇與5mM磷酸鹽(pH 6.0)的混合物洗脫。用35％甲醇洗脫5分鐘后，在15分鐘內(nèi)使甲醇的濃度斜坡升至100％。11-12分鐘洗脫出未反應(yīng)的ABOPX；18-19分鐘洗脫出125I-ABOPX，相對于初始的125I產(chǎn)率為50-60％。
在平衡結(jié)合試驗中127I/125I-ABOPX的比率為10-20/l。放射性配體結(jié)合實驗一式三份用20-25μg膜蛋白在補充有1U/mL的腺苷脫氨酶和5mM MgCl2的總體積為0.1mL的HE緩沖液中進行。孵育條件為21℃3小時，在100μM NECA的存在下測定非特異性結(jié)合。使用0.6nM的125I-ABOPX進行競爭實驗。用Brandel細胞收集器(Gaithersburg，MD)通過Whatman GF/C濾膜對膜進行過濾，并在15-20秒內(nèi)用冰冷卻的緩沖液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)洗滌三次。通過用于單部位結(jié)合模型的Marquardt非線性最小二乘內(nèi)插法計算Bmax和KD。Marquardt，D.M.，J.Soc.Indust.Appl.Math.，11，431-441，21(1963)。如Linden，J.，J.Cycl.Nucl.Res.，8，163-172(1982)中所述，不同化合物的K1值可從IC50值中得到。將來自重復(fù)實驗的數(shù)據(jù)以平均值±SEM的形式列表。
其他腺苷受體[3H]CPX.Bruns，R.F.等，Naunyn-Schmiedeberg′sArch Pharmacol.，335，59-63(1987)。125I-ZM241385和125I-ABA分別被用于取自表達有重組大鼠A1、A2A和A3AR的HEK-293細胞的膜的放射性配體結(jié)合試驗。[3H]R-N6-苯基異丙基腺苷([3H]R-PIA，Amersham，Chicago，IL)與來自大鼠腦皮層膜的A1受體的結(jié)合(Schwabe，U.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，313，179-187(1980))以及[3H]CGS 21680(Dupont NEN，Boston，MA)與來自大鼠紋狀體膜的A2A受體的結(jié)合(Jarvis，M.F.等，J.Pharmacol.Exp.Therarp.，251，888-893(1989))按照文獻所描述的方法進行。在該腦膜(brain membrane)的制備、30℃30分鐘的預(yù)孵育和與放射性配體進行孵育的期間均有腺苷脫氨酶(3U/mL)存在。所有非放射性化合物首先被溶于DMSO中，再用緩沖液稀釋至最終的濃度，其中DMSO的量從不超過2％。用Brandel細胞收集器(Brandell，Gaithersburg，MD)通過Whatman GF/B濾膜快速過濾終止孵育。清洗試管3次，每次使用3mL的緩沖液。
采用至少六種不同的競爭劑濃度，在3個數(shù)量級的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)用于每種化合物的IC50。如Linden，J.，J.Cvcl.Nucl.Res，8163-172(1982)中所述，將采用在(Graph-Pad Prism，San Diego，CA)中提供的非線性回歸法計算得到的IC50值轉(zhuǎn)化為表觀Ki值。受試化合物的Hill系數(shù)范圍為0.8-1.1。
功能試驗用不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)清洗已鋪滿T75瓶的HEK-A2B細胞，然后在無Ca2+和Mg2+的含0.05％胰蛋白酶和0.53mM EDTA的HBSS中孵育直至所述細胞脫離瓶壁。在PBS中以250xg離心清洗細胞兩次，將細胞重新懸浮于10mL pH 7.4的含137mM NaCl、5mM KCl、0.9mM MgSO4、1.4mM CaCl2、3mMNaHCO3、0.6mM Na2HPO4、0.4mM KH3PO4、5.6mM葡萄糖和10mMHEPES以及Ca2+敏感的熒光染料indo-1-AM(5μM)的HBSS中60分鐘。清洗細胞一次，并將其懸浮于補充有1U/ml腺苷脫氨酶的25mL不含染料的HBSS中，在室溫下放置。將溶于DMSO或其他介質(zhì)中的100X腺苷受體拮抗劑加入細胞，轉(zhuǎn)移至37℃浴中孵育2分鐘。然后將所述細胞(2ml中1百萬個)轉(zhuǎn)移至保持在37℃、放置在AmincoSLM 8000分光熒光計(SML instruments，Urbana，IL)內(nèi)的攪拌著的比色杯中。采用4nm的狹縫寬度(slid width)記錄在400nm和485nm(激發(fā)，332nm)處獲得的indo-1熒光比。100秒的平衡周期后加入NECA。
環(huán)狀A(yù)MP聚積環(huán)狀A(yù)MP的生成在DMEM/HEPES緩沖液(DMEM含有50mM的HEPES，pH 7.4，37℃)中進行。用DMEM/HEPES緩沖液洗滌每孔內(nèi)的細胞，然后加入100μL腺苷脫氨酶(最終濃度為10IU/mL、100μL的咯利普蘭和西洛酰胺溶液(每一個的最終濃度均為10μM)，接著加入50μL的受試化合物(適宜濃度)或緩沖液。15分鐘后終止37℃下的孵育，棄去液體，加入200λL的0.1M HCl。進行試驗前將酸性提取液儲存在-20℃。按照經(jīng)過了以下微小修改的利用cAMP結(jié)合蛋白(PKA)的實驗方法[van der Wenden等，1995]確定環(huán)狀A(yù)MP的量。試驗用緩沖液由150mM K2HPO4/10mM EDTA/0.2％BSA FV組成，pH為7.5。樣品(20mL)在0℃孵育90分鐘。經(jīng)在Brandel M-24細胞收集器中將孵化物過濾到GF/C玻璃微纖維濾膜上。再用2mL的150mM K2HPO4/10mM EDTA(pH 7.5，4℃)清洗濾膜四次。提取2小時后在Packard Emulsifier Safe閃爍液中測定濾膜。
在表1中記錄了本發(fā)明化合物親合性試驗得到的數(shù)據(jù)。其中所報告的A2B的數(shù)據(jù)是與表達于HEK-293細胞中的大鼠A2B受體(rA2B)結(jié)合的特異性[125I]ABOPX被置換的水平。
合成與表征在Varian-300MHz光譜儀上用DMSO-d6或CDCl3進行質(zhì)子核磁共振色譜分析。除非另有注解，否則將化學位移表示為ppm，以四甲基硅烷化學位移為零點，在低場部分，或相對于DMSO(2.5ppm)的ppm。采用ThermoFinnigan LCQ質(zhì)譜儀進行電噴霧離子化(ESI)質(zhì)譜分析。
采用Varian C185微米分析柱(4.6mm×150mm)以線性梯度或等梯度溶劑體系(流速為1ml/min)進行的TLC(硅膠60F254，0.25mm，鋁backed，EM Science，Gibbstown，NJ)和HPLC(Shimadzu)判斷所有的黃嘌呤衍生物都是均勻的。所用的溶劑體系為MeOH(0.1％甲酸)H2O(0.1％甲酸)。通過在232nm和254nm處進行UV吸收檢測峰值。NMR和質(zhì)譜的結(jié)果顯示和已知的結(jié)構(gòu)吻合。
實施例1.通用方法6-氯代煙酰氯的制備將6-羥基煙酸(1.444g，10.4mmol)懸浮于亞硫酰氯(8ml)中。加入DMF(0.50ml)?；旌衔锘亓?小時。讓反應(yīng)物冷卻后，通過氮氣流除去亞硫酰氯，殘余物在真空下干燥過夜并直接用于下一個步驟。
1，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤(1)的制備將從6-羥基煙酸(1.44g，10.4mmol)制得的6-氯代煙酰氯在CH2Cl2(20ml)的溶液滴加至保持在5℃下的5，6-二氨基-1，3-二丙基尿嘧啶(1.81g，8mmol)在無水吡啶(8.2ml)的溶液中。將反應(yīng)物加熱至室溫，并再攪拌3小時。加入水(50ml)使反應(yīng)淬滅。溶劑蒸發(fā)后得到深顏色油狀物。使所述油狀物在2N的NaOH(20ml)中回流2小時。冷卻后用濃HCl小心將pH調(diào)節(jié)至7。收集生成的固體并用水(20ml)、乙醚(20ml)和氯仿(20ml)洗滌，得到灰白色固體(1.9g)。所述產(chǎn)物不需進行進一步的純化直接用于下一個步驟。
1，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤(1)與取代胺反應(yīng)的通用方法將化合物1(40mg，0.115mmol)和相應(yīng)的取代胺(0.5ml或0.5g)置于加壓管式反應(yīng)器內(nèi)。(如果所述胺的熔點高于80℃則加入4ml的乙醇作為溶劑。)加壓管式反應(yīng)器用氬氣沖洗，密封并在160℃下攪拌48-60小時。冷卻后加入乙醚(10ml)。收集所得的固體并通過硅膠柱或制備TLC(溶劑ACH2Cl2∶MeOH＝20∶1-10∶1或溶劑BCH2Cl2∶MeOH∶TEA＝20∶1∶0.1-4∶1∶0.1)進行純化。
制備脲化合物的通用方法在加壓管式反應(yīng)器內(nèi)將氨基取代的吡啶化合物(IC)(10mg)懸浮于無水THF(5ml)中。加入異氰酸酯(0.25ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌48小時。冷卻后蒸發(fā)溶劑。殘余物通過制備TLC(CH2Cl2∶MeOH＝11∶1)純化。
制備酰胺化合物的通用方法將氨基取代的吡啶化合物(15mg)和所需的酰氯(4-6當量)懸浮于無水DMF(2ml)中。往混合物中加入吡啶(0.1-0.15ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時。去除溶劑后殘余物通過硅膠柱或制備TLC(CH2Cl2∶MeOH＝11∶1或乙酸乙酯∶己烷∶MeOH＝15∶85∶5)純化。
1，3-二乙基-8-[6-肼基-3-吡啶基]黃嘌呤(138)的制備將化合物1(500mg，1.44mmol)和肼(4ml)置于加壓管式反應(yīng)器內(nèi)。加入乙醇(30ml)。加壓管式反應(yīng)器用氬氣沖洗，密封并在100-160℃下攪拌10-16小時。冷卻后收集所得的固體并用甲醇和乙醚洗滌，得到化合物138(40mg)。所述產(chǎn)物不需進行進一步的純化直接用于下一個步驟。
制備式IL化合物的通用方法在加壓管式反應(yīng)器中將化合物138(31.5mg，0.1mmol)懸浮于乙酸(5ml)中。加入醛或酮(0.12mmol)。加壓管式反應(yīng)器用氬氣沖洗，密封并在100-160℃下攪拌2-10小時。冷卻后收集所得的固體并通過硅膠柱或制備TLC(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1-10∶1)純化，得到式IL的化合物。
實施例采用上述方法制備本發(fā)明的以下化合物。
化合物11，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.89(m，6H)，1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，3.88(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.07(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 348(M+H)+.
化合物21-丙基-3-炔丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 316(M+H)+。
化合物31，3-二丙基-8-(6-乙基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.89(m，6H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.33(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.09(t，1H)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 357(M+H)+.
化合物41，3-二丙基-8-[6-(2-羥乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.71(m，2H)，3.36(m，2H)，3.53(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.73(t，1H，J＝5.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(t，1H)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.70(d，lH，J＝2，4Hz).
MSm/z 373(M+H)+.
化合物51，3-二丙基-8-[6-(4-乙?；哙夯?-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.84(m，6H)，1.52(m，2H)，1.68(m，2H)，2.00(s，3H)，3.52(m，8H)，3.81(t，2H，J＝7.2Hz)，3.96(t，2H，J＝7.2Hz)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 440(M+H)+.
化合物61，3-二丙基-8-[6-(芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.54(m，2H)，1.71(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.54(d，2H，J＝6.5Hz)，6.61(d，1H，J＝8.7Hz)，7.22(m，1H)，7.31(m，4H)，7.66(t，1H，J＝6.0Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 419(M+H)+.
化合物71，3-二丙基-8-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.63(m，10H)，3.61(t，4H，J＝5.7Hz)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，6.91(d，1H，J＝9，0Hz)，8.12(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 397(M+H)+.
化合物81，3-二丙基-8-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.55(m，2H)，1.73(m，2H)，1.95(m，4H)，3.43(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，6.54(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 383(M+H)+.
化合物91，3-二丙基-8-{6-[4-甲基(全氫化-1，4-二氮雜-1-基)]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，1.88(m，2H)，2.47(m，5H)，2.60(m，2H)，3.64(t，2H.J＝6.0Hz)，3.77(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.78(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 426(M+2).
化合物101，3-二丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.81(d，3H，J＝4.5Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.08(q，1H，J＝4.5Hz)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 343(M+H)+.
化合物111，3-二丙基-8-[6-(4-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.59(m，2H)，1.71(m，2H)，3.71(s，3H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(1，2H，J＝7.2Hz)，4.45(d，2H，J＝6.3Hz)，6.58(d，1H，J＝9.0Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(t，1H)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 449(M+H)+.
化合物121，3-二丙基-8-[6-(3-甲基哌啶子基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，9H)，1.14(m，1H)，1.40-1.80(m，8H)，2.55(dt，1H，J1＝2.1Hz，J2＝10.5Hz)，2.86(dt，1H，J1＝2.1Hz，J2＝10.5Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，4.30(d，2H，J＝13.5Hz)，6.92(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 411(M+H)+.
化合物131，3-二丙基-8-[6-(2-羥丙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.26(m，2H)，3.77(m，1H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.76(d，1H，J＝4.5Hz)，6.60(d，1H，J＝9.0Hz)，7.10(t，1H，J＝6.0Hz)，7.99(d，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 387(M+H)+.
化合物141，3-二丙基-8-[6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.29(s，6H)，3.45(t，2H，J＝5.7Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.49(t，1H，J＝5.4Hz)，6.62(d，1H，J＝9.0Hz)，7.19(t，1H，J＝5.7Hz)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 417(M+H)+.
化合物151，3-二丙基-8-[6-(1-羥基-2-丙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)，1.56(m，2H)，1.74(m，2H)，3.27(m，2H)，3.46(m，1H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.74(t，1H，J＝5.4Hz)，6.56(d，1H，J＝9.0Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.98(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 387(M+H)+.
化合物161，3-二丙基-8-(6-嗎啉代-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.57(m，2H)，1.73(m，2H)，3.55(m，4H)，3.69(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.94(d，1H，J＝9.0Hz)，8.17(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.83(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 399(M+H)+.
化合物171，3-二丙基-8-(6-二甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.55(m，2H)，1.75(m，2H)，3.09(s，6H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 357(M+H)+.
化合物181，3-二丙基-8-{[6-(2-羥基乙氧基)乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.72(m，2H)，3.49(m，8H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.59(t，1H，J＝5.4Hz)，6.58(d，1H，J＝9.0Hz)，7.15(t，1H)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz)，13.42(8，1H).
MSm/z 417(M+H)+.
化合物191，3-二丙基-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.78(m，4H)，3.52(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 398(M+H)+.
化合物201，3-二丙基-8-[6-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.32(m，1H)，3.55(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.76(m，1H)，5.55(d，1H，J＝4.5Hz)，6.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.20-7.40(m，6H)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz)，13.42(s，1H).
MSm/z 449(M+H)+.
化合物211，3-二丙基-8-[6-(4-氨基甲基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.86(m，6H)，1.55(m，2H)，1.71(m，2H)，3.72(s，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.97(t，2H，J＝7.2Hz)，4.50(d，1H，J＝6.0Hz)，6.57(d，1H，J＝9.0Hz)，7.27(s，4H)，7.54(t，1H，J＝6.0Hz)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.68(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 448(M+H)+.
化合物221，3-二丙基-8-(6-苯基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.55(m，2H)，1.76(m，2H)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(t，2H，J＝7.5Hz)，6.93(m，2H)，7.29(t，2H，J＝7.8Hz)，7.68(d，2H，J＝7.8Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.87(d，1H，J＝2.4Hz)，9.45(s，1H).
MSm/z 405(M+H)+.
化合物231，3-二丙基-8-(6-環(huán)丙基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.44(m，2H)，0.72(m，2H)，0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.58(m，1H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.66(d，1H，J＝9.0Hz)，7.36(d，1H，J＝2.7Hz)，8.10(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.74(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 369(M+H)+.
化合物241，3-二丙基-8-[6-(6-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.62(d，2H，J＝6.0Hz)，6.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.25(m，2H)，7.73(m，2H0，804(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.51(d，1H，J＝4.8Hz)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 420(M+H)+.
化合物251，3-二丙基-8-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.21(s，3H)，2.38(t，4H，J＝4.8Hz)，3.59(t，4H，J＝4.8Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9.0Hz)，8.15(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.81(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 412(M+H)+.
化合物261，3-二丙基-8-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.71(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，4.56(d，2H，J＝5.7Hz)，6.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33(dd，1H，J1＝4.5Hz，J2＝7.8Hz)，7.71(m，2H)，8.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.43(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝4.5Hz)，8.55(d，1H，J＝1.8Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 420(M+H)+.
化合物271，3-二丙基-8-[6-(2-甲基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1HNMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.31(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.50(d，2H，J＝5.4Hz)，6.62(d，1H，J＝8.7Hz)，7.10-7.25(m，4H)7.51(t，1H，J＝5.4Hz)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 433(M+H)+.
化合物281，3-二丙基-8-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.5Hz)，3.49(m，2H)，3.70(s，3H)，3.73(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.55(d，1H，J＝9.0Hz)，6.74(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz)，6.85(m，2H)，7.17(t，1H，J＝5.4Hz).8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 493(M+H)+.
化合物291，3-二丙基-8-{6-[(N-丙基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，9H)，1.54(m，4H)，1.72(m，2H)，3.17(m，2H)，3.30(d，3H，J＝5.4Hz)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(t，2H，J＝7.5Hz)，7.43(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz)，9.29(t，1H，5.4Hz).
MSm/z 428(M+H)+.
化合物301，3-二丙基-8-[6-(3-戊基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，12H)，1.37-1.65(m，6H)，1.72(m，2H)，3.84(m，3H)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，6.54(d，1H，J＝8.7Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 399(M+H)+.
化合物311，3-二丙基-8-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.86(m，6H)，1.54(m，2H)，1.72(m，2H)，3.82-4.00(m，6H)，4.36(t，1H，J＝7.5Hz)，6.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.15-7.34(m，11H)，7.97(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.75(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 509(M+H)+.
化合物321，3-二丙基-8-{6-[2-(1-乙基吡咯烷甲基氨基)]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.04(t，2H，J＝7.2Hz)，1.50-1.86(m，8H)，2.12(m，1H)，2.25(m，1H)，2.58(m，1H)，2.86(m，1H)，3.09(m，2H)，3.51(m，1H)，3.84(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.60(d，1H，J＝9.0Hz)，6.98(br，1H)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 440(M+H)+.
化合物331，3-二丙基-8-[6-(3-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.54(m，2H)，1.72(m，2H)，3.71(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.8Hz)，3.99(t，2H，J＝7.8Hz)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，6.61(d，1H，J＝9.0Hz)，6.70-6.91(m，3H)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，7.64(t，1H，J＝6.0Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 449(M+H)+.
化合物341，3-二丙基-8-{6-[(N-苯基氨基甲?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，3.44(s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.02(t，2H，J＝7.5Hz)，7.04(t，1H，J＝7.2Hz)，7.32(t，2H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝9.0Hz)，7.60(m，3H)，8.47(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 462(M+H)+.
化合物351，3-二丙基-8-[6-(糠基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.73(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.52(d，2H，J＝5.7Hz)，6.27(d，1H，J＝3.0Hz)，6.38(m，1H)，6.3(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(m，2H)，8.03(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 409(M+H)+.
化合物361，3-二丙基-8-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.5Hz)，3.47(q，2H，t＝7.5Hz)，3.71(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.55(d，1H，J＝9.0Hz)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 463(M+H)+.
化合物371，3-二丙基-8-[6-(2-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.86(m，6H)，1.56(m，2H)，1.71(m，2H)，3.82(s，3H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz)，6.62(d，1H，J＝9.0Hz)，6.87(t，1H，J＝7.2Hz)，6.98(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20(m，2H0，7.46(t，1H，J＝6.0Hz)，8(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 449(M+H)+.
化合物381，3-二丙基-8-[6-(丙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，9H)，1.53(m，4H)，1.72(m，2H)，3.24(q，2H，J＝6.3Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，6.53(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13(t，1H，J＝5.7Hz)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 371(M+H)+.
化合物391，3-二丙基-8-[6-(環(huán)戊基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.40-1.75(m，10H)，1.72(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.17(m，1H)，6.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.10(d，1H，J＝6.6Hz)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 397(M+H)+.
化合物401，3-二丙基-8-[6-(環(huán)己基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.13-1.91(m，14H)，1.72(m，2H)，3.76(m，1H)，3.84(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，6.52(d，1H，J＝9.0Hz)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 411(M+H)+.
化合物411，3-二丙基-7-乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.33(t，3h，J＝7.2Hz)，1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.74(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 376(M+H)+.
化合物421，3-二丙基-7-(3-氟代丙基)-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.09(m，1H)，2.18(m，1H)，3.89(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，4.29(t，1H，J＝5.4Hz)，4.43(m，3H)，7.75(dd，1H，J1＝0.6Hz，J2＝8.4Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.74(dd，1H，J1＝0.6Hz，J2＝2.4Hz).
MSm/z 408(M+H)+.
化合物431，3-二丙基-7-甲基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(s，3H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，8.26(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.82(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 362(M+H)+.
化合物441，3-二丙基-7-(2-溴代乙基)-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.59(m，2H)，1.72(m，2H)，3.85(m，4H)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.66(t，2H，J＝6.0Hz)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，8.21(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.1Hz)，8.76(d，1H，J＝2.7Hz).
MSm/z 456(M+H)+.
化合物451，3-二丙基-8-[6-(2-噻吩甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.85(t，2H， J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.7Hz)，6.94-7.03(m，2H)，7.35(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝5.1Hz)，7.70(t，1H，J＝6.0Hz)，8.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.75(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 425(M+H)+.
化合物461，3-二丙基-8-{6-[N-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.89(m，6H)，1.56(m，2H)，1.73(m，2H)，3.43(s，3H)，3.73(s，3H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，4.02(t，2H，J＝7.2Hz)，6.89(dd，2H，J＝6.9Hz)，7.48(m，3H)，8.47(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，9.11(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 492(M+H)+.
化合物471，3-二丙基-8-[6-(N-煙酰甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.57(m，2H)，1.73(m，2H)，3.49(s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，7.35(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(dt，1H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，)，8.32(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.46(d，1H，J＝2.1)，8.54(d d，1H，J1＝2.1Hz，J2＝4.8Hz)，8.98(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 448(M+H)+.
化合物481，3-二丙基-8-{6-[N-(4-氟代苯基氨基甲?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，3.44(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，7.15(t，2H，J＝8.7Hz)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(m，2H)，8.47(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 480(M+H)+.
化合物491，3-二丙基-8-[6-(N-異煙酰甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，3.47(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，7.26(d，2H，J＝5.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.54(d，2H，J＝5.4Hz)，8.96(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 448(M+H)+.
化合物501，3-二丙基-8-[6-(N-甲氧基羰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 401(M+H)+。
化合物511，3-二丙基-8-{6-[N-苯基氨基甲?；?N-(2-苯基氨基甲酰氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)；δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，4.34(m，4H)，6.92-7.57(m，11H)，8.44(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz)，9.58(s(br)，1H).
MSm/z 611(M+H)+.
化合物521，3-二丙基-8-{6-[4-(N-苯基氨基甲?；?]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.73(m，2H)，3.57(m，4H)，3.67(m，4H)，3.86(t，2H，J＝7.2Hz)，4.01(t，2H，J＝7.2Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8Hz)，6.99(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(t，2H，J＝7.8Hz)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz)，8.19(dd，1H，J1=2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.61(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 517(M+H)+.
化合物531，3-二丙基-8-{6-[4-(N-異煙?；?]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.73(m，2H)，3.38(m，2H)，3.64(m，2H)，3.75(m，4H)，3.86(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，6.96(d，1H，J＝9.0Hz)，7.44(d，2H，J＝5.1Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.69(d，2H，J＝5.1Hz)，8.84(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 503(M+H)+.
化合物541-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.84(t，3H，J＝7.2Hz)，1.53(m，2H)，2.93(t，2H，J＝7.2Hz)3.67(s，3H)，3.83(t，2H，J＝7.2Hz)，4.20(t，2H，J＝7.2Hz)，6.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.98(d，1H，J＝2.4HzMSm/z 440(M+H)+.
化合物551-丙基-3-(甲氧基苯基乙基)-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.84(m，3H)，1.52(m，2H)，3.38(m，2H)，2.77(m，4H)，2.94(t，2H，J＝7.5Hz)，3.51(m，4H)，3.69(s，1H)，3.83(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(t，2H，J＝7.5Hz)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，8.14(d d，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.82(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 490(M+H)+.
化合物561，3-二丙基-8-[6-(4-吡啶基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.74(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，6.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，8.53(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，9.17(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z407(M+2)+.
化合物571，3-二丙基-8-{6-[4-(N-煙?；?]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.74(m，2H)，3.46-3.83(m，8H)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，6.96(d，1H，J＝9.0Hz)，7.50(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝7.8Hz)，7.89(d，J＝7.5Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.66(m，2H)，8.84(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 503(M+H)+.
化合物581，3-二丙基-8-[6-(六氫-1，4-二氮雜-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.74(m，4H)，2.66(t，2H，J＝5.4Hz)，2.86(t，2H，J＝5.4Hz)，3.68(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.72(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 412(M+H)+.
化合物591，3-二乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤1H NMR(DMSO，d6)δ1.14(t，3H，J＝6.9Hz)，1.26(t，3H，J＝6.9Hz)，3.94(q，2H，J＝6.9Hz)，4.09(q，2H，J＝6.9Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.46(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.07(d，1H，J＝2.4Hz).
MSm/z 320(M+H)+.
化合物601，3-二乙基-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 370(M+H)+。
化合物611，3-二乙基-8-{6-[(N-苯基氨基甲?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 434(M+H)+。
化合物621，3-二乙基-8-[6-(N-煙酰乙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 434(M+H)+。
化合物631，3-二乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 315(M+H)+。
化合物641，3-二乙基-8-[6-(N-煙酰甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 420(M+H)+。
化合物651，3-二乙基-8-[6-(N-煙酰環(huán)丙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 446(M+H)+。
化合物661，3-二環(huán)丙基甲基-8-(6-甲基氨基吡啶-3-基)黃嘌呤MSm/z 367(M+H)+。
化合物671-炔丙基-3-甲基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 311(M+H)+。
化合物688-[6-(2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-吡啶-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮MSm/z 410(M+H)+。
化合物691，3-二環(huán)丙基甲基-8-[6-(N-煙酰甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 472(M+H)+。
化合物701，3-二環(huán)丙基甲基-8-[6-(N-煙酰乙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 486(M+H)+。
化合物711，3-二烯丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 339(M+H)+。
化合物721-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-(6-甲基氨基吡啶-3-基)黃嘌呤MSm/z 342(M+H)+。
化合物731，3-二乙基-8-[6-(2-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 392(M+H)+。
化合物741，3-二乙基-8-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 392(M+H)+。
化合物751，3-二乙基-8-[6-(3-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 421(M+H)+。
化合物761，3-二丙基-8-{6-[2-(3-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 434(M+H)+。
化合物771，3-二乙基-8-{6-[2-(3-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 406(M+H)+。
化合物781，3-二丙基-8-{6-[2-(2-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 434(M+H)+。
化合物791，3-二乙基-8-{6-[2-(2-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 406(M+H)+。
化合物801，3-二乙基-8-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)黃嘌呤MSm/z 355(M+H)+。
化合物811，3-二乙基-8-{6-[2-(1-吡咯烷基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 398(M+H)+。
化合物821，3-二丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 387(M+H)+。
化合物831，3-二丙基-8-[6-(2-乙?；被一?氨基-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 414(M+H)+。
化合物841，3-二乙基-8-(6-溴-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 364(M+H)+。
化合物851，3-二丙基-8-{6-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 475(M+H)+。
化合物861，3-二乙基-8-{6-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 447(M+H)+。
化合物871，3-二乙基-8-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 398(M+H)+。
化合物881，3-二丙基-8-{6-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 476(M+H)+。
化合物891，3-二乙基-8-{6-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 448(M+H)+。
化合物901，3-二乙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 359(M+H)+。
化合物911-炔丙基-3-甲基-8-(6-溴-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 360(M+H)+。
化合物921，3-二乙基-8-{6-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 464(M+H)+。
化合物931-炔丙基-3-甲基-8-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 355(M+H)+。
化合物941，3-二乙基-8-{6-[N-異煙酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 464(M+H)+。
化合物951-[5-(1，3-二乙基-2，3，6，7-四氫-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基)吡啶-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-4-基)脲MSm/z 479(M+H)+。
化合物961，3-二甲基-8-(6-溴-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 460(M+H)+。
化合物971，3-二甲基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 287(M+H)+。
化合物981，3-二甲基-8-[6-(N-煙酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 392(M+H)+。
化合物991，3-二丙基-8-{6-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 492(M+H)+。
化合物1001-炔丙基-3-甲基-8-{6-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 359(M+H)+。
化合物1011-炔丙基-3-甲基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 416(M+H)+。
化合物1021，3-二丙基-8-(2，6-二氯-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 382(M+H)+。
化合物1031，3-二丙基-8-(2，6-二甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 372(M+H)+。
化合物1041，3-二丙基-8-[2，6-二(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 460(M+H)+。
化合物1051，3-二丙基-8-[2，6-二(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 582(M+H)+。
化合物1061，3-二丙基-8-[2，6-二(N-煙?；?N-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 670(M+H)+。
化合物1071，3-二乙基-8-{6-[N-(2-吡嗪羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 421(M+H)+。
化合物1081，3-二乙基-8-{6-[N-(異唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 410(M+H)+。
化合物1091，3-二丙基-8-{6-[N-(2-吡嗪羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 449(M+H)+。
化合物1101，3-二丙基-8-{6-[N-(異唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 438(M+H)+。
化合物1111，3-二丙基-8-{6-[N-(5-甲基異唑-3-基-3-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 452(M+H)+。
化合物1121，3-二丙基-8-{6-[N-(2-氯-6-甲氧基吡啶基-4-羰基)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 512(M+H)+。
化合物1131，3-二丙基-8-{6-[N-(異煙?；鵑-氧化物)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 464(M+H)+。
化合物1141-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 435(M+H)+。
化合物1151，3-二乙基-8-{6-[N-(異煙?；鵑-氧化物)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 436(M+H)+。
化合物1161，3-二烯丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 344(M+H)+。
化合物1171-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-[6-(N-煙酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 540(M+H)+。
化合物1181-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-[6-(N-(6-氯代煙酰基)甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 574(M+H)+。
化合物1191，3-二烯丙基-8-[6-(N-煙酰甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 444(M+H)+。
化合物1201，3-二烯丙基-8-{6-[N-(6-氯代煙酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 478(M+H)+。
化合物1211，3-二丙基-8-[6-(N-[6-(三氟代甲基)煙?；鵠甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 516(M+H)+。
化合物1221，3-二乙基-8-[6-(2-羥基-5-甲基)亞苯甲基肼基]-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 434(M+H)+。
化合物1231-環(huán)丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟代甲基)煙酰基]甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 446。
化合物1241，3-二乙基-8-[6-(溴代吡啶-3-亞甲肼基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 483(M+H)+。
化合物1251-環(huán)丙基-3-乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 327(M+H)+。
化合物1261-環(huán)丙基-3-丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 341(M+H)+。
化合物1271-丙基-3-環(huán)丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 341(M+H)+。
化合物1281-環(huán)丙基-3-丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 385(M+H)+。
化合物1291-環(huán)丙基-3-丙基-8-[6-(N-煙酰甲基氨基)-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 446(M+H)+。
化合物1301，3-二乙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 454(M+H)+。
化合物1311，3-二丙基-8-(2-氯-6-甲氧基乙基氨基-4-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 421(M+H)+。
化合物1321，3-二丙基-8-(2-氯-6-甲基氨基-4-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 377(M+H)+。
化合物1331，3-二丙基-8-{2-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-6-氯-4-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 527(M+H)+。
化合物1341，3-二丙基-8-[2-(N-煙酰基-N-甲基氨基)-6-氯-4-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 482(M+H)+。
化合物1351-環(huán)丙基-3-丙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 480(M+H)+。
化合物1361-乙基-3-環(huán)丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 327(M+H)+。
化合物1371-乙基-3-環(huán)丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 371(M+H)+。
化合物1381，3-二乙基-8-(6-肼基-3-吡啶基)黃嘌呤MSm/z 316(M+H)+。
化合物1391，3-二乙基-8-[6-(環(huán)丙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 341(M+H)+。
化合物1401，3-二乙基-8-[6-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 355(M+H)+。
化合物141N’-[5-(1，3-二乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-酰肼MSm/z 421(M+H)+。
化合物142N-[5-(1，3-二乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-N’-(吡啶-3-羰基)-酰肼MSm/z 526(M+H)+。
化合物1431，3-二乙基-8-[6-(乙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 329(M+H)+。
化合物1441，3-二乙基-8-[6-(N-煙酰環(huán)丙基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤MSm/z 460(M+H)+。
化合物1451-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤MSm/z 480(M+H)+。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R為氫、(C1-C5)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C5)烯基或(C3-C5)炔基；R1和R2獨立為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜環(huán)基、(C4-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基或(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基；X為具有1個氮原子并任選被1個、2個或3個非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或胺-N(R9)-間隔的5-10元雜芳基環(huán)；Z為-OR3、-SR3、鹵素、-S(O)m-NR4R5、-NR4R5或(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；每一個Z1獨立為(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-OR6、-SR6、鹵素、R6O(C1-C8)烷基、R7R8N(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NR7R8、R7R8N(C1-C8)烷基、-C(O)R6、-COOR6和-C(O)NR7R8；R3為(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基、(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基、-C(O)R6或-C(O)NR7R8；R4和R5獨立為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C6-C18)多環(huán)烷基、(C6-C18)多環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、-NR7R8、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)雜芳基、(C5-C10)雜芳基(C1-C8)烷基、-(C2-C4-Y)q-(CH2)2-4-X1、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)NR7R8或-S(O)2-NR7R8；或R4和R5與其連接的原子一起形成具有3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子并且環(huán)中任選包含1個、2個、3個或4個選自非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)和胺-N(R9)-的雜原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或芳環(huán)，其中所述環(huán)任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；X1為-OR6、-C(O)R6、-CO2R6或-NR7R8；和Y為氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-S(O)2-)和胺-N(R9)-；其中R1、R2、R3、R4和R5基團的烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Rd、-COORa和-C(O)NRbRc；其中R6為氫、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)雜環(huán)基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜芳基、(C4-C10)雜芳基(C1-C8)烷基；其中所述雜環(huán)基、雜芳基或芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；其中R7、R8和R9獨立為氫、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)雜芳基、-COORa、-C(O)Ra或-C(O)NRbRc，其中所述雜環(huán)基、雜芳基或芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；或R7和R8與其連接的原子一起形成具有3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或芳環(huán)，任選該環(huán)具有4-8個環(huán)原子并且任選環(huán)中包含1個、2個、3個或4個選自非過氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或胺-N(Rb)-的雜原子；Ra為氫或(C1-C6)烷基；Rb和Rc各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基；或Rb和Rc與其連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基、二氮雜基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；和其中n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；m為1或2；和q為1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基或鹵代(C1-C4)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(C3-C6)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基、芐基或(甲氧基苯基)乙基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為乙基、正丙基或烯丙基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基、苯基(C1-C4)烷基或(甲氧基苯基)乙基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或芐基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為乙基、正丙基或烯丙基。
15.權(quán)利要求1、9或14中任一項的化合物，其中Z為-OH、-O(C1-C4)烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基、(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORd、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基、(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與其連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜?；?、二氮雜?；?、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)，各自任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基或(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為(C6-C10)芳基、(C5-C6)雜芳基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-COORa和-C(O)NRbRc。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為吡啶基，任選被F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、-COORa或-CONHRa取代。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、甲基或乙基；R1和R2獨立為甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或正丁基；和X為在6位被Z取代的3-吡啶基，其中Z為(C4-C10)雜環(huán)基或-NR4R5，其中R4為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基和R5為-C(O)R6，其中R6為任選被1個、2個或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-C8)烷基、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc取代的雜芳基，其中Ra、Rb和Rc獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基或鹵代(C1-C4)烷基；R1與R2獨立為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或芐基。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F；R1與R2獨立為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或(甲氧基苯基)乙基。
32.權(quán)利要求1或29的化合物，其中X為咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、異喹啉基或喹啉基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
33.權(quán)利要求1或29的化合物，其中X為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，各自任選被1個、2個或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中-X(Z1)n-Z具有下式的結(jié)構(gòu)
35.權(quán)利要求34的化合物，其中-X(Z1)n-Z具有下式的結(jié)構(gòu)
36.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為-OH、-O(C1-C4)烷基、-OC(O)NR7R8、(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I，其中R4和R5獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C7-C12)芳烷基、(C5-C6)雜芳基或(C5-C6)雜芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。
37.權(quán)利要求1或29的化合物，其中Z為-NR4R5。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與其連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜?；?、二氮雜?；?、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)，其中所述環(huán)任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5獨立為氫、(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)雜芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5獨立為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基芐基、氨基甲基芐基、甲氧基芐基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為甲基、甲氧基或吡啶基，R7為苯基、氟代苯基或甲氧基苯基。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、甲基或乙基；R1與R2獨立為甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、異丁基；且Z為(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被1個、2個、3個或4個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羥基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自以下基團
44.權(quán)利要求1或29的化合物，其中-X(Z1)n-Z選自以下基團
45.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為正丙基；R為氫和n為0。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中-X(Z1)n-Z選自以下基團
47.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為以下化合物或其藥學上可接受的鹽1)1，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；2)1，3-二丙基-8-(6-乙基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；3)1，3-二丙基-8-[6-(2-羥乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；4)1，3-二丙基-8-[6-(4-乙?；哙夯?-3-吡啶基]黃嘌呤；5)1，3-二丙基-8-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)黃嘌呤；6)1，3-二丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；7)1，3-二丙基-8-[6-(2-羥丙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；8)1，3-二丙基-8-[6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；9)1，3-二丙基-8-{[6-(2-羥基乙氧基)乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；和10)1，3-二丙基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤。
48.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為以下化合物或其藥學上可接受的鹽1)1，3-二乙基-8-[6-(N-煙?；一被?-3-吡啶基]黃嘌呤；2)1，3-二乙基-8-[6-(N-煙酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；3)8-[6-(2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-吡啶-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；4)1，3-二丙基-8-[6-(2-乙?；被一?氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；5)1-[5-(1，3-二乙基-2，3，6，7-四氫-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基)吡啶-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-4-基)脲；6)1，3-二甲基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；7)1-炔丙基-3-甲基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；8)1，3-二乙基-8-{6-[N-(異唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；9)1，3-二丙基-8-{6-[N-(2-吡嗪羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；10)1，3-二丙基-8-{6-[N-(異唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；11)1-環(huán)丙基-3-丙基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；和12)1，3-二乙基-8-[6-(N-煙?；h(huán)丙基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤。
49.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽1)1，3-二丙基-8-{6-[4-甲基(全氫化-1，4-二氮雜-1-基)]-3-吡啶基}黃嘌呤；2)1，3-二丙基-8-[6-(1-羥基-2-丙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；3)1，3-二丙基-8-(6-嗎啉代-3-吡啶基)黃嘌呤；4)1，3-二丙基-8-(6-二甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；5)1，3-二丙基-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤；6)1，3-二丙基-8-[6-(4-氨基甲基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；7)1，3-二丙基-8-(6-環(huán)丙基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；8)1，3-二丙基-8-[6-(N-異煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；和9)1，3-二丙基-8-[6-(六氫-1，4-二氮雜-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤。
50.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽1)1，3-二環(huán)丙基甲基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；2)1，3-二環(huán)丙基甲基-8-[6-(N-煙酰基乙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；3)1，3-二乙基-8-[6-(2-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；4)1，3-二乙基-8-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；5)1，3-二乙基-8-[6-(3-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；6)1，3-二丙基-8-{6-[2-(2-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；7)1，3-二乙基-8-{6-[2-(1-吡咯烷基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；8)1，3-二丙基-8-{6-[N-(5-甲基異唑-3-基-3-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；和9)1，3-二乙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤。
51.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽，任選以其單一的立體異構(gòu)體或各種立體異構(gòu)體混合物5的形式1)1，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；2)1-丙基-3-炔丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；3)1，3-二丙基-8-(6-乙基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；4)1，3-二丙基-8-[6-(2-羥乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；5)1，3-二丙基-8-[6-(4-乙?；哙夯?-3-吡啶基]黃嘌呤；6)1，3-二丙基-8-[6-(芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；7)1，3-二丙基-8-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]黃嘌呤；8)1，3-二丙基-8-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)黃嘌呤；9)1，3-二丙基-8-{6-[4-甲基(全氫化-1，4-二氮雜-1-基)]-3-吡啶基}黃嘌呤；10)1，3-二丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；11)1，3-二丙基-8-[6-(4-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；12)1，3-二丙基-8-[6-(3-甲基哌啶子基)-3-吡啶基]黃嘌呤；13)1，3-二丙基-8-[6-(2-羥丙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；14)1，3-二丙基-8-[6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；15)1，3-二丙基-8-[6-(1-羥基-2-丙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；16)1，3-二丙基-8-(6-嗎啉代-3-吡啶基)黃嘌呤；17)1，3-二丙基-8-(6-二甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；18)1，3-二丙基-8-{[6-(2-羥基乙氧基)乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；19)1，3-二丙基-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤；20)1，3-二丙基-8-[6-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；21)1，3-二丙基-8-[6-(4-氨基甲基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；22)1，3-二丙基-8-(6-苯基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；23)1，3-二丙基-8-(6-環(huán)丙基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；24)1，3-二丙基-8-[6-(6-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；25)1，3-二丙基-8-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤；26)1，3-二丙基-8-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；27)1，3-二丙基-8-[6-(2-甲基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；28)1，3-二丙基-8-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；29)1，3-二丙基-8-{6-[(N-丙基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；30)1，3-二丙基-8-[6-(3-戊基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；31)1，3-二丙基-8-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；32)1，3-二丙基-8-{6-[2-(1-乙基吡咯烷-1-基甲基氨基)]-3-吡啶基}黃嘌呤；33)1，3-二丙基-8-[6-(3-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；34)1，3-二丙基-8-{6-[(N-苯基氨基甲?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；35)1，3-二丙基-8-[6-(糠基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；36)1，3-二丙基-8-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；37)1，3-二丙基-8-[6-(2-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；38)1，3-二丙基-8-[6-(丙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；39)1，3-二丙基-8-[6-(環(huán)戊基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；40)1，3-二丙基-8-[6-(環(huán)己基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；41)1，3-二丙基-7-乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；42)1，3-二丙基-7-(3-氟代丙基)-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；43)1，3-二丙基-7-甲基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；44)1，3-二丙基-7-(2-溴代乙基)-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；45)1，3-二丙基-8-[6-(2-噻吩甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；46)1，3-二丙基-8-{6-[N-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；47)1，3-二丙基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；48)1，3-二丙基-8-{6-[N-(4-氟代苯基氨基甲?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；49)1，3-二丙基-8-[6-(N-異煙酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；50)1，3-二丙基-8-[6-(N-甲氧基羰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；51)1，3-二丙基-8-{6-[N-苯基氨基甲酰基-N-(2-苯基氨基甲?；趸一?氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；52)1，3-二丙基-8-{6-[4-(N-苯基氨基甲?；?]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黃嘌呤；53)1，3-二丙基-8-{6-[4-(N-異煙酰基)]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黃嘌呤；54)1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；55)1-丙基-3-(甲氧基苯基乙基)-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤；56)1，3-二丙基-8-[6-(4-吡啶基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；57)1，3-二丙基-8-{6-[4-(N-煙酰基)]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黃嘌呤；58)1，3-二丙基-8-[6-(六氫-1，4-二氮雜-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤；59)1，3-二乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；60)1，3-二乙基-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤；61)1，3-二乙基-8-{6-[(N-苯基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；62)1，3-二乙基-8-[6-(N-煙?；一被?-3-吡啶基]黃嘌呤；63)1，3-二乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；64)1，3-二乙基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；65)1，3-二乙基-8-[6-(N-煙?；h(huán)丙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；66)1，3-二環(huán)丙基甲基-8-(6-甲基氨基吡啶-3-基)黃嘌呤；67)1-炔丙基-3-甲基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；68)8-[6-(2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-吡啶-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；69)1，3-二環(huán)丙基甲基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；70)1，3-二環(huán)丙基甲基-8-[6-(N-煙?；一被?-3-吡啶基]黃嘌呤；71)1，3-二烯丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；72)1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-(6-甲基氨基吡啶-3-基)黃嘌呤；73)1，3-二乙基-8-[6-(2-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；74)1，3-二乙基-8-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；75)1，3-二乙基-8-[6-(3-甲氧基芐基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；76)1，3-二丙基-8-{6-[2-(3-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；77)1，3-二乙基-8-{6-[2-(3-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；78)1，3-二丙基-8-{6-[2-(2-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；79)1，3-二乙基-8-{6-[2-(2-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；80)1，3-二乙基-8-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)黃嘌呤；81)1，3-二乙基-8-{6-[2-(1-吡咯烷基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；82)1，3-二丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；83)1，3-二丙基-8-[6-(2-乙?；被一?氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；84)1，3-二乙基-8-(6-溴-3-吡啶基)黃嘌呤；85)1，3-二丙基-8-{6-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤；86)1，3-二乙基-8-{6-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤；87)1，3-二乙基-8-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黃嘌呤；88)1，3-二丙基-8-{6-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤；89)1，3-二乙基-8-{6-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黃嘌呤；90)1，3-二乙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；91)1-炔丙基-3-甲基-8-(6-溴-3-吡啶基)黃嘌呤；92)1，3-二乙基-8-{6-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；93)1-炔丙基-3-甲基-8-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黃嘌呤；94)1，3-二乙基-8-{6-[N-異煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；95)1-[5-(1，3-二乙基-2，3，6，7-四氫-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基)吡啶-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-4-基)脲；96)1，3-二甲基-8-(6-溴-3-吡啶基)黃嘌呤；97)1，3-二甲基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；98)1，3-二甲基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；99)1，3-二丙基-8-{6-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；100)1-炔丙基-3-甲基-8-{6-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；101)1-炔丙基-3-甲基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；102)1，3-二丙基-8-(2，6-二氯-3-吡啶基)黃嘌呤；103)1，3-二丙基-8-(2，6-二甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；104)1，3-二丙基-8-[2，6-二(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黃嘌呤；105)1，3-二丙基-8-[2，6-二(N-煙酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；106)1，3-二丙基-8-[2，6-二(N-煙?；?N-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黃嘌呤；107)1，3-二乙基-8-{6-[N-(2-吡嗪羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；108)1，3-二乙基-8-{6-[N-(異唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；109)1，3-二丙基-8-{6-[N-(2-吡嗪羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；110)1，3-二丙基-8-{6-[N-(異唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；111)1，3-二丙基-8-{6-[N-(5-甲基異唑-3-基-3-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；112)1，3-二丙基-8-{6-[N-(2-氯-6-甲氧基吡啶基-4-羰基)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；113)1，3-二丙基-8-{6-[N-(異煙?；鵑-氧化物)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；114)1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；115)1，3-二乙基-8-{6-[N-(異煙酰基N-氧化物)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；116)1，3-二烯丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黃嘌呤；117)1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-[6-(N-煙酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；118)1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；119)1，3-二烯丙基-8-[6-(N-煙?；谆被?-3-吡啶基]黃嘌呤；120)1，3-二烯丙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；121)1，3-二丙基-8-[6-(N-[6-(三氟代甲基)煙酰基]甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；122)1，3-二乙基-8-[6-(2-羥基-5-甲基)亞苯甲基肼基]-3-吡啶基]黃嘌呤；123)1，3-二乙基-8-[6-(溴代吡啶-3-亞甲肼基)-3-吡啶基]黃嘌呤；124)1-環(huán)丙基-3-乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；125)1-環(huán)丙基-3-丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；126)1-丙基-3-環(huán)丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；127)1-環(huán)丙基-3-丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；128)1-環(huán)丙基-3-丙基-8-[6-(N-煙酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；129)1，3-二乙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；130)1，3-二丙基-8-(2-氯-6-甲氧基乙基氨基-4-吡啶基)黃嘌呤；131)1，3-二丙基-8-(2-氯-6-甲基氨基-4-吡啶基)黃嘌呤；132)1，3-二丙基-8-{2-[N-煙?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基]-6-氯-4-吡啶基}黃嘌呤；133)1，3-二丙基-8-[2-(N-煙酰基-N-甲基氨基)-6-氯-4-吡啶基]黃嘌呤；134)1-環(huán)丙基-3-丙基-8-{6-[N-(6-氯代煙酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤；135)1-乙基-3-環(huán)丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黃嘌呤；136)1-乙基-3-環(huán)丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黃嘌呤；137)1，3-二乙基-8-(6-肼基-3-吡啶基)黃嘌呤；138)1，3-二乙基-8-[6-(環(huán)丙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；139)1，3-二乙基-8-[6-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；140)N’-[5-(1，3-二乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-酰肼；141)N-[5-(1，3-二乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-N’-(吡啶-3-羰基)-酰肼；142)1，3-二乙基-8-[6-(乙基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；143)1，3-二乙基-8-[6-(N-煙?；h(huán)丙基甲基氨基)-3-吡啶基]黃嘌呤；和144)1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-{6-[N-(6-氯代煙?；?甲基氨基]-3-吡啶基}黃嘌呤。
52.一種藥物組合物，所述組合物包含(a)治療有效量的權(quán)利要求1的化合物；和(b)藥學上可接受的賦形劑。
53.一種藥物組合物，所述組合物包含(a)治療有效量的權(quán)利要求51的化合物；和(b)藥學上可接受的賦形劑。
54.一種預(yù)防或治療哺乳動物中的病理狀況或癥狀的治療方法，其中涉及腺苷A2B受體的活性并需要其拮抗作用，所述治療方法包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
55.一種治療哮喘、變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性疾病或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予需要接受這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
56.一種治療腹瀉疾病、抗胰島素性、糖尿病、癌癥、局部缺血/再灌注損傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病變或高壓氧誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變的方法，所述方法包括給予需要接受這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
57.一種預(yù)防或治療哺乳動物中的病理狀況或癥狀的治療方法，其中涉及腺苷A2B受體的活性并需要其拮抗作用，所述治療方法包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
58.權(quán)利要求1的化合物在醫(yī)學療法中的用途。
59.權(quán)利要求1的化合物在制造用于治療哺乳動物如人類疾病的藥物中的用途。
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本發(fā)明提供了為A
文檔編號C07D473/02GK1894250SQ200480031455
公開日2007年1月10日 申請日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者G·王, J·M·里格爾, R·D·湯普森 申請人:腺苷治療有限責任公司