專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備脫品醇的工業(yè)合成方法
本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱(chēng)用于制備脫品醇的工業(yè)合成方法，申請(qǐng)日2002年6月8日；申請(qǐng)?zhí)?2812867.2)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及一種工業(yè)上使用的、用于制備脫品醇(Tropenol)必要時(shí)以其酸加成鹽形式的新穎的制備方法。
背景技術(shù)：
化合物脫品醇由現(xiàn)有技術(shù)已公開(kāi)，并且具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物可用作制備有效藥用化合物的起始化合物。例如與此有關(guān)的化合物是是替托品溴化物(Tiotropiumbromid)、異丙托溴銨或BEA2108。這些藥物有效的結(jié)構(gòu)特征是具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 替托品溴化物異丙托溴銨BEA2108由于上述這些化合物具有高活性，要求通過(guò)高效的合成方法以使其盡可能制備高純度的化合物。特別是一般用于治療的化合物必需滿(mǎn)足的高純度要求，應(yīng)使起始化合物中的雜質(zhì)含量盡可能低。如果用作起始化合物的物質(zhì)含有較高雜質(zhì)，經(jīng)常導(dǎo)致對(duì)最終產(chǎn)品的純化變得困難，因?yàn)殚_(kāi)始摻入的雜質(zhì)在后來(lái)的合成步驟中仍然存在，而分離時(shí)導(dǎo)致產(chǎn)率下降。尤其是當(dāng)形成的副產(chǎn)物或雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與各主要產(chǎn)物之間的差別很小時(shí)，會(huì)出現(xiàn)這種情況。
在該背景下，本發(fā)明的任務(wù)是提供一種工業(yè)上可以生產(chǎn)的、優(yōu)選以其酸加成鹽形式存在的脫品醇的制備方法，這種方法的產(chǎn)率高，尤其是產(chǎn)品的純度高。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的上述目的通過(guò)以下的描述實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明涉及一種用于式(1)脫品醇，必要時(shí)以其酸加成鹽形式的脫品醇的工業(yè)制備方法，其特征在于在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在活化金屬鹽，優(yōu)選在有活化鐵鹽或銅鹽的存在下通過(guò)鋅來(lái)還原式(II)的莨菪品酯(scoping ester)，任選地其酸加成鹽以及其水合物，接著在合適堿的作用下皂化以形成式(1)的脫品醇。
式(II)中R代表選自C1-C4-烷基和C1-C4-亞烷基-苯基的基團(tuán)，其中的每個(gè)基團(tuán)可以被羥基或C1-C4-烷氧基取代。
本發(fā)明中的C1-C4-烷基是指具有不多于4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。本發(fā)明中的C1-C4-亞烷基-苯基是指苯基通過(guò)支鏈或直鏈的亞烷基橋連接至多4個(gè)碳原子。例如芐基、苯基-2-乙基、苯基-1-乙基、苯基-3-丙基、苯基-2-丙基等。無(wú)論是C1-C4-烷基，還是C1-C4-亞烷基-苯基，除了另有說(shuō)明，均可被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或C1-C4-烷氧基取代。
優(yōu)選地本發(fā)明涉及一種用于制備式(1)脫品醇、必要時(shí)以其酸加成鹽形式的脫品醇的方法，其特征是使用式(II′)的茛菪胺，作為式(II)的茛菪品衍生物必要時(shí)使用其酸加成鹽以及其水合物。
本發(fā)明的目的通過(guò)以下來(lái)實(shí)現(xiàn)。
1.一種用于制備式(1)脫品醇，必要時(shí)其酸加成鹽形式的脫品醇的方法，其特征在于在適當(dāng)?shù)娜軇┲校诨罨饘冫}，優(yōu)選活化鐵鹽或銅鹽的存在下通過(guò)鋅來(lái)還原式(II)的茛菪品酯，接著使用合適的堿皂化以得到式(1)的脫品醇， 式中R代表選自C1-C4-烷基和C1-C4-亞烷基-苯基的基團(tuán)，其中的每個(gè)基團(tuán)可以被羥基或C1-C4-烷氧基取代。
2.根據(jù)條目1的方法，其特征在于將式(II′)的莨菪胺，必要時(shí)其酸加成鹽形式以及水合物形式用作莨菪品衍生物。
3.根據(jù)條目1或2的方法，其特征在于第一步，將鋅加入一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?，第二步，必要時(shí)在用適當(dāng)?shù)幕罨瘎┗罨?，添加金屬鹽，第三步添加式(II)的化合物，必要時(shí)以其酸加成鹽形式和/或其水合物形式加入，第四步，借助一種合適的堿皂化酯官能團(tuán)，接著分離式(I)化合物，必要時(shí)其酸加成鹽形式的化合物。
4.根據(jù)條目1、2或3的方法，其特征在于所述的金屬鹽采用Fe-(III)或Cu-(II)鹽，優(yōu)選其鹵化物。
5.根據(jù)條目4的方法，其特征在于所述的鹽選自FeCl3、CuCl2、CuI2、CuBr2和CuBr2-二甲硫復(fù)合物，優(yōu)選CuBr2。
6.式(II)化合物，必要時(shí)以其酸加成鹽以及其水合物形式存在的化合物的用途，用作制備治療用活性化合物的起始原料， 式中R代表選自C1-C4-烷基和C1-C4-亞烷基-苯基的基團(tuán)，其中的每個(gè)基團(tuán)可以被羥基或C1-C4-烷氧基取代。
7.按照條目6的用途，它用于制備替托品溴化物、異丙托溴銨或BEA2108，優(yōu)選替托品溴化物。
根據(jù)本發(fā)明，可以按下述方法實(shí)施本發(fā)明的方法制備脫品醇。將溶劑優(yōu)選置于惰性氣氛，特別優(yōu)選氮?dú)夥障碌囊粋€(gè)合適的反應(yīng)器中。本發(fā)明適用的溶劑是選自甲醇、乙醇和異丙醇的醇類(lèi)或水，按本發(fā)明優(yōu)先考慮用水。根據(jù)本發(fā)明，每摩爾式(II)化合物使用的溶劑量為0.25-5升，優(yōu)選0.5-3升，特別是0.75-1.5升。在劇烈攪拌下，向所述溶劑中加入鋅，優(yōu)選鋅粉，更優(yōu)選平均粒徑＜80微米，特別是＜70微米的鋅粉。每摩爾式(II)化合物要求使用至少1摩爾鋅。按照本發(fā)明優(yōu)選使用過(guò)量鋅。每摩爾式(II)化合物優(yōu)選使用1.2-3.5摩爾，特別優(yōu)選1.5-3.0摩爾的鋅。本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，每摩爾式(II)化合物使用1.8-2.5摩爾的鋅。在加完鋅后，必需對(duì)它們進(jìn)行活化。活化過(guò)程可通過(guò)添加例如HI、HBr或HCl實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選使用HI，最好是其水溶液，特別是濃縮的水溶液作為活化劑進(jìn)行活化。每摩爾式(II)化合物例如必需添加0.05-0.25摩爾，優(yōu)選0.08-0.2摩爾活化劑。在添加活化劑前，提高初始混合物的溫度是有利的。然后在高于50℃，優(yōu)選55-90℃，特別優(yōu)選60-80℃的溫度下加熱混合物。接著將金屬鹽加入到的在所用溶劑中的鋅懸浮液中必要時(shí)通過(guò)上述制劑中之一進(jìn)行活化。本發(fā)明范圍內(nèi)可使用的金屬鹽的實(shí)例是鐵鹽(優(yōu)選Fe-(III)-鹽)或銅鹽(優(yōu)選Cu-(II)-鹽)，優(yōu)選其鹵化物。優(yōu)選使用的鐵鹽是FeCl3。但是，本發(fā)明方法中特別優(yōu)選使用Cu-(II)-鹽，它們選自CuCl2、CuI2、CuBr2和CuBr2-二甲硫復(fù)合物，而本發(fā)明中最好選擇CuBr2。根據(jù)本發(fā)明每摩爾式(II)化合物可添加化學(xué)計(jì)量的金屬鹽，優(yōu)選的用量為0.01至＜1摩爾。每摩爾起始化合物(II)優(yōu)選使用0.05-0.5摩爾，最好0.075-0.2摩爾金屬鹽。金屬鹽可按物質(zhì)或溶解形式加入鋅懸浮液中。按照本發(fā)明，金屬鹽優(yōu)選置于上述溶劑中之一，然后以溶解或懸浮的形式加入到鋅懸浮液中。特別優(yōu)選地是使用已用于攝取鋅的溶劑以制備金屬鹽溶液或懸浮液。根據(jù)本發(fā)明，每摩爾金屬鹽使用0.5-1.5升，優(yōu)選0.6-1.0升溶劑以制備金屬鹽溶液或懸浮液。然后在攪拌下將該溶液或懸浮液加入上述鋅混合物中。
然后將式(II)的化合物加入按上述方法制備的鋅混合物中。如果需要，添加也可以以式(II)的酸加成鹽形式進(jìn)行。本發(fā)明使用的酸加成鹽優(yōu)選選自鹽酸鹽、溴化氫鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽、四氟硼酸鹽和六氟磷酸鹽，其中鹽酸鹽和溴化氫鹽是特別優(yōu)選的。至于式(II)化合物的酸加成鹽即使有也包括其水合物形式。當(dāng)直接添加上述酸加成鹽時(shí)，它們可以以物質(zhì)或溶解形式加入原鋅混合物中。如果酸加成鹽是以溶解形式添加，則建議將式(II)化合物的酸加成鹽置于上述的一種溶劑中。優(yōu)選地使用那些已用于制備鋅懸浮液中的溶劑制備溶液。根據(jù)本發(fā)明，每摩爾式(II)酸加成鹽使用0.5-1.5升，優(yōu)選0.6-1.0升溶劑。
或者，開(kāi)始在適宜的溶劑中可以借助于相應(yīng)的酸在單獨(dú)的試驗(yàn)裝置中使游離堿形式的式(II)化合物轉(zhuǎn)化為溶解酸加成鹽，接著將該溶液加入上述鋅混合物中。在這種情況下，可以采用上述提到的溶劑作為溶劑。最好使用已用于制備上述鋅懸浮液的一些溶劑。根據(jù)本發(fā)明，每摩爾式(II)的游離堿優(yōu)選使用0.5-1.5升，優(yōu)選0.6-1.0升溶劑。接著將所形成的懸浮液和要求形成酸加成鹽即鹽酸鹽、溴化氫、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽、四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽的相應(yīng)的酸相結(jié)合。每摩爾式(II)的游離堿至少添加1摩爾的有關(guān)酸。然而，在本發(fā)明的方法中，當(dāng)然也可使用過(guò)量的酸(即每摩爾堿(II)使用1.1至約2摩爾酸)。按照本發(fā)明最好使用化合物(II)的鹽酸鹽或溴化氫。鹽酸既可添加水溶液形式，也可添加其氣態(tài)形式，優(yōu)選添加水溶液形式的鹽酸。優(yōu)選是將濃鹽酸(36％)溶解在水中而添加。如果使用溴化氫(這在本發(fā)明中是特別優(yōu)選的)，那么同樣可以以水溶液或氣態(tài)形式添加，其中，優(yōu)選是以水溶液形式。優(yōu)選地將濃溴化氫(62％)溶解于水中而添加。通過(guò)向在有關(guān)溶劑中的式(II)游離堿的懸浮液中添加一種上述的酸，其pH調(diào)節(jié)至3.5-5.5，優(yōu)選4.5-5。
將上述和任選地按不同方式得到的式(II)酸加成鹽的溶液添加到所述鋅懸浮液中。必要時(shí)，添加過(guò)程例如可以在升溫的條件下進(jìn)行。如果在添加活化劑之前已經(jīng)加熱混合物，則進(jìn)行這種升溫是合理的。若添加是在升高的溫度下進(jìn)行，則按照本發(fā)明，適宜的溫度為高于50℃，優(yōu)選55-90℃，特別優(yōu)選60-80℃。
添加結(jié)束后，在50-100℃，優(yōu)選60-95℃，特別優(yōu)選約70-85℃的溫度下攪拌反應(yīng)混合物。根據(jù)所選擇的溶劑，如果所使用的溶劑是在低于上述最高溫度的溫度下沸騰，則在上述溫度范圍內(nèi)提到的最高溫度自然要變低。在恒溫下繼續(xù)攪拌，直到反應(yīng)完全(0.5-4小時(shí))。反應(yīng)進(jìn)程可通過(guò)例如薄層色譜法進(jìn)行控制。
反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物混合適當(dāng)?shù)膲A以皂化酯官能團(tuán)。堿最好是無(wú)機(jī)堿，它們選自堿金屬-或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬-或堿土金屬醇化物和堿金屬-或堿土金屬氫氧化物。這里，特別優(yōu)選使用鋰、鈉、鉀和鈣的氫氧化物，最好是鈉或鉀的氫氧化物。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用氫氧化鈉作為堿。上述的堿可以以純堿或優(yōu)選是以水的濃溶液形式使用。例如，如果根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用的堿是氫氧化鈉，則優(yōu)選添加濃度至少為40重量％的堿水溶液。每摩爾式(II)原始化合物要求使用至少是化學(xué)計(jì)量的堿。當(dāng)然也可使用過(guò)量堿。堿的添加可以在0-50℃，優(yōu)選10-40℃，特別優(yōu)選20-30℃的溫度下進(jìn)行，也可以在添加堿后立刻調(diào)節(jié)到上述溫度。在該溫度下繼續(xù)攪拌，直到反應(yīng)完全(根據(jù)添加量為12-24小時(shí))。添加量少時(shí)(例如千克規(guī)模)，皂化可以在升高的溫度(50-100℃，優(yōu)選55-90℃，特別優(yōu)選60-80℃)下進(jìn)行。這樣可將反應(yīng)時(shí)間縮短至約15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選0.5-3小時(shí)。反應(yīng)的進(jìn)程例如可通過(guò)薄層色譜法進(jìn)行控制。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)在攪拌下，將溫度調(diào)到0-50℃，優(yōu)選15-45℃，并過(guò)濾除去鋅鹽。過(guò)濾器的殘余物必要時(shí)用反應(yīng)用溶劑進(jìn)行洗滌。對(duì)萃取，用有機(jī)溶劑萃取合并的濾液，所述有機(jī)溶劑與反應(yīng)選擇的溶劑是不混溶的到稍有混溶。有機(jī)溶劑優(yōu)選選自甲基-叔-丁醚、二氯甲烷和氯仿，優(yōu)選使用二氯甲烷。根據(jù)本發(fā)明，每摩爾式(II)化合物使用0.5-5，優(yōu)選0.75-4升有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。按本發(fā)明萃取進(jìn)行3-8次，優(yōu)選4-6次。萃取結(jié)束后，合并有機(jī)相，對(duì)有機(jī)溶劑進(jìn)行真空蒸餾。
將殘留的粗產(chǎn)物溶解在選自甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選異丙醇的一種有機(jī)溶劑中。按本發(fā)明，每摩爾式(II)原來(lái)化合物使用0.1-2.0升，優(yōu)選0.3-1.0升的上述溶劑。通過(guò)過(guò)濾從沉淀的固體(酸RCOOH的金屬鹽，其中R具有前述的含義)中分離出獲得的溶液。濾液含有其游離堿形式的式(I)脫品醇。如果在下一個(gè)反應(yīng)中使用游離堿，則在該點(diǎn)上在真空中蒸餾掉溶劑。殘留的游離堿無(wú)需再進(jìn)一步提純便可用于下一步的合成過(guò)程。但是，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將脫品醇的游離堿轉(zhuǎn)化為一種酸加成鹽。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所謂的脫品醇的酸加成鹽是指選自鹽酸鹽、溴化氫鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽、四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽的鹽。在此，特別優(yōu)選的鹽是溴化氫和鹽酸鹽，按本發(fā)明，特別有意義的是脫品醇的鹽酸鹽。為了制備酸加成鹽，將濾液冷卻到-10-20℃，優(yōu)選-5-15℃。接著向由此形成的懸浮液中添加形成酸加成鹽即鹽酸鹽、溴化氫鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽、四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽所需的對(duì)應(yīng)酸。每摩爾式(II)的原始游離堿使用至少1摩爾的有關(guān)酸。，在本發(fā)明的方法范圍內(nèi)可以使用過(guò)量的酸(即每摩爾原始?jí)A(II)使用1.1至約2-3摩爾酸)。按本發(fā)明優(yōu)選制備脫品醇的鹽酸鹽。為此所需的鹽酸，既可以是溶液形式的，又可以是氣態(tài)形式的。優(yōu)選地將氣態(tài)形式的鹽酸鹽加入到在單獨(dú)反應(yīng)器中的上述溶劑中直至飽和。特別優(yōu)選地是，為制備這種HCl溶液，使用用于制備脫品醇濾液的溶劑。將一種上述的酸添加到脫品醇(I)的游離堿溶液中，直到pH達(dá)到1.5-6.5，優(yōu)選2-6。加完酸后，優(yōu)選地可在恒溫下再攪拌0.5-2小時(shí)。最后分離沉淀的脫品醇的酸加成鹽，并任選地用一種選自丙酮、甲基異丁基酮和甲基乙基酮，優(yōu)選丙酮溶劑進(jìn)行洗滌并真空干燥。
正如上文所述的，采用本發(fā)明方法制備的脫品醇是制備治療用活性化合物的有效起始化合物例如替托品溴化物、異丙托溴銨或BEA2108。由于按將本發(fā)明制得的脫品醇的高純度，所以可以以藥物應(yīng)用中所必要的規(guī)定制備上述的活性物質(zhì)。
因此，與此對(duì)應(yīng)的，本發(fā)明的目的在于將脫品醇，必要時(shí)以其酸加成鹽形式的脫品醇作為制備治療用活性化合物例如替托品溴化物、異丙托溴銨或BEA2108，優(yōu)選替托品溴化物起始原料的用途。
另外，本發(fā)明涉及式(II)化合物的應(yīng)用，必要時(shí)以其酸加成鹽形式以及其水合物形式的用途，它用作制備治療用活性化合物例如替托品溴化物、異丙托溴銨或BEA2108，優(yōu)選替托品溴化物的起始原料。
式中R代表選自C1-C4-烷基和C1-C4-亞烷基-苯基的基團(tuán)，其中的每個(gè)基團(tuán)可以被羥基或C1-C4-烷氧基取代。
本發(fā)明優(yōu)選涉及莨菪胺，必要時(shí)其酸加成鹽形式以及其水合物形式的用途，它用作制備治療用活性化合物例如替托品溴化物、異丙托溴銨或BEA2108，優(yōu)選替托品溴化物的起始原料。
示于反應(yīng)路徑1的方法可用于由脫品醇制備替托品溴化物。
反應(yīng)路徑1先使按照本發(fā)明制備的脫品醇(I)與二-(2-噻吩基)-乙醇酸衍生物(III)反應(yīng)，形成二-(2-噻吩基)-乙醇酸-脫品醇酯(IV)。通過(guò)氧化烯烴的雙鍵將酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的莨菪品酯(V)，由該莨菪品酯與甲基溴化物反應(yīng)制得替托品溴化物。
因此，本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的方面涉及制備替托品溴化物的方法， 其特征在于第一步將式(II)的莨菪品酯，必要時(shí)其酸加成鹽在合適的溶劑中在有活化金屬鹽，優(yōu)選有活化鐵鹽或銅鹽的存在下通過(guò)鋅進(jìn)行還原，同時(shí)使用適當(dāng)?shù)膲A皂化而轉(zhuǎn)化成式(I)的脫品醇，
式(II)中R代表選自C1-C4-烷基和C1-C4-亞烷基-苯基的基團(tuán)，其中的每個(gè)基團(tuán)可以被羥基或C1-C4-烷氧基取代。
必要時(shí)在第二步反應(yīng)中以其酸加成鹽與式(III)的酯反應(yīng) 以得到式(IV)的脫品醇酯 在第三步進(jìn)行氧化以形成式(V)的莨菪品酯
和在第四步與甲基溴化物季銨化而得到替托品溴化物。
下面的實(shí)施例旨在詳細(xì)例舉制備替托品溴化物的合成方法。這些實(shí)施例僅僅是舉例說(shuō)明，而不是用于限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1制備鹽酸鹽形式的脫品醇(I)(千克級(jí))在一個(gè)以氮沖洗的反應(yīng)器中加入3升水，劇烈攪拌下加入390克鋅粉(＜63微米)并作為活化劑加入66毫升57％的碘化氫水溶液。室溫下攪拌該混合物約5分鐘。接著緩慢加入溶于260毫升水中的67.2克Cu(II)-溴化物。向該混合物中緩慢加入910.2克置于約2.6升水中的茛菪胺堿溶液，用227毫升62％的溴化氫水溶液調(diào)節(jié)pH至4.5-5。加完后，加熱混合物到75-80℃的溫度，并在該溫度下攪拌約2小時(shí)。反應(yīng)完全后(通過(guò)DC控制)，冷卻到約65℃。加入480毫升45％的苛性鈉水溶液，在65-70℃的溫度下進(jìn)行攪拌混合物，直到完全皂化(約1小時(shí))。在冷卻到約40℃后，過(guò)濾掉鋅鹽，并用約200毫升水洗滌。用二氯甲烷萃取濾液多次(3-5次，每次2-4升二氯甲烷)，合并有機(jī)相，減壓下蒸餾掉溶劑。將剩余的殘留物(371克粗產(chǎn)物)置于1.5升異丙醇中，過(guò)濾出沉淀的固體(脫品酸-金屬鹽)。冷卻濾液至-10-10℃，在劇烈攪拌下緩慢加入溶解在780毫升異丙醇中的120克HCl。調(diào)節(jié)pH至2.5-4，加完后，在約-5℃下再攪拌1小時(shí)。最后過(guò)濾懸浮液，用約600毫升的丙酮再次洗滌過(guò)濾殘留物，然后在約60℃的溫度下真空干燥。產(chǎn)率408.1克脫品醇鹽酸鹽(77.4％，按使用的莨菪胺計(jì))實(shí)施例2制備其鹽酸鹽形式的脫品醇(I)(工業(yè)級(jí)規(guī)模)在一個(gè)以氮沖洗的反應(yīng)器中加入130升水，劇烈攪拌下加入21.5kg鋅粉(＜63微米)。加熱混合物至65-75℃的溫度。向該混合物中加入6.2kg57％的碘化氫水溶液。接著加入3.7kgCu(II)-溴化物于20-25升水中的溶液。需要時(shí)再攪拌混合物5分鐘，接著加入65.8kg莨菪胺溴化氫-三水合物于140-145升水中的溶液。獲得的混合物加熱至75-85℃并攪拌2-2.5小時(shí)。反應(yīng)完全后(通過(guò)DC控制)，加入35.5kg45％的苛性鈉水溶液。加熱混合物至20-30℃，進(jìn)一步攪拌沉淀物20-24小時(shí)。反應(yīng)完全后(通過(guò)DC控制)，過(guò)濾整個(gè)反應(yīng)器中的內(nèi)含物，剩余的殘留物再用約30升水洗滌。在恒溫下使濾液與75kg氯化鈉混合。添加150升二氯甲烷進(jìn)行萃取。分離有機(jī)相并用同等量的二氯甲烷萃取水相4次。蒸餾合并的有機(jī)相，除去溶劑。向剩余的殘留物中加入約100升異丙醇，調(diào)節(jié)溫度至0-10℃。然后添加5.5kg氯化氫于38升異丙醇中的溶液調(diào)節(jié)pH直至約2.5-5.5。分離沉淀的脫品醇鹽酸鹽并用30升丙酮進(jìn)行洗滌。干燥后，獲得21.3kg產(chǎn)物(產(chǎn)率81％，按使用的莨菪胺溴化氫計(jì))。
實(shí)施例3制備替托品溴化物a)制備脫品醇酯(IV)25℃下，向10.9kg脫品醇鹽酸鹽(根據(jù)實(shí)施例1獲得)的甲苯(95L)溶液中輸送氨(1.8kg)。獲得的懸浮液恒溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。接著過(guò)濾形成的氯化銨并再次用甲苯(26L)洗滌。在約50℃的夾套溫度下，真空蒸餾掉部分甲苯(約60L)。冷卻后，于約25℃下添加15.8kg二-(2-噻吩基)甘醇酸甲酯，加熱獲得的混合物至50℃以進(jìn)行溶解。在另一反應(yīng)器中加入甲苯(40L)，于約25℃下向該反應(yīng)器中添加氫化鈉(2.7kg)。在1小時(shí)內(nèi)30℃下，向該溶液中添加事先形成的脫品醇和甘醇酸甲酯的溶液。加完后，減壓下攪拌7小時(shí)時(shí)加熱混合物至75℃。蒸餾掉由此形成甲醇。冷卻剩余的混合物，并將其加入到水(958L)和36％鹽酸(13.2kg)的混合物中。分離水相，并用二氯甲烷(56L)洗滌。再添加二氯甲烷(198L)后，用準(zhǔn)備好的蘇打溶液(9.6kg蘇打于45L水中的溶液)調(diào)節(jié)如此獲得的混合物至pH＝9。分離二氯甲烷相，用二氯甲烷(262L)攪拌(ausgeruhrt)水相。在65℃下蒸發(fā)二氯甲烷相至殘留物。將殘留物置于甲苯(166L)中并加熱至95℃。冷卻甲苯溶液至0℃。分離形成的晶體，用甲苯(33L)洗滌并在約50℃的氮?dú)饬髦懈稍镏炼?4小時(shí)。
產(chǎn)率18.6kg(83％)；熔點(diǎn)約160℃(通過(guò)DSC以10K/分鐘的加熱速度測(cè)定)；b)制備莨菪品酯(V)在一合適的反應(yīng)器中加入260L DMF并加熱至50℃。接著添加16.2kg脫品醇酯(IV)，攪拌混合物至溶液透明。冷卻到40℃后，依次分批地添加過(guò)氧化氫-脲復(fù)合物(10.2kg)，水(13L)和氧化釩(V)(0.7kg)，加熱反應(yīng)器中的內(nèi)含物至約50℃。恒溫?cái)嚢?-3小時(shí)后，冷卻至約20℃。用鹽酸(36％)調(diào)節(jié)獲得的反應(yīng)混合物至約pH4.0。添加預(yù)先準(zhǔn)備的硫酸氫鈉溶液(2.4kg于24L水中)。在35℃的內(nèi)部溫度下，部分真空蒸餾溶劑(約210L)。再次冷卻至約20℃，并與Clarcel(3.2kg)混合。用稀釋的鹽酸(36％，0.8kg于約440L水中)調(diào)節(jié)pH至約2.0。過(guò)濾獲得的溶液，并用二氯甲烷(58L)進(jìn)行萃取。棄去二氯甲烷相。向水相中再加入二氯甲烷(130L)，用預(yù)先準(zhǔn)備好的蘇打溶液(11.0kg于51L水中)調(diào)節(jié)pH至約10.0。分離二氯甲烷相，用二氯甲烷(136L)萃取水相。在弱真空(600-700mbar)下，于40℃從合并的二氯甲烷相中蒸餾掉二氯甲烷(約175L)。冷卻反應(yīng)器中的內(nèi)含物至20℃。加入乙酰氯(約0.5kg)，在20℃下攪拌混合物約40分鐘。將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到第二個(gè)反應(yīng)器中。用準(zhǔn)備好的鹽酸溶液(4.7kg鹽酸36％于460L水中)在20℃下調(diào)節(jié)pH至2.0。分離二氯甲烷相并除去。用二氯甲烷(39L)洗滌水相。然后添加二氯甲烷(130L)，在20℃下用預(yù)先準(zhǔn)備好的蘇打溶液(7.8kg蘇打于38L水中)調(diào)節(jié)pH至10.0。攪拌15分鐘后，分離有機(jī)相，并用二氯甲烷(97L和65L)洗滌水相2次。合并二氯甲烷相，在弱真空中30-40℃的溫度下，蒸餾部分二氯甲烷(約90L)。接著添加二甲基甲酰胺(114kg)，于真空40℃下真空蒸餾剩余的二氯甲烷。冷卻反應(yīng)器中的內(nèi)含物至20℃。
c)制備替托品溴化物在20℃下，向按上述步驟制備的莨菪醇酯溶液中輸送甲基溴化物(5.1kg)。在30℃下攪拌反應(yīng)器中的內(nèi)含物約2.5天。于真空中50℃下蒸餾掉70L DMF。將溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)更小的反應(yīng)器中。再次用DMF(10L)沖洗。在真空中50℃下蒸餾掉加入的DMF直至總蒸餾量達(dá)到約100L。冷卻到15℃，在該溫度下再攪拌2小時(shí)。借助吸濾干燥器分離產(chǎn)物，并用15℃的冷卻DMF(10L)和15℃的冷卻丙酮(25L)洗滌。在最高50℃的氮?dú)饬髦懈稍镏炼?6小時(shí)。
產(chǎn)率13.2kg(88％)；熔點(diǎn)200-230℃(根據(jù)粗產(chǎn)物的純度)；將如此獲得的粗產(chǎn)物(10.3kg)加入甲醇(66L)中?；亓骷訜峄旌衔镏寥芙狻＠鋮s溶液至7℃，再在該溫度下攪拌1.5小時(shí)。借助吸濾干燥器分離產(chǎn)物，用7℃的冷卻甲醇(11L)洗滌并在約50℃的氮?dú)饬髦懈稍镏炼?6小時(shí)。
產(chǎn)率9.9kg(96％)；熔點(diǎn)228℃(通過(guò)DSC以10K/分鐘的加熱速度測(cè)定)。
必要時(shí)，可將如此獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成替托品溴化物的結(jié)晶一水合物。按下列方法進(jìn)行。在一裝有25.7kg水的合適反應(yīng)器中加入15.0kg替托品溴化物。加熱混合物至80-90℃，并在相同溫度下攪拌，直到溶液透明。將用水潤(rùn)濕的活性炭(0.8kg)懸浮在4.4kg水中，將該混合物加入含替托品溴化物的溶液中，再用4.3kg水沖洗。在80-90℃下攪拌如此獲得的混合物至少15分鐘，接著通過(guò)加熱的過(guò)濾器過(guò)濾到預(yù)加熱到70℃外部溫度的反應(yīng)器中。再用8.6kg水沖洗過(guò)濾器。以每20分鐘3-5℃的速度冷卻設(shè)備中的內(nèi)含物至20-25℃的溫度。借用冷水再次將反應(yīng)器冷卻至10-15℃，再通過(guò)至少1小時(shí)的攪拌使結(jié)晶完全。晶體通過(guò)吸濾干燥器分離，分離的結(jié)晶漿料用9L的冷水(10-15℃)和冷卻的丙酮(10-15℃)洗滌。如此獲得的晶體在約25℃的溫度下于氮?dú)饬髦懈稍锛s2小時(shí)。
產(chǎn)率13.4kg替托品溴化物-一水合物(理論值的86％)熔點(diǎn)230℃(通過(guò)DSC以10K/分鐘的加熱速度測(cè)定)。
權(quán)利要求
1.式(II)化合物，必要時(shí)以其酸加成鹽以及其水合物形式存在的化合物的用途，用作制備治療用活性化合物的起始原料， 式中R代表選自C1-C4-烷基和C1-C4-亞烷基-苯基的基團(tuán)，其中的每個(gè)基團(tuán)可以被羥基或C1-C4-烷氧基取代。
2.按照權(quán)利要求1的用途，用于制備替托品溴化物、異丙托溴銨或BEA2108，優(yōu)選替托品溴化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型、工業(yè)上可應(yīng)用的用于制備脫品醇，必要時(shí)以其酸加成鹽形式的脫品醇的方法。
文檔編號(hào)C07D451/02GK1982309SQ20061016040
公開(kāi)日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2002年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月28日
發(fā)明者阿明·W·拉普, 雷納·索博塔 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司