專利名稱：3,5－二羥基－3－甲基戊酸內酯的合成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的合成。以4-氯-2-丁酮為起始原料，與醋酸鈉發(fā)生酯化反應，生成醋酸-2-丁酮基酯；醋酸-2-丁酮基酯與溴代乙酸乙酯發(fā)生瑞佛馬斯基反應，生成β-羥基-β-甲基雙酯；β-羥基-β-甲基雙酯經(jīng)水解，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸；最后3，5-二羥基-3-甲基戊酸經(jīng)環(huán)酯化，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
關于3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的合成方法，國內外已見報道。
美國專利3119842介紹，以3，5-二羥基-3-甲基戊酸為起始原料，經(jīng)環(huán)酯化反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
Beil.18(3)，19介紹，以3-羥基-3-甲基戊二酸二甲酯為起始原料，經(jīng)半水解，生成3-羥基-3-甲基戊酸單甲酯；使用液氨鈉和硼氫化鋰還原，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸；環(huán)酯化，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
美國專利US2915532介紹，以羥基芐醚為起始原料，經(jīng)氧化反應，生成?；S基醚；經(jīng)瑞佛馬斯基(Reformatsky)反應，生成β-羥基酯；經(jīng)水解反應，生成β-羥基酸；環(huán)酯化反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
美國專利US2915533介紹，以4-羥基-2-丁酮為起始原料，經(jīng)醚化反應，生成4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁酮；羥醛縮合，生成羥基羧酸鹽；水解反應，生成3，5-二羥-3-甲基戊酸；環(huán)酯化反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
廣州化學(1998，4，21-23)報道，以異氯丙烷等為起始原料，經(jīng)過醛酮縮合、酸酐?；?、格氏反應等方法，合成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
湖北化工(2000，4，15-16)報道，丙酮和甲醛溶液，在氫氧化鈉催化作用下，發(fā)生羥醛縮合反應，生成2-羥基-2-丁酮；后者與活性鋅和溴乙酸乙酯發(fā)生Reformatsky反應，所生成產物經(jīng)水解和環(huán)酯化反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
本發(fā)明是以4-氯-2-丁酮為起始原料，與醋酸鈉發(fā)生酯化反應，生成醋酸-2-丁酮基酯；醋酸-2-丁酮基酯與溴代乙酸乙酯發(fā)生瑞佛馬斯基反應，生成β-羥基-β-甲基雙酯；β-羥基-β-甲基雙酯經(jīng)水解反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸；最后3，5-二羥基-3-甲基戊酸經(jīng)環(huán)酯化反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
酯化反應是在常壓和溫度60～105℃下進行的，最適宜的溫度為70～100℃。使用水作為溶劑，氫氧化鈉或氫氧化鉀為催化劑。4-氯-2-丁酮與醋酸鈉發(fā)生酯化反應，生成醋酸-2-丁酮基酯。酯化反應最好在回流狀態(tài)下進行，保持8～20小時。物料的重量比為水∶4-氯-2-丁酮∶醋酸鈉∶催化劑＝10～30∶1∶0.6～1.0∶0.005～0.10.
酯化反應所生成的酯為比水重的液體。分水后，可以使用飽和食鹽水洗滌2～3次，再用水洗滌1次。用無水硫酸鈉，或無水硫酸鎂干燥后，即可以作為下一步反應的原料。
瑞佛馬斯基反應是在無水條件下進行的，所使用的乙酸乙酯要先進行干燥處理，才能使用。干燥的方法是加入無水硫酸鈉，或無水硫酸鎂，過夜后過濾即可使用?；钚凿\也要進行活化處理，其處理方法是用稀鹽酸浸泡。先向反應釜中加入無水乙酸乙酯和活性鋅粉，然后，滴加由乙酸乙酯與乙酸-2-丁酮基酯所配成的溶液。滴加過程中保持常溫，滴加完畢后，緩慢升溫至45～50℃，并保溫10小時以上。降溫后，向反應體系中加冰水和0.5M硫酸。過濾，除去懸浮的鋅粉。經(jīng)分水，產物在有機層中，經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到無色液體即為β-羥基-β-甲基雙酯。
在瑞佛馬斯基反應中，反應的最適宜工藝條件為反應為無水條件，乙酸乙酯為溶劑，活性鋅粉為還原劑。乙酸-2-丁酮基酯與溴乙酸乙酯發(fā)生瑞佛馬斯基(Reformatsky)反應。反應溫度為45-55℃，反應時間為12-18小時。物料的重量比例為乙酸乙酯∶活性鋅∶醋酸-2-丁酮基酯∶溴乙酸乙酯＝8.0～15.0∶0.8～1.5∶1∶0.5～0.8。產品得率不少于89％，其含量不少于97％。
β-羥基-β-甲基雙酯的水解是以甲醇為溶劑，也可以使用乙醇，但以甲醇更合適。甲醇的用量為β-羥基-β-甲基雙酯重量的10倍以上。催化劑為氫氧化鉀，或氫氧化鈉，但氫氧化鈉的作用效果要差得多。氫氧化鉀的使用量為β-羥基-β-甲基雙酯的0.1～0.50，最適宜的用量為0.2～0.3。水解物料的重量比為甲醇∶β-羥基-β-甲基雙酯∶堿＝10.0～20.0∶1.0∶0.1～0.50。所進行的為雙水解，即分子中的兩個酯基團同時被水解，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸。
-羥基-β-甲基雙酯的水解溫度為50～90℃，最適宜的溫度為65～75℃。水解反應時間控制在4～10小時。較長的水解時間，可以使反應更徹底。
3，5-二羥基-3-甲基戊酸的環(huán)酯化反應是在水解后的體系中進行的，不需要分離，但要將堿性體系變成為酸性體系。所使用的酸為濃硫酸，使用濃鹽酸會得到很差的環(huán)酯化效果。將水解后的反應混合物降溫至20～25℃，于攪拌下慢慢加入濃硫酸，繼續(xù)保溫反應0.5～1.5小時。過濾，除去沉淀的硫酸鉀，蒸去甲醇和水，剩余物就是目的產物3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
3，5-二羥基-3-甲基戊酸的環(huán)酯化的反應，加入濃硫酸，而不是稀硫酸，其使用量比水解加堿的等當量超出10％～20％。蒸餾后的產物3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的質量一般都比較高，可以達到97％以上，收率可達到95％以上。如需要更高的產品質量可以使用甲醇作溶劑，采取重結晶法來達到目的。
實例1乙酸-2-丁酮基酯的合成在500ml三口燒瓶中，加入280ml的水和20.2g醋酸鈉。加熱攪拌，控制溫度不超過70℃。待醋酸鈉全溶后，加入21.0g 4-氯-2-丁酮和催化劑0.3g，加熱回流15小時后，仃止攪拌，凈置分層。分去上層水，并將下層油洗滌干燥后，作為下一步反應的原料。油層重25.5g，產率98.5％。
β-羥基-β-甲基雙酯酯的制備在500ml三口燒瓶中，加入50ml無水乙酸乙酯和16g活性鋅粉。從滴液漏斗中加入由14.5g乙酸-2-丁酮基酯、9.6g溴乙酸乙酯和100ml無水乙酸乙酯所配成的混合液。常溫攪拌下緩緩滴入燒瓶中，約50分鐘加完。緩慢加熱至45～55℃，反應5小時，補加20ml無水乙酸乙酯和2.0g活性鋅粉，繼續(xù)于45～55℃下反應6小時。冷卻，向反應體先加入130ml冰水，再加入20ml 0.5M H2SO4，充分攪拌，過濾除去懸浮的鋅粉。分離有機層，水層用乙醚(30ml×3)萃取。合并有機層，MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得無色液體20.4g，產率84.0％，測含量96.5％。
3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的制備在500ml三口燒瓶中，加入300ml甲醇和2.60gKOH。在70～75℃下攪拌直到KOH全部溶解，加入10.9g β-羥基雙酯，繼續(xù)加熱攪拌5小時，冰水降溫至20～25℃，于攪拌下，慢慢加入1.8ml濃H2SO4，繼續(xù)反應30分鐘，過濾除去K2SO4沉淀，蒸去甲醇，在1.35kPa、70℃下蒸出殘留的水分，得到余物5.2g，產率80.0％，熔點26.6～28.0℃。
實例2乙酸-2-丁酮基酯的合成在500ml三口燒瓶中，加入300ml的水和18.1g醋酸鈉。加熱攪拌，控制溫度不超過70℃。待醋酸鈉全溶后，加入21.2g 4-氯-2-丁酮和催化劑0.2g，加熱回流10～12小時后，仃止攪拌，凈置分層。分去上層水，用飽和食鹽水洗2次，水洗1次，并將下層油干燥后，作為下一步反應的原料。油層重25.1g，產率96.1％。
β-羥基-β-甲基雙酯的制備在500ml三口燒瓶中，加入20ml無水乙酸乙酯和15g活性鋅粉。從滴液漏斗中加入由13.2g乙酸-2-丁酮基酯、8.7g溴乙酸乙酯和100ml無水乙酸乙酯所配成的混合液，常溫攪拌下緩緩滴入燒瓶中，約30分鐘加完。緩慢加熱至45～50℃，反應10小時，補加20ml無水乙酸乙酯和2.0g活性鋅粉，繼續(xù)于45～50℃下反應3小時。冷卻，向反應體系先加入130ml冰水，再加入20ml 0.5M H2SO4，充分攪拌，過濾除去懸浮的鋅粉。分離有機層，水層用乙醚(50ml×3)萃取。合并有機層，MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得無色液體19.3g，產率87.3％，測含量97.6％。
3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的制備在500ml三口燒瓶中，加入250ml甲醇和2.30gKOH。在65～75℃下攪拌直到KOH全部溶解，加入10.9g β-羥基雙酯，繼續(xù)加熱攪拌5小時，冰水降溫至20～25℃，于攪拌下，慢慢加入1.3ml濃H2SO4，繼續(xù)反應30分鐘，過濾除去K2SO4沉淀，蒸去甲醇，在1.35kPa、70℃下蒸出殘留的水分，得到余物6.22g，產率95.7％，熔點26.3～28.0℃。
實例3乙酸-2-丁酮基酯的合成在500ml三口燒瓶中，加入400ml的水和32.2g醋酸鈉。加熱攪拌，控制溫度不超過60℃。待醋酸鈉全溶后，加入30.0g 4-氯-2-丁酮和催化劑0.2g，加熱回流20小時后，仃止攪拌，凈置分層。分去上層水，并將下層油水洗干燥后，作為下一步反應的原料。油層重36.3g，產率98.2％。
β-羥基-β-甲基雙酯的制備在500ml三口燒瓶中，加入200ml無水乙酸乙酯和20g活性鋅粉。從滴液漏斗中加入由17.4g乙酸-2-丁酮基酯、11.5g溴乙酸乙酯和120ml無水乙酸乙酯所配成的混合液，常溫攪拌下緩緩滴入燒瓶中，約40分鐘加完。緩慢加熱至50～60℃，反應3小時，補加30ml無水乙酸乙酯和3.0g活性鋅粉，繼續(xù)于50～60℃下反應10小時。冰水冷卻，向反應體系中先加入200ml冰水，再加入25ml0.5M H2SO4，充分攪拌，過濾除去懸浮的鋅粉。分離有機層，水層用乙醚(50ml×3)萃取。合并有機層，MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得無色液體24.9g，產率85.3％，測含量96.8％。
3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的制備在500ml三口燒瓶中，加入200ml甲醇和3.0gKOH。在60～70℃下攪拌直到KOH全部溶解，加入13.1gβ-羥基雙酯，繼續(xù)加熱攪拌6小時，冰水降溫至20～25℃，于攪拌下，慢慢加入3.5ml濃H2SO4，繼續(xù)反應50分鐘，過濾除去K2SO4沉淀，蒸去甲醇，在1.35kPa、70℃下蒸出殘留的水分，得到余物6.7g，產率85.8％，熔點27.2～28.0℃。
權利要求
1.一種合成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的方法，其特征在于以4-氯-2-丁酮為起始原料，經(jīng)酯化反應，生成醋酸-2-丁酮基酯；經(jīng)瑞佛馬斯基反應，生成β-羥基-β-甲基雙酯；經(jīng)水解反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸；最后經(jīng)環(huán)酯化反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
2.按照權利要求1所述3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的合成方法，其特征在于制備醋酸-2-丁酮基酯，所使用的物料為醋酸鈉和4-氯-2-丁酮，溶劑為水，催化劑為氫氧化鈉，或氫氧化鉀。酯化反應在回流狀態(tài)下，保持8～20小時。物料的重量比為水∶4-氯-2-丁酮∶醋酸鈉∶催化劑＝10～30∶1∶0.6～1.0∶0.005～0.10.
3.按照權利要求1所述3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的合成方法，其特征在于制備β-羥基-β-甲基雙酯，所使用的溶劑是無水乙酸乙酯，活性鋅為還原劑，醋酸-2-丁酮基酯與溴代乙酸乙酯發(fā)生瑞佛馬斯基反應，生成β-羥基-β-甲基雙酯。物料的重量比例為乙酸乙酯∶活性鋅∶醋酸-2-丁酮基酯∶溴乙酸乙酯＝8.0～15.0∶0.8～1.5∶1∶0.5～0.8。
4.按照權利要求1所述3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的合成方法，其特征在于制備β-羥基-β-甲基雙酯，所發(fā)生的瑞佛馬斯基反應是在無水的體系中進行。反應溫度為45～50℃，反應時間為10～20小時。反應混合物先降到常溫后，加入冰水，再經(jīng)分離除去懸浮物，減壓蒸去溶劑得β-羥基-β-甲基雙酯。
5.按照權利要求1所述3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的合成方法，其特征在于β-羥基-β-甲基雙酯經(jīng)水解反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸。水解是將氫氧化鉀，或氫氧化鈉溶于甲醇，或乙醇中，在50～90℃下，攪拌反應4～10小時。水解物料的重量比為甲醇∶β-羥基-β-甲基雙酯∶堿＝10.0～20.0∶1.0∶0.1～0.50。
6.按照權利要求1所述3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯的合成方法，其特征在于3，5-二羥基-3-甲基戊酸經(jīng)環(huán)酯化反應，生成3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。內酯化是將水解體系降溫至20～40℃，加入濃硫酸作催化劑，保溫反應0.5～2.0小時。內酯化的物料重量比為甲醇∶3，5-二羥基-3-甲基戊酸∶硫酸＝10.0～20.0∶1.0∶0.1～0.30。反應完成后，先蒸出大部分的溶劑，然后冷卻結晶，析出產品為3，5-二羥基-3-甲基戊酸內酯。
全文摘要
本發(fā)明是關于3，5－二羥基－3－甲基戊酸內酯的合成。以4－氯－2－丁酮為起始原料，與醋酸鈉發(fā)生酯化反應，生成醋酸－2－丁酮基酯；醋酸－2－丁酮基酯與溴代乙酸乙酯發(fā)生瑞佛馬斯基反應，生成β－羥基－β－甲基雙酯；β－羥基－β－甲基雙酯經(jīng)水解反應，生成3，5－二羥基－3－甲基戊酸；最后3，5－二羥基－3－甲基戊酸經(jīng)環(huán)酯化反應，生成3，5－二羥基－3－甲基戊酸內酯。
文檔編號C07D309/30GK101041650SQ20061003904
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月23日 優(yōu)先權日2006年3月23日
發(fā)明者胡曉, 王玉成, 王友志, 王理想, 王進, 劉璇, 劉超 申請人:徐州瑞賽科技實業(yè)有限公司