專利名稱：丹參酮Ⅰ衍生物及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物衍生物及其在制藥中的應(yīng)用，及其在制藥中的應(yīng)用，尤其涉及丹參酮I的衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代本草均有收載。其味苦，性微寒，歸心、肝二經(jīng)。具祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功效。丹參為活血化瘀的中藥，其常用制劑主要用于治療心腦血管疾病。丹參的化學成分為水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹參素已有報道，具有多種藥理作用，包括上述的丹參常用制劑，也主要是其水溶性成分的作用。
丹參的酯溶性成分中含有丹參酮I、有丹參酮II A、有丹參酮II B、隱丹酮及其它，其藥理作用有許多報道，丹參酮I，其藥理作用廣泛，臨床使用范圍很廣，可用于治療冠心病，心絞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，腦血管病腦供血不足，腦血栓形成，腦梗塞，肝炎急慢性肝炎、慢性活動性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支氣管哮喘，腫瘤，腎臟疾病腎炎、腎病綜合征、腎功能不全，眼科疾病視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞病、視網(wǎng)膜炎，栓閉塞性脈管炎，高血壓，骨折，燒傷，外傷，外科手術(shù)或白塞氏綜合癥等等病癥的治療。
丹參酮I為酯溶性成分不溶于水，其在體內(nèi)生物利用度低，一直以來沒有一種直接以丹參酮I做成的藥物制劑用于臨床。
所以將丹參酮I進行結(jié)構(gòu)修飾，增強其水溶性，以便于制成各種藥物劑型，是充分發(fā)揮丹參酮I的藥理作用的最佳辦法。但是丹參酮I的獨特的分子結(jié)構(gòu)是很難進行結(jié)構(gòu)修飾，經(jīng)過長時間的研究，上海第一生化藥業(yè)有限公司在80年代初成功的合成出了丹參酮I磺酸鈉，主要是用于丹參酮II A磺酸鈉原料藥的雜質(zhì)檢查的對照品，丹參酮I的本身的藥用價值沒有得到充分的開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明提供一種既能夠提高丹參酮I水溶性和生物利用度，又可以減少刺激性的丹參酮I衍生物及其在制藥中的應(yīng)用，為丹參酮I的藥用價值得到充分的開發(fā)提供一種新的途徑。
技術(shù)方案丹參酮I衍生物，其結(jié)構(gòu)式為 R1代表-Ar時，-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5個取代基取代，取代基所選擇的范圍包括1至8個碳原子的亞烷基、鹵素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分別代表氫或1至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)或雜環(huán)基團；或R2-N-R3代表飽和的含氮雜環(huán)、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物；R1代表-H時，R2、R3分別代表氫或3至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)；或R2-N-R3代表環(huán)己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、嗎啉的衍生物；其中哌嗪的衍生物為2-甲基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、二乙胺甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、乙基-2，3-哌嗪二酮、1-哌嗪甲醛；哌啶的衍生物為2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，哌啶-4-甲酸乙酯、4-哌啶甲醇；嗎啉的衍生物為3、5-二甲基嗎啉，4-苯基嗎啉。
優(yōu)選范圍R1代表4-硝基苯、3-硝基苯、4-甲氧基苯、2-甲氧基苯、4-氯苯、4-溴苯、4-甲苯、4-甲酸基苯；R2、R3分別代表氫或1至4個碳原子的烷基；R2-N-R3代表環(huán)己胺、咪唑啉、咪唑、二甲基哌嗪、4-甲基哌啶、二甲基嗎啉、苯基嗎啉。
這種衍生物化合物優(yōu)選2-(環(huán)己胺基)甲基-丹參酮I2-(二烯丙基胺基)甲基-丹參酮I2-(二異丙基胺基)甲基-丹參酮I2-(二丁基胺基)甲基-丹參酮I2-(二異丁胺基)甲基-丹參酮I2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮I2-(烯丙胺基)甲基-丹參酮I2-(氮雜環(huán)丁烷基)甲基-丹參酮I2-(氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸)甲基-丹參酮I2-(3’-咪唑啉基)甲基-丹參酮I2-(3’-2’-甲基咪唑啉基)甲基-丹參酮I2-(己二胺基)甲基-丹參酮I2-(肌氨酸基)甲基-丹參酮I2-(2’、5’-二甲基哌嗪基)甲基-丹參酮I2-(2’、4’-二甲基哌嗪基)甲基-丹參酮I2-(3’、5’-二甲基嗎啉基)甲基-丹參酮I2-(4’-苯基嗎啉基)甲基-丹參酮I2-(羥乙基伯胺)甲基-丹參酮I2-(二羥乙基胺)甲基-丹參酮I2-(二氯乙基伯胺)甲基-丹參酮I2-(三羥乙基胺)甲基-丹參酮I2-(3’-硝基苯胺)甲基-丹參酮I2-(4’-氯代苯胺)甲基-丹參酮I化合物最優(yōu)選2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮I2-(二烯丙基胺基)甲基-丹參酮I
2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮I2-(烯丙胺)甲基-丹參酮I2-(3’-咪唑啉)甲基-丹參酮I2-(肌氨酸鈉)甲基-丹參酮I丹參酮I的呋喃環(huán)的α位可以連接亞甲基銨鹽。
丹參酮I的呋喃環(huán)的α位連接亞甲基銨鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽。
丹參酮I衍生物或丹參酮I衍生物鹽加入適宜藥用輔料，制成適用于臨床的藥物制劑。
藥物制劑為片劑、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
有益效果與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明是以丹參酮I為母體，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾，制成的丹參酮I羧酸衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增強療效；尤其是在其成鹽后，水溶性、生物利用度及療效均有大幅度提高和增強。并且其帶的是一個亞甲基胺，比丹參酮I磺酸基酸鈉極性弱，丹參酮I磺酸基酸鈉較難通過人體血腦屏障，對人體產(chǎn)生的刺激作用，為丹參酮I的臨床應(yīng)用增加了又一可靠的途徑。
具體實施例方式
實施例1. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I合成步驟及結(jié)構(gòu)確證將1.46g丹參酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.5g環(huán)己胺、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流10h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.14g(收率55％)預(yù)期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.13(d，1H)，8.20(d，1H)，7.85(d，1H)，7.57(q，1H)，7.24(d，1H)，3.83(s，2H)，3.21～3.38(m，4H)，2.75(s，3H)，2.31(s，3H)，1.75～1.81(m，4H)，1.52～1.69(m，4H).
實施例2. 2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮I合成步驟及結(jié)構(gòu)確證將1.46g丹參酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.8g 2′5-二甲基哌嗪、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流10h，反應(yīng)基本結(jié)束，減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.08g(收率51％)預(yù)期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.28(d，1H)，8.28(d，1H)，7.85(d，1H)，7.58(q，1H)，7.25(d，1H)，3.38～3.51(m，2H)，2.92～3.14(m，4H)，3.73(s，2H)，2.67(s，3H)，2.28(s，3H)，1.82(s，1H)，1.52(s，3H)，1.31(s，3H).
實施例3. 2-(二烯丙基胺基)甲基-丹參酮I合成步驟及結(jié)構(gòu)確證將1.46g丹參酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.4g二烯丙基胺、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流10h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.03g(收率50％)預(yù)期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.26(d，1H)，8.27(d，1H)，7.91(d，1H)，7.48(q，1H)，7.22(d，1H)，5.42～5.58(m，2H)，4.75～4.91(m，4H)，3.85(s，2H)，2.81～2.98(m，4H)，2.61(s，3H)，2.12(s，3H).
實施例4. 2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮I合成步驟及結(jié)構(gòu)確證將1.46g丹參酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、3.3g亞氨基二乙酸鹽酸鹽、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流10h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.02g(收率46％)2-亞氨基二乙酸-丹參酮I，然后將其溶于兩倍摩爾量的碳酸氫鈉溶液，過濾除去不溶物，濾液干燥得到預(yù)期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.17(d，1H)，8.34(d，1H)，7.96(d，1H)，7.41(q，1H)，7.18(d，1H)，3.92(s，2H)，3.58～3.71(m，4H)，2.63(s，3H).2.18(s，3H).
實施例5. 2-(烯丙胺)甲基-丹參酮I合成步驟及結(jié)構(gòu)確證將1.46g丹參酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、3.3g烯丙胺、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流10h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到0.92g(收率42％)預(yù)期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.25(d，1H)，8.35(d，1H)，8.03(d，1H)，7.68(q，1H)，7.34(d，1H)，5.95(s，1H)，5.36(s，1H)，5.16(s，1H)，3.85(s，2H)，3.72(s，2H)，2.71(s，3H)，2.35(s，3H).
實施例6. 2-(3’-咪唑啉)甲基-丹參酮I合成步驟及結(jié)構(gòu)確證將1.46g丹參酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、1.8g咪唑啉、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流10h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到0.92g(收率48％)預(yù)期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.31(d，1H)，8.32(d，1H)，8.01(d，1H)，7.62(q，1H)，7.38(d，1H)，6.71(s，1H)，3.87(s，2H)，3.64(s，2H)，2.72(s，2H)，2.57(s，3H)，2.31(s，3H).
實施例7. 2-(肌氨酸鈉)甲基-丹參酮I合成步驟及結(jié)構(gòu)確證將1.46g丹參酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.3g肌氨酸鹽酸鹽、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流10h，減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.23g(收率62％)2-(肌氨酸)甲基-丹參酮I，然后將其溶于等摩爾量的碳酸氫鈉溶液，過濾除去不溶物，濾液干燥得預(yù)期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.21(d，1H)，8.25(d，1H)，7.98(d，1H)，7.53(q，1H)，7.23(d，1H)，3.78(s，2H)，3.57(m，2H)，2.91(s，3H)，2.66(s，3H)，2.25(s，3H).
實施例8. 2-(環(huán)己銨)甲基-丹參酮I鹽酸鹽合成步驟稱取3.88g 2-(環(huán)己銨)甲基-丹參酮I溶于無水甲醇，室溫下加入含0.36g氯化氫的無水甲醇溶液，攪拌1h，減壓蒸除溶劑，得固體，乙酸乙酯重結(jié)晶兩次，得預(yù)期化合物。
實施例9. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽凍干粉針制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，攪拌并加熱至70℃使溶解，加入4g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于10mL管制西林瓶中，每瓶約裝4mL，半壓入丁基膠賽。放入凍干機中按照預(yù)先設(shè)計好的凍干曲線進行冷凍干燥。干燥過程結(jié)束后壓緊膠塞、鋁塑組合蓋軋蓋，即得2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽凍干粉針。
實施例10. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽無菌分裝粉針制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均勻(1000支量)。測定中間體含量，合格后用無菌分裝器分裝至10mL西林瓶中，每瓶約裝0.5g，壓塞、軋鋁塑組合蓋，即得2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽無菌分裝粉針。
實施例11. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000mL(1000支量)，攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入10g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于10mL西林瓶，每瓶約裝10mL，壓緊丁基膠塞，軋蓋。100℃流通蒸汽滅菌30min，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，壓塞、軋蓋，燈檢包裝即得。
實施例12.2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽大容量葡萄糖注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g，甘氨酸2.5kg、依地酸鈣鈉100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入250g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于250mL玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝255mL，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30min，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，燈檢包裝即得。
實施例13. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽大容量氯化鈉注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g，甘氨酸1000g、依地酸鈣鈉40g、氯化鈉900g、加注射用水至100L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入100g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于100mL玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝102mL，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30min，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，燈檢包裝即得。
實施例14. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽片劑制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用60％乙醇溶液作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.5％，20目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測定中間體，合格后7#平?jīng)_壓片，后包薄膜衣遮光，包裝即得實施例15. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽膠囊制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用5％淀粉漿作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.0％，16目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測定中間體，合格后灌裝于3#不透明膠囊殼中，鋁塑泡罩包裝即得。
實施例16. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽口腔崩解片制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g，Avicel PH301 170g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉鈉(CMSNa)5g，控制壓力1.98×103N以9#平?jīng)_直接壓片，雙層復(fù)合鋁塑膜包裝即得。
實施例17. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽口服液制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽40g，甘氨酸100g，對羥基苯甲酸2g和對羥基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL無水乙醇中，后加水至10L，60℃攪拌使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，檢查中間體，灌裝于10m棕色口服液瓶中，壓塞，軋蓋，包裝即得。
實施例18.血腦屏障對比實驗試驗主要測定2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I鹽酸鹽給藥后血藥濃度的變化，狗靜注本發(fā)明注射劑20mg/kg后，測定經(jīng)非房室模型分析其平均駐留時間(MRT)為心5.27h，肺腦4.5h等。尿中原形藥排泄占用藥量的2.8％，藥物主要經(jīng)生物轉(zhuǎn)化消除。結(jié)果表明該藥主要分布在肝、心、脾臟等血流豐富的器官，且可以經(jīng)過血腦屏障進入中樞，且其在中樞作用的時間長于丹參酮I在腦內(nèi)的平均時間(3.32h)，可見本發(fā)明中丹參酮I有利于延長在中樞的作用時間，加強治療效果。
權(quán)利要求
1.丹參酮I衍生物，結(jié)構(gòu)式為 R1代表-Ar時，-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5個取代基取代，取代基所選擇的范圍包括1至8個碳原子的亞烷基、鹵素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分別代表氫或1至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)或雜環(huán)基團；或R2-N-R3代表飽和的含氮雜環(huán)、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物；R1代表-H時，R2、R3分別代表氫或3至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)；或R2-N-R3代表環(huán)己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、嗎啉的衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物為2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮I2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮I2-(二烯丙基胺基)甲基-丹參酮I2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮I2-(烯丙胺)甲基-丹參酮I2-(3’-咪唑啉)甲基-丹參酮I2-(肌氨酸鈉)甲基-丹參酮I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物和任何藥學意義上的陰離子成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物加入適宜藥用輔料，制成適用于臨床的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該藥物制劑為片劑、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
全文摘要
本發(fā)明提供丹參酮I衍生物，及這種衍生物在制藥中的應(yīng)用，衍生物的結(jié)構(gòu)式為如圖，R
文檔編號C07D405/00GK1837200SQ20061003993
公開日2006年9月27日 申請日期2006年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日
發(fā)明者秦引林 申請人:秦引林