專利名稱：一種合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨基羧酸類化合物的合成方法，特別是涉及一種合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法，屬于醫(yī)藥中間體及食品添加劑制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
左旋肉堿(L-肉堿，L-卡尼汀)的功效已有很多報道，左旋肉堿是一種重要的食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑，已廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)，如嬰兒奶粉，減肥食品，運(yùn)動員營養(yǎng)品和中老年營養(yǎng)補(bǔ)劑中以及飼料加工業(yè)中，此外還有醫(yī)藥方面的療效，心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、神經(jīng)肌肉疾病等均可通過服用左旋肉堿系列新產(chǎn)品而使病癥得到改善，有報道說左旋肉堿還可以提高生殖能力。
在心血管研究方面，左旋肉堿能夠減輕心悸缺血性損害、減小心肌梗死的面積、改善心肌功能、市周圍血管病改善、降低血脂等。而烷氧基取代的左旋肉堿衍生物乙酰左旋肉堿和丙酰左旋肉堿在心血管方面的作用優(yōu)于左旋肉堿，丙酰左旋肉堿比左旋肉堿更易進(jìn)入心肌細(xì)胞，除了能增加心肌細(xì)胞內(nèi)的肉堿濃度外，它還有清除自由基的作用。實驗研究證明，丙酰左旋肉堿能明顯改善充血性心力衰竭的左室功能，治療后內(nèi)質(zhì)膜腺苷酰環(huán)化酶活性、內(nèi)質(zhì)膜Na+-K+-ATP酶活性均較對照組顯著改善。
丙酰左旋肉堿鹽酸鹽有神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)促進(jìn)功能，對老年癡呆癥、老年抑郁癥、記憶損傷患者非常有效；同時它也是許多藥物合成的中間體，具有廣闊的市場前景。
左旋肉堿及烷酰化左旋肉堿內(nèi)鹽極易吸潮，非常不利于貯存、包裝和運(yùn)輸。因此，常將其制成藥學(xué)可接受鹽，以改善易吸潮的缺點(diǎn)。而左旋肉堿鹽酸鹽仍有較大的吸潮性，隨著烷?；兼湹脑鲩L，其鹽酸鹽的吸潮性逐漸降低。因此，丙酰左旋肉堿鹽酸鹽不易吸潮，易于保存運(yùn)輸以及固體制劑的制備。
Cavazza，Claudio等人在US 4,443,475中提到丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的制法，即以三氟乙酸為溶劑，將左旋肉堿鹽酸鹽與稍過量的丙酰氯加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后先后加入大量丙酮，乙醚攪拌，冷凍析晶，抽濾所得粗品用乙醇-丙酮-乙醚三元混合溶劑重結(jié)晶。此方法所用三氟乙酸毒性較大，所用重結(jié)晶溶劑不能回收利用，浪費(fèi)溶劑。
2004年CN 1651402A對丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，即將溶劑改為丙酸，以對甲苯磺酸為催化劑，將左旋肉堿內(nèi)鹽或鹽酸鹽與丙酰氯反應(yīng)。先后加丙酮、乙醚析晶，收率為88.2％。此方法將溶劑改為丙酸，降低了毒性，但析晶時用到大量的丙酮和乙醚，浪費(fèi)溶劑，且乙醚沸點(diǎn)低，工業(yè)生產(chǎn)中易帶來不安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，給出一種合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法，這種合成方法簡單易行，降低了成本，所得產(chǎn)品質(zhì)量合格，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。
本發(fā)明給出的技術(shù)解決方案是這種合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法，其特點(diǎn)是包括有以下步驟
1.以左旋肉堿內(nèi)鹽為原料，以加入左旋肉堿內(nèi)鹽1～3倍質(zhì)量的丙酸為溶劑，再按丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的合成反應(yīng)式計算，加入計算量或稍過量的丙酰氯后于50～80℃反應(yīng)，加熱反應(yīng)2～7小時，完畢后減壓蒸去丙酸，加入左旋肉堿內(nèi)鹽量1～2.5倍質(zhì)量的丙酮，充分?jǐn)嚢璺稚?，降溫析晶，并?～5℃保溫至少2小時，然后抽濾，干燥，得丙酰左旋肉堿鹽酸鹽粗品；2.所得丙酰左旋肉堿鹽酸鹽粗品用乙醇或甲醇加熱溶解，升溫到50℃后，恒溫至少0.5小時，趁熱抽濾所得濾液，60℃減壓蒸餾濃縮，蒸去部分乙醇或甲醇，然后降至40℃后，加入丙酰左旋肉堿鹽酸鹽粗品1～2倍質(zhì)量的丙酮攪拌均勻，降溫析晶，并在0～10℃保溫至少1小時，然后過濾，干燥，得丙酰左旋肉堿鹽酸鹽純品。
為更好的實現(xiàn)本發(fā)明目的，所述的步驟1中的丙酰氯加入量為計算量的1.0～1.5倍。
為更好的實現(xiàn)本發(fā)明目的，所述的步驟2中的重結(jié)晶時乙醇或甲醇蒸發(fā)濃縮后，乙醇或甲醇∶丙酮∶丙酰左旋肉堿粗品(質(zhì)量比)為0.4～1∶1.4～1.8∶1利用本發(fā)明所制得的丙酰左旋肉堿鹽酸鹽純品的收率至少為90％。
本發(fā)明所述的丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的合成反應(yīng)式如下 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為
1.在反應(yīng)時省去了對甲苯磺酸的應(yīng)用，便于純化；2.反應(yīng)用時短，提高了生產(chǎn)效率；3.反應(yīng)完畢后將丙酸減壓蒸出后再加丙酮析晶，此方法中丙酸和析晶所用的丙酮均可回收，大大的減少了溶劑的浪費(fèi)，節(jié)約了成本；4.重結(jié)晶選用乙醇-丙酮系統(tǒng)重結(jié)晶，避免了低沸點(diǎn)、易燃易爆溶劑乙醚的使用，解決了工業(yè)放大生產(chǎn)中的不安全隱患；5.所得產(chǎn)品質(zhì)量合格，收率較高，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。


圖1為現(xiàn)有技術(shù)US 4,443,475給出的流程示意圖；圖2為現(xiàn)有技術(shù)CN 1651402A給出的流程示意圖；圖3為本發(fā)明給出的流程示意圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖及其實施例對本發(fā)明的具體技術(shù)方案做進(jìn)一步說明如圖1所示，US 4,443,475中給出的這種丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的制法的不足之處是，所用三氟乙酸毒性較大，所用重結(jié)晶溶劑不能回收利用，浪費(fèi)溶劑。
如圖2所示，CN 1651402A給出的這種丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的制法，雖將溶劑改為丙酸，降低了毒性，但析晶時用到大量的丙酮和乙醚，浪費(fèi)溶劑，且乙醚沸點(diǎn)低，工業(yè)生產(chǎn)中易帶來不安全隱患。
如圖3所示，本發(fā)明給出的這種丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的制法，在反應(yīng)時省去了對甲苯磺酸的應(yīng)用，便于純化；反應(yīng)用時短，提高了生產(chǎn)效率；反應(yīng)完畢后將丙酸減壓蒸出后再加丙酮析晶，此方法中丙酸和析晶所用的丙酮均可回收，大大的減少了溶劑的浪費(fèi)，節(jié)約了成本；重結(jié)晶選用乙醇-丙酮系統(tǒng)重結(jié)晶，避免了低沸點(diǎn)、易燃易爆溶劑乙醚的使用，解決了工業(yè)放大生產(chǎn)中的不安全隱患；所得產(chǎn)品質(zhì)量合格，收率較高，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。
實施例1將稱量好的丙酸600g加入反應(yīng)罐(1L)，攪拌下加入左旋肉堿內(nèi)鹽300g溶解，待徹底溶解后，滴加丙酰氯207g；然后升溫至70℃恒溫2小時；減壓蒸餾濃縮至析晶，降溫加入丙酮400g，充分?jǐn)嚢璺稚?.5小時，降溫析晶，并在0-5℃保溫2小時；過濾，用丙酮洗滌物料，抽濾得粗品丙酰左旋肉堿鹽酸鹽，用真空-0.09Mpa在80℃干燥。得粗品427.8g，收率96.3％。
取干燥后的粗品丙酰左旋肉堿鹽酸鹽300g，加入已裝有無水乙醇600g的反應(yīng)器中攪拌溶解；升溫到50℃，恒溫0.5小時以保證溶解充分；趁熱過濾，60℃減壓蒸餾濃縮，蒸去乙醇約480g至析晶，然后降至40℃，加入丙酮450g攪拌分散，降溫至0～10℃析晶1小時；然后過濾，干燥得283.5g，收率94.5％。折合總收率90.7％。采用以下高效液相條件堿性含量及雜質(zhì)檢測，測得含量為99.8％。
HPLC條件色譜柱APS-2 HYPERSIL(5μm)250×4.6mm溫度30℃檢測波長205nm流速1.0毫升/分鐘pH4.7 NaOH
實施例2將稱量好的丙酸600g加入反應(yīng)罐，攪拌下加入左旋肉堿內(nèi)鹽300g溶解，待徹底溶解后，滴加丙酰氯207g；然后升溫至70℃恒溫6小時；減壓蒸餾濃縮至析晶，降溫加入丙酮500g，充分?jǐn)嚢璺稚?.5小時，降溫析晶，并在0-5℃保溫2小時；過濾，抽濾得粗品丙酰左旋肉堿鹽酸鹽，用真空-0.09Mpa在80℃干燥得粗品449.1g，收率95.2％。
取干燥后的粗品丙酰左旋肉堿鹽酸鹽300g，加入已裝有無水乙醇600g的反應(yīng)器中攪拌溶解；升溫到50℃，恒溫0.5小時以保證溶解充分；趁熱過濾，60℃減壓蒸餾濃縮，蒸去乙醇約380g，然后降至40℃，加入丙酮450g攪拌分散，降溫至0～10℃析晶1小時；然后過濾，干燥得282.0g，收率94.0％。折合總收率90.0％。以和實施例1相同高效液相條件測得含量為100.1％。
實施例3將稱量好的丙酸15kg加入反應(yīng)罐，攪拌下加入左旋肉堿內(nèi)鹽10kg溶解，待徹底溶解后，滴加丙酰氯7.2kg；然后升溫至70℃恒溫6小時；減壓蒸餾濃縮至析晶，降溫加入丙酮24kg，充分?jǐn)嚢璺稚?小時，降溫析晶，并在0～5℃保溫2小時；過濾，用丙酮洗滌物料，甩干得粗品丙酰左旋肉堿鹽酸鹽，用真空-0.09Mpa在80℃干燥得451.5g，收率95.7％。
取干燥后的粗品丙酰左旋肉堿鹽酸鹽30kg，加入已裝有無水乙醇60kg的反應(yīng)器中攪拌溶解；升溫到50℃，恒溫1小時以保證溶解充分；趁熱過濾，60℃減壓蒸餾濃縮，蒸去乙醇約40kg，然后降至40℃，加入丙酮50kg攪拌分散，降溫至0～10℃析晶1小時；然后過濾，甩干，干燥得282.9g，收率94.3％。折合總收率90.2％。以和實施例1相同高效液相條件測得含量為99.7％。
權(quán)利要求
1.一種合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法，其特征在于包括有以下步驟(1).以左旋肉堿內(nèi)鹽為原料，以加入左旋肉堿內(nèi)鹽1～3倍質(zhì)量的丙酸為溶劑，再按丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的合成反應(yīng)式計算，加入計算量或稍過量的丙酰氯后于50～80℃反應(yīng)，加熱反應(yīng)2～7小時，完畢后減壓蒸去丙酸，加入左旋肉堿內(nèi)鹽量1～2.5倍質(zhì)量的丙酮，充分?jǐn)嚢璺稚ⅲ禍匚鼍?，并?～5℃保溫至少2小時，然后抽濾，于燥，得丙酰左旋肉堿鹽酸鹽粗品；(2).所得丙酰左旋肉堿鹽酸鹽粗品用乙醇或甲醇加熱溶解，升溫到50℃后，恒溫至少0.5小時，趁熱抽濾所得濾液，60℃減壓蒸餾濃縮，蒸去部分乙醇或甲醇，然后降至40℃后，加入丙酰左旋肉堿鹽酸鹽粗品1～2倍質(zhì)量的丙酮攪拌均勻，降溫析晶，并在0～10℃保溫至少1小時，然后過濾，干燥，得丙酰左旋肉堿鹽酸鹽純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法，其特征在于所述的步驟1中的丙酰氯加入量為計算量的1.0～1.5倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法，其特征在于所述的步驟2中的重結(jié)晶時乙醇或甲醇蒸發(fā)濃縮后，乙醇或甲醇∶丙酮∶丙酰左旋肉堿粗品(質(zhì)量比)為0.4～1∶1.4～1.8∶1。
全文摘要
一種合成丙酰左旋肉堿鹽酸鹽的新方法，其特點(diǎn)是包括有以下步驟1.以左旋肉堿內(nèi)鹽為原料，以丙酸為溶劑，加入丙酰氯，加熱反應(yīng)后減壓蒸去丙酸，加入丙酮，攪拌分散，降溫析晶，然后抽濾，干燥，得粗品；2.所得粗品用乙醇或甲醇加熱溶解，趁熱抽濾所得濾液，減壓蒸餾濃縮，蒸去部分乙醇或甲醇，然后降溫，加入丙酮攪拌均勻，降溫析晶，然后過濾，干燥，得丙酰左旋肉堿鹽酸鹽純品。本發(fā)明具有污染小、反應(yīng)周期短、節(jié)約成本、收率至少達(dá)到90％和適合工業(yè)放大生產(chǎn)的特點(diǎn)。
文檔編號C07C227/00GK1995010SQ20061013519
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日
發(fā)明者袁學(xué)亮, 梅國慶, 卿篤清, 關(guān)秋, 陳泠 申請人:沈陽東宇精細(xì)化工有限公司