專利名稱：一種光學純米那普侖及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及先學純米那普侖或富含特定構(gòu)型的米那普侖及其鹽的制備方法.
背景技術(shù)：
米那普侖(milnacipran，商品名為Ixel，化學名為l-笨基-2-胺曱基環(huán)丙 坑-N，N-二乙基甲耽胺，)是由法國皮埃爾法布窗醫(yī)藥公司研制開發(fā)的、并于 1997年上市的一種治療抑郁癥的藥物.據(jù)報道該品還可以用于如疲勞、疼痛、 肌纖維痛和過敏性煬綜合癥等疾病的治療.目前市售多為米那普侖鹽酸鹽.米 那普侖屬于5-幾色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(S冊I)，該藥為笫四代抗 抑郁藥，能同時抑制神經(jīng)元對5-輕色胺和去甲腎上腺素的再吸收，并且作用強 度相似.主要用于治療抑郁癥尤其是重癥抑郁癥.目前已有22個國家獲準用于 治療抑都癥.米那普侖在抑郁癥治療中，其療效與TCAs和SSRIs相似，藥物的 相互作用少，不良反應(yīng)明顯較TCAs少，在某些方面不IL^應(yīng)也較SSRIs少，與 SSRIs類相比，療效相近，但起效快，起效時間約為兩周，由于米那普侖具有 較低而不抱和的血漿蛋白結(jié)合能力，且不經(jīng)細胞色素P450 (CYP)同功醉代謝， 故藥物間的相互作用低.由于米那普侖的半襲期相對較短，其優(yōu)點是停止治療 后，無殘留效應(yīng)，S而具有很好的耐受性和安全性.
鹽酸米那普侖的分子結(jié)構(gòu)式如下
<formula>complex formula see original document page 3</formula>
1992年，美國食品和藥物管理委員會(FDA)和歐洲藥物專賣委員會通過
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決議，鼓勵具有手性中心的藥物以光學純的形式上市；1996年，F(xiàn)DA又計劃在 2000年以后，具有手性中心的藥物必須以光學純的形式上市.米那普侖因分子 中具有兩個手性中心，罔而理論上應(yīng)有兩組對映異構(gòu)體一四個化合物.因分子 本身構(gòu)型關(guān)系，合成得到的主要是瓶式異構(gòu)體，即順式右旋鹽酸米那普侖Z-(1S， 2R)和瓶式左旋鹽酸米那普侖Z- (1R， 2S)兩種主要光學異構(gòu)體.美 國專利US 2004/0162334， US 20060014837和中國專利CN 1699332A對米那普 侖單一對映體進行了詳細研究，結(jié)果表明與混旋鹽酸米那普侖相比較，右旋鹽 酸米那普侖的活性明顯更高，且可以減少心血管紊亂的危險，以及組織和器官 毒性的危險.
米那普侖的兩種光學異構(gòu)體的分子結(jié)構(gòu)如下
<formula>complex formula see original document page 4</formula>
目前制備光學純米那普侖的方法多為不對稱合成方法，Bo皿aud等人以混 旋Y -丁內(nèi)酶(l-笨基-3-氣雜雙環(huán)[3.1. 0]己烷-2-稱)為起始原料，用R-(+)— 苯乙胺對其進行拆分后，再經(jīng)手性固定相法分離得到光活性的Y-丁內(nèi)酯，以此 產(chǎn)品為中間體可進一步合成出目標產(chǎn)物(Bo皿aud et al. ， 1985， Journal of Chromatography, Vol. 318: 398-403); Shuto， S.等人則是以光活性的環(huán)氣 氣丙烷和笨乙腈為起始原料，在M袖的作用下通過兩次親核取代反應(yīng)、水解 反應(yīng)得到光活性的并環(huán)的Y-丁內(nèi)醋.Y-丁內(nèi)酯用二乙胺開環(huán)游離出幾基，以 疊氮WL代羥基，還原后分別得到(+ )和(-)-米那普侖(Shuto et al .， Tetrahedron letters, 1996 Vol. 37: 641-644); Grard等人是采用高效毛細 管電泳手性法分離漲菱米那普侖，也能得到先學純的米那普侖(Grard et al.， 2000， Electrophoresis 21: 3028—3034 ); Doyle and Hu則采用苯乙酸為起始 原料，再經(jīng)過不對稱催化反應(yīng)也可以得到光學純的米那普侖(Doyle and Hu， 2001， Advanced Synthesis and Catalysis, Vol. 343: 299—302 )。綜上所 述，不對稱合成法或色譜分離法雖然都能得到具有較高e.e.值(對映體過量) 的光學純米那普侖，但操作復(fù)雜、成本較高。
本發(fā)明的目的在于提供一種制備光學純米那普侖的新方法，既有較高的光 學純度又有較好的收率，工藝簡單、成本低廉、并且可以得到兩種構(gòu)型的光學 純米那普侖。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
發(fā)明人以混旋米那普侖為原料，將其和光學純的拆分劑按米那普侖拆分 劑(摩爾比)-l: 0. 5 —1. 5的比例分別溶于酮類或醇類溶劑中，然后混合，結(jié) 晶，過濾，得到該拆分產(chǎn)物；將拆分產(chǎn)物懸浮于有機溶劑和水中，加入堿，使 米那普侖與拆分劑分離，得到特定構(gòu)型的光學純米那普侖游離堿，該游離堿再 與酸作用得到相應(yīng)米那普侖鹽。
上述方案中，所用拆分劑為酒石酸衍生物及其組合物，其中L-(-)-酒石酸 衍生物及其組合物拆分得到(-)-構(gòu)型的米那普侖；D-(+)-酒石酸衍生物及其 組合物拆分得到(+ )-構(gòu)型的米那普侖。
酒石酸衍生物及其組合物的分子結(jié)構(gòu)如下
為了敘述方便對拆分劑族作如下簡稱
拆分劑族T: 二-對甲苯甲酰酒石酸、二-對曱氧苯曱酰酒石酸和二-苯曱酰

發(fā)明內(nèi)容
R=H TTA R=CH3 BTA R=OCH，、 ATA
酒石酸的混和物；
拆分劑族Tl: 二-對甲氧苯甲酰酒石酸和二-對甲苯曱酰酒石酸的混和物； 拆分劑族T2: 二-對甲苯甲酰酒石酸和二-笨甲酰酒石酸的混和物； 拆分劑族T 3: 二-對甲氧苯曱酰酒石酸和二-苯甲酰酒石酸的混和物； 上述方案中，米那普侖與拆分劑形成的拆分產(chǎn)物，可以采用在酮類或醇類 溶劑中進行重結(jié)晶的方法得到更高光學純度的拆分產(chǎn)物；也可以通過先游離得 到米那普侖游離堿，再進行二次或多次拆分的方法進行純化。
上述方案中，所用酮類或醇類溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮以及它們 的含水溶劑中的一種或幾種混合溶劑。
上述方案中，所用酸為鹽酸、氫溴酸、硤酸、磷酸等；所用堿為碳酸鈉、 碳酸鐘、氫氧化鈉、氫氧化鐘及其水溶液。
上述方案中，所用有機溶劑為乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚等中的 一種或其混合溶液。
本發(fā)明利用單一拆分劑拆分方法和組合拆分劑拆分方法制備光學純米那普 侖，不僅克服了不對稱合成方法和色譜分離法的一些缺點，并且還可以很容易 得到兩種構(gòu)型的光學純米那普侖，其各自的e. e.值及化學純度均可達到99. 0%。 本方法具有成本低、操作簡單、適合大規(guī)模生產(chǎn)使用，具有很大的適用價值。


圖1右旋鹽酸米那普侖的紅外圖譜。
圖2右旋鹽酸米那普侖的X-射線衍射光譜。
具體實施例方式
發(fā)明人更進一步通過實施例詳細描述本發(fā)明。 實施例1用D-拆分劑族T1拆分混旋米那普侖
將5. 000 g (17. 65mmo1)混旋鹽酸米那普侖，懸浮于50 ml水溶液和50 ml 二氯甲烷的混合液中，攪拌下加入10%氫氧化鈉水溶液直至水相呈堿性 (pH=ll)。分離有;M目，水相用二氯甲烷(每次40 ml)萃取3次，合并有機 相，用飽和食鹽水洗滌有機相兩次，再用無水硫酸鈉千燥，濾過，蒸除二氯曱
烷得到消旋米那普侖。將所得到的消旋米那普侖與7. 10 g ( 17. 65 mmol ) D-拆 分劑族T1，分別溶于225ml 98%丙酮-水中，混合，結(jié)晶，過濾得(+ )-米那普 侖與D-拆分劑族T1所成的拆分產(chǎn)物5.59g，收率85.0%,其所含(+ )-米那 普侖的光學純度為99. 8% e. e.。
實施例2用D-二-對甲氧苯甲酰酒石酸拆分混旋米那普侖
將5. 000 g (17. 65咖ol )混旋鹽酸米那普侖，按實施例1的方法得到消
旋米那普侖。將所得到的消旋米那普侖與8. 865g (17.65 mmol ) D-二-對曱氧 苯曱酰酒石酸，分別溶于500 ml 98%異丙醇-水中，混合，結(jié)晶，過濾得(+ ) -米那普侖與D-二-對甲氧苯甲酰酒石酸所成拆分產(chǎn)物5. 66 g,收率86.0%， 其所含(+ )-米那普侖的光學純度為99. 9% e.e.。
實施例3用L-拆分劑族T拆分混旋米那普侖
將1. 000 g ( 3. 53咖ol )混旋米那普侖鹽酸鹽，按實施例1的方法得到消 旋米那普侖。將所得到的消旋米那普侖與1. 420 g ( 3. 53 mmol) L-拆分劑族T， 分別溶于45ml 98%丙酮-水中，混合，結(jié)晶，過濾得(-)-米那普侖與L-拆分 劑族T1所成拆分產(chǎn)物1.094 g,收率83.1%，其所含(-)-米那普侖的光學 純度為69. 0% e. e.。
實施例4用L-二-對甲氧苯甲酰酒石酸拆分混旋米那普侖
將1. 000 g ( 3. 53咖ol)混旋米那普侖鹽酸鹽，按實施例1的方法得到消 旋米那普侖。將所得到的消旋米那普侖與1.624 g (3. 88 mmol) L-二-對曱笨 曱酰酒石酸，分別溶于4501198%異丙醇-水中，混合，結(jié)晶，過濾得(-)-米那 普侖與拆分劑族L-二-對曱苯甲酰酒石酸所成拆分產(chǎn)物0. 831 g，收率63.1%， 其所含(-)-米那普侖的光學純度為73. l%e.e.。
實施例5對(-)-米那普侖與L-二-對甲氧苯甲酰酒石酸所成拆分產(chǎn)物進 行重結(jié)晶
將實施例4中所得到的(-)-米那普侖與L-二-對甲氧苯甲酰酒石酸所成 拆分產(chǎn)物0. 800 g加熱全溶于98%異丙醇中20 ml中，逐漸冷卻至室溫，過濾， 得到(-)-米那普侖與L-二-對曱氧苯甲酰酒石酸所成拆分產(chǎn)物0. 642g，收率 80. 3%。其所含(-)-米那普侖的光學純度為96. 7%e. e.。
實施例6右旋鹽酸米那普侖
將實施例1中所得到的(+ )-米那普侖與D-拆分劑族T1所成的拆分產(chǎn)物 5. 90g，懸浮于250ml水溶液和250ml 二氯曱烷的混合液中，充分混勻并添加 10%氬氧化鈉水溶液直至水相呈堿性(pH=ll )。分離有機相，水相用二氯曱烷(每 次150ml)萃取3次，合并有機相部分，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，再用無 水硫酸鈉干燥，濾過，蒸干有機相。得到(+ )-米那普侖游離堿2. 51g，收率 95. 9%。
將該游離堿溶于無水乙醇，再用無水乙醇的氯化氫溶液調(diào)pH<3，減壓蒸 至游離堿重量的2-3倍，然后加入乙醚至大量晶體析出，置水箱冷藏室放置過 夜，濾過，紅外燈干燥，得(+ )-米那普侖鹽酸鹽2.43g,成鹽收率84.7%。 [a]D25=+91. 7° (C=l, CHC13)， Mp. : 188. 9—189. l匸。光學純度99. 8%e. e.。
(文獻mp: 176-178X: [cx]D25=+72. 8 (c=0. 95， CHC13) )1H-腿(楊MHz， CDC13 ) 0. 893 ( 3H, t )， 1. 103 ( 4H， t )， 1. 749 (1H， m) ， 1. 844 (1H, m) ， 2. 453 (1H， m), 3. 354
(4H，m), 3. 736 (1H，m), 7.189(2H，m)， 7. 182 (1H， m).13C-NMR ( 400MHz， CDC13 ) 12.932, 12.179， 17.986， 25.360, 34.647, 42.956， 39.557, 41.929， 125.707， 127.151, 128.868, 138.267, 170.583.IR (KBr ) 735. 0 (苯環(huán)單 取代)，1148.1 (叔胺)，1465.9 (-CH3), 1614.9 (-CO(NH)-), 1637.8 (-NH2 彎曲振動)，2936. 2(-CH2-)， 2977. 6(環(huán)丙烷)，3010. 6(笨環(huán)),3400. 2(-NH2 ). X-射線衍射光鐠28. 2、 14.4， 7.35、 4.06、 3.68、 2.11。 IR鐠和X-射線衍射 光譜見附圖1、圖2。質(zhì)譜(MS 246,EI): 247 (M+l')。
權(quán)利要求
1、一種制備光學純米那普侖及其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于以混旋米那普侖為原料，用酒石酸衍生物及其組合物作為拆分劑進行拆分，按米那普侖∶拆分劑(摩爾比)＝1∶0.5-1.5的比例分別溶于酮類或醇類溶劑中，然后混合，室溫結(jié)晶，析出非對映異構(gòu)體固體鹽，過濾，分離出該拆分產(chǎn)物；再將拆分產(chǎn)物懸浮于有機溶劑和水中，加入堿，使米那普侖游離得到光學純米那普侖游離堿，該游離堿與酸作用得到相應(yīng)鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于L-(-)-酒石酸衍生物及 其組合物拆分得到(-)-構(gòu)型的米那普侖；D-(+)-酒石酸衍生物及其組合物拆 分得到(+ )-構(gòu)型的米那普侖；也可以采用將拆分母液中富含的另外一種構(gòu)型 米那普侖經(jīng)過游離后作為原料按前述方法進行拆分。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于米那普侖與拆分劑形成的 拆分產(chǎn)物，可以在酮類或醇類溶劑中進行重結(jié)晶，得到更高光學純度的產(chǎn)物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于米那普侖與拆分劑形成的 拆分產(chǎn)物，可以通過先進行游離得到米那普侖游離堿，再進行二次或多次拆分 的方法得到更高光學純度的拆分產(chǎn)物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于酮類或醇類溶劑為乙醇、 異丙醇、丙酮、丁酮以及它們的含水溶劑中的一種或幾種混合溶劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸；堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其水溶液。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于有機溶劑為乙酸乙酯、乙 醚、二氯甲烷、石油酸中的一種或其混合溶液。
8、 一種右旋鹽酸米那普侖的晶型，其特征在于它是一種白色粉狀結(jié)晶， 具有熔點為188. 9-189. 1X:， X-射線衍射光譜28.2、 14.4， 7.35、 4.06、 3.68、 2.11。 IRUBr) 735.0， 1148.1， 1465.9, 1614.9， 1637.8， 2936.2， 2977.6， 3010.6， 3400.2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備光學純米那普侖及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法是以混旋米那普侖為原料，用酒石酸衍生物及其組合物作為拆分試劑進行拆分的。
文檔編號C07C237/24GK101195583SQ20061002239
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月4日
發(fā)明者嘯 劉, 林 艾 申請人:四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司