專利名稱：：一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類芳香或脂肪類雜環(huán)稠和的嗎啡喃化合物，合成方法及其作為阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑，治療藥物濫用和與藥物濫用相關(guān)的大腦功能紊亂性疾病，以及作為新型鎮(zhèn)痛劑等用途。
背景技術(shù)：
：藥物濫用是一個(gè)直接危害人體健康，破壞家庭團(tuán)結(jié)的嚴(yán)重社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題。它是一種由于長(zhǎng)期過度服用興奮性物質(zhì)如可卡因，海洛因等所引起的一種中樞神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)和功能改變的大腦慢性疾病。其特點(diǎn)表現(xiàn)為病程緩慢、復(fù)發(fā)性高，并伴有明顯的心理、智力和行為障礙等諸多方面問題[Crome,HB.DrugAlcoholD印end.1999,55:247-263;NIDA(2000):EpidemiologicTrendsinDrugAbuse,NIHPublicationNo.00-4739A.NationalInstituteonDrugAbuse,99]。近年來，隨著神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、腦成像技術(shù)等的發(fā)展，人類對(duì)藥物濫用、依賴和成癮問題有了更深入的認(rèn)識(shí)，也為其治療提出了新的理論與方法。由于大多數(shù)毒品和興奮劑都是通過影響多巴胺受體或載體-這一中間樞紐而發(fā)揮作用的，因此最初的藥物濫用的治療研究主要集中在發(fā)展多巴胺受體激動(dòng)劑(dopaminereceptoragonists)或者多巴胺載體抑制劑(dopaminetransporterreuptakeinhibitors)。但是，臨床或前臨床研究顯示，這些藥物均具有很強(qiáng)的身體依賴性，藥物耐受性和成癮性，不適宜作為藥物濫用的有效治療手段[MendelsonJ，MelloN,N.Engl.J.Med.1996，334:965-972;RawsonRA,ObertJL,McCannMJ,CastroFG，LingW.J.Subst.Abuse,1991,3:457-491;TuttonCS，CraytonJW,J.Addict.Dis.l993，12:109-127]。因此，開發(fā)作用于神經(jīng)系統(tǒng)其它遞質(zhì)藥物(如乙酰膽堿系統(tǒng)，5-羥色胺系統(tǒng)，去甲腎上腺素系統(tǒng)，谷氨酸系統(tǒng)，阿片系統(tǒng)等)從而間接地影響和調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的性質(zhì)和功能已經(jīng)成為藥物濫用治療的最新發(fā)展方向之一。阿片受體，尤其是Kappa亞型受體激動(dòng)劑是目前研究治療藥物濫用的熱點(diǎn)之一[ArcherS,GlickSD,BidlackJ,Neurochem.Res.,1996,21:1369-1373;MaisonneuveIM,ArcherS，GlickSD,NeuroscienceLetters,1994,181:57-60]。由于在大腦的NA(nucleusaccumbens)部位，多巴胺受體和Kappa受體的含量很高，兩者互鄰，互存并相互影響[HokfdtT，VincentSR，In:CentralandPeripheralEndorphins:BasicandClinicalAspects;MullerEE,GenazzaniAR,Eds.;RavenPress:NewYork,1984;pp1-16]。越來越多的證據(jù)表明，Kappa受體激動(dòng)劑或拮抗劑可以調(diào)節(jié)相鄰的多巴胺神經(jīng)元的功能并改變可卡因等興奮劑在大腦內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)性質(zhì)和行為效果[DonzantiBA,AlthausJS,PaysonMM,VonVoigtlanderPF,Commim.Chem.Pathol.Pharmacol.1992,78:193-210;SpanagelR，HerzA，ShippenbergTS,Pro"Natl.Acad.Sci.1992,89:2046-2050]。動(dòng)物研究表明，Kappa受體激動(dòng)劑可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)興奮劑的識(shí)別能力及明銳性，抑制或降低可卡因引起的功能亢進(jìn)，立體行為和位置優(yōu)先，從而降低可卡因的吸入[HeidbrederCA，Babovic-VuksanovicD,ShoaibMandShippenbergT，J.Pharmacol.Exp.Ther.1995,275:150-163;ShippenbergTS，LeFevourA，HeidbrederCH,J.Pharmacol.Exp.Ther.1996,276:545-554;SuzukiT，ShiozakiY,MasukawaY,MisawaM,NagaseH,JapJ.Pharmacol.1992,58:435-442]。然而，Kappa受體是如何發(fā)揮其對(duì)多巴胺系統(tǒng)的影響以及通過何種途徑，現(xiàn)在還知之甚少。因此，發(fā)展一種Kappa受體化學(xué)探針，觀察和監(jiān)測(cè)Kappa受體在大腦內(nèi)的生理和神經(jīng)化學(xué)行為，將有利于弄清這一受體的生物功能及其與多巴胺系統(tǒng)的相互作用機(jī)制，從而為開發(fā)新型的，有效的藥物濫用以及與之相關(guān)的神經(jīng)和心理疾病的治療手段提供有價(jià)值的信息。同時(shí)，阿片類物質(zhì)也是臨床上使用重要鎮(zhèn)痛藥物，在激烈疼痛治療方面具有不可替代的作用。但由于這類藥物的耐受和依賴副作用大大限制了它的應(yīng)用。k-阿片受體激動(dòng)劑也具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，但成癮性低，因此，研究開發(fā)低成癮性新型阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有重大的臨床意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的可作為阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑的嗎啡喃化合物。本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。本發(fā)明的目的還在于揭示該類化合物在治療藥物濫用及與其相關(guān)的神經(jīng)性和精神性疾病，如憂慮癥，精神分裂，雙歐極，亨廷氏等。本發(fā)明另一個(gè)目的是發(fā)展新型的低或無副作用的鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明的目的還在于發(fā)展一類阿片受體放射性配體，通過適當(dāng)同位素標(biāo)記，特別是F-18，1-123，C-ll等同位素標(biāo)記后，可用于發(fā)展診斷與阿片受體相關(guān)的疾病的分子探針。本發(fā)明采用一系列關(guān)鍵步驟，如丁基鋰開環(huán)、烏爾曼偶聯(lián)，鈉-液氨還原等，首先合成6-羰基嗎啡喃類中間體(II)。由化合物II開始，運(yùn)用各種成環(huán)，關(guān)環(huán)，構(gòu)環(huán)技術(shù)，合成一系列的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)稠和的嗎啡喃類化合物n)。其中R為H，d-C,o的直鏈或支鏈的垸基，芳香或脂肪類雜環(huán)或非雜環(huán)取代的烷基；X為H，羥基，垸氧基，氨基，取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Y為H，羥基，烷氧基，氨基，取代的氨基等，Z為各類取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)，具體包括1H-口引唑，2-吡咯垸酮，2H,6H-l,5,2-二噻嗪，2H-吡咯，3H』引哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-l,2,5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩,苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并異噻唑，苯并異噁唑，beta-咔啉，苯并二氫吡喃，色烯，1，2-二氮雜萘，十氫喹啉，2H，6H-l，5,2-噻二嗪，二氫呋喃，[2，3-b]苯并四氫呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假吲哚，二氫吲哚,中氮茚，噴哚，異苯并呋喃，異苯并二氫吡喃，異吲唑，異吲哚啉，異吲哚，異喹啉，異噻唑，異噁唑，嗎啉，萘菲啶，十氫異喹啉，噁二唑，1,2,3-噁二唑，1,2,4-噁二唑，1，2,5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2,3-二氮雜萘，哌嗪，哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑啉，吡唑，噠嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎寧環(huán)，咔啉，四氫呋喃，四氫異喹啉，四氫喹啉，6H-l,2,5-噻二嗪，1,2,3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1,2,5-噻二唑，1,3,4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2，3-三唑，，1,2,4-三唑，1，2，5-三唑，1,3,4-三唑，坫噸等。本發(fā)明通過下列步驟實(shí)施1)根據(jù)如下化學(xué)反應(yīng)式制備6-羰基嗎啡喃關(guān)鍵中間體II:由3-，14-，或N-取代的嗎啡喃1，在四氫呋喃中與丁基鋰在0X:-室溫下反應(yīng)開環(huán)，產(chǎn)物經(jīng)鈀碳室溫氫化得化合物2?；衔?也可經(jīng)6-羰基嗎啡喃3在鹽酸和醋酸的混合酸中與鋅粉反應(yīng)得到?；衔?與溴苯或碘苯在合適的催化體系下經(jīng)烏爾曼偶聯(lián)得的醚5。其中，反應(yīng)溶劑可為吡啶，氮氮-二甲酰胺，乙腈，1，4-二氧六環(huán)；催化劑可為醋酸鈀，三苯基磷鈀，二氯化鈀的絡(luò)合物，零價(jià)或二價(jià)銅試劑；堿可為碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銀或碳酸鋰；反應(yīng)溫度為100-120°C;化合物5與乙二醇在苯中回流分水得羰基被保護(hù)的產(chǎn)物6;化合物6與液氨及金屬鈉在-78"C反應(yīng)并自然升至室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)淬滅后經(jīng)后處理得4-位脫羥基的產(chǎn)物7;化合物7與稀鹽酸(1N)回流，得關(guān)鍵中間體6-羰基嗎啡喃I(xiàn)1。含不同取代基的化合物II可由N-甲基嗎啡喃與氯甲酸乙酯或甲酯或2-氯乙基氯甲酸酯以及合適的堿，如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉等，在氯仿或1，2-二氯乙烷中回流，經(jīng)N-脫甲基然后重新烷基化得到。重新垸基化條件為相應(yīng)的鹵代烷與堿，如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺等，在四氫呋喃，或乙醇，或DMF，或乙腈中回流。2)根據(jù)如下化學(xué)反應(yīng)式制備雜環(huán)稠和的嗎啡喃I(xiàn)(化合物III-VI):從中間體II出發(fā)，與苯肼，烷基肼，?；榛罚u基烷基胺，巰基烷基胺，烷基二胺或其他適當(dāng)?shù)陌奉惢衔锴绑w在乙醇中回流，經(jīng)費(fèi)歇爾重排，得雜環(huán)稠合的3-取代的嗎啡喃I(xiàn)II;化合物II與苯肼，烷基肼，?；?，羥基垸基胺，巰基烷基胺，烷基二胺或其他適當(dāng)?shù)陌奉惢衔锴绑w在乙醇中回流，得到雜環(huán)稠合的3-取代的嗎啡喃區(qū)域異構(gòu)體IV;化合物II在醋酸中與溴或碘反應(yīng)得羰基鄰位鹵代物，再與硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前體處理，得雜環(huán)化合物v;化合物n在醋酸中與溴或碘反應(yīng)得羰基鄰位鹵代物，再與硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前體處理，得到雜環(huán)稠和的嗎啡喃區(qū)域異構(gòu)體VI。這些雜環(huán)化合物包括1H』引唑，2-吡咯烷酮，2H,6H-l,5，2-二噻嗪，2H-吡咯，3H隱口引哚,4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-l,2,5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并異噻唑，苯并異噁唑，beta-咔啉，苯并二氫吡喃，色烯，1，2-二氮雜萘，十氫喹啉，2H，6H-l，5，2-噻二嗪，二氫呋喃，[2,3-b]苯并四氫呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假B引哚，二氫吲哚，中氮茚，B引噪，異苯并呋喃，異苯并二氫吡喃，異吲唑，異吲哚啉，異吲哚，異喹啉，異噻唑，異噁唑，嗎啉，萘菲啶，十氫異喹啉，噁二唑，1,2,3-噁二唑，1，2,4-噁二唑，1，2，5—噁二唑，1,3,4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2，3-二氮雜萘，哌嗪，哌啶，蝶啶垸，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑垸，吡哇啉，吡唑，噠嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎寧環(huán)，咔啉，四氫呋喃，四氫異喹啉，四氫喹啉，6H-l，2,5-噻二嗪，1，2，3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1，2,5-噻二唑，1,3,4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2,3-三唑，，1,2，4-三唑，1,2,5-三唑，1,3,4-三唑，咕噸等。下面通過藥理實(shí)驗(yàn)闡述本發(fā)明包括的化合物在阿片受體上的生物活性1.化合物與阿片受體結(jié)合特征和內(nèi)在活性分析分別將三種阿片受體K-，5-，和)i-表達(dá)至CHO細(xì)胞上，提膜，通過放射性配體結(jié)合試驗(yàn)，測(cè)定化合物分別與同位素SH標(biāo)記的K-，S-,和^i-阿片受體特異性配體卩H]U69593，卩H]Naltrindole，卩H]DAMGO競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相應(yīng)受體的能力(EC5Q)，確定化合物對(duì)K-，5-,和p-阿片受體的親和力(Ki)。用["S]GTPyS結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定化合物激活G蛋白的能力，確定它們的激動(dòng)，拮抗，或部分激動(dòng)和部分拮抗能力。2.目標(biāo)化合物對(duì)嗎啡引起的軀體和精神依賴反應(yīng)的抑制作用(1)對(duì)軀體依賴的抑制作用實(shí)驗(yàn)連續(xù)給小鼠注射嗎啡IO天左右，然后用阿片受體拮抗劑納洛酮催癮，記錄嗎啡依賴性小鼠跳躍等戒斷反應(yīng)行為。觀察在用納洛酮催癮前，給予目標(biāo)化合物對(duì)小鼠跳躍等行為影響；觀察每次注射嗎啡之前，注射目標(biāo)化合物，然后用納洛酮催癮，小鼠的跳躍等行為與單獨(dú)慢性給予嗎啡戒斷反應(yīng)的差異。(2)對(duì)嗎啡引起的精神依賴的抑制作用實(shí)驗(yàn)用條件位置偏愛和自身給藥實(shí)驗(yàn)方法，研究理想目標(biāo)化合物對(duì)嗎啡引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(小鼠，大鼠和猴)出現(xiàn)精神依賴行為的抑制作用。3.化合物的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)采用小鼠熱板反應(yīng)、醋酸扭體反應(yīng)及大鼠甩尾反應(yīng)試驗(yàn)測(cè)定化合物的鎮(zhèn)痛作用(實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)見參考文獻(xiàn)MathewsJL,PengX,XiongW,ZhangA,NegusSS,NeumeyerJL,BidlackJM，J.Pharmacol.Exp.Ther.315,821-827,2005.)表一代表性化合物與CHO細(xì)胞S，kandti受體的結(jié)合能力a:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>表二代表性化合物與激活與抑制^S1GTPyS結(jié)合能力a:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>具體實(shí)施方式'HNMR用VarianMercuryAMX300型儀器測(cè)定；MS用VGZAB-HS或VG-700型儀器測(cè)定，除另外注明外均為EI源(70ev);所用溶劑在使用前均經(jīng)過重新蒸餾或無水處理；所有反應(yīng)均在氬氣保護(hù)下進(jìn)行，并用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。后處理均經(jīng)過飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥；產(chǎn)品純化除特別說明外，均使用硅膠(200-300目).柱層析；所使用的硅膠，包括200-300目和GF254均為青島海洋化工廠或煙臺(tái)緣博硅膠公司產(chǎn)品。1.化合物2(X=OMe，R=Me)的制備方法A:從化合物l(X=OMe，R=Me)制備將1.1克的化合物1的硫酸鹽溶解于100ml的恥和100ml的CH2C12中，用NH3.H20調(diào)節(jié)溶液至堿性(PH=10)。分離有機(jī)相，水層用CHC13萃取3次(3x50ml)。合并有機(jī)相，飽和食鹽水水洗，無水Na2S04干燥，過濾，母液減壓濃縮得到無色泡狀固體1(800mg，96.5%).M.P.:150-152°C。將上述制得的游離堿l(400mg，1.33mmol)于-75。C，溶解于20ml的無水THF中，滴入BuLi(2.5M，1.3ml，3mmol)。此混合液在-70。C攪拌2小時(shí)，后升至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)用冰淬滅，然后用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥之后，過濾，除去溶劑，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc/MeOH=10/1-4/1)，得到泡狀固體(260mg,65%):'HNMR(CDC13)S6.67(d,J=9.9Hz，1H),6.64(d,J=8.4Hz1H),6.54(d,J=7.5Hz1H)，6.12(s,1H)，5.88(d,J=9.9Hz1H),4.26(d,J=15.6Hz,1H),3.80(s，3H),3.22(m，1H)，2.98(m，2H)，2.51(m,5H),2.02(m,4H);13CNMR(CDC13,75MHz):S199.4,149.5,144.8,144.5,130.9,130.2,122.8,118.2,108.8，56.1,55.9,48.9,47.1,42.6，40.5,36.3,24.3。將上述制得的化合物(130mg，0.43mmol)溶解于5ml的乙酸乙酯中，加入Pd/C(10%,15mg)?；旌衔锍檎婵?，通H2下攪拌過夜后，用NH3-H20調(diào)節(jié)溶液至堿性，用CHCl3萃取。合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥之后，過濾，除去溶劑，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc/MeOH/Et3N=4/1/1)，得到泡狀固體2(76mg，58%):M.P.:80-82°C.(litl:116-118°C，)'HNMR(CDC13)s6.74and6.59(AB,J=8.4Hz,2H)，4.56(d,J=13.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.01(m,1H),2.95(m，1H),2.71(d,J=6.0Hz，IH)，2.64(m，2H)，2.50(m，IH)，2.42(s，3H),2.24(d，J=13.5Hz,1H),2.07(m,IH)，1.87(m,4H);13CNMR(CDC13，75MHz):S210.9,144.9，144.7,130.2，123.4，122.8,118.3,108.8,56.9，55.9，50.4，46.4，44.8，42.4,41.0，38.427.0,23.6。方法B:從化合物3(X=OMe，R=Me，Y=H)制備將10克的化合物3的雙酒石酸氫鹽溶解于100ml的H20和100ml的CH2Cl2中，用NHrH20調(diào)節(jié)溶液至堿性(PH=10)。分離有機(jī)相，用CHCl3萃取3次(3x100ml)。合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥，過濾，母液減壓濃縮得到無色泡狀固體5.0g，M.P.:150-152°C。將上述制得的游離堿(5g，16.7mmol)溶解于12ml的HCl和120ml的AcOH中，于110-12(TC回流，在30分鐘內(nèi)分批加入鋅粉20g。繼續(xù)回流3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰中淬滅，用NHrH20調(diào)節(jié)溶液至堿性(PH=9)，用CHCl3萃取(3xl00ml)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水水洗，無水Na2S04千燥之后，過濾，除去溶劑，粗品轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，抽真空以除去剩余的酸和溶劑。固體用丙酮重結(jié)晶，得到白色粉末4.1g。將此粉末溶解在CHCl3中，用NHrH20堿化，粉末轉(zhuǎn)化為游離堿2(3.8g，75.7。/。)—HNMR(CDCl3)56.74and6.59(AB,J=8.4Hz,2H)，6.21(s,1H)，4.56(d,J=13.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.01(m,1H),2.95(m,1H)，2.71(d，J=6.0Hz,1H)，2.64(m,2H),2.50(m,1H)，2.42(s,3H)，2.24(d,J=13.5Hz,1H),2.07(m,1H)，1.87(m,4H);13CNMR(CDC13,75MHz):5210.9,144.9,144.7,130.2,123.4，122.8，118.3,108.8，56.9,55.9,50.4,46.4，44.8，42.4,41.0,38.4,27.0，23.6。丙酮濾液濃縮，用NH3.H20處理，乙醚萃取，干燥，濃縮。得到的粗品經(jīng)層析柱，制得副產(chǎn)物白色固體4(X=OMe,R=Me，Y=H)(10.3%):MS(EI):287(M+).'HNMR(CDC13)S6.68and6.15(AB,J=7.8Hz,2H)，5.96(s，IH)，3.85(s,3H),3.37(m,1H),2.93(d，J=18Hz，IH)，2.75(m，1H),2.72(m,1H),2.42(m，IH)，2.36(s，3H),2.06(m,IH)，1.76(m，3H)，1.68(m，3H),1.40(m,IH)，1.11(m，3H)。2.Sawa，Ullmann偶合化合物5(X=OMe，R=Me，Y=H)的制備將酮2(3.8g，12.62mmol)溶解于30ml的吡啶中，加入溴苯(2.7ml，25.2mmol)，碳酸銫(25.2mmol)，銅粉(400mg，6.25mmol)。此混合物于ll(TC回流過夜，然后倒入20ml的冰水中。得到的混合物用乙醚萃取，合并萃取液，飽和食鹽水水洗，無水Na2S04干燥之后，過濾，除去溶劑，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc/MeOH/Et3N=5/1/0.1)，得到泡狀黃色固體5(3.0g，63.0%):MS(EI):377(M+).!HNMR(CDCl3)￡7.14(m,2H),6.89(m,2H)，6.75(d，J二8.1Hz，1H),6.30(d，J=7.8Hz，1H),3.88(d，J=14.1Hz1H),3,54(s,3H),3.00(m,2H),2.71(m，1H),2.23(m，9H),1.78(m,1H)，1.64(m，2H),1.47(m,1H);'3CNMR(CDC13,75MHz):S209.3,157.9,151.2,142.5,131.4,130.2,129.1,124.8,121.3，114.5,111.8，57.0，56.0,50.6,46.3,45.0,42.3，40.9,40.8，39.2,26.7,23.9。3.化合物6(X=OMe，R=Me，Y=H)的制備將化合物5(3.0g，7.95mmol)與乙二醇(12.3g，19.8mmol)混合于50ml苯中，加入對(duì)甲苯磺酸(2.9g，15.21mmol)?；旌弦夯亓?小時(shí)，同時(shí)加熱分水。反應(yīng)后冷到室溫，將黑色混合物倒入冰中，用10%的NaOH堿化。所得懸濁液用CH2Cl2萃取，合并萃取液，干燥之后，過濾，除去溶劑，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc/MeOH/Et3N=5/1/0.1)，得到泡狀黃色固體6(3.0g，93.0%):)HNMR(CDC13)57.10(m,3H),6.87(m,2H),6.73(d,J=8.1Hz，1H),6.57(d，J=7.5Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.60(m，7H)，2.79(m,3H),2.34(m，1H),2.28(s，3H),1.96(m，1H)，1.44(m，8H);13CNMR(CDC13，75MHz):5157.8,150.2,142.5,133.7，130.5，129.6,128.1,124.6,120.8，114.3,110.9，108.7,64.8,63.7,57.0，55.9，46.7，45.8,42.6,42.3,39.4,37.7,35.8，25.1,24.0。4.化合物7(X=OMe，R=Me，Y=H)的制備將化合物6(3.0g，7.4mmol)溶于25ml甲苯，冷至-78"，通入約100ml的液氨，分批加入400mg的鈉U7.4mmo1)，呈現(xiàn)藍(lán)色，振搖顏色消失。繼續(xù)機(jī)械攪拌直到顏色不消失，必要的話可以再加入少許鈉。溶液在冷卻下再攪拌2小時(shí)，然后敞口自然升至室溫。將飽和的NH4C1溶液謹(jǐn)慎的加入以淬滅反應(yīng)，繼續(xù)攪拌30分鐘?；旌弦河肊tOAc萃取，合并萃取液，飽和氯化鈉水洗，干燥，過濾，除去溶劑，粗品進(jìn)一步千燥，得到黃色固體7(2.5g，86%):MS(EI):329(MV麗MR(CD3OD)S6.91(d,J=8.1Hz，1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H)，6.60(dd,J=2.4，8.4Hz,1H)，3.74(m，7H),2.卯(d，J=18.0Hz，1H),2.82(m，1H)，2.54(m,2H)，2.31(s,3H),2.28(m，1H)，1.91(m，1H),1.58(m，5H);13CNMR(CDC13,75MHz):5157.0,140.4,128.1，128.0,112.2,110,8,108.6,64.2，63.6,57.3，55.0,46.5，44.5，42.7,37.635.6,24.7，23.2。5.化合物IIa(X=OMe，R=Me，Y=H)的制備將粗品縮醇7(2.5g)溶解在15ml的1NHC1中，加熱至11(TC回流4小時(shí)。冷到室溫后，用NH3.H20堿化，CHCl3萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水水洗，干燥，加入乙醚。抽濾得到淡黃色的固體，用乙醚洗，真空干燥得到酮IIa(1.25g，59.2°/。兩步收率)MS(EI):286(MH+);'HNMR(CDC13)57.00(d，J=8.1Hz，1H),6,80(d，J=2.1Hz，1H)，6.68(dd，J=3.0，8.7Hz，1H)，3.78(s,3H)，3.07(m,3H),2.37(m，10H),2.13(m,1H),2.06(m，2H),1.55(m，2H);13CNMR(CDC13,75MHz):S209.2,158.1,138.7,128.6，126.3，112.2，111.2，57.0，55.1,51.5，45.9,44.0，42.7,41.9,41.0,26.7,23.0;Analfor(C18H23NO2.0.5H2O)cacld.C73.44,H8.22，N4.76;foundC73.58,H7.97,N4.69。6.化合物IIb(X=OMe，R=CPM,Y=H)的制備N-甲基嗎啡喃I(xiàn)Ia(2.0g，7.0mmol)與K2C03(47.6mmol)混合于40mlCHCl3中，慢慢地滴入氯甲酸乙酯(5.0g，34.9mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后加熱至回流反應(yīng)2天。冷至室溫后，抽真空除去溶劑。粗品在50ml的鹽酸(20ml)和醋酸(30ml)混合液中回流過夜。反應(yīng)液冷至室溫，濃縮。反應(yīng)液經(jīng)氨水堿化后，粗品用CHCl3提取，然后用1N的NaOH堿洗，飽和食鹽水水洗，無水Na2S04干燥之后，除去溶劑，得到泡狀棕褐色固體(1.8g，94.6%):MS(EI):272(MH+).'HNMR(CDC13)S6.93(d,J=8.4Hz,IH)，6.72(d,J=2.1Hz,1H),6.62(dd，J=8.4,2.1Hz，1H),3.68(s,3H),3.19(s,IH)，3.02(m,2H),2.62(m，3H),2.28(m,2H),2.14(m，2H),1.71(m,3H),1.41(m,2H);13CNMR(CDC13,75MHz):S208.8，158.0,138.6,128.5,128.4，112.1，111.2，55.0，51.7，50.1，44.2,42.4,41.8,41.1，37.8:33.3,26.9。將上述固體(500mg)與NaHC03(370mg，4.4mmol)的25ml的DMF溶液混合。加入溴甲基環(huán)丙垸(430uL，4.4mmol)，于7(TC下攪拌2天。反應(yīng)液冷至室溫然后用CH2Cl2稀釋。飽和食鹽水水洗，干燥，除去溶劑，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc/MeOH=3/1)，得到黃色油狀物lib(436mg，72.9%):MS(EI):325(M+).'HNMR(CDC13)S6.74(d，J=8.4Hz,1H),6.59(s，1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.38(s，IH)，2.74(m，6H)，2.38(m,4H)1.68(m,1H),1.35(m,2H),0.85(m,3H)，0.73(m,2H)，0.39(m,2H);13CNMR(CDC13,75MHz):S209.0，158.0,138.8,134.9,128.4,112.0,112.1,59.7,55.0，54.7，51.4，44.3，43.6,41.6,41.4,40.9,26.7，23.5,9.3,3.9,3.6.Analfor(C21H27NO2,0.5H2O)cacld.C,75.41;H,8.44;N，4.19.foundC,75.35;H,8.21;N，4.20。7.化合物IIc(X=OMe，R=CBM，Y-H)的制備N-甲基嗎啡喃I(xiàn)Ia(2.0g，7.0mmol)與K2C03(47.6mmol)混合于40ml的CHCl3溶液中，慢慢地滴入氯甲酸乙酯(5.0g，34.9mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后加熱至回流反應(yīng)2天。冷至室溫后，抽真空除去溶劑。粗品在50ml的鹽酸(20ml)和醋酸(30ml)混合液中回流過夜。反應(yīng)液冷至室溫然后濃縮。反應(yīng)液經(jīng)氨水堿化后，粗品用CHCl3提取，然后用1N的NaOH堿洗，飽和食鹽水水洗，無水Na2S04干燥之后，除去溶劑，得到泡狀棕褐色固體(1.8g，94.6%):MS(EI):272(MH+).'HNMR(CDC13)S6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d，J=2.1Hz,IH)，6.62(dd，J二8.4,2.1Hz,IH)，3.68(s,3H),3.19(s,IH)，3.02(m，2H)，2.62(m,3H),2.28(m,2H),2.14(m,2H),1.71(m,3H),1.41(m,2H);13CNMR(CDC13，75MHz):S208.8,158.0，138.6,128.5，128.4，112.1，111.2，55.0,51.7,50.1,44.2，42.4，41.8,41.1，37.8,33.3,26.9。將上述固體(500mg)與NaHC03(370mg，4.4mmol)的25ml的DMF溶液混合。加入溴甲基化環(huán)丁烷(430uL，4.4mmol)，于7(TC攪拌2天。反應(yīng)液冷至室溫然后用CH2Cl2稀釋。飽和食鹽水水洗，干燥，除去溶劑，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc/MeOH=10/1)，得到黃色油狀物lie(400mg，69.2%):MS(EI):339(M+).i麗MR(CDCl3)S6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.52(dd，J=8.4,2.7Hz,IH)，3.67(s,3H),3.10(dd，J=1.5，14.1Hz，IH)，2.97(m,3H)，2.43(m,9H),2.07(m，3H),1.72(m，5H)，1.55(dd，J=4.5，12.9Hz，，1H),1.44(m,1H);13CNMR(CDC13,75MHz):5209.2,158.0,138.8，134.9,128.4，112.0,112.1,61.2,55.1,55.0,51.4，44,4,43.6,41.7，41.4,41.0，34.6,27.6,27.5,26.7，23.8,18.7.Analfor(C22H29NO2.0.3H2O)cacld.C,76.62;H,8.65;N,4.06.foundC，76.49;H,8,48;N,4.18。使用相同方法可在嗎啡喃的氮原子上引入其它取代基，包括乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，芐基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，順或反式-3-碘-稀丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氫呋喃甲基，2-四氫呋喃甲基等。8.化合物AZH-S03-AZH-508的制備——一般通用步驟將化合物IIa-c(0.63mmol)，鹽酸苯肼(100mg，0.69mmol)，一水合對(duì)甲苯磺酸(120mg，0.63mmol)的15ml乙醇液一起混合，加熱回流2天。待反應(yīng)冷卻后，濃縮，得到的粗品用20ml水稀釋。溶液用NH3-H20調(diào)節(jié)溶液至堿性(PH=9)。CH2Cl2萃取，合并萃取液，干燥之后，過濾，除去溶劑，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc/Et3N=10/1)，得到黃色固體AZH-503,AZH-505,AZH-507。AZH-503(X=OMe，R=Me，Y二H):黃色固體(57.4%):M.P.97-100°C(dec);MS(EI):358(M+);i麗MR(CDC13)S7.97(s,1H),7.29(d,J=7.5Hz，1H),7.23(m,1H),7.01(m，3H)，6.80(d，J=2.4Hz，1H),6.60(dd，J=2.7，8.7Hz,1H),3.66(s，3H),3.48(d,J=16.5Hz,1H),3.19(m,1H),2.88(m，4H),2.40(s+m,6H)，2.19(m,1H),2.03(m,2H)，1.62(m，1H);Anal.(C24H26N2O.0.5H2O)calcd.C,78.44;H,7.41;N，7.62.foundC，78.29;H，7.51;N,7.95。AZH-505(X=OMe,R=CPM，Y二H):黃色泡狀固體(42.4%):MP.147-150°C(dec);MS(EI):398(M+).'H畫R(CDC13)S7.97(s,1H),7.29(d,J=7.5Hz，IH)，7.23(m,1H),7.01(m,3H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd，J=2.7,8.7Hz,1H),3.66(s，3H)，3.48(d，J=16.5Hz，IH)，3.19(m,1H):2.88(m,4H),2.69(m,1H),2.47(m,4H),2,13(m,3H),1.63(m,1H),0.95(m,1H),0.57(m,2H),0.18(m，2H)。AZH-507(X=OMe，R=CBM，Y=H):黃色泡狀固體(51.2%):M.P.95°C(soften);MS(EI):412(M+).'H畫R(CDC13，300MHz)S7.71(s，1H)7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.02(m，3H),6.78(d,J=2.7Hz,IH)，6.59(dd，J=2.4,8.1Hz,IH)，3.67(s,3H),3.45(d,J=16.8Hz,1H),3.18(d,J=6.0Hz,1H),3.06(d，J=18.3Hz,1H),2.85(m,2H),2.60(m5H)，2.37(m，2H),2.17-1.56(m,7H);13CNMR(CDC13，75MHz):5157.9,140.5,135.6,132.0,129.7,128.5,127.6,120.8,119.0,117.5,110.8,110.4,110.3,109.0，61.5,55.3,55.0，45.2，41.7,41.2,37.7,35.0,34.1,27.9,27.8,24.0,22.5,18.8.Anal.(C28H32N2O.0.3H2O):calcd.C，80.46;H,7.86;N,6.70.foundC，80.48;H，7.75;N,6.71。將上述化合物(0.3mmol)溶解在5ml的CH2C12中，冷至-78。C，緩慢的滴入溴化硼(lM溶于CH2Cl2，4ml)的CH2Cl2液4ml?；旌衔镌?78。C攪拌4小時(shí)，然后室溫過夜。溶液又冷至-78'C，滴入甲醇10ml，混合物在-78'C攪拌，漸升至室溫?cái)嚢柽^夜。溶劑被濃縮，粗品用甲醇重結(jié)晶得到氫溴酸的鹽AZH-504,AZH-506,AZH-508。AZH-504(X=OH,R=Me，Y-H):淺灰色固體(57.6%).M.P.>250°C.MS(EI):344(M+-HBr).一MR(CD3OD)57.20(m，2H),6.99(m，2H),6.88(m，IH)，6.82(m，1H),6.61(m,IH)，3.93(s，1H),3.63(d,J=16.8Hz，1H),3.30(m，2H)，3.16(m，2H),2.92(s，3H)，2.82(m,2H),2.57(m，IH)，2.34(m,1H),2.15(m，IH)，1.83(m，1H),1.17(m,1H);Anal.(C23H25N2O.HBr.l.7H20)calcd.C,60.58;H，6.28;N,6.14.foundC,60.33;H5.93;N，5.87。AZH-506(X=OH,R=CPM，Y=H):本化合物以鹽酸鹽形式制得，68.7%。MS(EI):384(M+).'麗MR(CDC13)58.47(s，1H),7.73(d，J=6.6Hz，IH)，7.63(d,J=7.2Hz，1H),7.46(m，2H)，7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.25(m,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.77(d,J=15.9Hz,1H),3.11(m,8H),2.63(t，J=U.4Hz，1H),2.41(m，IH)，1.96(m，J=11.4Hz,1H),1.74(m，2H)，1.36(m，1H),0.99(d,J=7.2Hz,2H),0.60(m,2H).Anal.(C26H29C1N20.1.3H20)calcd.C,70.27;H,7.17;N,6.30.foundC，70.23;H,7.22;N,6,22。AZH-508(X=OH,R=CBM，Y=H):灰色粉末43.1%。MP.〉270°C.MS(EI):398(M+-HBr).'訓(xùn)MR(CD3OD)S7.44(m,IH)，7.28(d,J=7.8Hz,IH)，7.23(d，J=7.8Hz,1H),6.99(m，2H)，6.80(m,1H),6.62(m,1H),3.84(s，IH)，3.58(d,J=15.9Hz，1H),3.36(m，2H)，3.21(m,3H),3.07(m,IH)，2.93(m，1H),2.73(m,2H),2.27(m，3H)，1.94(m，7H);13CNMR(CD3OD，75MHz):5156.7,138.1,136.2,131.6，129.4，127.2,123.3，121.0，118.9,117,4，114.9,111.6,110.9,106.4，59.4,57.6，46.9，38.6,36.2，32.7,31.2，27.9,27.5，23.9,22.3，18.8.Anal.(C27H30N2O.1.5HBr):calcd.C,62.37;H,6.11;N,5.39。foundC,62.65;H,6.07;N，5.00。9.化合物AZH-509-AZH-511的制備——通用步驟將酮IIa-c(0.31mmol)的lml醋酸液，2滴氫溴酸(48%)混合，慢慢地加入溴(50mg，16uL，0.31mmol)。加熱到60°C反應(yīng)1小時(shí)。加入硫脲(48mg，0.63mmol)，回流過夜。反應(yīng)液冷至室溫，倒入冰水中，用NH3.HbO堿化，CHCl3萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水水洗，無水Na2S04干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)層析柱(EtOAc//Et3N=10/1-4/1)純化，得到黃色油狀液體。將上述油狀液體3-甲氧基氨基噻唑(0.21mmo1)溶解在5ml的CH2C12中，冷至-78。C，緩慢的滴入溴化硼(1M溶于CH2C12，5ml)的CH2C12液5ml?；旌衔镌?78"C攪拌2小時(shí)，然后室溫過夜。溶液又冷至-78。C，緩緩滴入甲醇10ml，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮，粗品溶解在10ml的無水甲醇中，然后濃縮，真空干燥，用甲醇和乙醚的混合液重結(jié)晶，得到3-羥基氨基噻唑嗎啡喃AZH-509，AZH-510，AZH-511。AZH-509(X=OH,R=Me，Y=H):該化合物以游離堿形式得到，黃色固體(43.5%):M.P.>250°C.MSm/z(%)328(MH+);'HNMR(CDC13,300MHz)5:6.96(d,J=8.4Hz，IH)，6.73(d,J=2.1Hz，2H)，6.68(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),4.36(s,2H)，3.76(m，1H),3.35(m,3H),2.52(m,6H),1.98(m,IH)，1.80(m,1H),1.62(m，3H);Thefreebasewasconvertedtoitsaceticacidsalt.Aanal.CalcdforC18H21N3OS.CH3COOH:C，61.99;H，6.50;N,10.84.Found:C,61.75;H，6.76;N,10.79。AZH-510(X=OH,R=CPM，Y-H):黃色固體(61.7%):M.P.>270°C.MSm/z(%)368(M+-HBr);i麗MR(CD3OD,300MHz)5:7.10(d,J=8.4Hz，IH)，6.78(d，J=2.7Hz，2H)，6.71(dd，J=2.4，8.4Hz，IH)，4.26(s,2H),3.40(m,9H),2.80(m,4H)，2.29(m,2H),1.91(d,J=14.4Hz,IH)，1.17(m,1H),0.79(m,2H)，0.52(m,2H);13CNMR(CD3OD,75MHz):5171.1，158.2,137.5，132.4，131.0，124.9,116.2，114.9,111.8.Anal.CalcdforC21H25N3OS.2.1HBr.2H20:C,43.98;H，5.47;N,7.33.Found:C,43.87;H,5.41;N，6.90。AZH-511(X=OH,R=CBM，Y=H):黃色固體(42%):M.P.>270°C.MSm/z(%)381(M+-HBr);'顧MR(CD3OD，300MHz)5:7.11(d,J=8.4Hz,IH)，6.77(m，1H),6.72(d，J=8.4Hz,1H),3.97(s,2H)，3.47(m，2H)，3.30(m,5H)，2.77(m，5H)，2.25(m，4H)，1.96(m，5H);13CNMR(CD3OD,75MHz):5171.1,158.2，137.4,132.4,131.0,124.9，116.2，114.9，111.8，60.3,57.9,39.4，38.8,36.4，33.0，32.3，28.2，28.0，24.2，23.9,19.4.Anal.CalcdforC22H27N3OS.2HBr.2H20:C,45.61;H,5.74;N，7.25.Found:C,45.67;H,5.64;N,6.99。使用相同方法可在嗎啡喃的6，7-位引入其它雜環(huán)，包括五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)，具體包括1H-吲唑，2-吡咯烷酮，2H,6H-1,5,2畫二噻嗪，2H-吡咯，3H-吲哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-l,2，5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并異噻唑，苯并異噁唑，beta-咔啉，苯并二氫吡喃，色烯，1，2畫二氮雜萘，十氫喹啉，2H,6H隱l,5,2-噻二嗪，二氫呋喃，[2,3國(guó)b]苯并四氫呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，lH-吲唑，假吲哚，二氫吲哚,中氮茚，吲哚，異苯并呋喃，異苯并二氫吡喃，異吲唑，異吲哚啉，異吲哚，異喹啉，異噻唑，異噁唑，嗎啉，萘菲啶，十氫異喹啉，噁二唑，1,2,3-噁二唑，1,2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1,3，4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2,3-二氮雜萘，哌嗪，哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌吟，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑啉，吡唑，噠嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯垸，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎寧環(huán)，咔啉，四氫呋喃，四氫異喹啉，四氫喹啉，6H-l，2,5-噻二嗪，1,2，3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，1,3,4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1,2,3-三唑，1，2，4-三唑，1,2,5-三唑，1，3,4-三唑，卩占噸等。權(quán)利要求1.一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如(I)所示id="icf0001"file="A2006101483210002C1.gif"wi="36"he="27"top="41"left="88"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R為H，C1-C10的飽和直鏈或支鏈烷基，烯丙基，炔丙基，雜原子取代的烷基，芳香或脂肪類雜環(huán)或非雜環(huán)取代的烷基；X為H，羥基，烷氧基，氨基，烷基或芳基取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Y為H，羥基，烷氧基，氨基，取代的氨基；Z為取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物，其特征在于當(dāng)R為H時(shí)Y為H，羥基，烷氧基，氨基，取代的氨基；z為取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物，其特征在于當(dāng)R為各類垸基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，芐基，苯乙基，苯乙烯基時(shí)Y為H，羥基，烷氧基，氨基，取代的氨基；Z為取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物，其特征在于當(dāng)R為各類雜原子取代烷基包括2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，順或反式-3-碘-稀丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氫呋喃甲基，2-四氫呋喃甲基時(shí)Y為H，羥基，垸氧基，氨基，取代的氨基；Z為取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物，其特征在于R為H，C,-C,()的直鏈或支鏈的垸基，芳香或脂肪類雜環(huán)或非雜環(huán)取代的垸基；X為H，羥基，烷氧基，氨基，烷基或芳基取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Y為H，羥基，烷氧基，氨基，取代的氨基時(shí)Z為取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)，具體包括lH-卩引唑，2-卩比咯'院酮，2H，6H-l,5,2-二噻嗪，2H-卩比咯，3H-口引哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-l,2,5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并異噻唑，苯并異噁唑，beta-咔啉，苯并二氫吡喃,色烯，1，2-二氮雜萘，十氫喹啉，2H，6H-l,5，2-噻二嗪,二氫呋喃，[2,3-b]苯并四氫呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假吲哚，二氫剛哚，中氮茚，剛哚，異苯并呋喃，異苯并二氫吡喃，異n引唑，異B引哚啉，異n引哚，異喹啉，異噻唑，異噁唑，嗎啉，萘菲啶，十氫異喹啉，噁二唑，1，2,3-噁二唑,1,2，4-噁二唑，1,2,5—噁二唑，1,3,4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2，3-二氮雜萘，哌嗪，哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑啉，吡唑，噠嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎寧環(huán)，咔啉，四氫呋喃，四氫異喹啉，四氫喹啉，6H-l，2，5-噻二嗪，1,2,3-噻二唑，1,2，4-噻二唑，1，2,5-噻二唑，1,3，4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2，3-三唑，，1,2，4-三唑，1，2，5-三唑，1，3,4-三唑，P占噸。6、如權(quán)利要求1所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟組成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>1)化合物II與苯肼，烷基肼，酰基烷基胺，羥基烷基胺，巰基烷基胺，烷基二胺或其他胺類化合物前體在乙醇中回流，經(jīng)費(fèi)歇爾重排得雜環(huán)稠合的3-取代的嗎啡喃I(xiàn)II;2)化合物n與苯肼，垸基肼，?；?，羥基烷基胺，巰基垸基胺，垸基二胺或其他胺類化合物前體在乙醇中回流，得到雜環(huán)稠合的3-取代的嗎啡喃區(qū)域異構(gòu)體IV;3)化合物II在醋酸中與溴或碘反應(yīng)得羰基鄰位鹵代物，再與硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前體處理，得雜環(huán)化合物V;4)化合物II在醋酸中與溴或碘反應(yīng)得羰基鄰位卣代物，再與硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前體處理，得雜環(huán)稠和的嗎啡喃區(qū)域異構(gòu)體VI。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物的制備方法，其特征在于，以6-羰基嗎啡喃I(xiàn)I作為制備的關(guān)鍵中間體，制備化合物II的步驟如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>1)取代的嗎啡喃1與丁基鋰在0'C-室溫反應(yīng)，反應(yīng)經(jīng)飽和氯化銨水溶液淬滅后，分離純化得開環(huán)產(chǎn)物，經(jīng)鈀/碳常壓氫化得化合物2;2)化合物2也可由3-，14-，或N-取代的嗎啡喃3與鋅粉在醋酸與鹽酸回合溶液中回流得到；3)化合物2與溴苯經(jīng)烏爾曼偶聯(lián)得醚5;其中，反應(yīng)溶劑可為吡啶，氮，氮-二甲酰胺，乙腈，1，4-二氧六環(huán)；催化劑可為醋酸鈀，三苯基磷鈀，二氯化鈀的絡(luò)合物，零價(jià)或二價(jià)銅試劑；堿可為碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銀或碳酸鋰；反應(yīng)溫度為100-12(TC;4)化合物5與乙二醇在苯中回流分水得羰基被保護(hù)的產(chǎn)物6;5)化合物6與液氨及金屬鈉在-78'C反應(yīng)并自然升至室溫?cái)囻冗^夜，反應(yīng)淬滅后經(jīng)后處理得4-位脫羥基的產(chǎn)物7;6)化合物7與1N稀鹽酸回流，得關(guān)鍵中間體6-羰基嗎啡喃I(xiàn)I;7)含不同取代基的化合物II可由N-甲基嗎啡喃與氯甲酸乙酯或甲酯或2-氯乙基氯甲酸酯以及合適的堿，選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，在氯仿或l，2-二氯乙垸中回流，反應(yīng)粗品繼續(xù)在鹽酸和醋酸混合液中回流，經(jīng)N-脫甲基然后重新垸基化獲得含不同取代基的化合物II;重新烷基化條件為相應(yīng)的鹵代垸與堿，選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺，在四氫呋喃，或乙醇，或DMF，或乙腈中回流。8、如權(quán)利要求1所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物的用途，在制備阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑藥物中應(yīng)用。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物的用途，其特征在于在制備治療嗎啡，可卡因，苯丙胺或尼古丁引起的軀體依賴和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病藥物中應(yīng)用。10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物的用途，其特征在于在制備由中樞神經(jīng)引起疼痛的鎮(zhèn)痛藥物中應(yīng)用。11、根據(jù)權(quán)利要求8所述的一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物的用途，其特征在于，可經(jīng)同位素標(biāo)記，包括F-18，1-123，C-ll同位素標(biāo)記后，作為阿片受體放射性配體，在診斷與阿片受體相關(guān)的疾病的分子探針中應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開一類芳香或脂肪類雜環(huán)稠和的嗎啡喃化合物，合成方法及其作為阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑治療藥物濫用和作為新型鎮(zhèn)痛劑等用途。該類化合物結(jié)構(gòu)通式如(I)所示，其中R為H，C₁-C₁₀的直鏈或支鏈的烷基，芳香或脂肪類雜環(huán)或非雜環(huán)取代的烷基；X為H，羥基，烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Y為H，羥基，烷氧基，氨基，取代的氨基等，Z為各類取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪類雜環(huán)。文檔編號(hào)C07D491/00GK101210016SQ20061014832公開日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年12月29日優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日發(fā)明者翱張申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所