專利名稱：伊班膦酸鈉晶體的制備方法及其一水合晶體物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的晶體制備方法，以及由該方法制備得到的新晶態(tài)產(chǎn)物。
技術(shù)背景伊班膦酸鈉的化學(xué)式為C9H22N07P2Na.H20，結(jié)構(gòu)如式(1)所示，化學(xué)名稱為 (1-羥基-3- (N-甲基-N-戊基氨)亞丙基)二磷酸單鈉鹽。<formula>formula see original document page 3</formula>(1)伊班膦酸鈉是一種帶有3位上脂肪烴取代的胺基側(cè)鏈的第三代含氮二磷酸鹽，為 白色粉末狀。伊班膦酸鈉是Hoffmann-La Roche公司開發(fā)的一種用于治療骨質(zhì)代謝紊亂，如惡 性腫瘤引起的高鈣血癥、骨質(zhì)溶解、佩吉特樣疾病、骨質(zhì)疏松和轉(zhuǎn)移性骨疾病的藥用 化合物，可以制成靜脈注射或口服藥物制劑供使用。在US4，972,814中公開了伊班膦酸鈉等二磷酸衍生物及其制備方法，以及包含它 們的藥物成分，其中包括有一種使伊班膦酸在水中與氫氧化鈉成鹽，再加入丙酮成混 合溶劑，從而得到伊班膦酸鈉一水合物的固體形態(tài)產(chǎn)物。WO 2006024024中公開了伊班膦酸鈉的無定型固體粉末和形成的包括有伊班膦 酸鈉的1水合到6水合物在內(nèi)的多種溶劑合物的晶型以及它們的制備方法。在其所報(bào) 道的伊班膦酸鈉的各種醇合物及無定型固體粉末中，除5種醇合物晶體外，其它晶態(tài) 物的TGA所顯示熱失重范圍都在6.0% 31.4%范圍內(nèi)。由于其組成不固定，其中大 多數(shù)晶態(tài)作為藥物組合物顯然不太合適，因此不利于大規(guī)模工業(yè)制造。 發(fā)明內(nèi)容針對(duì)上述情況，本發(fā)明首先將提供一種伊班膦酸鈉晶體的制備方法，并在此基礎(chǔ) 上提供以該制備方法制備得到的相應(yīng)新的伊班膦酸鈉一水合晶體物。該晶體物具有良
好的穩(wěn)定性和適宜的堆密度，易于大規(guī)模工業(yè)制造和作為藥物組合物使用。本發(fā)明伊班膦酸鈉晶體的制備方法，其特征是將如式(1)所示結(jié)構(gòu)的伊班膦酸鈉 化合物溶解于2 30倍的水中，優(yōu)選用5~15倍的水溶解，然后將氮烷基酰胺類、烷 基亞砜類、乙二醇醚類、脂環(huán)族醚類有機(jī)溶劑中的至少一種加入到該化合物水溶液中， 于室溫下攪拌下充分析出結(jié)晶體后，于-5 15'C冷卻，過濾，3(TC 75'C真空干燥。上述所說的用于使伊班膦酸鈉一水合化合物晶體析出的有機(jī)溶劑， 一般可以選擇 如二甲甲酰胺、二甲乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二氧噁垸中的至少一種。以本發(fā)明上述方法，可以制備得到不同于上述WO 2006024024所公開的晶態(tài)特征 和熱分析特征的多種伊班膦酸鈉一水合物新晶態(tài)產(chǎn)物。以Cu為輻射源，以2e角度和 晶面間距(d值)表示的各伊班膦酸鈉一水合物新晶態(tài)物的X-射線粉末衍射特征峰為伊班膦酸鈉一水合物晶體(I ):約5.30 (16.67)、 5.54 (15.94)、 5.97 (14.80)、 30.71 (2.91);伊班膦酸鈉一水合物晶體(II):約5.38 (16.41)、 5.68 (15.55)、 5.96 (14.80)、 16.78 (5.28)、 17.05 (5.19)。伊班膦酸鈉一水合物晶體(III):約5.52 (15.99)、 6.04 (14.63)、 25.66 (3.47)、 30.86 (2.89);伊班膦酸鈉一水合物晶體(IV): 6.02 (14.67)、 17.09 (5.18)、 25.52 (3.49)、 30.75 (2.91)。與上述文獻(xiàn)所報(bào)道的多種晶態(tài)物比較，本發(fā)明制備得到的上述伊班膦酸鈉一水合 物新晶態(tài)物具有穩(wěn)定的組成和適宜的堆密度。試驗(yàn)檢測，本發(fā)明的伊班膦酸鈉一水合 新晶態(tài)物的TGA熱分析顯示的失水峰為4.4%~5.5%，總失重為7%~9.5%，便于生產(chǎn)、 運(yùn)輸和貯藏，且制造方法簡便易行，具有大規(guī)模工業(yè)制造和配制成藥物制劑所需的性 能。以下結(jié)合附圖及具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng) 將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想 情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本 發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明方法制備的伊班膦酸鈉晶體(I )的X射線粉末衍射圖譜。 圖2是本發(fā)明方法制備的伊班膦酸鈉晶體(II)的X射線粉末衍射圖譜。圖3是本發(fā)明方法制備的伊班膦酸鈉晶體(ni)的x射線粉末衍射圖譜。 圖4是本發(fā)明方法制備的伊班膦酸鈉晶體(IV)的X射線粉末衍射圖譜。
具體實(shí)施方式
按照US4972814公開的方法，合成了伊班膦酸和伊班膦酸鈉供以下實(shí)驗(yàn)使用。 實(shí)施例1伊班膦酸鈉6g加入40ml水中，常溫下攪拌溶解，滴加DMF 80ml，析出白色固 體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到O'C，抽濾，于60 70'C真空干燥3小時(shí)，得到伊班膦 酸鈉一水合物晶態(tài)(I ) 5g， X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。其TGA熱分析顯示 的失水峰為4.52%，堆密度0.75g/cm3。實(shí)施例2伊班膦酸5g加入50ml水中，常溫?cái)嚢柘录尤霘溲趸c固體0.6g,攪拌成一均相 溶液， 一次性加入DMF 80ml，析出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到0。C，抽濾， 于60 70。C真空干燥3小時(shí)，得到伊班膦酸鈉一水合物晶態(tài)(I ) 4.8g。實(shí)施例3伊班瞵酸鈉6g加入40ml水中，常溫下攪拌溶解，滴加二甲乙酰胺80ml，析出白 色固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到Ot:，抽濾，于60 70'C真空干燥3小時(shí)，得到伊 班膦酸鈉一水合物晶態(tài)(I ) 5.2g。實(shí)施例4伊班膦酸鈉6g加入40ml水中，常溫下攪拌溶解，滴加乙二醇二甲醚80ml，析出 白色固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到5'C,抽濾，于60 70'C真空干燥3小時(shí)，得到 伊班膦酸鈉一水合物晶態(tài)(II) 5.2g， X射線粉末衍射圖譜如圖2所示。其TGA熱分 析顯示的失水峰為5.41%，堆密度0.70g/cm3。實(shí)施例5伊班膦酸5g加入50ml水中，常溫?cái)嚢柘录尤霘溲趸c固體0.6g,攪拌成一均相 溶液，滴加乙二醇二甲醚80ml，析出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到5'C,抽濾， 于60 7(TC真空干燥3小時(shí)，得到伊班膦酸鈉一水合物晶態(tài)(II) 5g。實(shí)施例6伊班膦酸鈉3g加入20ml水中，常溫下攪拌溶解，一次性加入二氧噁烷60ml，析 出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到O'C，抽濾，于60 70'C真空干燥3小時(shí)，得 到伊班膦酸鈉一水合物晶態(tài)(III) 2.4g， X射線粉末衍射圖譜如圖3所示。其TGA熱
分析顯示的失水峰為4.47%,堆密度0.80g/cm3。。 實(shí)施例7
伊班膦酸5g加入50ml水中，常溫?cái)嚢柘碌渭託溲趸c0.6g的水溶液10ml,溶 液pH4 4.5，滴加二氧噁烷80ml，析出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到5'C，抽 濾，于60 70'C真空千燥3小時(shí)，得到伊班膦酸鈉一水合物晶態(tài)(III) 4.7g。
實(shí)施例8
伊班膦酸鈉6g加入30ml水中，常溫下攪拌溶解，將該溶液倒入80ml丙酮中， 析出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻到15'C，抽濾，于60 7(TC真空干燥3小時(shí)， 得到伊班膦酸鈉一水合物晶態(tài)(IV) 5g, X射線粉末衍射圖譜如圖4所示。其TGA 熱分析顯示的失水峰為5.06%，堆密度0.77g/cm3。
權(quán)利要求
1.伊班膦酸鈉晶體的制備方法，其特征是將如式(1)所示結(jié)構(gòu)的伊班膦酸鈉化合物溶解于2～30倍的水中，將氮烷基酰胺類、烷基亞砜類、乙二醇醚類、脂環(huán)族醚類有機(jī)溶劑中的至少一種加入到該化合物水溶液中，于室溫下攪拌下析出結(jié)晶體后，于-5～15℃冷卻，過濾，30℃～75℃真空干燥，
2. 如權(quán)利要求1所述的伊班膦酸鈉晶體的制備方法，其特征是所說的伊班膦酸鈉 化合物用5 15倍的水溶解。
3. 如權(quán)利要求1所述的伊班膦酸鈉晶體的制備方法，其特征是所說的有機(jī)溶劑為 二甲甲酰胺、二甲乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二氧噁烷中的至少一種。
4. 以權(quán)利要求1所述方法制備的伊班膦酸鈉一水合化合物晶體(I )，其特征是 以Cu為輻射源，以2 9角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射特征峰為約5.30 (16.67)、 5.54 (15.94)、 5.97 (14.80)、 30.71 (2.91)。
5. 以權(quán)利要求1所述方法制備的伊班膦酸鈉一水合化合物晶體(11)，其特征是 以Cu為輻射源，以2 9角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射特征峰為約5.38 (16.41)、 5.68 (15.55)、 5.96 (14.80)、 16.78 (5.28)、 17.05 (5.19)。
6. 以權(quán)利要求i所述方法制備的伊班膦酸鈉一水合化合物晶體(m)，其特征是以Cu為輻射源，以20角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射特征峰為 約5.52 (15.99)、 6.04 (14.63)、 25.66 (3.47)、 30.86 (2.89)。
7. 以權(quán)利要求1所述方法制備的伊班膦酸鈉一水合化合物晶體(W)，其特征是 以Cu為輻射源，以29角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射特征峰為6.02 (14.67)、 17.09 (5.18)、 25.52 (3.49)、 30.75 (2.91)。
全文摘要
伊班膦酸鈉晶體的制備方法及其一水合晶體物。將式(1)結(jié)構(gòu)的伊班膦酸鈉化合物溶解于2～30倍的水中，將氮烷基酰胺類、烷基亞砜類、乙二醇醚類、脂環(huán)族醚類有機(jī)溶劑中的至少一種加入到該化合物水溶液中，于室溫下攪拌下析出結(jié)晶體后，于-5～15℃冷卻，過濾，30℃～75℃真空干燥。該方法簡單易行，制備得到的伊班膦酸鈉一水合晶體穩(wěn)定性良好，適于工業(yè)化生產(chǎn)和貯藏。
文檔編號(hào)C07F9/38GK101117339SQ20061002150
公開日2008年2月6日 申請日期2006年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月31日
發(fā)明者姜維平 申請人:重慶圣華曦藥業(yè)有限公司