專利名稱：作為c－fms激酶抑制劑的芳族酰胺的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及功能為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的新化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及功能為c-fms激酶抑制劑的新化合物。
蛋白激酶是可用作信號轉(zhuǎn)導途徑的關(guān)鍵成分的酶，其通過將5’-三磷酸腺苷(ATP)中的末端磷酸基團催化轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的羥基發(fā)揮作用。因此，蛋白激酶抑制劑和底物是評估蛋白激酶激活的生理結(jié)果的有價值的工具。已證明哺乳動物中正常或突變蛋白激酶的過度表達或不當表達在很多疾病(包括癌癥和糖尿病)的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
可將蛋白激酶分為兩類優(yōu)先為磷酸化酪氨酸殘基的一類(蛋白酪氨酸激酶)和優(yōu)先為磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的一類(蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶具有從刺激細胞生長和分化到阻止細胞增殖范圍內(nèi)的不同功能?？蓪⑺鼈儦w類為受體蛋白酪氨酸激酶或細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶。受體蛋白酪氨酸激酶具有細胞外配體結(jié)合域和帶有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的細胞內(nèi)催化域，可將受體蛋白酪氨酸激酶分為20個亞家族。
表皮生長因子(“EGF”)家族的受體酪氨酸激酶，包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受體，包括細胞外結(jié)合域、跨膜域和細胞內(nèi)胞質(zhì)催化域。受體結(jié)合導致引發(fā)多種細胞內(nèi)酪氨酸激酶依賴性磷酸化過程，其最終導致腫瘤基因轉(zhuǎn)錄。乳腺、結(jié)腸直腸和前列腺癌與該受體家族關(guān)聯(lián)。
胰島素受體(“IR”)和胰島素樣生長因子I受體(“IGF-1R”)在結(jié)構(gòu)和功能上相關(guān)，但發(fā)揮不同的生理作用。IGF-1R過度表達與乳腺癌相關(guān)。
血小板衍生的生長因子(“PDGF”)受體介導包括增殖、遷移和存活的細胞反應(yīng)，其包括PDGFR、干細胞因子受體(c-kit)和c-fms。這些受體與諸如動脈粥樣硬化、纖維變性和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的疾病關(guān)聯(lián)。這些是III型受體酪氨酸激酶家族，可能是或不是PDGF。
成纖維細胞生長因子(“FGR”)受體由四種受體組成，它們負責血管生成、肢翼向外生長以及多種細胞類型的生長和分化。
血管內(nèi)皮生長因子(“VEGF”)是一種有效的內(nèi)皮細胞有絲分裂原，其由多種腫瘤(包括卵巢癌)高量產(chǎn)生。將VEGF的已知受體稱為VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、 VEGFR-3(Flt-4)。在血管內(nèi)皮和造血細胞中已鑒定出相關(guān)組別的受體，tie-1和tie-2激酶。VEGF受體與血管發(fā)生和血管生成關(guān)聯(lián)。
也將細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶稱為非受體蛋白酪氨酸激酶?，F(xiàn)已鑒定出超過24種的這類激酶，將其分為11個亞家族。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，如細胞蛋白酪氨酸激酶，主要是細胞內(nèi)的。
糖尿病、血管發(fā)生、牛皮癬、再狹窄、眼病、精神分裂癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和癌癥是與異常蛋白酪氨酸激酶活性有關(guān)的病癥的實例。因此，存在著對選擇性的和有效的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑的需求。美國專利號6,383,790、6,346,625、6,235,746、6,100,254和PCT國際申請WO 01/47897、WO 00/27820和WO02/068406表現(xiàn)出對合成這些抑制劑的最近嘗試。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供c-fms激酶的有效抑制劑來滿足目前對選擇性和有效性蛋白酪氨酸激酶抑制劑的需求。本發(fā)明涉及式I的新化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽
其中A是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、烷基OC(O)烷基或4-氨基苯基之一取代；W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、異唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一個基團可通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一個與任何其它碳原子連接的-CN、-NO2、-OMe、C(＝NH)NOH或-CF3取代基；R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基，其中任何一個基團可獨立地被一或兩個下列基團取代氯代、氟代、氧代和C(1-3)烷基，前提是R2通過氮原子連接于A環(huán)；X是 Z是CH或N；D1和D2是氫或者結(jié)合在一起形成連接氧的雙鍵；D3和D4是氫或者結(jié)合在一起形成連接氧的雙鍵；
D5是氫或-CH3，其中所述-CH3可相對定向為順式(syn)或反式(anti)；Ra和Rb獨立是氫、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同時滿足下列三個條件Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或環(huán)氨基，其中與E的連接點是N，則E不可以是N；Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，則Qb不可以是C(O)，和另一前提是如果E是N且Qa不存在，則Qb不可以是-NH-，進一步的前提是如果R3是氨基或環(huán)氨基，其中與Qb的連接點是N，則Qb不可以是-NH-；R3是氫、苯基、羥基烷基氨基(包括2-羥基乙氨基)、(羥基烷基)2氨基、羥基烷基(烷基)氨基(包括1-羥基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基異丙基)、二羥基烷基(包括1，3-二羥基異丙基、1，2-二羥基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羥基烷基(包括1-羥基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一個雜原子N并可任選包含另一個選自S、SO2、N和O的雜部分(heteromoiety)的5或6元環(huán)，且所述5或6元環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的(包括哌啶基、嗎啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元環(huán)中的芳族氮可以作為N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元環(huán)可被甲基、鹵素、烷基氨基或烷氧基任選取代(包括1-甲基咪唑基)；R3還可以不存在，前提是當E是氮時，R3不存在；R4是氫、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基(carboxamido)或氨基甲酰基。式I化合物是c-fms蛋白酪氨酸激酶的特別有效的抑制劑。
本發(fā)明還涉及通過給予治療有效量的至少一種式I化合物而在哺乳動物中抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I的新化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽 其中A是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、烷基OC(O)烷基或4-氨基苯基之一取代；W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、異唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一個基團可通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一個與任何其它碳原子連接的-CN、-NO2、-OMe、C(＝NH)NOH或-CF3取代基；R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基，其中任何一個基團可獨立地被一個或兩個下列基團取代氯代、氟代、氧代和C(1-3)烷基，前提是R2通過氮原子與A環(huán)連接；X是
Z是CH或N；D1和D2各自是氫或者結(jié)合在一起形成連接氧的雙鍵；D3和D4各自是氫或者結(jié)合在一起形成連接氧的雙鍵；D5是氫或-CH3，其中所述-CH3可相對定向為順式或反式；Ra和Rb獨立是氫、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同時滿足下列三個條件Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或環(huán)氨基，其中與E的連接點是N，則E不可以是N；Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，則Qb不可以是C(O)，和另一前提是如果E是N且Qa不存在，則Qb不可以是-NH-，進一步的前提是如果R3是氨基或環(huán)氨基，其中與Qb的連接點是N，則Qb不可以是-NH-；R3是氫、苯基、羥基烷基氨基(包括2-羥基乙氨基)、(羥基烷基)2氨基、羥基烷基(烷基)氨基(包括1-羥基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基異丙基)、二羥基烷基(包括1，3-二羥基異丙基、1，2-二羥基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羥基烷基(包括1-羥基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一個雜原子N并可任選包含另一個選自S、SO2、N和O的雜部分的5或6元環(huán)，且所述5或6元環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的(包括哌啶基、嗎啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元環(huán)中的芳族氮可以作為N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元環(huán)可被甲基、鹵素、烷基氨基或烷氧基任選取代(包括1-甲基咪唑基)；R3還可以不存在，前提是當E是氮時，R3不存在；
R4是氫、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基或氨基甲酰基。
優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中A是苯基，其可被氯代、氟代、甲基或4-氨基苯基之一取代；X與苯環(huán)A的連接點位于氮取代基的對位，如式II所示 D3和D4是氫。
E是N或SO2；R3是氫、哌啶基、烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、嗎啉；R3還可以不存在，前提是當E是氮時R3不存在。
優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中W被一個-CN取代。
其它優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中A是吡啶基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；W是可含有一個-CN的咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)；和R2是環(huán)烷基。
更優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中A是可被4-氨基苯基取代的苯基；W是呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基或1H-咪唑-2-基，其各自可在4或5位碳上被-CN取代；R2是哌啶基，其可被下列各氯代、氟代和C(1-3)烷基取代。
甚至更優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中W是3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-1H-吡咯-2-基；R2是被氟代或甲基任選取代的哌啶基；
E是N和Z是CH。
特別優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中W是咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一個基團可通過任何碳原子連接，其中咪唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一個連接任何其它碳原子的-Cl或-CN；R2是環(huán)烷基(包括C(1-3)烷基取代的環(huán)烷基，還包括C(1-3)烷基取代的環(huán)戊烯基和C(1-3)烷基取代的環(huán)己烯基，還包括4-甲基環(huán)己烯基)、C(1-3)二烷基取代的環(huán)烷基(包括4，4-二甲基環(huán)己烯基)、噻吩基(包括C(1-3)烷基取代的噻吩基，還包括2-甲基噻吩基和3-甲基噻吩基)、C(1-3)烷基取代的苯基(包括甲基苯基)、二氫吡喃基和1，1-二氧代-四氫噻喃基；X是 E是N或SO2，前提是如果同時滿足下列三個條件Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或環(huán)氨基，其中與E的連接點是N，則E不可以是N；和R3是氫、苯基、羥基烷基氨基(包括2-羥基乙氨基)、羥基烷基(烷基)氨基(包括1-羥基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基異丙基)、二羥基烷基(包括1，3-二羥基異丙基、1，2-二羥基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羥基烷基(包括1-羥基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2或者選自哌啶基、嗎啉基、咪唑基和吡啶基的5或6元環(huán)，其中所述5或6元環(huán)可被甲基、鹵素、烷基氨基或烷氧基任選取代(包括1-甲基咪唑基)；R3還可以不存在，前提是當E是氮時，R3不存在。
最優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中W是3H-2-咪唑基-4-甲腈；Qa是CO；R3是氫、哌啶、烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、二烷基氨基、咪唑、1-甲基咪唑、吡啶、吡啶N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、嗎啉。
式I化合物是c-fms蛋白酪氨酸激酶的特別有效的抑制劑。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中通過給予治療有效量的至少一種式I化合物而抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
式I化合物的實例是1)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；2)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；3)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；4)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；5)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；6)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；7)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；8)5-氰基-呋喃-2-羧酸(5-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；9)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺；
10)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；11)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯；12)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；13)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸鹽)；14)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；15)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；16)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯；17)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽；18)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；19)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-疊氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；20)5-(N-羥基甲亞氨?；?carbamimidoyl))-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；21)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；22)4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺；23)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
24)乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲?；鶀-甲基酯；25)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-甲磺?；被?2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；26)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡嗪-5′-基]-酰胺；27)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺鹽酸鹽；28)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；29)4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲?；鵠-唑-2-羧酸甲基酯；30)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二鹽酸鹽；31)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；32)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；33)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；34)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽；35)3H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；36)1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；37)3H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸鹽；
38)1H-咪唑-2-羧酸[3-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；39)4-[4-[2-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；40)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；41)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；42)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-二甲氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；43)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；44)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；45)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺；46)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；47)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸2-二甲氨基-乙酯；48)4-氰基-1 H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-甲磺?；?乙?；?-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；49)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；50)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；51)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
52)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；53)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；54)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；55)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；56)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽；57)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3 ′]聯(lián)吡啶-2′-基]-酰胺；58)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3 ′]聯(lián)吡啶-2′-基]-酰胺；59)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；60)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氫-2H-{1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶-3′-基(terpyridin-3′-yl))-酰胺；61)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺；62)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氫-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；63)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氫-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；64)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺；65)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸鹽；
66)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽；和67)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺三(三氟乙酸鹽)。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中通過給予治療有效量的至少一種式I化合物而抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。優(yōu)選的酪氨酸激酶是c-fms。
考慮本發(fā)明包括所有式I化合物的對映體、非對映體和互變異構(gòu)體形式以及它們的外消旋混合物。另外，式I代表的某些化合物可以是前藥，即與所述活性藥物相比，具有超強傳遞能力和治療價值的所述活性藥物的衍生物。通過體內(nèi)酶或化學過程，可將前藥轉(zhuǎn)化為活性藥物。
I.定義術(shù)語“烷基”除另有說明，指至多12個碳原子的直和支鏈基團，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
術(shù)語“羥基烷基”指至多6個碳原子的直和支鏈基團，其中一個氫原子被OH基團取代。
術(shù)語“羥基烷基胺”指其中碳鏈上的一個氫原子被氨基代替的羥基烷基，其中氮是與分子其余部分的連接點。
術(shù)語“環(huán)烷基”指由3-8個碳原子組成的飽和或部分不飽和環(huán)。在所述環(huán)上可任選存在至多4個烷基取代基。實例包括環(huán)丙基、1，1-二甲基環(huán)丁基、1，2，3-三甲基環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指由3-7個碳原子和至少1個選自N、O或S的雜原子組成的非芳族(即飽和或部分不飽和的)環(huán)。在所述環(huán)上可任選存在烷基取代基。實例包括四氫呋喃基、二氫吡喃基、哌啶基、2，5-二甲基哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基和咪唑啉基。
術(shù)語“二氫亞磺酰代吡喃基(dihydrosulfonopyranyl)”指基團 術(shù)語“雜環(huán)基烷基”指含有雜環(huán)基取代基的C1-6烷基。實例包括二氫吡喃基乙基和2-嗎啉基丙基。
術(shù)語“羥基烷基”指沿著烷基鏈與任何碳原子鍵合的至少一個羥基。
術(shù)語“氨基烷基”指沿著烷基鏈與任何碳原子鍵合的至少一個伯或仲氨基，其中烷基是與分子其余部分的連接點。
術(shù)語“烷基氨基”指帶有一個或兩個烷基取代基的氨基，其中氨基是與分子其余部分的連接點。
術(shù)語“烷氧基烷基”指沿著烷基鏈與任何碳原子鍵合的至少一個烷氧基。
術(shù)語“多烷氧基烷基”指長鏈烷氧基化合物，包括分散或單分散大小的聚乙二醇。
術(shù)語“烷硫基”指沿著烷基鏈與任何碳原子鍵合的至少一個硫基。硫基可處于任何氧化狀態(tài)，包括亞砜、砜和硫酸酯。
術(shù)語“羧基烷基”指沿著烷基鏈與任何碳原子鍵合的至少一個羧酸酯基團。術(shù)語“羧酸酯基團”包括羧酸和烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基羧酸酯。
術(shù)語“雜芳族”或“雜芳基”指5-至7-元單環(huán)-或8-至10-元雙環(huán)芳族環(huán)系，其任何環(huán)可由1-4個選自N、O或S的雜原子組成，其中氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。實例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
術(shù)語“雜芳烷基”指含有雜芳基取代基的C1-6烷基。實例包括呋喃基乙基和2-喹啉基丙基。
術(shù)語“雜原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。
術(shù)語“烷氧基”除另有說明外，指與氧原子鍵合的至多12個碳原子的直或支鏈基團。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
術(shù)語“芳基”指在環(huán)中含有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)系。在環(huán)上可任選存在烷基取代基。實例包括苯、聯(lián)苯和萘。
術(shù)語“芳烷基”指含有芳基取代基的C1-6烷基。實例包括芐基、苯乙基或2-萘基甲基。
術(shù)語“雜芳烷基”指含有雜芳基取代基的C1-6烷基。實例包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。
術(shù)語“芳氧基”指與芳基取代基鍵合的氧原子。實例包括苯氧基和芐氧基。
術(shù)語“芳基烷氧基”指與芳基取代基鍵合的烷氧基。實例包括苯基甲基醚。
術(shù)語“?；敝富鶊F-C(O)Ra，其中Ra是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基?！磅；瘎睂?C(O)Ra基團加入到分子上。
術(shù)語“磺?；敝?S(O)2Ra，其中Ra是氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基?！盎酋；瘎睂?S(O)2Ra基團加入到分子上。
II.治療用途式I化合物代表蛋白酪氨酸激酶(如c-fms)的新型有效抑制劑，可用于預防和治療由這些激酶的作用引起的疾病。
本發(fā)明還提供抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，該方法包括使蛋白酪氨酸激酶與有效抑制量的至少一種式I化合物接觸。優(yōu)選的酪氨酸激酶是c-fms。本發(fā)明化合物還是FLT3酪氨酸激酶活性的抑制劑。在一抑制蛋白酪氨酸激酶的實施方案中，將至少一種式I化合物與已知的酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合使用。
在本發(fā)明的各實施方案中，式I化合物所抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳動物細胞或體外細胞中。對于哺乳動物(包括人)，給予治療有效量的至少一種式I化合物的藥學上可接受的形式。
本發(fā)明還提供通過給予治療有效量的至少一種式I化合物的藥學上可接受的組合物而在哺乳動物(包括人)中治療癌癥的方法。癌癥的實例包括，但不限于急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞性白血病、卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、毛細胞性白血病和非小細胞肺癌。本發(fā)明還提供治療某些癌前期病變(包括骨髓纖維化)的方法。在本發(fā)明的一實施方案中，將有效量的至少一種式I化合物與有效量的化療劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明還提供治療和預防由癌癥引起的轉(zhuǎn)移的方法，所述癌癥包括但不限于卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、毛細胞性白血病和非小細胞肺癌。
本發(fā)明還提供治療骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏病和其它骨再吸收介導的病態(tài)(包括關(guān)節(jié)炎、修復術(shù)失敗、溶骨肉瘤、骨髓瘤和癌癥中頻繁出現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移至骨)的疾病的方法，所述癌癥包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌。
本發(fā)明還提供治療疼痛的方法，尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨骼疼痛以及內(nèi)臟疼痛、炎癥疼痛和神經(jīng)疼痛。
本發(fā)明還提供通過給予治療有效量的至少一種式I化合物的藥學上可接受的形式而在哺乳動物(包括人)中治療心血管疾病和炎性疾病的方法?？捎行е委煹募膊〉膶嵗▌用}粥樣硬化、心臟肥大、腎小球性腎炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關(guān)性血管發(fā)生、再狹窄、精神分裂癥和阿爾茨海默氏癡呆?？捎帽景l(fā)明化合物有效地治療這些疾病?？捎行е委煹钠渌膊“ǎ幌抻趧用}粥樣硬化和心臟肥大。還可用本發(fā)明化合物治療自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫氏綜合征、多發(fā)性硬化或眼色素層炎。
當用作蛋白酪氨酸激酶抑制劑時，將本發(fā)明化合物以有效劑量以單次劑量或劃分的日劑量給藥，有效劑量范圍為約0.5mg至約10g，優(yōu)選約0.5mg至約5g。給藥的劑量受諸如給藥途徑、接受者的健康狀況、體重和年齡、治療頻率和存在的同時及非相關(guān)治療等因素影響。
可將式I化合物制成包含任何已知的藥學上可接受的載體的藥用組合物。載體實例包括，但不限于任何適合的溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、抗細菌和真菌劑以及等滲劑。也可作為制劑組分的賦形劑的實例包括填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
式I化合物的藥學上可接受的鹽包括由無機或有機酸或堿形成的常規(guī)非毒性鹽或季銨鹽。這些酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)、有機堿的鹽(如二環(huán)己基胺鹽)和與氨基酸(如精氨酸)所成的鹽。還可將含堿性氮的基團用諸如烷基鹵化物季銨化。
可通過任何能實現(xiàn)其預期目的的途徑給予本發(fā)明的藥用組合物。實例包括經(jīng)非腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、頰內(nèi)或眼內(nèi)途徑給藥。可交替或者同時通過口服途徑給藥。非腸道給藥的適合制劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽、酸性溶液、堿性溶液、葡萄糖水溶液、等滲碳水化合物溶液和環(huán)糊精包合絡(luò)合物。
III.制備方法流程1
流程1說明制備式I化合物的通用方法。
式1-2化合物可通過用胺R2R3NH在式1-3化合物上進行親核芳族取代(其中L1是離去基團如鹵素，優(yōu)選氟代或氯代)，接著將硝基還原來獲得。可在合適的堿(如過量R2R3NH、NEt3或K2CO3)的存在下，在合適的溶劑(如DMF)中進行親核芳族置換。硝基還原可根據(jù)標準合成方法進行(綜述參見M.Hudlicky，Reductions in OrganicChemistry，Wiley，NY(1984))，包括優(yōu)選方法如鈀催化的氫解或用鐵(0)和NH4Cl處理(如參見S.Mitsumori等，J.Med.Chem，462436-45(2003))。
或者式1-2化合物可通過將式1-1的氨基化合物鄰位-鹵化(優(yōu)選溴化)，接著用R2R3NH進行金屬催化的氨基化來獲得(綜述參見S.L.Buchwald等，Top.Curr.Chem.，219131-209(2001)和J.F.Hartwig″Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，″Wiley Interscience，NY(2002)及其中的實施例)。適合氨基化的催化劑包括在下文和上述參考文獻中描述的金屬絡(luò)合物及鈀鹽和銅鹽。在偶合之前可任選用大量保護基團如叔丁氧基羰基(BOC)保護NH2基團(如參見M.C.Harris等，Org.Lett.，42885-8(2002).)(關(guān)于胺保護基團的實例及它們的用途，參見Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley andSons，Inc.，NY(1991))。溴化的優(yōu)選條件是在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈)中的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。金屬催化的氨基化可根據(jù)標準方法進行，優(yōu)選在鈀催化劑(如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)、配體(如BINAP或優(yōu)選2-二苯膦-2′-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯)、堿(如Cs2CO3)和適合的溶劑(如甲苯、二氧六環(huán)或DME)的存在下進行。然后如果存在保護基團，可用適合的試劑在該點脫除，如果保護基團是BOC，則優(yōu)選用DCM中的三氟乙酸脫除。
式1-4化合物可根據(jù)形成酰胺鍵的標準方法(綜述參見M.Bodansky和A.Bodansky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，NY(1984))，通過使式1-2化合物與羧酸WCOOH反應(yīng)，或者通過與?；萕COCl或活性酯WCO2Rq(其中Rq是離去基團如五氟苯基或N-琥珀酰亞胺)反應(yīng)制備。與WCOOH偶合的優(yōu)選反應(yīng)條件是當W是呋喃時，用在帶有DMF的DCM中的草酰氯作為催化劑形成?；萕COCl，然后在三烷基胺(如N，N-二異丙基乙胺(DIEA))存在下偶合；當W是吡咯時，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三唑(HOBt)；當W是咪唑時，優(yōu)選的條件是溴三(吡咯烷子基)六氟磷酸鹽(PyBroP)和在DCM中的DIEA。
應(yīng)理解存在于式I中的任選取代基可存在于原料1-1或1-3中，在這些情況下，它們可通過流程1中概述的合成法進行?；蛘撸赏ㄟ^下述各種方法，引入式I化合物上的各種取代基，得到式I所列的任意取代。例如，存在于式1-1或1-3化合物上的離去基團，可在流程1之前或在任何步驟被取代。當這樣的離去基團(優(yōu)選氟代或氯代)通過式1-3的硝基親核進攻激活時，它們可在適當?shù)膲A(如K2CO3、DIEA或NEt3)存在下，通過氨和疊氮化物陰離子或者通過胺、醇、硫醇和其它親核試劑進行直接的親核芳族取代。當離去基團適于金屬催化的偶合(優(yōu)選溴代或三氟甲磺酰氧基)時，可進行多種交叉-偶合反應(yīng)(如Suzuki或Stille反應(yīng))，以引入芳基、雜芳基、鏈烯基或環(huán)烯基(綜述參見N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.，952457(1995)，J.K.Stille，Angew.Chem，Int.Ed.Engl.，25508024(1986)和A.Suzuki inMetal-Catalyzed Coupling Reactions，F(xiàn).Deiderich，P.Stang，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim(1988))。金屬催化的交叉-偶合(優(yōu)選用硼酸或硼酸酯的Suzuki反應(yīng))可根據(jù)標準方法進行，優(yōu)選在鈀催化劑(如Pd(PPh3)4)、堿性水溶液(如Na2CO3水溶液)和適合的溶劑(如甲苯、乙醇、DME或DMF)存在下?？墒褂玫钠渌饘俅呋呐己戏磻?yīng)包括芳族和雜芳族氨基化和酰胺化(綜述參見上文引用的式1-1向1-2轉(zhuǎn)化的氨基化化學)。
當交叉-偶合反應(yīng)的產(chǎn)物包含烯烴時，如果需要，可將烯烴還原，優(yōu)選在催化劑(如鈀/碳)和適合的溶劑(如甲醇或THF)存在下氫化，得到對應(yīng)的飽和產(chǎn)物。
在一些情況下，可如下所述將最初形成的取代基進一步衍生，得到式I的最終取代。
直接在環(huán)A上取代引入含氮雜環(huán)取代基的備選方法是用環(huán)A上的苯胺氨基形成雜環(huán)。苯胺氨基最初可以以被保護或未保護的形式存在于原料中，或者可由硝基還原得到，所述硝基最初也可存在于原料中或者通過硝化反應(yīng)連接。此外，氨基可由疊氮基的還原形成，所述疊氮基可存在于原料中，或者可以如上所述通過疊氮基陰離子對活性鹵化物的親核芳族取代得到。氨基也可通過氨或者通過被保護的氨等同物(如氨基甲酸叔丁基酯)的陰離子對活化的鹵化物(在例如硝基鹵化合物中)的親核芳族取代而得到。如果以被保護的形式引入，可根據(jù)標準文獻方法將胺脫保護。(對于胺保護基和脫保護方法參見Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991))。形成環(huán)的反應(yīng)包括用適當?shù)娜芜x取代的雙親電試劑(優(yōu)選二鹵化物或二羰基化合物)處理苯胺氨基，以便氨基上得到兩個取代基，形成任選取代的雜環(huán)。在二鹵化物情況下，可加入任何多種適合的堿作為酸清除劑，如碳酸鉀、氫氧化鈉或三烷基胺(如三乙胺)。因此，用雙(2-鹵代乙基)胺如雙(2-氯代乙基)胺或雙(2-溴代乙基)胺處理將得到哌嗪環(huán)(參見，例如J.Med.Chem.，29640-4(1986)和J.Med.Chem.，462837(2003))。該試劑氨基氮上的任意取代基可與該哌嗪的末端胺上的任意取代基結(jié)合。例如，用N，N-雙(2-氯代乙基)苯胺處理得到N-苯基哌嗪子基。用雙(2-鹵代乙基)醚或雙(2-鹵代乙基)硫醚處理，分別得到嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán)。用任選取代的二鹵代鏈烷，如1，5-二溴代戊烷或1，4-二溴代丁烷處理，分別形成哌啶或吡咯烷。例如，用1，5-二溴代-3，3-二甲戊烷處理可形成對應(yīng)的3，3-二甲基哌啶子基(參見，例如J.Org.Chem.，502690-8(1985)和J.Org.Chem.，668127-34(2001))。而且，用二鹵代二烷基酮將得到含氮羰基雜環(huán)。例如，雙(2-溴代乙基)酮處理將得到4-哌啶酮環(huán)(參見，Helv.Chim.Acta，86799-811(2003))。用二羰基化合物處理也可得到氮雜環(huán)。例如，用己烷-2，5-二酮處理可得到2，5-二甲基吡咯基(參見，Synthesis，861599(1998))。
另一種在環(huán)A上直接取代以引入雜環(huán)取代基的備選方法是由醛(即由環(huán)A上的甲?；?形成雜環(huán)。甲?；梢砸员槐Ｗo或未保護形式最初存在于原料中，或者是文獻中已知的或者可以由文獻中已知的各種甲?；磻?yīng)方法形成，包括Vilsmeier-Haack反應(yīng)(甲?；瘜W的綜述參見G.A.Olah，等，Chem Rev.，87(1987))或者通過硝基芳族化合物的對甲?；纬?參見A.Katritsky和L.Xie，Tetrahedron Lett.，37347-50(1996))。
最后，應(yīng)清楚還可將式1-4化合物上的取代基進一步衍生得到式1-5化合物。式1-4化合物上的保護基可根據(jù)標準合成方法脫除(參見Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991))，然后進行進一步衍生化。將式1-4化合物進一步衍生得到式1-5化合物的實例包括，但不限于當式1-4化合物包含伯或仲胺時，可在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，使所述胺與醛或酮反應(yīng)(參見上文Abdel-Magid)將胺還原性烷基化；與?；然螋人岷腿缟纤龅男纬甚０锋I的試劑反應(yīng)形成酰胺；與磺酰氯反應(yīng)形成磺酰胺；與異氰酸酯或氨基甲酰氯反應(yīng)形成脲；與芳基或雜芳基鹵化物在如上所述的鈀催化劑存在下反應(yīng)(參見上文Buchwald和Hartwig)使芳基和雜芳基與胺連接。此外，當式1-4化合物包含芳基或雜芳基鹵化物(優(yōu)選溴化物)或者芳基或雜芳基三氟甲磺酰氧基時，可進一步使這些化合物與硼酸進行金屬催化反應(yīng)(例如如上所述的Suzuki或Stille偶合)以連接芳基、雜芳基、鏈烯基和環(huán)烯基，或者與胺、醇或硫醇進行金屬催化反應(yīng)(Buchwald-或Hartwig-型偶合，參見以上Buchwald和Hartwig的參考文獻)以連接各氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基。當式1-4化合物包含氰基時，可在酸性或堿性條件下，將該基團水解為酰胺或酸?？捎蒙鲜龇椒ㄊ顾玫乃崤c胺偶合形成酰胺?？蓪A性胺氧化為N-氧化物，反過來，可將N-氧化物還原為堿性胺。當式1-4化合物包含硫化物(非環(huán)狀或環(huán)狀)時，可將所述硫化物進一步氧化為對應(yīng)的亞砜或砜。亞砜可通過用適當?shù)难趸瘎?如一當量MCPBA)氧化或者通過用NaIO4處理得到(參見，例如J.Regan等，J.Med.Chem.，464676-86(2003))，砜可通過用兩當量MCPBA或者通過用4-甲基嗎啉N-氧化物和催化量的四氧化鋨處理獲得(參見例如PCT申請WO 01/47919)。
流程2a
流程2a說明當Z＝CH時獲得化合物的途徑，其中E代表-NQR3-、-O-(D1＝D2＝H)、-S-(D1＝D2＝H)、-SO-(D1＝D2＝H)或-SO2-(D1＝D2＝H)。通過用非親核性堿(如LDA)處理，然后用三氟甲磺酸化試劑(如三氟甲磺酸酐或優(yōu)選N-苯基三氟甲磺酸亞胺)捕獲得到的烯醇式鹽，可將式2-1的酮轉(zhuǎn)化為式2-2的三氟甲磺酸乙烯酯。式2-3的硼酸或硼酸酯(通過鈀催化的硼基化制備，參見例如J.Org.Chem.，607508(1995))與式2-2的三氟甲磺酸乙烯酯的Suzuki偶合，可得到式2-4的化合物(參見例如Synthesis，993(1991))。式2-4化合物(其中E＝-SO-或-SO2-)通過用試劑如MCPBA(E＝-SO-時用1當量，E＝-SO2-時用2當量)使式2-4化合物(其中E＝-S-)氧化獲得，或者通過流程1描述的其它方法獲得。
式2-5化合物可用Pd/C將烯烴和硝基還原獲得。然后按照流程1描述的方法，通過形成酰胺鍵將式2-5化合物轉(zhuǎn)化為式2-6化合物(如果不需要進一步取代或修飾，它還代表式I化合物)。
還可將式2-6化合物修飾，得到另一種式I化合物。例如，當其中E是-NQR3-、Q＝直接鍵且R3代表BOC保護基(CO2t-Bu)時，可根據(jù)標準方法，如在DCM中用三氟乙酸(TFA)(Greene and Wuts，同上)可脫除BOC基團，得到仲胺，然后可將其進一步衍生化，得到式I化合物。進一步的衍生化包括，但不限于在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下與醛或酮反應(yīng)，得到式I化合物，其中E＝-NCH2R3(參見Abdel-Magid J.Org.Chem.61，3849-3862頁，(1996))；與?；然螋人岷托纬甚０锋I的試劑反應(yīng)(按流程1所述)，得到式I化合物，其中E＝-NCOR3；與磺酰氯反應(yīng)(如流程1所述)，得到式I化合物，其中E＝-NSO2Ra；與異氰酸酯反應(yīng)(如流程1所述)，得到式I化合物，其中E＝-NCONRaRb；或者按照流程1所示進行金屬催化的取代反應(yīng)，得到式I化合物，其中E＝-NR3。(S.L.Buchwald等，同上；J.H.Hartwig，同上)。
流程2b
流程2b說明一種合成式I化合物的流程2a的變通方法。E代表-NQR3-、-O-(D1＝D2＝H)、-S-(D1＝D2＝H)、-SO-(D1＝D2＝H)或-SO2-(D1＝D2＝H)。式2-4化合物可按流程2a所示制備。式2-7化合物通過不還原烯烴的方法如鐵和氯化銨還原NO2基團(如流程1所述)獲得。然后按照流程1和流程2a所述獲得式I化合物。
流程3 流程3說明制備用于合成式I化合物的中間體的方法，其中環(huán)A是6-元雜環(huán)、R1＝H且R4是環(huán)A上的任選取代基或者上文定義的雜環(huán)取代基之一。在式3-1中至少一個J1、J2和J3是N，其余的是N或C-R(R是H、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、芳烷基、雜芳烷基、芳基、芳氧基、COORa、CONRaRb，如上定義)。K＝NH2或者可通過已知的文獻方法，如NO2的還原(如流程1所討論)或COOH的Curtius重排(綜述參見Organic Reactions，3337(1947))最終被轉(zhuǎn)化為氨基的其它官能團，如NO2、COOH或COOR。L3和L4是鹵素。(K＝COOH也可由K＝COOR通過簡單的堿-或酸-催化的水解形成)。
一般而言，引入R2和R5的選擇性和順序可通過化合物(3-1)中所選擇的鹵素L3和L4的相對反應(yīng)性、雜環(huán)的內(nèi)在選擇性和/或所使用的反應(yīng)條件實現(xiàn)。在選擇性引入R2和R5中使用相對反應(yīng)性的鹵素L3和L4的實例包括下列情況，其中在L3是氟代基且L4是溴代基的式3-1化合物中，親核試劑對氟代基的選擇性置換可通過金屬催化的取代化學法(如以下提出的Suzuki或Stille交叉-偶合反應(yīng))，經(jīng)取代剩余的(remaining)溴代基實現(xiàn)。類似地，在其中L3和L4中之一為碘代基而另一個為溴代或氯代基的式3-1化合物中，碘代基上的選擇性金屬-催化的取代化學反應(yīng)(如Suzuki或Stille交叉偶合反應(yīng)或者以下將討論的Buchwald/Hartwig氨化反應(yīng))可隨著通過金屬催化的另一取代反應(yīng)置換剩余的溴代或氯代基而實現(xiàn)。
如流程3中說明，可先取代式3-1中的離去基團L3以獲得式3-3化合物，或者先取代離去基團L4以獲得式3-2化合物。然后使化合物3-2或3-3反應(yīng)替代L3或L4得到式3-4化合物。
可用式3-1化合物與仲胺、氨或被保護的胺(如氨基甲酸叔丁基酯)的直接親核置換或金屬催化的氨化作用(綜述參見ModernAmination MethodsRicci，A.，Ed.；Wiley-VCHWeinheim，2000)，在式3-2或3-3中引入R2或R4，其中R2或R4是伯胺或仲胺、氨基(NH2)和胺等價物或者被保護的氨基。按流程1所述，化合物3-1與硼酸或硼酸酯(Suzuki反應(yīng)，M＝硼酸基或硼酸酯基)或與有機錫化合物(Stille反應(yīng)，M＝SnR3，其中R＝烷基和如上定義的其它取代基)的金屬催化的偶合反應(yīng)，可得到式3-2或3-3化合物。
通過如上所述的直接親核置換，或者用伯胺或仲胺、氨或被保護的胺如氨基甲酸叔丁基酯進行金屬催化的氨化，也可將化合物3-2轉(zhuǎn)化為化合物3-4。也可通過如上所述的直接親核取代，或者用N親核試劑進行金屬催化反應(yīng)，或者通過金屬催化的交叉偶合反應(yīng)，用R4取代的化合物3-3中的L4得到式3-4化合物。當式(3-2、3-3或3-4)中的R2或R4是被保護的胺且K不是氨基時，可脫保護以顯露出氨基官能團。按照流程1所述，可將該氨基官能團進一步衍生化。當式3-4中K基團不是氨基(如上述官能團)時，可根據(jù)已知的文獻方法(參見例如Comprehensive Organic TransformationsLarock，R.S.；Wiley andSons Inc.，USA，1999)將其轉(zhuǎn)化為氨基，所得的胺3-5可用于流程(1)所述的酰胺鍵形成反應(yīng)，得到式I化合物。當式3-4中的K是氨基時，可如上所述，直接在酰胺偶合中使用。
流程4a 流程4b 流程4說明根據(jù)流程3進一步修飾的中間體的制備方法，以單鹵素取代的式4-1和4-5化合物為原料，通過在置換第一個離去基團完成后引入第二個離去基團。還可以用這些流程合成式I化合物，其中環(huán)A是6-元雜環(huán)且R4是環(huán)A上的任意取代基或者是雜環(huán)取代基之一。按流程3所示，至少一個J1、J2和J3是N，其余的是N或C-R(R＝H、鹵素、CN、C1-C6烷基等)。K＝NH2或者可通過已知文獻方法(如還原或流程3中所述的Curtius重排)最終被轉(zhuǎn)化為氨基的其它官能團，如NO2、COOH或COOR。L3和L4是鹵素。在這些化合物中，T或者是H或者是通過已知文獻方法(參見例如Nicolai，E.等，J.HeterocyclicChemistry，31，(73)，(1994))能被轉(zhuǎn)化為離去基團L3或L4(如鹵素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)的官能團，如OH。通過流程3所述的方法取代式4-1化合物中的L3或式4-5化合物中的L4，可得到式4-2和4-6化合物。在該點，通過標準方法，可將式4-2或4-6化合物的取代基T轉(zhuǎn)化為鹵素，得到式4-3和4-5化合物。例如，當T＝OH時，完成該轉(zhuǎn)化的優(yōu)選試劑是亞硫酰氯、PCl5、POCl3或PBr3(參見例如Kolder，den Hertog.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；285，(1953)，Iddon，B等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1370，(1980))。當T＝H時，可將其直接鹵化(優(yōu)選溴化)得到式4-3或4-7化合物(參見例如Canibano，V.等，Synthesis，14，2175，(2001))。溴化的優(yōu)選條件是在合適的溶劑如DCM或乙腈中使用NBS。
可如上所述通過分別引入剩余基團r2或R4，將式4-3或4-7化合物轉(zhuǎn)化為式4-4或4-8化合物，然后通過流程3描述的將式3-2和3-3化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物的方法轉(zhuǎn)化為式I化合物。
通過下列實施例說明本發(fā)明。
實施例15-氰基-呋喃-2-羧酸 在氬氣下將無水吡啶(50mL)加入2.8g 2-甲?；?5-呋喃羧酸(20mmol)和2.7g鹽酸羥胺(40mmol)中。將混合物加熱至85℃，加入乙酸酐(40mL)，將混合物攪拌3小時。冷卻至60℃后，加入水(250mL)，在室溫下將混合物攪拌70小時。將混合物用濃鹽酸酸化至pH2，用3∶1二氯甲烷-異丙醇提取(8×100mL)。將合并的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(1.26g，46％)，為黃褐色固體。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ14.05(br s，1H)，7.74(d，1H，J＝3.8Hz)，7.42(d，1H，J＝3.8Hz)。
實施例24-氰基-1H-吡咯-2-羧酸
根據(jù)文獻方法制備標題化合物(Loader和Anderson，Canadian J.Chem.，592673(1981))。
實施例34-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽 a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈 向燒瓶中加入咪唑-4-甲腈(0.5g，5.2mmol)(Synthesis，677，2003)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(0.95mL，5.3mmol)、K2CO3(1.40g，10.4mmol)和丙酮(5mL)，在室溫下攪拌10小時。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，有機層經(jīng)MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物經(jīng)20-g SPE柱(硅膠)用30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.80g(70％)標題化合物，為無色油狀物。質(zhì)譜(CI(CH4)，m/z)C10H17N3OSi計算值224.1(M+H)，實測值224.1。
b)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈 向1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.70g，3.1mmol)(按以上步驟制備)的CCl4溶液(10mL)內(nèi)，加入NBS(0.61g，3.4mmol)和AIBN(2mg，催化的)，將混合物在60℃加熱4小時。將反應(yīng)物用EtOAc(30mL)稀釋，用NaHCO3(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，有機層經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮。將標題化合物經(jīng)20-g SPE柱(硅膠)用30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.73g(77％)黃色固體。質(zhì)譜(CI(CH4)，m/z)C10H16BrN3OSi計算值302.0/304.0(M+H)，實測值302.1/304.1。
c)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯 向-40℃下的2-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.55g，1.8mmol)(按以上步驟制備)的THF(6mL)溶液中滴加2Mi-PrMgCl的THF溶液(1mL)。在-40℃下，將反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃，加入氰基甲酸乙酯(0.3g，3.0mmol)。使反應(yīng)物升至室溫，攪拌1小時。將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc(20mL)稀釋，用鹽水洗滌(2×20mL)，有機層經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮。將標題化合物經(jīng)20-g SPE柱(硅膠)用30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.40g(74％)無色油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C13H21N3O3Si計算值296.1(M+H)，實測值296.1。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.40g，1.3mmol)(按以上步驟制備)的乙醇(3mL)溶液中，加入6MKOH溶液(0.20mL)，將反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后濃縮，得到0.40g(100％)標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，5.92(s，2H)，3.62(m，2H)，0.94(m，2H)，0.00(s，9H)。質(zhì)譜(ESI-neg，m/z)C11H17N3O3Si計算值266.1(M-H)，實測值266.0。
實施例45-氰基-呋喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶 用5分鐘將2.97mL(30.0mmol)哌啶滴加入1.75g(10.0mmol)4-氯代-2-氟代硝基苯在15mL EtOH中的冷卻(0℃)溶液內(nèi)。在0℃將溶液攪拌10分鐘，然后在23℃攪拌30分鐘。將混合物傾入水中(225mL)，用EtOAc提取(2×30mL)。將合并的提取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌(各30mL)，然后干燥(Na2SO4)。濃縮得到2.33g(97％)標題化合物，為橙色油狀物，其靜置后結(jié)晶質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H13ClN2O2計算值241.1(M+H)，實測值241.1。
b)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-嗎啉 在氬氣下邊攪拌邊將150mg(0.623mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按以上步驟制備)和272μL(3.12mmol)嗎啉的混合物在125℃加熱84小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入水中(40mL)，用EtOAc提取(2×20mL)。將合并的提取物用水(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。濃縮得到162mg(89％)標題化合物，為橙色樹脂狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C15H21N3O3計算值292.2(M+H)，實測值292.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
在氫氣氣囊下將38.8mg(0.131mmol)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-嗎啉(按以上步驟制備)和38mg 10％鈀/碳(Degussa型E101-NE/W，Aldrich，50％重量水)在2mL THF中的混合物劇烈攪拌1小時。將混合物過濾(硅藻土)，用二氯甲烷洗滌(2×1mL)，將所得苯胺溶液置于氬氣下立即用于以下反應(yīng)。
在上一還原反應(yīng)的同時，在CaSO4干燥管中先后用22.9μL(0.262mmol)草酰氯和10μL無水DMF處理在1.5mL無水二氯甲烷中的18.0mg(0.131mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)。將溶液攪拌1小時，在25℃或以下的溫度下快速濃縮。將所得5-氰基呋喃-2-羰酰氯置于高真空下僅2-3分鐘，然后立即置于氬氣下，在冰浴中冷卻至0℃，先后用上文獲得的苯胺溶液和34.3μL(0.197mmol)N，N-二異丙基乙胺(DIEA)處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將混合物真空濃縮，所得殘留物用20％EtOAc-己烷經(jīng)5-g硅膠SPE柱快速層析，得到38.8mg(78％)標題化合物，為黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.53(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.9Hz)，7.26(d，1H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隱藏)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.78(d，1H，J＝2.7Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.87(m，4H)，3.14(m，4H)，2.85(m，4H)，1.81(m，4H)，和1.65(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H24N4O3計算值381.2(M+H)，實測值381.2。
實施例55-氰基-呋喃-2-羧酸[-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
a)1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪 在138℃下將350mg(1.45mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按實施例4步驟(a)制備)和482μL(4.35mmol)1-甲基哌嗪的混合物在密封管中加熱30小時。將混合物冷卻，傾入60mL水中，用EtOAc提取(2×20mL)。將合并的提取物用鹽水洗滌(30mL)、干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到436mg(99％)標題化合物，為黃色樹脂狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C16H24N4O2計算值305.2(M+H)，實測值305.2。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 按照實施例4步驟(c)的方法，用304mg(1.00mmol)1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪(按以上步驟制備)和304mg 10％鈀/碳(50％重量水)制備中間體苯胺(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺)，與140mg(1.02mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、178μL(2.04mmol)草酰氯、10μL無水DMF和267μL(1.53mmol)DIEA一起進行酰胺偶合。將所得殘留物用2-5％EtOH-二氯甲烷經(jīng)20-g硅膠SPE柱層析，用EtOAc-己烷緩慢濃縮(1∶1)后，得到232mg(59％)標題化合物，為黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.53(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隱藏)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.20(m，4H)，2.85(m，4H)，2.59(m，4H)，2.36(s，3H)，1.80(m，4H)，和1.65(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H27N5O2計算值394.2(M+H)，實測值394.2。
實施例65-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺 a)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-嗎啉 在140℃和氬氣下將172mg(0.715mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按實施例4步驟(a)制備)和360μL(3.58mmol)硫代嗎啉的混合物攪拌下加熱40小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入水中(50mL)，用EtOAc提取(2×20mL)。將合并的提取物用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。濃縮和用60％二氯甲烷-己烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到145mg(66％)標題化合物，為黃色樹枝狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C15H21N3O2S計算值308.1(M+H)，實測值308.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺
按照實施例4步驟(c)的方法，用86.4mg(0.281mmol)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-嗎啉(按以上步驟制備)、86.4mg 10％鈀/碳(50％重量水)、38.5mg(0.281mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、49.0μL(0.562mmol)草酰氯和73.5μL(0.422mmol)DIEA制備標題化合物。將所得殘留物用10％EtOAc-己烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析得到75.3mg(68％)標題化合物，為淺黃色結(jié)晶固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.52(br s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.9Hz)，7.26(d，1H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隱藏)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.76(d，1H，J＝2.7Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.49(m，4H)，2.84(m，4H)，2.77(m，4H)，1.81(m，4H)，和1.65(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H24N4O2S計算值397.2(M+H)，實測值397.1。
實施例75-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 向25.3mg(0.0638mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(按實施例6步驟(b)制備)的2mL MeOH-MeCN溶液(1∶1)內(nèi)加入15.0mg(0.0702mmol)高碘酸鈉的0.20mL水溶液。攪拌1.5小時后，加入另外4.1mg(0.019mmol)高碘酸鈉。攪拌1.5小時后，加入最后9.5mg(0.11mmol)高碘酸鈉，將混合物攪拌24小時。將混合物濃縮至接近干燥，用EtOAc提取(10mL)和干燥(Na2SO4)。濃縮和用60-100％EtOAc-二氯甲烷的梯度經(jīng)5-g硅膠SPE柱層析，得到13.3mg(51％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.51(br s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.9Hz)，ca.7.2(d，1H，被CHCl3峰隱藏)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，6.81(d，1H，J＝2.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.94(m，2H)，3.51(m，2H)，2.91(m，4H)，2.85(m，4H)，1.81(m，4H)，和1.66(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H24N4O3S計算值413.2(M+H)，實測值413.1。
實施例85-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 向21.5mg(0.0542mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(按實施例6步驟(b)制備)的0.6mL丙酮-水溶液(3∶1)內(nèi)先后加入22.0mg(0.163mmol)4-甲基-嗎啉N-氧化物和25μL(0.0039mmol)四氧化鋨溶液(4.0wt％的水溶液)。在室溫下攪拌18小時后，加入3mL水，將混合物用EtOAc提取(2×5mL)。將合并的提取物用鹽水(5mL)洗滌、干燥(Na2SO4)和濃縮。將所得殘留物用5-6％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)5-g硅膠SPE柱層析，得到19.1mg(82％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.48(br s，1H)，8.36(d，1H，J＝8.9Hz)，約7.28(d，1H，J＝3.7Hz)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，6.77(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.80(m，4H)，3.14(m，4H)，2.84(m，4H)，1.82(m，4H)，和1.67(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H24N4O4S計算值429.2(M+H)，實測值429.1。
實施例9
5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 a)1-(4，5-二氯代-2-硝基-苯基)-哌啶 按照實施例4步驟(a)的方法，使用在4mL EtOH中的2.10g(10mmol)1，2-二氯代-4-氟代硝基苯和2.97mL(30mmol)哌啶，但在室溫下將反應(yīng)物攪拌4小時。用己烷結(jié)晶得到2.73g(99％)標題化合物，為黃色-橙色固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H12Cl2N2O2計算值275.0(M+H)，實測值275.0。
b)1-(2-氯代-4-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-4-甲基-哌嗪 按照實施例5步驟(b)的方法，使用968mg(3.52mmol)1-(4，5-二氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按以上步驟制備)和1.95mL(17.6mmol)1-甲基哌嗪。用己烷結(jié)晶得到997mg(84％)標題化合物，為黃色-黃褐色固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C16H23ClN4O2計算值339.2(M+H)，實測值339.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 將46.1mg(0.825mmol)鐵粉和88.3mg(1.65mmol)NH4Cl加入56.0mg(0.165mmol)1-(2-氯代-4-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-4-甲基-哌嗪(按以上步驟制備)的3mL EtOH-水溶液(2∶1)內(nèi)，在氬氣下使混合物回流15小時。將混合物傾入EtOAc(6mL)中，過濾(硅藻土)，用EtOAc洗滌(2×2mL)，真空濃縮并溶于無水THF(2mL)中。將所得苯胺溶液置于氬氣下并立即用于以下反應(yīng)。
在CaSO4干燥管下，將23.8μL(0.273mmol)草酰氯和5μL無水DMF先后加入25.0mg(0.182mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)的1.5mL無水二氯甲烷溶液內(nèi)。將溶液攪拌25分鐘，然后在20-25℃下快速真空濃縮。將殘留物置于高真空下僅2-3分鐘，然后立即置于氬氣下，在冰浴中冷卻至0℃，先后用以上制備的苯胺溶液和60.4μL(0.347mmol)DIEA處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將混合物真空濃縮，將所得殘留物用1-3％EtOH-二氯甲烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到46.2mg(65％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.52(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.23，7.28(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.89(s，1H)，3.0-3.2(br m，4H)，2.82-2.84(m，4H)，2.6-2.7(brm，4H)，2.37(s，3H)，1.78-1.83(m，4H)，和1.6-1.7(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H26ClN5O2計算值428.2(M+H)，實測值428.1。
實施例105-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
a)3-硝基-4-哌啶-1-基-苯胺 在氬氣下將1.00g(6.41mmol)4-氟代-3-硝基苯胺和3.17mL(32.1mmol)哌啶的15mL乙腈溶液加熱至回流2小時。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，溶于EtOAc(60mL)中，用1M NaOH(2×50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。濃縮得到1.40g(99％)標題化合物，為暗紅色晶體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，7.03(d，1H，J＝2.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝8.6，2.8Hz)，2.85-2.88(m，4H)，1.65-1.70(m，4H)，和1.51-1.55(m，2H)。
b)1-甲基-4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪 將1.45g(10.5mmol)無水K2CO3加入512mg g(2.31mmol)3-硝基-4-哌啶-1-基-苯胺(按以上步驟制備)和404mg(2.10mmol)鹽酸氮芥的15mL EtOH溶液中，在氬氣下將混合物加熱至回流48小時。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用EtOAc提取(3×20mL)，將合并的提取物過濾(硅藻土)，濃縮成黑色油狀物。將所得殘留物用0-3％MeOH-二氯甲烷的梯度經(jīng)70-g硅膠SPE柱層析，得到456mg(71％)標題化合物，為暗紅色固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C16H24N4O2計算值305.2(M+H)，實測值305.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 按照實施例4步驟(c)的方法，用28.1mg(0.0923mmol)1-甲基-4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪(按以上步驟制備)、28mg 10％鈀/碳(Degussa型E101-NE/W，50％重量水)、12.7mg(0.0923 mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、16.2μL(0.185mmol)草酰氯和24.1μL(0.138mmol)DIEA制備標題化合物。將所得殘留物用1-4％MeOH-二氯甲烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到25.8mg(71％)標題化合物，為米色結(jié)晶性固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.97(br s，1H)，8.18(d，1H，J＝2.8Hz)，7.23，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz)，7.11(d，1H，J＝8.7Hz)，6.67(dd，1H，J＝8.7，2.8Hz)，3.22-3.25(m，4H)，2.75-2.85(m，4H)，2.56-2.58(m，4H)，2.35(s，3H)，1.76-1.81(m，4H)，和1，5-1.7(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H27N5O2計算值394.2(M+H)，實測值394.2。
實施例115-氰基-呋喃-2-羧酸(5-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
a)4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-嗎啉 按照實施例10步驟(b)的方法，用152mg(0.687mmol)3-硝基-4-哌啶-1-基-苯胺(按實施例10步驟(a)制備)、78.6mg(0.625mmol)2-溴代乙醚和433mg(3.13mmol)無水K2CO3制備標題化合物，但將混合物在2mL甲苯中加熱至回流20小時。用40％Et2O-己烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到128mg(70％)標題化合物，為暗橙色樹脂狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C15H21N3O2計算值292.2(M+H)，實測值292.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸(5-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺 按照實施例5步驟(b)的方法，用76.7mg(0.318mmol)4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-嗎啉(按以上步驟制備)、50mg 10％鈀/碳(50％重量水)、43.6mg(0.318mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、55.5μL(0.636mmol)草酰氯和83.1μL(0.477mmol)DIEA制備標題化合物。將所得殘留物用15-25％EtOAc-己烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到54.9mg(45％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.97(br s，1H)，8.17(d，1H，J＝2.8Hz)，7.23，7.26(AB q，2H，J＝3.7Hz)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz)，6.66(dd，1H，J＝8.7，2.8Hz)，3.84-3.87(m，4H)，23.17-3.19(m，4H)，2.75-2.85(m，4H)，1.77-1.82(m，4H)，和1.5-1.7(br m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H24N4O3計算值381.2(M+H)，實測值381.2。
實施例125-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺 a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶 按照實施例4步驟(a)的方法，使用0.950g(5.43mmol)4-氯代-2-氟代硝基苯和1.93mL(16.3mmol)4-甲基哌啶在10mL EtOH中，得到1.37g(99％)標題化合物，為靜置后結(jié)晶的橙色油狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C12H15ClN2O2計算值255.1(M+H)，實測值255.0。
b)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-嗎啉
按照實施例4步驟(b)的方法，用304mg(1.19mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按以上步驟制備)和519μL(5.95mmol)嗎啉，得到363mg(100％)標題化合物，為黃色樹脂狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C16H23N3O3計算值306.2(M+H)，實測值306.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺 按照實施例4步驟(c)的方法，用101mg(0.331mmol)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-嗎啉(按以上步驟制備)和40mg 10％鈀/碳(50％重量水)在5mL THF中制備對應(yīng)的苯胺。然而，用5-氰基呋喃-2-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯代替5-氰基呋喃-2-羰酰氯使苯胺酰化。(5-氰基呋喃-2-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯按照實施例4步驟(c)的方法用5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、草酰氯、N-羥基琥珀酰亞胺和DIEA制備。)將以上制備的苯胺在3.0mL無水二氯甲烷中用77.5mg(0.331mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯處理。攪拌1小時后，加入另外77.5mg(0.331mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯。3小時后，加入最后77.5mg(0.331mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，將混合物攪拌18小時。真空濃縮，用2-4％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到85.1mg(65％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.60(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22，7.26(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.78(d，1H，J＝2.7Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.86-3.88(m，4H)，3.13-3.15(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.5-1.7(brm，1H)和1.43-1.53(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H26N4O3計算值395.2(M+H)，實測值395.2。
實施例13
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 a)1-甲基-4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪 按照實施例4步驟(b)的方法，用150mg(0.589mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按實施例12步驟(a)制備)和327μL(2.95mmol)1-甲基哌嗪在142℃經(jīng)過21小時得到189mg(100％)標題化合物，為黃色半固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C16H24N4O2計算值319.2(M+H)，實測值319.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 按照實施例4步驟(c)的方法，使用50.2mg(0.158mmol)1-甲基-4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪(按以上步驟制備)、20mg10％鈀/碳(50％重量水)、22.8mg(0.166mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、29.0μL(0.332mmol)草酰氯和57.8μL(0.332mmol)DIEA。用0.5-3％MeOH-二氯甲烷經(jīng)5-g硅膠SPE柱層析，得到34.8mg(54％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.59(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.9Hz)，7.21，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隱藏)，6.78(d，1H，J＝2.7Hz)，6.74(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.35-3.55(m，4H)，2.95-3.05(m，4H)，2.72-2.75(m，4H)，2.67(br s，3H)，1.83-1.87(m，2H)，1.45-1.65(br m，1H)，1.43-1.53(m，2H)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H29N5O2計算值408.2(M+H)，實測值408.3。
實施例144-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羧基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯 a)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]哌嗪-1-羧酸芐基酯 按照實施例4步驟(b)的方法，使用400mg(1.57mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按實施例12步驟(a)制備)和910mg(4.71mmol)1-哌嗪羧酸芐基酯(但還加入549μL(4.71mmol)2，6-二甲基吡啶)，用40％EtOAc-己烷經(jīng)70-g硅膠SPE柱層析后，得到178mg(45％)未反應(yīng)的1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶和245mg(64％基于回收的原料計)標題化合物，為黃色樹脂狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C24H30N4O4計算值439.2(M+H)，實測值439.2。
b)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯 按照實施例9步驟(c)的類似方法，用153mg(0.349mmol)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯(按以上步驟制備)、97.7mg(1.75mmol)鐵粉、187mg(3.49mmol)氯化銨在10mL EtOH-水(2∶1)中，用4-12％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)硅膠層析后，得到104mg(73％)對應(yīng)的苯胺。苯胺(100mg)與33.6mg(0.245mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、42.7μL(0.490mmol)草酰氯和64.1μL(0.368mmol)DIEA一起，在用2％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)20-g硅膠SPE柱層析后，得到118mg(91％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.59(br s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.9Hz)，7.33-7.38(m，5H)，7.21，7.24(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，5.17(s，2H)，3.66-3.69(m，4H)，3.12(br s，4H)，2.97-3.00(m，2H)，2.69-2.75(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.50-1.65(m，1H)，1.46-1.52(m，2H)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C30H33N5O4計算值528.3(M+H)，實測值528.1。
實施例154-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
a)1-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪 按照實施例4步驟(b)的方法，用460mg(1.81mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按實施例12步驟(a)制備)和3.12g(36.2mmol)哌嗪經(jīng)過24小時，用0-10％MeOH-二氯甲烷經(jīng)20-g硅膠SPE柱層析后，得到518mg(94％)標題化合物，為橙色樹脂狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C16H24N4O2計算值305.2(M+H)，實測值305.1。
b)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 在室溫下將235mg(0.772mmol)1-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪(按以上步驟制備)和253mg(1.16mmol)二碳酸二叔丁基酯在8mL THF-二氯甲烷(1∶1)中的溶液攪拌26小時，然后真空濃縮。將所得油狀物先后用50％二氯甲烷-己烷和2-5％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到300mg(96％)標題化合物，為結(jié)晶性黃色固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H32N4O4計算值405.2(M+H)，實測值405.1。
c)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 按照實施例4步驟(c)的方法，使用145mg(0.358mmol)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(按以上步驟制備)、70mg 10％鈀/碳(50％重量水)、49.1mg(358mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、62.4μL(0.716mmol)草酰氯和93.6μL(0.537mmol)DIEA。用20-40％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)20-g硅膠SPE柱層析，然后用EtOAc-己烷重結(jié)晶，得到156mg(88％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.60(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22，7.24(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.58-3.60(m，4H)，3.10(br s，4H)，2.97-3.00(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.49(s，9H)，1.45-1.55(m，2H，部分被t-Bu峰隱藏)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C28H37N5O4計算值494.3(M+H)，實測值494.1。
實施例165-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸鹽)
向34.2mg(0.0693mmol)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(按實施例15步驟(c)制備)中加入4mL三氟乙酸-二氯甲烷-水(10∶30∶1)，在室溫下將溶液攪拌30分鐘，然后立即在20℃下真空濃縮。將所得玻璃狀物在-78℃下用CHCl3結(jié)晶，然后用EtOAc-二氯甲烷(1∶1，2×2mL)濃縮，得到41.7mg(82％)標題化合物，為乳色固體。在1H-NMR中產(chǎn)物的質(zhì)子和在19F-NMR中產(chǎn)物的氟相對于外標準1H/19F中質(zhì)子和氟的比率表明每個產(chǎn)物分子中存在3個TFA分子質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H27N5O2計算值394.2(M+H)，實測值394.2。
實施例175-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 向懸浮于2mL無水THF中的40.0mg(0.0546mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸鹽)(按實施例16制備)內(nèi)先后加入6.2μL(0.0655mmol)乙酸酐和47.6μL(0.716mmol)DIEA。在室溫下攪拌20分鐘后，將混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(20mL)中，用EtOAc(20mL)提取。將提取物干燥(Na2SO4)和真空濃縮，將所得固體用25-40％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)2-g硅膠SPE柱層析，得到22.0mg(92％)標題化合物，為結(jié)晶性黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.59(tar s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隱藏)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.77-3.80(m，2H)，3.62-3.64(m，2H)，3.11-3.17(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，2.73-2.76(m，2H)，2.15(s，3H)，1.83-1.86(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.46-1.56(m，2H)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C24H29N5O3計算值436.2(M+H)，實測值436.2。
實施例185-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 按照實施例17的方法，使用40.0mg(0.0546mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸鹽)(按實施例16制備)、7.6μL(0.0655mmol)甲磺酰氯和47.6μL(0.716mmol)DIEA。用5-10％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)2-g硅膠SPE柱層析，然后用EtOAc-己烷(1∶1，2mL)濃縮，得到23.3mg(91％)標題化合物，為結(jié)晶性黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.59(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隱藏)，6.79(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.8，2.7Hz)，3.39-3.41(m，4H)，3.25-3.27(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，2.84(s，3H)，2.70-2.76(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.50-1.65(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)和1.08(d，3H，J＝6.2Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H29N5O4S計算值472.2(M+H)，實測值472.2。
實施例19碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌嗪-1-基}-乙酯 a)2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙醇 按照實施例4步驟(b)的方法，用810mg(3.18mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按實施例12步驟(a)制備)和1.95mL(15.9mmol)1-(2-羥基乙基)哌嗪經(jīng)過14小時得到1.11g(100％)標題化合物，為黃色固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C18H28N4O3計算值349.2(M+H)，實測值349.2。
b)碳酸叔丁基酯2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯
在50℃下將320mg(0.919mmol)2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙醇(按以上步驟制備)、240mg(1.10mmol)二碳酸二叔丁基酯和9.0mg(0.074mmol)4-(二甲氨基)吡啶在8mL THF中的溶液攪拌0.5小時，然后真空濃縮。將所得油狀物用0-10％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)20-g硅膠SPE柱層析，得到342mg(83％)標題化合物，為黃色樹脂狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H36N4O5計算值449.3(M+H)，實測值449.1。
c)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌嗪-1-基}-乙酯 按照實施例4步驟(c)的方法，使用156mg(0.348mmol)碳酸叔丁基酯2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯(按以上步驟制備)、78mg 10％鈀/碳(50％重量水)、52.5mg(383mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、50.1μL(0.575mmol)草酰氯和121μL(0.696mmol)DIEA。用5-20％EtOAc-二氯甲烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到176mg(94％)標題化合物，為淺黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.60(br s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.9Hz)，7.21，7.24(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，4.23(t，2H，J＝5.8Hz)，3.16-3.19(m，4H)，2.97-3.00(m，2H)，2.67-2.75(m，8H)，1.82-1.84(m，4H)，1.50-1.65(m，1H)，1.46-1.58(m，2H，部分被t-Bu峰隱藏)，1.49(s，9H)，和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C29H39N5O5計算值538.3(M+H)和438.2(M-BOC+2H)，實測值538.2，438.2。
實施例20
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 向92.2mg(0.172mmol)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯(按實施例19步驟(c)制備)添加2mL三氟乙酸-二氯甲烷-水(20∶5∶1)，在室溫下將溶液攪拌2小時，然后真空濃縮。將所得樹脂狀物用熱CHCl3結(jié)晶，得到154mg淺黃色晶體狀物。將該物質(zhì)在8mL EtOAc中用3g K2CO3和水(2mL)處理并攪拌30分鐘。加入無水Na2SO4，將混合物過濾，用無水K2CO3干燥濾液，真空濃縮，得到黃色固體的標題化合物。在1H-NMR中產(chǎn)物的質(zhì)子和在19F-NMR中產(chǎn)物的氟相對于外標準1H/19F中質(zhì)子和氟的比率表明每個產(chǎn)物分子中存在1.4個TFA分子1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ9.58(br s，1H)，8.91(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(d，1H，J＝3.8Hz)，7.44(d，1H，J＝3.8Hz)，6.80(d，1H，J＝2.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，4.47(t，1H，J＝5.3Hz)，3.51-3.55(m，2H)，3.09-3.12(m，4H)，2.92-2.95(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，2.53-2.55(m，4H，)，2.43(t，2H，J＝6.2Hz)，1.75-1.77(m，2H)，1.48-1.54(m，1H)，1.31-1.41(m，2H)，和0.99(d，3H，J＝6.4Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C24H31N5O3計算值438.2(M+H)，實測值438.2。
實施例215-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
a)1-(5-氯代-4-氟代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶和1-(5-氯代-2-氟代-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶 按照實施例4步驟(a)的方法，用575mg(2.74mmol)2，4-二氯代-5-氟代硝基苯(Oakwood)和280μL(2.39mmol)1-甲基哌啶在4mLEtOH中反應(yīng)，但在78℃下將反應(yīng)物攪拌16小時，得到670mg 2，4-二氯代-5-氟代硝基苯和兩種標題化合物的約1∶1∶1混合物(通過1H-NMR)。用20-40％二氯甲烷-己烷經(jīng)硅膠層析得到各產(chǎn)物的純分析樣品，其特征通過二維13C-1H對比NMR波譜指定碳原子鑒定，然后通過氟-碳偶合確定高Rf產(chǎn)物是1-(5-氯代-4-氟代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶質(zhì)譜(ESI，m/z)C12H14ClFN2O2計算值273.1(M+H)，實測值273.0，低Rf產(chǎn)物是1-(5-氯代-2-氟代-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H12Cl2N2O2計算值275.0(M+H)，實測值273.1。含高Rf產(chǎn)物的流分(用1H-NMR測定純度為60％)不需進一步純化即可用于下一反應(yīng)。
b)1-[2-氟代-5-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪
按照實施例4步驟(b)的方法，用88mg(基于1H-NMR的60％純度計為0.19mmol)1-(5-氯代-4-氟代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按以上步驟制備)和105μL(0.950mmol)1-甲基哌嗪在150℃下反應(yīng)16小時。用2-4％MeOH-二氯甲烷經(jīng)10-g硅膠SPE柱層析，得到60mg(94％)標題化合物，為結(jié)晶性橙色固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C17H25FN4O2計算值337.2(M+H)，實測值337.2。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 按照實施例4步驟(c)的方法，使用58.5mg(0.174mmol)1-[2-氟代-5-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(按以上步驟制備)、29mg 10％鈀/碳(50％重量水)、28.6mg(0.209mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)、27.3μL(0.314mmol)草酰氯和72.8μL(0.418mmol)DIEA，但使離析的不純產(chǎn)物溶于10mL EtOAc中，用1M K2CO3洗滌(2×5mL)，干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮。用1-3％MeOH-二氯甲烷經(jīng)5-g硅膠SPE柱層析，得到60.8mg(82％)標題化合物，為結(jié)晶性黃色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.76(br s，1H)，8.19(d，1H，J＝14.1Hz)，7.22，7.26(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，3.11-3.19(m，4H)，2.92-2.95(m，2H)，2.69-2.76(m，2H)，2.55-2.65(br m，4H)，2.37(s，3H)，1.82-1.86(m，2H)，1.5-1.7(br m，1H)和1.42-1.53(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H28FN5O2計算值426.2(M+H)，實測值426.3。
實施例225-氰基-呋喃-2-羧酸(4-疊氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺 a)1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶在環(huán)境溫度下向2，4-二氟代硝基苯(2.09g，13.1mmol)的EtOH溶液(10mL)內(nèi)滴加哌啶(3.35g，39.4mmol)。讓反應(yīng)物攪拌過夜，真空濃縮。使殘留物溶于EtOAc(100mL)中，用水洗滌(2×100mL)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。用硅膠柱層析純化得到1.10(37％)標題化合物，為油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H13FN2O2計算值225.1(M+H)，實測值225.1。
b)1-(5-疊氮基-2-硝基-苯基)-哌啶向1-(氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(389mg，1.73mmol，按以上步驟制備)的5mL DMF溶液內(nèi)加入疊氮化鈉(169mg，2.60mmol)，將所得混合物在50℃下加熱14小時，然后在80℃下加熱6小時。將反應(yīng)物用EtOAc(100mL)稀釋，用水洗滌(2×50mL)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。用制備TLC(50％EtOAc-己烷)純化，得到316mg(74％)標題化合物，為黃褐色固體質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H13N5O2計算值248.1(M+H)，實測值247.9。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-疊氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺向連二硫酸鈉(936mg，5.30mmol)的8mL水溶液中滴加1-(5-疊氮基-2-硝基-苯基)-哌啶(133mg，0.530mmol，按以上步驟制備)的4mL THF溶液。25分鐘后，將反應(yīng)物傾入50mL鹽水中，用EtOAc提取(3×30mL)，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。然后讓粗產(chǎn)物按照實施例4步驟(c)的類似方法與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(31mg，0.20mmol)在DIEA(203μL，1.16mmol)的存在下反應(yīng)，得到8mg(12％)標題化合物，為琥珀色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.58(s，1H)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22-7.30(m，2H)，6.81-6.89(m，2H)，2.81-2.86(m，4H)，1.79-1.82(m，4H)，1.62-1.65(m，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C17H16N6O2計算值337.1(M+H)，實測值337.0。
實施例235-(N-羥基甲亞氨?；?-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺 a)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺在環(huán)境溫度下向2，4-二氟代硝基苯(2.09g，13.1mmol)的EtOH溶液(10mL)內(nèi)滴加哌啶(3.35g，39.4mmol)。將反應(yīng)物攪拌過夜和真空濃縮。使殘留物溶于EtOAc(100mL)中，用水洗滌(2×100mL)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。用硅膠柱層析(10％EtOAc-己烷)純化，得到610mg(16％)2，4-二哌啶基硝基苯，為油狀物。然后在氫氣下，在168mg5％Pd-C的存在下，將2，4-二哌啶基硝基苯(273mg，0.94mmol)在10mL MeOH中攪拌2小時。用硅藻土過濾反應(yīng)物，真空濃縮，得到230mg 2，4-二哌啶基氨基苯(94％)為油狀物。用類似于實施例4步驟(c)的方法，使2，4-二哌啶基氨基苯(100mg，0.38mmol)與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(73mg，0.46mmol)在DIEA(145μL，0.83mmol)存在下反應(yīng)，得到90mg(62％)標題化合物，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H26N4O2計算值379.2(M+H)，實測值379.2。
b)5-(N-羥基甲亞氨?；?-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺在室溫下用注射器將NH2OH(26mg，0.4mmol，50％wt/H2O)加入5-氰基-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺(48mg，0.12mmol，按以上步驟制備)的1mL EtOH溶液內(nèi)。將反應(yīng)物加熱至回流10分鐘，然后冷卻至0℃。將亮黃色沉淀物過濾，用冷50％EtOH-H2O(2mL)洗滌并干燥，得到11mg(23％)標題化合物，為亮黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ9.83(s，1H)，9.37(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，7.21(d，1H，J＝3.5Hz)，6.89(d，1H，J＝3.6Hz)，6.74(s，1H)，6.66(d，1H，J＝8.8.Hz)，5.96(br s，2H)，3.08-3.10(m，4H)，2.78-2.77(m，4H)，1.71-1.52(m，12H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H29N5O3計算值412.2(M+H)，實測值412.2；實施例245-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 a)1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-硝基-苯基]-哌啶在90℃下將1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(98mg，0.43mmol，按實施例22步驟(a)制備)、3-甲基吡唑(49.2mg，0.6mmol)和NaOH(22.4mg，0.56mmol)在3mL DMSO中的溶液加熱過夜。將反應(yīng)物用EtOAc(50mL)稀釋，用水洗滌(2×50mL)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到117mg(95％)標題化合物，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z)C15H18N4O2計算值287.1(M+H)，實測值287.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺讓1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-硝基-苯基]-哌啶(110mg，0.38mmol，按以上步驟制備)與TiCl3(2.3mL，3.8mmol)在3mL THF中反應(yīng)。將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液(15mL)猝滅，傾入25mL EtOAc中。將有機層分離，用水洗滌(2×25mL)，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到94mg(95％)4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺，讓其按照實施例4步驟(c)的類似方法在DIEA(137μL，0.79mmol)存在下與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(84mg，0.54mmol)反應(yīng)，得到52.7mg(47％)標題化合物，為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.65(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝3.8Hz)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，6.46-6.45(m，1H)，2.94-2.89(m，4H)，2.14(s，3H)，1.85-1.80(m，4H)，1.66(br s，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H21N5O2計算值376.1(M+H)，實測值376.1。
實施例254-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺 a)甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺在80℃下將1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(200mg，0.890mmol)在4mL的2M甲胺/MeOH中的溶液在密封管中加熱12小時。真空除去溶劑，得到甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(209mg，100％)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C12H17N3O2計算值236.1(M+H)，實測值236.1。
b)4-甲基-哌嗪-1-羧酸甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺用15分鐘向三光氣(40.6mg，0.13mmol)的2mL CH2Cl2溶液內(nèi)加入甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(88mg，0.37mmol)和DIEA(38μL，0.22mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液。然后通過套管加入N-甲基哌嗪(1.2eq，41μL)和DIEA(38μL，0.22mmol)的1.5mL CH2Cl2溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘。將反應(yīng)物用CHCl3(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到115mg(86％)標題化合物，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C18H27N5O3計算值362.2(M+H)，實測值362.2。
c)4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺用類似于實施例23步驟(a)的方法，在5％Pd-C(65mg)存在下將4-甲基-哌嗪-1-羧酸甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺(110mg，0.3mmol，按以上步驟制備)在MeOH中攪拌，得到粗制的4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-甲基-酰胺，為油狀物，使其按照實施例4步驟(c)的類似方法在DIEA(115μL，0.6mmol)存在下，與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(64.6μL，412mmol)用實施例2的類似方法偶合，得到54.4mg(40％)標題化合物，為亮黃色固體。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.62(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(d，1H，J＝3.8Hz)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，6.95-6.92(m，2H)，3.24-3.26(M，4H)，3.22(s，3H)，2.84-2.82(m，4H)，2.21-2.26(m，7H)，1.84-1.79(m，4H)，1.66(m，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C24H30N6O3計算值451.2(M+H)，實測值451.1。
實施例265-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺 a)N-甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺在80℃下將1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(200mg，0.89mmol)在4mL 2M甲胺/MeOH中的溶液在密封管中加熱12小時。真空除去溶劑，得到甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(209mg，100％)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C12H17N3O2計算值236.1(M+H)，實測值236.1。
b)N-甲基-N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-甲磺酰胺通過微量注射器將甲磺酰氯(125μL，1.62mmol)加入N-甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(128mg，0.54mmol，按以上步驟制備)和三乙胺(301μL，2.16mmol)的4mL CH2Cl2溶液內(nèi)，將反應(yīng)物攪拌過夜。此時將其用CHCl3(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×50mL)，干燥(Na2SO4)。真空濃縮溶劑，粗物質(zhì)用制備TLC(4％MeOH-CHCl3)純化得到154mg(91％)標題化合物，為油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C13H19N3O4S計算值314.1(M+H)，實測值314.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺用實施例23步驟(a)的類似方法，在氫氣下將N-甲基N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-甲磺酰胺(89mg，0.28mmol)與5％Pd-C(55mg)一起攪拌，得到72mg(91％)N-(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，為油狀物。用實施例4步驟(c)的類似方法，使N-(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(77mg，0.49mmol)在DIEA(107μL，0.55mmol)存在下偶合，得到26.2mg(23％)標題化合物，為黃色粉末狀物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.66(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(d，1H，J＝3.8Hz)，7.52(d，1H，J＝3.7Hz)，)，7.26(d，1H，J＝2.8Hz)，7.21-7.19(m，1H)，3.23(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84-2.82(m，4H)，1.72(br s，4H)，1.57(br s，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C19H22N4O4S計算值403.1(M+H)，實測值403.1。
實施例27乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基}-甲基酯 a)4-硝基-3-哌啶-1-基-苯胺在110℃下將1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(514mg，2.29mmol)的10mL飽和NH3-MeOH溶液在密封管中加熱48小時。將生成物真空濃縮，用制備薄層層析純化，得到240mg(47％)標題化合物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H15N3O2計算值222.1(M+H)，實測值222.2。
b)乙酸(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基)-甲基酯通過微量注射器將乙酰氧基乙酰氯(57mL，0.50mmol)加入4-硝基-3-哌啶-1-基-苯胺(78mg，0.35mmol)和DIEA(152mL，0.8mmol)的4mL CH2Cl2溶液內(nèi)。1小時后，將反應(yīng)物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，干燥。用SiO2過濾溶劑，真空濃縮，得到106mg(99％)標題化合物，為油狀物。用實施例1的類似方法，在氫氣下將粗產(chǎn)物與5％Pd-C(50mg)一起攪拌，得到80mg(78％)標題化合物，為油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C15H21N3O3計算值292.1(M+H)，實測值292.1。
c)乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲?；鶀-甲基酯用實施例4步驟(c)的類似方法，使乙酸(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲?；?-甲基酯(80mg，0.27mmol)與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(42mg，0.27mmol)在DIEA(0.10mL，0.59mmol)存在下反應(yīng)，得到22mg(20％)標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.66(s，1H)，8.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73-7.76(m，2H)，7.27-7.28(m，1H)，7.22(d，1H，J＝2.7Hz)，7.08(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，4.68(s，2H)，2.84-2.86(m，4H)，2.24(s，3H)，1.82-1.84(m，4H)，1.68(br s，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H22N4O5計算值411.1(M+H)，實測值411.1。
實施例285-氰基-呋喃-2-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
a)N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-雙-甲磺酰胺通過微量注射器將甲磺酰氯(33μL，0.42mmol)加入4-硝基-3-哌啶-1-基-苯胺(75mg，0.54mmol，按實施例27步驟(a)制備)和N-甲基嗎啉(0.67mmol，74μL)的4mL CH2Cl2溶液內(nèi)，將反應(yīng)物攪拌過夜。此時將其用CHCl3(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×50mL)，干燥(Na2SO4)。真空濃縮溶劑，粗產(chǎn)物用制備TLC(4％MeOH-CHCl3)純化，得到21mg(21％)單磺酰胺和40mg(32％)標題化合物，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C13H19N3O6S2計算值378.0(M+H)，實測值300.0[M-SO2Me]+2H。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸-(4-甲磺?；被?2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺用實施例23步驟(a)的類似方法，在氫氣下將N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-雙-甲磺酰胺(40mg，0.1mmol，按以上步驟制備)與20mg5％Pd-C在5mL MeOH中攪拌，得到35mg(100％)標題化合物，為油狀物，它不需進一步純化而立即使用。用實施例4步驟(c)的類似方法，讓N-(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-雙-甲磺酰胺(35mg，0.10mmol))與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(17mg，0.11mmol)在DIEA(38μL，0.22mmol)存在下反應(yīng)，得到9.7mg(25％)標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.59(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31(d，1H，J＝3.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝0.7，3.7Hz)，)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94-6.98(m，1H)，6.47(s，1H)，3.02(s，3H)，2.86-2.88(m，4H)，1.82-1.85(m，4H)，1.61(br s，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C18H20N4O4S計算值389.1(M+H)，實測值389.1。
實施例29
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡嗪-5′-基]酰胺 a)6′-氯代-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪將4-甲基哌啶(1.2eq，3.2mmol)加入2，6-二氯代吡嗪(400mg，2.68mmol)的6mL CH2Cl2溶液內(nèi)，攪拌過夜。將反應(yīng)物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用H2O洗滌(2×50mL)和干燥(K2CO3)，得到450mg(80％)標題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H15ClN2計算值211.0(M+H)，實測值211.1。
b)6′-氯代-4-甲基-5′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪將NO2BF4(198mg，1.48mmol)分3份加入6′-氯代-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(450mg(2.12mmol，按以上步驟制備))的7mLCH3CN溶液內(nèi)。10分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至冰點-50℃，另外加入1份98mg(0.73mmol)NO2BF4。將反應(yīng)物攪拌20分鐘，溫熱至0℃，置于冰箱中過夜。此時將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)猝滅，用EtOAc提取(2×20mL)，干燥(K2CO3)。真空除去EtOAc，粗產(chǎn)物用制備薄層層析(20％EtOAc-己烷)純化，得到42mg(8％)標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.65(s，1H)，3.91-3.86(m，2H)，3.11-3.04(m，2H)，1.66-1.80(m，3H)，1.34-1.24(m，2H)，1.01(d，3H，J＝6.4Hz)；c)4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-5′-硝基-3，4，5，6-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪將N-甲基哌嗪(370mg，3.7mmol)加入6′-氯代-4-甲基-5′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(32mg，0.12mmol)中，將所得溶液攪拌15分鐘。將反應(yīng)物用EtOAc(50mL)稀釋，用H2O洗滌(2×20mL)，干燥(K2CO3)和真空濃縮，得到37mg(96％)標題化合物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C15H24N6O2計算值321.2(M+H)，實測值321.1。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡嗪-5′-基]-酰胺用實施例23步驟(a)的類似方法，在氫氣下將4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-5′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(37mg，0.11mmol)與20mg 5％Pd-C在5mL MeOH中攪拌，得到32mg(100％)標題化合物，為油狀物，它不需進一步純化而立即使用。用實施例4步驟(c)的類似方法，使4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-5′-基胺(32mg，0.10mmol))與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(44.6mg，0.28mmol)在DIEA(107μL，0.610mmol)存在下反應(yīng)，得到10mg(25％)標題化合物，為黑色半固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.29(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.24-7.23(d，1H，J＝3.6Hz)，3.60-3.57(m，6H)，2.87-2.81(m，2H)，2.57-2.54(m，4H)，2.39(s，3H)，1.77-1.73(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)，1.40-1.32(m，2H)，1.02(d，3H，J＝6.5Hz)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H27N7O2計算值410,2(M+H)，實測值410.2。
實施例305-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺鹽酸鹽 a)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺用N-甲基哌嗪(3mL)處理1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(100mg，0.44mmol)并加熱至80℃過夜。將反應(yīng)物用EtOAc(10mL)稀釋，用水洗滌(2×10mL)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到118mg(88％)1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪，為油狀物。在氫氣下將1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪(22mg，0.07mmol)與13mg 5％Pd-C在1mL MeOH中攪拌2小時。將混合物用SiO2過濾，用10％MeOH-CHCl3洗脫，真空濃縮溶劑，得到17mg(86％)標題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z)C16H26N4計算值275.22(M+H)，實測值275.2。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺鹽酸鹽用實施例4步驟(c)的類似方法，使4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(2.84g，9.80mmol)與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(2.42g，15.6mmol)在DIEA(4.26mL，24.0mmol)存在下反應(yīng)，得到2.02g游離堿，為黃色固體。將游離堿在20mL乙醚中超聲處理5分鐘，然后冷卻至0℃。此時通過注射器緩慢加入12.8mL的0.4M HCL-乙醚溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘，讓混合物溫熱至室溫。加入另外20mL乙醚，劇烈攪拌混合物，用注射器除去溶劑。真空干燥所得粉末狀物，得到2.20g(100％)標題化合物，為黃色粉末狀物。1H-NMR(DMSO-J6；400MHz)δ9.51(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(d，1H，J＝3.8Hz)，7.45(d，1H，J＝3.8Hz)，6.80(d，1H，J＝2.3Hz)，6.72(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.35(m，4H，被溶劑隱藏)，2.93(br s，4H)，2.81-2.78(m，4H)，2.48(s，3H)，1.68(bs，4H)，1.55-1.54(m，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H27N5O2計算值394.2(M+1)，實測值394.1。
實施例314-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯將1滴濃H2SO4加入5-氯代-2-硝基苯胺(200mg，1.15mmol)和己烷-2，5-二酮(326μL，2.78mmol)的THF溶液(3mL)內(nèi)。然后加入甲苯(3mL)，在120℃下將反應(yīng)物攪拌過夜。此時將反應(yīng)物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用H2O洗滌(2×25mL)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。用制備薄層層析(50％EtOAc-己烷)純化，得到73mg(25％)標題化合物，為黃褐色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.96(d，1H，J＝8.7Hz)，7.59-7.54(m，1H)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，5.92(s，2H)，1.97(s，6H)；b)4-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(542mg，2.9mmol)加入1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(73mg，0.29mmol，按以上步驟制備)的DMF溶液(2mL)內(nèi)，將生成物加熱至90℃18小時。將反應(yīng)物用EtOAc(50mL)稀釋，用H2O洗滌(2×25mL)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。殘留物用SPE柱(5g，SiO2)層析，得到35mg(30％)標題化合物，為棕色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.13(d，1H，J＝9.3Hz)，6.91-6.88(m，1H)，6.66(s，1H)，5.93(s，2H)，3.63-3.60(m，4H)，3.42-3.40(m，4H)，1.97(s，6H)，1.48(s，9H)。
c)4-[4-氨基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯用實施例23步驟(a)的類似方法，在5％Pd-C(20mg)存在下將4-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(35mg，0.08mmol)在MeOH中攪拌，得到30mg(100％)標題化合物，為油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H30N4O2計算值371.2(M+H)，實測值371.1。
d)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯用實施例4步驟(c)的類似方法，使4-[4-氨基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(30mg，0.8mmol)與5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(25mg，0.16mmol)在DIEA(276mg，1.7mmol)存在下反應(yīng)，得到14.9mg(38％)標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3，400MHz)□8.43(d，1H，J＝9.3Hz)，7.25(s，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.03-7.06(m，1H)，6.89(s，1H)，6.06(s，2H)，3.62-3.61(m，4H)，3.18-3.17(m，4H)，1.96(s，6H)，1.48(s，9H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C27H31N5O4計算值390.1(M-BOC+2H)，實測值390.1。
實施例324-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基]-唑-2-羧酸甲基酯 a)2-氰基-唑-4-羧酸乙基酯將NH2OH(50％ wt.H2O，161μL，2.4mmol)加入2-甲?；?唑-4-羧酸乙基酯(Panek等.J. Org.Chem.，6496，(1996))(171mg，1.11mmol)的MeOH溶液(3mL)內(nèi)。將反應(yīng)物攪拌2小時，然后真空濃縮。將粗制的肟用乙酸酐(4mL)處理，在150℃下攪拌加熱24小時。真空除去乙酸酐，粗產(chǎn)物用制備薄層層析(60％乙醚-己烷)純化，得到56mg(31％)標題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.40(s，1H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，1.43(t，3H，J＝7.1Hz)。
b)4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲?；鵠-唑-2-羧酸甲基酯將6N NaOH(365μL，2.19mmol)加入2-氰基-唑-4-羧酸乙基酯(60mg，0.36mmol，按以上步驟制備)在3mLTHF-MeOH(1/1，v/v)中的攪拌溶液內(nèi)。然后用6N HCl使反應(yīng)物酸化至pH＝4，用EtOAc提取(2×20mL)。將有機提取物干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到46mg 2-唑-2，4-二羧酸2-甲基酯。用草酰氯(34mL，0.39mmol)處理CH2Cl2中的酸(3mL)，攪拌30分鐘。此時真空除去溶劑，使粗制的?；热苡贑H2Cl2(3mL)中，通過套管加入到4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(73mg，0.26mmol)在CH2Cl2(3mL)中的攪拌溶液內(nèi)。此時加入DIEA(122μL，0.700mmol)，將反應(yīng)物攪拌過夜。用類似于實施例2的后處理步驟，得到56mg(40％)標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)□9.92(s，1H)，8.39(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，6.77(d，1H，J＝2.6Hz)，6.71(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，4.12(s，3H)，3.21-3.18(m，4H)，2.87-2.84(m，4H)，2.61-2.58(m，4H)，2.36(s，3H)，1.88-1.83(m，4H)，1.63(br s，2H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H26N6O2計算值428.2(M+H)，實測值428.2。
實施例335-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二鹽酸鹽 a)1-(5-溴代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶 在-10℃下將4-溴代-2-氟代-苯胺(3.00g，15.8mmol)的15mLDCM溶液滴加入3-氯代過氧苯甲酸(19g，57-86％)的200mL DCM混懸液內(nèi)，使混合物達到室溫并攪拌10小時。然后將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液(2×150mL)和鹽水(100mL)洗滌，將有機層用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。然后將MeOH(10mL)加入粗制的殘留物內(nèi)使白色固體沉淀，過濾除去該固體，將濾液濃縮，得到4-溴代-2-氟代-1-硝基-苯。使該產(chǎn)物溶于100mL DCM中，冷卻至0℃，加入4-甲基哌啶(5.00g，50.8mmol)，在室溫下將溶液攪拌10小時。將反應(yīng)物用100mL DCM稀釋，用鹽水洗滌(3×100mL)，將有機層用Na2SO4干燥并濃縮。粗制油狀物用50％DCM/己烷從20-g固相提取(SPE)柱(硅膠)中洗脫純化，得到3.4g(72％)標題化合物，為黃色油狀物質(zhì)譜(ESI，m/z)C12H15BrN2O2計算值299.0(M+H)，實測值299.1。
b)1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基(dioxaborinan-2-yl))-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶 向1-(5-溴代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(0.60g，2.0mmol)(按以上步驟制備)的5mL甲醇溶液內(nèi)加入雙(新戊基羥乙酸基(glycolate))二硼(0.68g，3.0mmol)、乙酸鉀(0.40g，4.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.07g，5mol％)，在60℃下將反應(yīng)物加熱5小時。濃縮溶液，將產(chǎn)物用100％DCM從20-g SPE柱(硅膠)洗脫，得到0.46g(70％)標題化合物，為紅色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.40(dd，1H)，3.80(s，4H)，3.26(m，2H)，2.82(m，2H)，1.74(m，2H)，1.48(m，3H)，1.40(s，6H)，1.0(d，3H)。
c)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰酸叔丁基酯
將1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(0.090g，0.27mmol)(按以上步驟制備)、4-三氟甲磺?；趸?3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.090g，0.27mmol)(Synthesis，993，(1991))、LiCl(0.022g，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，5mol％)、2M Na2CO3(0.34mL)、DME(0.80mL)加入燒瓶內(nèi)，在80℃下加熱30分鐘。將反應(yīng)物用EtOAc(10mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，將有機層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用10％EtOAc/己烷從10-g SPE柱(硅膠)中洗脫粗產(chǎn)物，得到0.080g(74％)標題化合物，為淺黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H31N3O4計算值402.2(M+H)，實測值402.1。
d)4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯 將4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.080g，0.20mmol)(按以上步驟制備)、氯化銨(0.10g，2.0mmol)、鐵粉(0.055g，10mmol)、EtOH(1mL)和水(0.5mL)加入燒瓶內(nèi)，在80℃下加熱30分鐘。將反應(yīng)物用硅藻土過濾，濃縮，用20％EtOAc/己烷從10-g SPE柱(硅膠)中洗脫，得到0.040g(50％)標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.89(m，1H)，4.75(br s，2H)，4.08(m，2H)，3.63(m，2H)，3.12(m，2H)，2.62(m，2H)，2.50(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(s，9H)，1.38(m，3H)，1.00(d，3H)。
e)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二鹽酸鹽將5-氰基-呋喃-2-羧酸(0.015g，0.10mmol)(按實施例1制備)、DCM(1mL)、DMF(5μL)和草酰氯(10μL，0.11mmol)加入燒瓶內(nèi)，在25℃下攪拌1小時，然后濃縮。在0℃使所得5-氰基-呋喃-2-羰酰氯溶于DCM(1mL)中，加入4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.040g，0.10mmol)(按以上步驟制備)和NEt3(25μL，0.15mmol)的DCM溶液(1mL)內(nèi)。使溶液達到室溫，攪拌10小時。用20％EtOAc/己烷使中間體BOC保護的化合物從5-gSPE柱(硅膠)中洗脫，然后溶于DCM(1mL)和TFA(0.30mL)中，在25℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物濃縮和用RP-HPLC(C18)純化，用10分鐘用在0.1％TFA/H2O中的40％CH3CN至70％CH3CN的線性梯度洗脫，得到標題化合物，為二-TFA鹽。然后用甲醇使該產(chǎn)物從10-gBioRad AG-2X8樹脂柱(氯離子形式)中洗脫，得到0.017g(37％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.40(br s，2H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，1H)，6.22(m，1H)，3.76(m，2H)，3.46(3，3H)，2.98(m，2H)，2.74(m，6H)，1.82(m，2H)，1.50(m，3H)，1.00(d，3H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H26N4O2計算值391.2(M+H)，實測值391.2。
實施例345-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)
a)4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯 用10％Pd/C以12psi使4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.090g，0.22mmol)(按照實施例33步驟(d)制備)的甲醇溶液(2mL)氫化2小時。將溶液過濾和濃縮，得到0.085g(100％)標題化合物，為油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H35N3O2計算值374.3(M+H)，實測值374.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)通過使4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步驟制備)與5-氰基-呋喃-2-羧酸(按實施例1制備)偶合，然后根據(jù)實施例33步驟(e)的方法進行BOC脫保護獲得標題化合物。標題化合物用RP-HPLC(C1 8)純化，用30％-50％CH3CN在0.1％TFA/H2O中的的線性梯度液洗脫12分鐘。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.58(br s，1H)，9.28(br s，1H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.48(d，1H)，7.12(s，1H)，7.04(d，1H)，3.40(m，2H)，3.00(m，4H)，2.80(m，3H)，2.95(m，2H)，1.80(m，4H)，1.50(m，3H)，1.02(d，3H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H28N4O2計算值393.2(M+H)，實測值393.2。
實施例354-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽) 通過使4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按照實施例34步驟(a)制備)與4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按照實施例2制備)偶合，然后根據(jù)實施例33步驟(e)的方法進行BOC脫保護獲得標題化合物。標題化合物經(jīng)RP-HPLC(C18)純化，用30％-50％CH3CN在0.1％TFA/H2O中的的線性梯度液洗脫12分鐘。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，2H)，7.70(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(m，2H)，3.60(m，2H)，3.44(m，2H)，3.20(m，4H)，3.02(m，1H)，2.20-1.50(m，9H)，1.08(d，3H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H29N5O計算值392.2(M+H)，實測值392.2。
實施例365-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
將5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺(0.035g，56μmol)(按照實施例34步驟(b)制備)、NEt3(31.0μL，225μmol)、乙酸酐(6.5μL，62μmol)和DCM(0.5mL)加入燒瓶內(nèi)，在室溫下攪拌1小時。用5％MeOH/DCM使標題化合物從10-g SPE柱(硅膠)中洗脫，得到18mg(75％)白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.34(d，1H)，7.24(m，2H)，7.01(m，2H)，4.80(m，2H)，3.96(m，2H)，3.20(t，1H)，2.98(m，2H)，2.70(m，4H)，2.28(s，3H)，1.88(m，4H)，1.60(m，5H)，1.10(d，3H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C25H30N4O3計算值435.2(M+H)，實測值435.2。
實施例375-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 a)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
將4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽(0.043g，0.14mmol)(按實施例3步驟(d)制備)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(0.028g，0.10mmol)(按實施例5步驟(b)制備)、EDCI(0.030g，0.16mmol)、DMAP(0.012g，0.010mmol)和DMF(0.5mL)加入燒瓶內(nèi)，在室溫下攪拌12小時，然后在60℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物裝在10-g SPE柱(硅膠)上，用10％MeOH/DCM洗脫，得到0.030g(57％)標題化合物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C27H41N7O2Si計算值524.3(M+H)，實測值524.1。
b)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽將6N HCl(0.3mL)和EtOH(0.6mL)加入裝有4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺(0.030g，0.060mmol)(按以上步驟制備)的燒瓶內(nèi)，在70℃下將溶液加熱20分鐘。濃縮反應(yīng)物，標題化合物用RP-HPLC(C18)純化，用在0.1％TFA/H2O中的10-70％CH3CN洗脫15分鐘，得到0.020g(69％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.28(s，1H)，9.84(s，1H)，9.65(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(d，1H)，6.92(d，1H)，6.80(dd，1H)，3.86(m，2H)，3.54.(m，2H)，3.18(m，2H)，2.90(m，9H)，1.78(m，4H)，1.62(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H27N7O計算值394.2(M+H)，實測值394.2。
實施例383H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)
a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸鈉鹽 將1N NaOH(1.6mL)加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.42g，1.6mmol)(按實施例40步驟(a)制備)的MeOH溶液(3.0mL)中，在室溫下將混合物攪拌8小時。濃縮反應(yīng)物，得到0.43g(100％)標題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z)C10H18N2O3Si計算值243.1(M+H)，實測值243.1。
b)3H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)標題化合物通過使1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸鈉鹽(按以上步驟制備)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(按實施例5步驟(b)制備)按照實施例37步驟(a)的方法偶合，然后根據(jù)實施例37步驟(b)的方法進行SEM脫保護制備。將標題化合物經(jīng)RP-HPLC(C18)純化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脫12分鐘。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(d，1H)，7.18(d，1H)，4.02(m，2H)，3.74(m，2H)，3.60(m，4H)，3.28(m，4H)，3.02(s，3H)，2.04(m，4H)，1.78(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C20H28N6O計算值369.2(M+H)，實測值369.2。
實施例391H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)
根據(jù)實施例37步驟(a)的方法使1H-咪唑-2-羧酸與4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(按實施例5步驟(b)制備)偶合。將標題化合物經(jīng)RP-HPLC(C18)純化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脫12分鐘。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(d，1H)，7.32(s，2H)，7.02(d，1H)，6.92(d，1H)，3.88(m，2H)，3.66(m，2H)，3.30(m，2H)，3.08(m，6H)，3.02(s，3H)，1.92(m，4H)，1.70(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C20H28N6O計算值369.2(M+H)，實測值369.2。
實施例403H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸鹽 a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯 將裝在燒瓶中的1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.54g，4.3mmol)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(1.0mL，5.6mmol)、K2CO3(1.4g，10.4mmol)和DMF(7mL)在80℃下攪拌10小時。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，將有機層經(jīng)MgSO4干燥和濃縮。用50％EtOAc/己烷使標題化合物從20-g SPE柱(硅膠)中洗脫，得到0.66g(60％)無色油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H20N2O3Si計算值257.1(M+H)，實測值257.0。
b)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯 將NBS(0.30g，1.7mmol)和AIBN(cat)加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.43g，1.6mmol)(按以上步驟制備)的CCl4溶液(10mL)內(nèi)，在60℃下將混合物加熱4小時。將反應(yīng)物用EtOAc(30mL)稀釋，用飽和NaHCO3(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，濃縮有機層。用50％EtOAc/己烷使標題化合物從20-g SPE柱(硅膠)中洗脫，得到0.40g(71％)黃色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z)C11H19BrN2O3Si計算值335.0/337.0(M+H)，實測值335.0/337.0。
c)2-甲?；?1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯 將2Mi-PrMgCl的THF溶液(0.37mL，0.74mmol)滴加入2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.25g，0.74mmol)(按以上步驟制備)在THF(3mL)中的-40℃溶液內(nèi)。在-40℃下將反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃并加入DMF(0.3mL)。讓反應(yīng)物達到室溫并攪拌1小時。將反應(yīng)物用飽和NH4Cl猝滅，用EtOAc(10mL)稀釋和用鹽水洗滌(2×10mL)，濃縮有機層。用50％EtOAc/己烷使標題化合物從10-g SPE柱(硅膠)中洗脫，得到0.11g(53％)無色油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C12H20N2O4Si計算值285.1(M+H)，實測值284.7。
d)2-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯 將50％羥胺水溶液(30μL)加入2-甲?；?1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.11g，0.38mmol)(按以上步驟制備)的甲醇溶液(2mL)內(nèi)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時，然后濃縮。使殘留物溶于DCM(2mL)中，加入吡啶(0.13mL)和三氟乙酸酐(0.17mL，1.1mmol)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌10小時。將反應(yīng)物用EtOAc(10mL)稀釋，用飽和NaHCO3洗滌(2×10mL)，將有機層經(jīng)Na2SO4干燥然后濃縮。用30％EtOAc/己烷使標題化合物從10-g SPE柱(硅膠)洗脫，得到0.085g(76％)無色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，5.50(s，2H)，3.92(s，3H)，3.58(m，2H)，0.94(m，2H)，0.00(s，9H)。
e)3H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸鹽將6M KOH(50μL)加入2-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(85mg，0.30mmol)(按以上步驟制備)的EtOH溶液內(nèi)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時，然后濃縮。使殘留物溶于DMF(1mL)中，加入DMAP(34mg，0.30mmol)、EDCI(80mg，0.42mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(75mg，0.30mmol)(按實施例5步驟(b)制備)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌10小時。將反應(yīng)物用EtOAc(10mL)稀釋，用鹽水洗滌(2×10mL)，將有機層干燥(Na2SO4)和濃縮。使殘留物溶于EtOH(0.3mL)和6N HCl(0.3mL)中，加熱至80℃1小時。濃縮反應(yīng)物，將標題化合物經(jīng)RP-HPLC(C18)純化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脫12分鐘，得到33mg(21％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.72(d，1H)，7.22(s，1H)，7.13(d，1H)，3.98(m，2H)，3.68(m，2H)，3.46(m，4H)，3.32(m，2H)，3.18(m，2H)，3.00(s，3H)，1.98(m，4H)，1.76(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H29N7O2計算值412.2(M+H)，實測值412.2。
實施例411H-咪唑-2-羧酸[3-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽) 將1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺(14mg，0.020μmol)(按實施例39制備)、N-氯代琥珀酰亞胺(6.0mg，0.020μmol)、乙酸(25μL)和CH3CN(0.5mL)加入燒瓶內(nèi)，在80℃下加熱1小時。將反應(yīng)物濃縮并經(jīng)RP-HPLC(C18)純化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脫12分鐘，得到5mg(36％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.32(s，2H)，7.06(s，1H)，3.68(m，2H)，3.54.(m，2H)，3.38(m，2H)，3.12(m，2H)，3.02(s，3H)，2.92(m，4H)，1.92(m，4H)，1.70(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C20H27ClN6O計算值403.2(M+H)，實測值403.1。
實施例424-[4-[2-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌啶-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
于-78℃、氬氣下，將三光氣(3.8mg，0.013mmol)的0.5mL DCM溶液加入4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)(按實施例35制備，20.0mg，0.0323mmol)和無水K2CO3(22mg，0.16mmol)在0.50mL DMF中的混合物內(nèi)。將混合物溫熱至0℃并攪拌3分鐘，然后再冷卻至-78℃。加入N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(14μL，0.13mmol)。將溶液溫熱至室溫并在氬氣下攪拌16小時。用30mL EtOAc處理后，將混合物用H2O(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，接著殘留物用硅膠快速層析(0-10％MeOH/DCM)，得到7.5mg(46％)標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ11.0(s，1H)，9.15(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝1.2Hz)，7.03(d，1H，J＝1.9Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，6.86(d，1H，J＝1.9Hz)，5.47(s，1H)，4.10(d，2H，J＝12.9Hz)，3.40(ddd，2H，J＝6.1，5.2，5.1Hz)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，2.83(td，2H，J＝12.9，1.9Hz)，2.71(td，2H，J＝11.7，2.0Hz)，2.53-2.66(m，3H)，2.33(s，6H)，1.77-1.89(m，4H)，1.53-1.68(m，3H)，1.33-1.44(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.5Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C28H39N7O2計算值506.3(M+H)，實測值506.2。
實施例434-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]酰胺 在室溫下將0.3mL THF中的羰二咪唑(11mg，0.068mmol)加入4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)(按實施例35制備，20.0mg，0.0320mmol)和無水Na2CO3(6.8mg，0.065mmol)在0.30mL DMF中的混合物內(nèi)。在室溫下將混合物攪拌2小時。用20mL EtOAc處理后，將混合物用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，殘留物接著用硅膠快速層析(1-5％MeOH/DCM)，得到14mg(86％)標題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ10.7(s，1H)，9.16(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.95(s，1H)，7.47(s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，6.88(s，1H)，4.28(d，2H，J＝12.9Hz)，3.16(d，2H，J＝12.0Hz)，2.97(d，2H，J＝11.6Hz)，2.71-2.84(m，3H)，1.99(d，2H，J＝12.1Hz)，1.87(d，2H，J＝12.1Hz)，1.71-1.83(m，2H)，1.65(s，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.34-1.48(m，2H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C27H31N7O2計算值486.2(M+H)，實測值486.0。
實施例444-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺 在室溫下將4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)(按實施例35制備，25.0mg，0.0400mmol)、煙酰氯(10.8mg，0.0600mmol)和無水Na2CO3(21.0mg，0.200mmol)在1mL DMF中的混合物攪拌2天。用30mL EtOAc處理后，將混合物用H2O(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘留物接著用硅膠快速層析(1-3％MeOH/DCM)，得到19.6mg(98％)標題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ10.67(s，1H)，9.17(s，1H)，8.74(d，1H，J＝1.6Hz)，8.69(dd，1H，J＝4.5，1.6Hz)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(ddd，1H，J＝7.7，1.9，1.9Hz)，7.47(dd，1H，J＝3.3，1.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.0，4.9Hz)，7.07(d，1H，J＝1.9Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.87(s，1H)，4.90(s，1H)，3.87(s，1H)，3.22(s，1H)，2.69-3.00(m，6H)，1.53-2.06(m，7H)，1.35-1.46(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C29H32N6O2計算值497.3(M+H)，實測值497.2。
實施例454-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-二甲氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 在室溫下將4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)(按實施例35制備，20.0mg，0.0320mmol)在2mL 1∶1 1N NaOH/MeOH溶液中的混合物攪拌1小時。用20mL EtOAc處理后，將混合物用H2O洗滌(3×5mL)。用EtOAc(2×5mL)提取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌(10mL)、干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到白色固體。將固體加入N，N二甲基甘氨酸(5.0mg，0.048mmol)、EDCI(9.2mg，0.048mmol)、HOBt(6.5mg，0.048mmol)和DIEA(16.7μL，0.096mmol)在0.80mL DCM中的混合物內(nèi)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時。用30mL EtOAc處理后，將混合物用H2O(3×5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘留物接著用硅膠快速層析(1-5％MeOH/DCM)，得到12mg(78％)標題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ11.0(s，1H)，9.17(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝1.3Hz)，7.05(d，1H，J＝1.8Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.87(d，1H，J＝1.3Hz)，4.77(d，1H，J＝13.3Hz)，4.24(d，1H，J＝13.3Hz)，3.07-3.25(m，3H)，2.96(d，2H，J＝11.8Hz)，2.61-2.77(m，4H)，2.33(s，6H)，1.82-1.94(m，4H)，1.53-1.70(m，3H)，1.32-1.47(m，2H)，1.09(d，3H，J＝6.5Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C27H36N6O2計算值477.3(M+H)，實測值477.2。
實施例464-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺 在室溫下將4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)(按實施例35制備，25mg，，0.040mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(9.8mg，0.042mmol)和Na2CO3(21mg，0.20mmol)在1mL DMF中的混合物攪拌8小時。用30mLEtOAc處理后，將混合物用H2O(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌和干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘留物接著用硅膠快速層析(40％EtOAc/己烷)，得到11mg(55％)標題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ10.7(s，1H)，9.20(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝3.1，1.4Hz)，7.10(d，1H，J＝1.8Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.87(dd，1H，J＝3.1，1.4Hz)，2.90-3.14(m，6H)，2.72(dd，2H，J＝11.5，11.5Hz)，2.41-2.52(m，3H)，1.74-1.90(m，6H)，1.60(br s，1H)，1.34-1.44(m，2H)，1.09(d，3H，J＝6.5Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C25H30F3N5O計算值474.2(M+H)，實測值474.1。
實施例474-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
a)三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-噻喃-4-基酯 在-78℃和氬氣下將四氫-噻喃-4-酮(1.00g，8.61mmol)的10mlTHF溶液加入LDA(2.0M，4.52ml，9.04mmol)的20ml THF溶液內(nèi)。將混合物溫熱至室溫并攪拌0.5小時，然后再冷卻至-78℃。加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(sulfonimide)(3.42g，9.47mmol)的10mL THF溶液。將所得混合物溫熱至室溫并在氬氣下攪拌0.5小時。用200mlEtOAc處理后，將混合物用H2O(3×50mL)、鹽水(50mL)洗滌和干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘留物接著用硅膠快速層析(己烷-3％EtOAc/己烷)，得到810mg(38％)標題化合物，為無色油狀物1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ6.01(m，1H)，3.30(m，2H)，2.86(dd，2H，J＝5.7，5.7Hz)，2.58-2.64(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C6H7F3O3S2計算值249.0(M+H)，實測值249.3。
b)1-[5-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶 將2.0M Na2CO3水溶液(80μL，0.16mmol)加入1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(按實施例33步驟(b)制備，60mg，0.18mmol)、三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-噻喃-4-基酯(按以上步驟制備，54mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol)和LiCl(15mg，0.36mmol)在1mL 1，4-二氧六環(huán)中的混合物內(nèi)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時，然后冷卻至室溫。用50mL EtOAc處理后，將混合物用H2O和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘留物接著用硅膠快速層析(1％EtOAc/己烷)，得到56mg(97％)標題化合物，為棕色油狀物1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，7.01(d，1H，J＝1.8Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，6.24(m，1H)，3.34-3.37(m，2H)，3.26(d，2H，J＝12.4Hz)，2.89(t，2H，J＝5.7Hz)，2.82(td，2H，J＝12.0，1.6Hz)，2.64-2.69(m，2H)，1.70(dd，2H，J＝12.4，2.1Hz)，1.52(m，1H)，1.36-1.47(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.2Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C17H22N2O2S計算值319.1(M+H)，實測值319.1。
c)1-[5-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-硝基-奈苯]-4-甲基-哌啶 在-78℃和氬氣下，將3-氯代過氧苯甲酸(77mg，0.35mmol，77％)在2mL DCM中的混合物緩慢加入1-[5-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(按以上步驟制備，50mg，0.16mmol)的2mLDCM溶液內(nèi)。在-78℃下將混合物攪拌0.5小時，然后溫熱至室溫。用2mL的10％Na2SO3溶液處理后，將混合物劇烈攪拌5分鐘。用30mL EtOAc和10mL H2O處理混合物。分離水層，將有機層用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和H2O(10mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘留物接著用硅膠快速層析(0-2％EtOAc/DCM)，得到35mg(64％)標題化合物，為黃色油狀物1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.77(d，1H，J＝8.6.Hz)，7.00(d，1H，J＝1.9Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，5.93(m，1H)，3.83(br s，2H)，3.24-3.30(m，4H)，3.11-3.17(m，2H)，2.83(ddd，2H，J＝12.0，12.0，2.3Hz)，1.72(dd，2H，J＝12.6，2.3Hz)，1.53(m，1H)，1.35-1.47(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.3Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C17H22N2O4S計算值351.1(M+H)，實測值351.0。
d)4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯胺 在室溫和氫氣(氣囊壓力)下，將1-[5-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(按以上步驟制備，65mg，0.19mmol)和10％Pd/C(40mg)在3mL MeOH中的混合物攪拌1小時。用硅藻土過濾除去Pd催化劑，將濾液濃縮得到白色固體。該化合物用硅膠快速層析(5％EtOAc/DCM)，得到42mg(70％)標題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ6.82(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.68(d，1H，J＝8.2Hz)，3.91(s，2H)，3.05-3.16(m，6H)，2.67(dddd，2H，J＝12.0，12.0，3.2，3.2Hz)，2.57(dd，2H，J＝11.6，11.6Hz)，2.36(m，2H)，2.14-2.23(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.51(m，1H)，1.24-1.40(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C17H26N2O2S計算值323.2(M+H)，實測值323.2。
e)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
將DIEA(17μL，0.10mmol)加入4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯胺(按以上步驟制備，16mg，0.050mmol)、4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀(按實施例3步驟(d)制備，17mg，0.055mmol)和PyBroP(35mg，0.075mmol)在1mL DCM中的混合物內(nèi)。在室溫和氬氣下將所得混合物攪拌20小時。用30mL EtOAc處理后，將混合物用H2O(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，接著殘留物用硅膠快速層析(1-2％EtOAc/DCM)，得到19mg(68％)標題化合物，為無色油狀物1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ10.4(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(s，1H)，7.02(d，1H，J＝1.9Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，5.97(s，2H)，3.67(app t，2H，J＝8.3Hz)，3.15(m，4H)，2.99(d，2H，J＝12.0Hz)，2.67-2.80(m，3H)，2.40(m，2H)，2.22(m，2H)，1.79(m，2H)，1.52-1.67(m，3H)，1.08(d，3H，J＝5.9Hz)，0.98(app t，2H，J＝8.3Hz)，0.001(s，9H)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C28H41N5O4SSi計算值572.3(M+H)，實測值572.0。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
在室溫下將4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(按以上步驟制備，19.0mg，0.0330mmol)的1mL 2∶1TFA/DCM溶液攪拌4小時。減壓除去溶劑，接著殘留物用硅膠快速層析(10-20％EtOAc/DCM)，得到13.2mg(90％)標題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ12.00(s，1H)，10.29(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.76(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.06(d，1H，J＝1.7Hz)，3.14-3.22(m，4H)，3.01(d，2H，J＝12.0Hz)，2.68-2.83(m，3H)，2.38-2.53(m，2H)，2.23(d，2H，J＝14.5Hz)，1.50-1.85(m，5H)，1.09(d，3H，J＝5.8Hz)。質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H27N5O3S計算值442.2(M+H)，實測值442.2。
以下化合物根據(jù)標明的實施例制備實施 結(jié)構(gòu) 質(zhì)譜計算 質(zhì)譜實測分子式方法例值值[M+H]+[M+H]+48 479.3479.2C26H34N6O3424-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺49 505.3505.2C26H36N6O3424-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
50 507.3507.1C28H38N6O3424-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸2-二甲氨基-乙基酯51 4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-甲磺?；?乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺52 4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺實施例534-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
向二氯甲烷(20mL)中的62mg(0.44mmol)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按實施例2制備)內(nèi)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(107mg，0.560mmol)、羥基苯并三唑(HOBt)(65mg，0.48mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(按實施例5步驟(b)制備，100mg，0.370mmol)，在室溫下將混合物攪拌24小時。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，用二氯甲烷提取(2×20mL)。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空除去溶劑。所得殘留物用硅膠制備TLC純化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到63mg(44％)標題化合物，為黃褐色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.09(br s，1H)，9.11(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz)，7.45(d，1H，J＝I.3Hz)，6.88(d，1H，J＝1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝2.6Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.9，2.6)，3.21(m，4H)，2.84(m，4H)，2.62(m，4H)，2.38(s，3H)，1.78(m，5H)。LC-MS(ESI，m/z)C22H29N6O計算值393.2(M+H)；實測值393.2。
實施例544-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 按照實施例53的方法，使用4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按實施例2制備，56mg，0.22mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯胺(按實施例13步驟(a)制備，61mg，0.21mmol)。所得殘留物用硅膠制備TLC純化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到47mg(55％)標題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(br s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.9)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.20(m，4H)，3.00-2.97(m，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.59(m，4H)，2.37(s，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C23H31N6O計算值407.3(M+H)；實測值407.2。
實施例555-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺 a)6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4， 5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶 將2，6-二氯代-3-硝基吡啶(1.00g，5.00mmol)、無水乙醇(25mL)和4-甲基哌啶(0.65mL，5.5mmol)裝入燒瓶內(nèi)，在室溫下攪拌15小時。真空除去溶劑，所得殘留物用硅膠制備TLC純化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脫，得到577mg(45％)標題化合物，為黃色玻璃狀物。LC-MS(ESI，m/z)C11H15ClN3O2計算值256.1/258.1(M+H)；實測值256.1/258.1。
b)4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶 將6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(210mg，0.820mmol)(按以上步驟制備)和1-甲基哌嗪(182μL，1.65mmol)裝入燒瓶內(nèi)，在145℃下將混合物攪拌3小時。所得殘留物用硅膠制備TLC純化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到202mg(77％)標題化合物，為黃色玻璃狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H，J＝9.2Hz)，6.03(d，1H，J＝9.2Hz)，3.82(m，2H)，3.70(m，4H)，2.98(m，2H)，2.48(m，2H)，2.34(s，3H)，1.71-1.60(m，3H)，1.35(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C16H26N5O2計算值320.2(M+H)；實測值320.1。
c)4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基胺 將4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(101mg，0.320mmol)、甲醇(10mL)、氯化銨(171mg，3.20mmol)和鐵粉(88mg，1.6mmol)裝入燒瓶內(nèi)并回流10小時。在回流操作期間2.5小時和6小時后加入附加量氯化銨(171mg，3.20mmol)和鐵粉(88mg，1.6mmol)。將冷卻的混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，用二氯甲烷提取(4×20mL)，將有機層經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到80mg(87％)標題化合物，為綠色玻璃狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(d，1H，J＝8.3)，6.21(d，1H，J＝8.3Hz)，3.45-3.36(m，8H)，2.71(m，2H)，2.54(m，4H)，2.34(s，3H)，1.74-1.71(m，2H)，1.52(m，1H)，1.31(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C16H28N5計算值290.2(M+H)；實測值290.2。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺標題化合物根據(jù)實施例4步驟(c)的方法，用2-氰基-5-呋喃羧酸(按實施例1制備)和4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基胺(按以上步驟制備)制備。所得殘留物用硅膠制備TLC純化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到標題混合物，50％為黃色玻璃狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(br s，1H)，8.410(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，6.37(d，1H，J＝8.8Hz)，3.53(m，4H)，3.21-3.18(m，2H)，2.85(m，2H)，2.52(m，4H)，2.34(s，3H)，1.82-1.79(m，2H)，1.57(m，1H)，1.47-1.37(m，2H)1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。NOE 1H-NMR實驗證實正確的區(qū)域化學分配(assignment)。LC-MS(ESI，m/z)C22H29N6O2計算值409.2(M+H)；實測值409.2。
實施例564-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽) a)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羧基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 根據(jù)實施例53的方法，用4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按實施例2制備)和4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(按實施例15步驟(c)制備)制備。所得殘留物用硅膠制備TLC純化，用在二氯甲烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到標題混合物(47％)，為灰白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.13(br s，1H)，9.05(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.9)，7.48(dd，1H，J＝3.0，1.3Hz)，6.88(s，1H)，6.84(d，1H，J＝2.6Hz)，6.76(dd，1H，J＝8.9，2.2Hz)，3.62(m，4H)，3.13(m，4H)，3.01-2.98(m，2H)，2.73(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.61-1.56(m，2H)，1.51(s，9H)，1.50-1.37(m，2H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C27H37N6O3計算值493.3(M+H)；實測值493.1。
b)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)向在二氯甲烷(2mL)中的4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(80mg，0.16mmol，按以上步驟制備)內(nèi)加入TFA(2mL)和水(50μL)，在室溫下將混合物攪拌2小時。真空除去溶劑，所得殘留物用硅膠制備TLC純化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到92mg(92％)標題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.67(br s，1H)，9.04(s，1H)，8.72(br s，2H)，7.78(d，1H，J＝1.5Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(s，1H)，6.76(d，1H，J＝2.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，3.46-3.17(m，8H)，3.00-2.97(m，2H)，2.62(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.47(m，1H)，1.35(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C22H29N6O計算值393.2(M+H)；實測值393.1。
實施例574-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺 向二氯甲烷(5mL)中的4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽(按實施例56步驟(b)制備)(30mg，0.048mmol)內(nèi)加入乙酸酐(7.0μL，0.072mmol)和DIEA(31μL，0.18mmol)，在室溫下將混合物攪拌5小時。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)中，用二氯甲烷(5mL)提取，將有機層干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，所得殘留物用硅膠制備TLC純化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到4.9mg(23％)標題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝3.1，1.3Hz)，6.851(s，1H)，6.81(d，1H，J＝3.5Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.79(m，2H)，3.64(m，2H)，3.17-2.96(m，4H)，2.74(m，2H)，2.70(m，2H)，2.15(s，3H)，1.87-1.84(m，2H)，1.58(in，1H)，1.44-1.34(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C24H31N6O2計算值435.2(M+H)；實測值435.1。
實施例584-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺 將4-氰基-吡咯-2-羧酸(按實施例2制備，200mg，1.43mmol)、二氯甲烷(30ml)、DMF(150μL)和草酰氯(275μL，1.60mmol)裝入燒瓶內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌20分鐘。然后加入甲苯(10mL)，真空除去溶劑。向所得酰基氯中，加入二氯甲烷(30mL)、DIEA(750μL，4.30mmol)和4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基胺(按實施例55步驟(c)制備，385mg，1.33mmol)，在室溫下將混合物攪拌4天。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(2×25mL)提取，真空除去溶劑。所得殘留物用硅膠制備TLC純化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，然后經(jīng)礬土制備TLC再純化，用二氯甲烷-乙腈-甲醇(7∶2.5∶0.5)洗脫，得到38mg(7％)標題化合物，為綠色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.32(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(s，1H)，6.87(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.8Hz)，3.54(m，4H)，3.18-3.15(m，2H)，2.84(m，2H)，2.56(m，4H)，2.38(s，3H)，1.82-1.79(m，2H)，1.56(m，1H)，1.40-1.33(m，2H)1.06(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C22H30N7O計算值408.2(M+H)；實測值408.2。
實施例595-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽 a)2-氯代-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶 在-40℃下將4-；甲基哌啶(118μL，1.00mmol)滴加入2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(194mg，1.00mmol)的THF溶液(10mL)內(nèi)。在-40℃下將所得混合物攪拌3小時，真空除去溶劑。所得黃色殘留物用硅膠層析(5-20％EtOAc己烷)，得到標題化合物(103mg，40％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.69(s，1H)，4.24(br m，2H)，3.10(m，2H，J＝12.9，2.7Hz)，1.82-1.71(m，3H)，1.36-1.25(m，2H)，1.01(d，3H，J＝4.8Hz)。
b)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)5-硝基-嘧啶 將1-甲基哌嗪(110μL，1.00mmol)加入2-氯代-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶(按以上步驟制備)(257mg，1.00mmol)的DMF溶液(10mL)內(nèi)。在80℃下將所得混合物加熱48小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，分配在水/EtOAc之間。將EtOAc層分離、干燥(Na2SO4)和真空濃縮。所得殘留物用硅膠(0-10％MeOHEtOAc)純化，得到標題化合物(192mg，63％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.76(s，1H)，3.90(br m，6H)，2.96(m，2H)，2.40(m，4H)，2.32(s，3H)，1.82-1.6(m，3H)，1.2-1.3(m，2H)，1.02(d，3H，J＝6.5Hz)。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]酰胺三氟乙酸鹽 根據(jù)實施例55步驟(c)的方法，將2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶(按以上步驟制備)(320mg，1.00mmol)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的胺，在0℃下與按實施例4步驟(c)制備的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按實施例1制備的5-氰基-呋喃-2-羧酸得到)在DMF(2mL)中偶合。產(chǎn)物用C-18反相柱層析(用20-80％CH3CN/1％TFA:H2O洗脫)離析，得到標題化合物(28mg，6％)。1H-NMR(CDCl3；400MHzδ9.79(s，1H)，8.05(s，1H)，7.31(d，1H，J＝3.7Hz)，7.18(d，1H，J＝3.7Hz)，6.08(br m，3H)，4.61(m，3H)，3.69(br m，3H)，)，3.07(m，3H)，2.92(s，3H)，1.92-1.80(m，3H)，1.15-1.3(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C21H27N7O2計算值410.2(M+H)，實測值410.2。
實施例605-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2′-基]-酰胺
a)3，5-二氯代-2-硝基吡啶 使2-氨基-3，5-二氯代吡啶(193mg，1.00mmol)溶于濃H2SO4(5mL)中，分批加入K2S2O8(1.3g，5.0mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，傾至碎冰上，用飽和NaHCO3水溶液中和。將產(chǎn)物用CH2Cl2提取(3×20mL)、干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到標題混合物(123mg，63.7％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.40(d，1H，J＝2.1Hz)，8.05(d，1H，J＝2.1Hz)。
b)5′-氯代-4-甲基-2′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶 在50℃下將3，5-二氯代-2-硝基吡啶(193mg，1.00mmol)、4-甲基哌啶(118μL，1.00mmol)和K2CO3(138mg，1.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加熱3小時。真空除去甲苯，所得殘留物用硅膠(2％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(153mg，60％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.95(s，1H，J＝2.5Hz)，7.58(s，1H，J＝2.5Hz)，3.30(m，2H)，2.95(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.0(d，3H，J＝6.3Hz)。
c)4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶
將1-甲基哌嗪(110μL，1.00mmol)加入5′-氯代-4-甲基-2′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶(按以上步驟制備)(255mg，1.00mmol)的DMF溶液(10mL)內(nèi)。在125℃下將所得混合物加熱過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分配在水與EtOAc之間。將EtOAc層分離、干燥(Na2SO4)和真空濃縮。所得殘留物用硅膠(10-50％EtOAc己烷)純化，得到標題化合物(204mg，64％)。1H-NMR(CDCIs；400MHz)δ7.67(d，1H，J＝2.52Hz)，6.69(d，1H，J＝2.52Hz)，3.39(m，4H)，3.29(m，2H)，2.75(m，2H)，2.56(m，4H)，2.35(s，3H)，1.71(m，2H)，1.6-1.5(m，3H)，0.99(d，3H，J＝6.3Hz)。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2′-基]-酰胺 根據(jù)實施例55步驟(c)的方法，將4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶(按以上步驟制備)(319mg，1.00mmol)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的胺，在0℃下與按實施例4步驟(c)制備的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按實施例1制備的5-氰基-呋喃-2-羧酸獲得)在DMF(2mL)中偶合。產(chǎn)物用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)離析，得到標題化合物(16mg，4％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.35(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.33(d，1H，J＝3.5Hz)，7.22(d，1H，J＝3.5Hz)，7.06(br s，1H)，3.21(m，4H)，3.06(m，2H)，2.71(m，2H)，2.58(m，4H)，2.37(s，3H)，1.84(m，2H)，1.7-1.5(m，3H)，1.07(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C22H28N6O2計算值409.2(M+H)，實測值409.2。
實施例615-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2′-基]-酰胺 a)6′-溴代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶 在50℃下將2，6-二溴代-3-硝基吡啶(Duffy，J.，等，J.Org.Chem.56，(9)，3006，(1991))(282mg，1.00mmol)、4-甲基哌啶(118μL，1,00mmol)和K2CO3(138mg，1.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加熱3小時。真空除去甲苯，所得殘留物用硅膠(2％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(197mg，66％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.32(d，1H J＝8.2Hz)，7.94(d，1H J＝8.2Hz)，3.82(m，2H)，3.04(m，2H)，1.85(m，3H)，1.3(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.4Hz)。
b)4-甲基-1-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮
在氬氣下向6′-溴代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(按以上步驟制備)(300mg，1.00mmol)的甲苯溶液(5mL)中加入3-氧代-哌嗪-1-羧酸芐基酯(351mg，1.50mmol)、K3PO4(424mg，2.00mmol)和CuI(38mg，0.20mmol)，然后加入N，N′-二甲基乙二胺(20μL，0.18mmol)。將所得混合物回流加熱過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用硅藻土薄墊過濾。真空濃縮濾液，所得殘留物用硅膠層析(20％EtOAc己烷)純化，得到4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸芐基酯(258mg，57％)。使該化合物(453mg，1.00mmol)溶于30％HBr/HOAc(1mL)中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，滴加Et2O(20mL)。將所得混合物再攪拌1小時，將沉淀的氫溴酸鹽經(jīng)吸濾收集，用Et2O洗滌(3×20mL)，真空干燥1小時，直接用于下一步。
將以上氫溴酸鹽(48mg，0.10mmol)加入37％HCHO水溶液(約0.05mL，0.05mmol)中，然后加入NaBH(OAc)3(106mg，0.050mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，用CH2Cl2(3×10mL)提取產(chǎn)物。將CH2Cl2層合并、干燥(Na2SO4)和真空濃縮。所得殘留物用硅膠(10-50％EtOAc己烷)純化，得到標題混合物(27mg，81％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.21(d，1H，J＝8.9Hz)，7.58(d，1H，J＝8.9Hz)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，3.3 1(s，2H)，2.96(m，2H)，2.72(m，2H)，2.39(s，3H)，1.9-1.65(m，3H)，1.25(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.42Hz)。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺
根據(jù)實施例55步驟(c)的方法，將4-甲基-1-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮(按以上步驟制備)(99mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的胺，在0℃下與按實施例4步驟(c)制備的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用68.5mg，0.500mmol按實施例1制備的5-氰基-呋喃-2-羧酸獲得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。產(chǎn)物用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)離析，得到標題混合物(53mg，43％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.98(br s，1H)，8.61(d，1H，J＝8.7Hz)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)；3.99(m，2H)，3.28(s，2H)，3.16(m，2H)，2.87-2.77(m，4H)，2.38(s，3H)，1.83(m，2H)，1.62(m，1H)，1.44(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C22H26N6O3計算值423.2(M+H)，實測值423.1。
實施例625-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺 a)4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸芐基酯 在氬氣下將KOtBu(1.54g，13.7mmol)加入3-氧代-哌嗪-1-羧酸芐基酯(2.00g，8.54mmol)的DMF溶液(30mL)內(nèi)。在室溫下將所得溶液攪拌15分鐘并冷卻至0℃。然后滴加MeI(0.85mL，14mmol)。讓反應(yīng)混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。真空除去DMF，殘留物用硅膠層析(5-50％EtOAc己烷)，得到標題化合物(1.40g，66％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.32(m，5H)，5.13(s，2H)，4.13(s，2H)，3.70(m，2H)，3.34(m，2H)，2.97(s，3H)。
b)1-甲基-4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮 使4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸芐基酯(按以上步驟制備)(124mg，0.50mmol)溶于30％HBr/HOAc(0.5mL)中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，滴加Et2O(20mL)。將所得混合物再攪拌1小時，將形成的沉淀物經(jīng)吸濾收集，用Et2O洗滌(3×20mL)，真空干燥1小時，直接用于下一步。
向6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(按實施例55步驟(a)制備)(510mg，2.00mmol)的DMF溶液(10mL)內(nèi)加入1-甲基哌嗪酮氫溴酸鹽(390mg，2.00mmol)和K2CO3(691mg，5.00mmol)。在100℃下將所得混合物加熱過夜。真空除去DMF，所得殘留物用硅膠(20-100％EtOAc己烷)純化，得到標題化合物(540mg，81％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.15(d，1H，J＝9.1Hz)，5.94(d，1H，J＝9.1Hz)，4.22(s，2H)，3.88(m，2H)，3.76(m，2H)，3.46(m，2H)，3.01-2.92(m，5H)，1.68(m，3H)，1.25(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.3Hz)。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺
根據(jù)實施例55步驟(c)的方法，將1-甲基-4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮(按前一步制備)(166mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的胺，在0℃下與按實施例4步驟(c)制備的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按實施例1制備的5-氰基-呋喃-2-羧酸獲得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。產(chǎn)物用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)離析，得到標題化合物(108mg，51％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.73(br s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.32(d，1H，J＝8.7Hz)，4.16(m，2H)，3.84(m，2H)，3.46(m，2H)，3.20(m，2H)，3.04(s，3H)，2.84(m，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，1H)，1.32(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C22H26N6O3計算值423.2(M+H)，實測值423.1。
實施例635-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氫-2H-{1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶-3′-基)-酰胺 a)4，1″-二甲基-3′-硝基-3，4， 5， 6，1″，2″，3″，6″-八氫-2H-[1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶
在80℃和氬氣下，將5′-氯代-4-甲基-2′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶(按實施例55步驟(a)所述制備)(159mg，0.790mmol)、K2CO3(310mg，2.25mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(Eastwood，P.R.，Tetraheadron Letters，41，(19)，(2000))(231mg，0.750mmol)在二氧六環(huán)(5mL)中加熱過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮，所得殘留物用硅膠(10％EtOAc/己烷)層析，得到偶合的化合物(139mg，44％)。使該化合物溶于(139mg，0.340mmol)TFA/CH2Cl2的1∶1混合物(5mL)中，在室溫下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘留物真空干燥2小時，再使之溶于37％HCHO水溶液(1mL)中。然后加入Na(OAc)3BH(464mg，2.10mmol)，將所得混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，產(chǎn)物用CH2Cl2提取(3×10mL)。將有機層合并、干燥(Na2SO4)和濃縮。產(chǎn)物用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷)離析，得到標題化合物(66mg，60％)。LC-MS(ESI，m/z)C17H24N4O2計算值317.2(M+H)，實測值317.0。
b)4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氫-2H-[1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶-3′-基胺
使4，1″-二甲基-3′-硝基-3，4，5，6，1″，2″，3″，6″-八氫-2H-[1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶(按以上步驟制備)(60mg，0.20mmol)溶于MeOH(10mL)中，在氫氣氣囊壓力下用10％Pd/C(30mg)氫化2小時。將反應(yīng)混合物用硅藻土薄墊過濾。濃縮濾液，所得殘留物用5％NH3/MeOH硅膠純化，得到標題化合物(41mg，75％)。LC-MS(ESI，m/z)C17H28N4計算值289.23(M+H)，實測值289.3。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4， 5， 6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氫-2H-{1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶-3′-基)-酰胺 在0℃下使前一步制備的4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氫-2H-[1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶-3′-基胺(41mg，0.12mmol)與按照實施例4步驟(c)制備的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用69mg，0.50mmol按實施例1制備的5-氰基-呋喃-2-羧酸獲得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。產(chǎn)物用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)離析，得到標題化合物(20mg，35％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.12(brs，1H)，8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.29(d，1H，J＝3.7Hz)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，3.20(m，2H)，2.9(m，4H)，2.6(m，1H)，2.34(s，3H)，2.05(m，2H)，1.86(m，6H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C23H29N5O2計算值408.2(M+H)，實測值408.2。
實施例645-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺
a)4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基)-嗎啉 在0℃下將嗎啉(87μL，1.0mmol)加入4-氯代-2-氟代硝基苯(175mg，1.00mmol)和K2CO3(139mg，1.00mmol)在甲苯(2mL)中的混合物內(nèi)。讓所得混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。讓所得混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷)離析，得到4-(5-氯代-2-硝基-苯基)-嗎啉(205mg，67％)。使該化合物(243mg，1.00mmol)溶于1-甲基哌嗪(1mL)中，在130℃下將所得混合物加熱過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，產(chǎn)物用DCM提取(3×10mL)。將DCM層合并、干燥(Na2SO4)和濃縮，得到標題化合物(177mg，58％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.04(d，1H，J＝9.4Hz)，6.46(dd，1H，J＝9.4，2.6Hz)，6.31(d，1H，＝2.6Hz)，3.89(m，4H)，3.40(m，4H)，3.07(m，4H)，2.50(m，4H)，2.36(s，3H)。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺
根據(jù)實施例55步驟(c)的方法，將4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基)-嗎啉(按以上步驟制備)(138mg，0.480mmol)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的胺，在0℃下與按實施例4步驟(c)制備的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按實施例1制備的5-氰基-呋喃-2-羧酸獲得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。產(chǎn)物用硅膠快速層析(25％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)離析，得到標題化合物(87mg，49％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.40(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，＝2.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，3.93(m，4H)，3.20(m，4H)，2.92(m，4H)，2.60(m，4H)，2.36(s，3H)。LC-MS(ESI，m/z)C21H25N5O3計算值396.2(M+H)，實測值396.2。
實施例655-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氫-吡喃-4-基)-3，4， 5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺 a)6′-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶 在80℃和氬氣下，將6′-溴代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(如實施例61步驟(a)制備)(237mg，0.79mmol)、無水K2CO3(311mg，2.25mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡喃(Murata，M.，Synthesis，778，(2000))(157mg，0.750mmol)在二氧六環(huán)(5mL)中的混合物加熱過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮，所得殘留物用硅膠(10％EtOAc/己烷)純化，得到預期的偶合化合物(71mg，30％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(m，2H)，4.39(m，2H)，3.92(t，2H，J＝5.4Hz)，3.76(m，2H)，3.04(m，2H)，2.62(m，2H)，1.67(m，3H)，1.33(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.3Hz)。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氫-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺 使6′-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(按以上步驟制備)(70mg，0.23mmol)溶于MeOH(10mL)中，在氫氣氣囊壓力下用10％Pd/C(30mg)氫化2小時。用硅藻土薄墊過濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮，所得殘留物用硅膠5％NH3/MeOH純化，得到對應(yīng)的苯胺化合物(46mg，72％)。
在0℃下使以上苯胺(138mg，0.500mmol)與按實施例4步驟(c)制備的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按實施例1制備的5-氰基-呋喃-2-羧酸獲得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。產(chǎn)物用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)離析，得到標題化合物(69mg，35％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.10(br s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.2Hz)，7.28(d，1H，J＝4.4Hz)，7.24(d，1H，J＝4.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，4.07(m，2H)，3.53(m，2H)，3.15(m，2H)，2.80(m，3H)，1.85(m，6H)，1.65(m，1H)，1.45(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C22H26N4O3計算值395.2(M+H)，實測值395.2。
實施例66
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氫-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺 使6′-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H[1，2′]聯(lián)吡啶(按實施例65步驟(a)制備)(70mg，0.23mmol)溶于MeOH(10mL)中，在氫氣氣囊壓力下用10％Pd/C(30mg)氫化2小時。用硅藻土薄墊過濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮，所得殘留物用硅膠5％NH3/MeOH純化，得到對應(yīng)的苯胺化合物(46mg，72％)。
按照實施例47步驟(e)所述使以上苯胺(112mg，0.400mmol)與5-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽(按實施例3制備)偶合。將產(chǎn)物(97mg，45％)用硅膠快速層析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)離析。使該化合物(84mg，0.15mmol)溶于2∶1TFA/DCM(5mL)中，在室溫下攪拌4小時。濃縮反應(yīng)混合物，使產(chǎn)物分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。將DCM層分離，干燥(Na2SO4)和濃縮，得到標題化合物(55mg，88％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ12.63(br s，1H)，9.84(br s，1H)，8.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.82(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，4.10(m，2H)，3.61(m，2H)，3.23(m，2H)，2.92(m，3H)，1.98(m，7H)，1.35(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C21H26N6O2計算值395.2(M+H)，實測值395.4。
實施例675-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺
a)6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶 用固體K2CO3(1.26g，9.13mmol)和4-甲基-哌啶(0.90mL，7.6mmol)處理2，6-二氯代-3-硝基-吡啶(1.47g，7.61mmol)的甲苯溶液(40mL)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌1.5小時，加入另外的甲苯(10mL)，將反應(yīng)物再攪拌5小時。將反應(yīng)物用EtOAc稀釋和用水洗滌。再用EtOAc提取水層。將合并的有機層用MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(2.00g，100％)，為蠟狀、亮黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.06(d，1H，J＝4.0Hz)，7.61(d，1H，J＝4.0Hz)，3.83-3.75(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.57(br s，1H)，1.37-1.23(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C11H14ClN3O2計算值256.1(M+H)，實測值256.1。
b)4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯
將6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(按以上步驟制備，2.0g，7.8mmol)的DMF溶液(40mL)用固體Na2CO3(0.99g，9.4mmol)和哌嗪-1-羧酸芐基酯(1.5mL，7.8mmol)處理，然后加熱至90℃1小時和加熱至40℃15小時。將反應(yīng)物濃縮至20mL體積，用EtOAc稀釋，用水徹底洗滌。將合并的水層再用EtOAc提取。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮。硅膠層析(25％EtOAc/己烷)得到標題化合物(3.2g，94％)，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.19(d，1H，J＝9.2Hz)，7.39-7.31(m，5H)，6.01(d，1H，J＝9.2Hz)，5.16(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.71-3.65(m，4H)，3.64-3.58(m，4H)，3.02-2.93(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，.1.66-1.60(m，1H)，1.38-1.26(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C23H29N5O4計算值440.2(M+H)，實測值439.9。
c)4-甲基-3′-硝基-6′-哌嗪-1-基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶二氫溴酸鹽 將4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯(按以上步驟制備，3.2g，7.3mmol)的HOAc溶液(50mL)用30％HBr/HOAc(7.3mL，1mL/1mmol芐基酯)處理，加熱至60℃1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫并攪拌5小時，其后邊攪拌邊將Et2O加入反應(yīng)物中。將亮黃色沉淀物過濾，用Et2O洗滌，得到標題化合物(2.6g，77％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.44(d，1H，J＝9.6Hz)，6.95(d，1H，J＝9.6Hz)，4.13(app t，4H，J＝5.2Hz)，3.87-3.79(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，3.42(app t，4H，J＝5.2Hz)，2.09-2.00(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.69-1.55(m，2H)，1.09(d，3H，J＝6.8Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C15H23N5O2計算值306.2(M+H)，實測值306.1。
d)2-氯代-1-嗎啉-4-基-乙酮 將嗎啉(0.50g，5.7mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)用Et3N處理并冷卻至0℃。用氯乙酰氯(0.50mL，6.3mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)處理該混合物。在0℃將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋和用水洗滌。將有機層用MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.72g，76％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ4.06(s，2H)，3.73-7.67(m，4H)，3.62(app t，2H，J＝4.0Hz)，3.52(app t，2H，J＝4.0Hz)。
e)2-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮 用Et3N(0.10mL，0.75mmol)和2-氯代-1-嗎啉-4-基-乙酮(按以上步驟制備，39mg，0.24mmol)處理4-甲基-3′-硝基-6′-哌嗪-1-基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶二氫溴酸鹽(如實施例67步驟(c)制備，0.10g，0.21mmol)的CH2Cl2溶液(5mL)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌18.5小時。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋和用水洗滌。用CH2Cl2再提取水層。將合并的有機層用MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.11g，117％，保留一些鹽)，為黃色固體，不需進一步純化而直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.19(d，1H，J＝9.2Hz)，6.02(d，1H，J＝9.2Hz)，3.76-3.67(m，8H)，3.26(br s，2H)，3.14-3.07(m，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.63(br s，4H)，1.74-1.65(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.45-1.39(m，3H)，1.37-1.24(m，3H)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C21H32N6O4計算值433.2(M+H)，實測值433.1。
f)2-[4-(3′氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-嗎啉-4-基-乙酮 將2-[4-(4-2-乙基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮(按以上步驟制備，0.11g，0.25mmol)的2∶1EtOH∶水溶液(15mL)用NH4Cl(0.14g，2.5mmol)處理并加熱至100℃。加入鐵粉(70.4mg，1.26mmol)，在100℃下將反應(yīng)物攪拌2小時。將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液中和并用CH2Cl2提取。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.10g，98％)，將其立即用于下一反應(yīng)。
g)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺
將5-氰基-呋喃-2-羧酸(按實施例1制備，70mg，0.51mmol)在CH2Cl2(5mL)和DMF(30μL)中的溶液用草酰氯(49μL，0.56mmol)處理，在室溫下攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物吸收在CH2Cl2(5mL)中。將2-[4-(3′氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-嗎啉-4-基-乙酮溶液(按以上步驟制備，0.10g，0.25mmol)用DIEA(66μL，0.38mmol)處理并冷卻至0℃。滴加以上制備的酰基氯溶液，在室溫下將反應(yīng)物攪拌19小時。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋和用水洗滌。將合并的水層用CH2Cl2提取。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮。硅膠層析(25-100％EtOAc/己烷，然后1-10％MeOH/CH2Cl2)得到標題化合物(14mg，11％)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.76(br s，1H)，8.43-8.39(m，1H)，7.24(d，1H，J＝3.6Hz)，7.21(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(d，1H，J＝8.8Hz)，3.71-3.61(m，8H)，3.55-3.48(m，4H)，3.24(s，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.66-2.60(m，4H)，1.84-1.76(m，2H)，1.64-1.52(m，1H)，1.4-1.36(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C27H35N7O4計算值522.3(M+H)，實測值522.2。
實施例685-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸鹽
a)2-氯代-1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪1-基]-乙酮 將4-甲基-3′-硝基-6′-哌嗪-1-基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶二氫溴酸鹽(如實施例67步驟(c)制備，0.28g，0.60mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液用Et3N(0.27mL，1.9mmol)處理并冷卻至0℃。將混合物用氯乙酰氯(53μL，0.66mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液處理并在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋和用水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.18g，80％)，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.21(d，1H，J＝9.2Hz)，6.03(d，1H，J＝9.2Hz)，4.11(s，2H)，3.84-3.76(m，4H)，3.76-3.61(m，4H)，3.13-3.05(m，1H)，3.04-2.92(m，2H)，1.7-1.66(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，1.38-1.25(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C17H24ClN5O3計算值382.1(M+H)，實測值382.1。
b)1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-嗎啉-4-基-乙酮
將2-氯代-1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-乙酮(按以上步驟制備，0.18g，0.48mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)用Et3N(0.10mL，0.72mmol)和嗎啉(46μL，0.53mmol)處理。在室溫下將反應(yīng)物攪拌18.5小時。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋和用水洗滌。用CH2Cl2進一步提取水層。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.16g，76％)，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.21(d，1H，J＝9.2Hz)，6.03(d，1H，J＝9.2Hz)，3.85-3.63(m，12H)，3.32-3.22(m，2H)，3.05-2.93(m，2H)，2.66-2.50(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.66-1.60(m，2H，部分被水峰隱藏)，1.44-1.38(m，1H)，1.37-1.16(m，4H)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C21H32N6O4計算值433.2(M+H)，實測值432.9。
c)1-[4-(3′氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-嗎啉-4-基-乙酮 將1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-嗎啉-4-基-乙酮(按以上步驟制備，0.16g，0.37mmol)在2∶1EtOH∶水(3mL)中的溶液用NH4Cl(0.20g，3.7mmol)和鐵粉(0.10g，1.8mmol)處理。將反應(yīng)物加熱至100℃50分鐘，然后冷卻至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2提取。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.14g，100％)，立即用于下一反應(yīng)。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸鹽 將5-氰基-呋喃-2-羧酸(如實施例1制備，0.10g，0.79mmol)在CH2Cl2(5mL)和DMF(30μL)中的溶液用草酰氯(70μL，0.81mmol)處理并在室溫下攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物吸收至CH2Cl2(5mL)中。將1-[4-(3′-氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-嗎啉-4-基-乙酮(按以上步驟制備，0.14g，0.37mmol)溶液用DIEA(0.13mL，0.74mmol)處理并冷卻至0℃。滴加以上制備的酰基氯溶液，在室溫下將反應(yīng)物攪拌21小時。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋和用水洗滌。將合并的水層用CH2Cl2提取。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮。反相HPLC(C-18柱)(10-50％乙腈的在帶有0.1％TFA的水溶液中30分鐘)得到標題化合物(22mg，11％)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.75(br s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25(d，1H，J＝4.0Hz)，7.22(d，1H，J＝4.0Hz)，6.38(d，1H，J＝8.8Hz)，3.78-3.70(m，8H)，3.55(app t，2H，J＝6.0Hz)，3.47(app t，2H，J＝6.0Hz)，3.23(s，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.57-2.50(m，4H)，1.86-1.78(m，2H)，1.59-1.54(m，1H)，1.49-1.36(m，2H)，1.05(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)C27H35N7O4計算值522.3(M+H)，實測值522.2。
實施例695-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-氟代-哌啶 將4-氯代-2-氟代-1-硝基苯(0.30g，1.7mmol)的甲苯溶液(5mL)用固體Na2CO3(0.40g，3.7mmol)和4-氟代哌啶鹽酸鹽(0.25g，1.8mmol)處理。將反應(yīng)物加熱至40℃6小時。將反應(yīng)物用EtOAc稀釋和用水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.44g，99％)，為亮黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，2.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，4.97-4.79(m，1H)，3.26-3.17(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.14-1.97(m，4H)。LC-MS(ESI，m/z)C11H12ClFN2O2計算值225.2(M-Cl+2H)，實測值225.2。
b)1-[3(4-氟代-哌啶-1-基)-4-硝-苯基]-4-甲基-哌嗪
將1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-氟代-哌啶(按以上步驟制備，0.44g，1.7mmol)的4-甲基哌嗪溶液(2mL)加熱至80℃18.5小時。將溶液冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，用水洗滌。用CH2Cl2再次提取水層。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.51g，93％)，為亮黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.04(d，1H，J＝9.2Hz)，6.45(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，6.34(d，1H，J＝2.4Hz)，4.97-4.79(m，1H)，3.38(app t，4H，J＝5.2Hz)，3.26-3.15(m，4H)，3.07-2.98(m，4H)，2.54(app t，4H，J＝5.2Hz)，2.35(s，3H)。LC-MS(ESI，m/z)C16H23FN4O2，323.2(M+H)，實測值323.2。
c)2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺 將1-[3-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(按以上步驟制備，0.20g，0.62mmol)在2∶1 EtOH∶水(6mL)中的溶液用固體NH4Cl(0.33g，6.2mmol)和鐵粉(0.17g，3.1mmol)處理，然后加熱至100℃2.5小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用1滴冰乙酸處理，再加熱至100℃30分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液中和。用CH2Cl2提取產(chǎn)物，將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和真空濃縮，得到標題化合物(0.19g，99％)，立即用于下一反應(yīng)。LC-MS(ESI，m/z)C16H25FN4計算值293.2(M+H)，實測值293.1。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽 用實施例68步驟(d)的類似方法，使2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(按以上步驟制備，0.19g，0.62mmol)與5-氰基-呋喃-2-羧酸(按實施例1制備，85mg，0.62mmol)偶合。反相HPLC(C-18柱)(10-50％乙腈的在帶有0.1％TFA的水溶液中30分鐘)得到標題化合物(7.5mg，3％)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.44(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.26(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.82(d，1H，J＝2.8Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz)，5.06-4.85(m，1H)，3.34-3.26(m，4H)，3.15-3.06(m，2H)，2.95-2.86(m，4H)，2.86-2.77(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17-2.10(m，4H)。LC-MS(ESI，m/z)C22H26FN5O2計算值412.2(M+H)，實測值412.2。
實施例704-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺三(三氟乙酸鹽) a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-3-氟代-哌啶
將4-氯代-2-氟代-1-硝基-苯(0.30g，1.7mmol)的甲苯溶液(5mL)用固體Na2CO3(0.40g，3.7mmol)和3-氟代哌啶(0.25mg，1.8mmol)處理并加熱至40℃6小時。將反應(yīng)物用EtOAc稀釋和用水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到標題化合物(0.43g，98％)，為亮黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，4.86-4.67(m，1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.99-2.92(m，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)。LC-MS(ESI，m/z)C11H12ClFN2O2計算值259.1(M+H)，實測值259.1。
b)1-[3-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪 將1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-3-氟代-哌啶(按以上步驟制備，0.44g，1.7mmol)的N-甲基哌嗪溶液(2mL)加熱至80℃18.5小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，用水沖洗。用CH2Cl2提取水層。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到標題化合物(0.50g，93％)，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.00(d，1H，J＝9.2Hz)，6.44(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.8Hz)，6.34(d，1H，J＝2.8Hz)，4.91-4.71(m，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.41-3.36(m，4H)，3.18-3.10(m，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.5-2.52(m，4H)，2.35(s，3H)，1.82-1.66(m，4H)。LC-MS(ESI，m/z)C16H23FN4O2計算值323.2(M+H)，實測值323.2。
c)2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺 將1-[3-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(按以上步驟制備，60mg，0.19mmol)在2∶1 EtOH∶水(6mL)中的溶液用冰AcOH(1滴)和鐵粉(10mg，0.93mmol)處理。將混合物加熱至80℃30分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用EtOAc提取水層。將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到標題化合物(46mg，84％)，其直接用于下一反應(yīng)。LC-MS(ESI，m/z)C16H25FN4計算值293.2(M+H)，實測值293.2。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺 將4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽(按實施例3步驟(d)制備，48mg，0.16mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混懸液用DIEA(68μL，0.39mmol)和PyBroP(0.11g，0.24mmol)處理。在室溫下將反應(yīng)物攪拌10分鐘。加入2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(按以上步驟制備，46mg，0.16mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌19.5小時。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到標題化合物(62mg，70％)，為灰白色固體，直接用于下一反應(yīng)。LC-MS(ESI，m/z)C27H40FN7O2Si計算值542.3(M+H)，實測值542.4。
e)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三(三氟乙酸鹽) 將4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(按以上步驟制備，85mg，0.16mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)用TFA(2mL)處理，在室溫下攪拌15小時。真空蒸發(fā)溶劑。硅膠層析(10％MeOH在帶有0.1％DIEA的EtOAc中)，接著反相HPLC(C-18柱)(10-50％乙腈在帶有0.1％TFA的水溶液中30分鐘)得到標題化合物(21mg，26％)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.27-8.22(m，1H)，7.72(s，1H)，6.78-6.72(m，2H)，4.98-4.78(m，1H)，3.67(m，7H)，3.26-3.16(m，2H)，2.95-2.85(m，5H)，2.78-2.69(m，1H)，2.22-2.00(m，2H)，1.93-1.69(m，2H)。LC-MS(ESI，m/z)C21H26FN7O計算值412.2(M+H)，實測值412.1。
實施例71以下描述實施例1描述的合成中間體的備選方法。
5-氰基-呋喃-2-羧酸 將5-甲酰基-2-呋喃羧酸(9.18g，65.6mmol)和吡啶(60mL)裝入配置有機械攪拌器、加熱套和冷凝器的250-mL三頸圓底燒瓶內(nèi)。加入鹽酸羥胺(5.01g，72.2mmol)，將混合物加熱至85℃。加入乙酸酐(40mL)，在85℃下將反應(yīng)物攪拌3小時，其后在40℃下減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于水中，用2.0N NaOH溶液堿化至pH9，用4∶1二氯甲烷/2-丙醇提取直至完全除去吡啶(5×200mL)。然后將水溶液用2.0NHCl溶液酸化至pH2，用固體NaCl飽和，用4∶1二氯甲烷/2-丙醇提取(5×200mL)。將合并的有機提取物用Na2SO4干燥，真空濃縮至干燥。殘留物用二氯甲烷結(jié)晶，得到6.80g標題化合物(76％)，為白色固體。質(zhì)譜(ESI-neg，m/z)C6H3NO3計算值136.0(M-H)，實測值136.1。1H NMR波譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例72以下描述合成咪唑中間體的備選方法4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽 a)1H-咪唑-4-甲腈 向裝備有機械攪拌器、溫度探針、冷凝器和帶有氮氣入口的加料漏斗的22-L四頸圓底燒瓶中，加入1H-咪唑-4-甲醛(Aldrich，1.10kg，11.5mol)和吡啶(3.0L，3.0mol)。用冰浴將反應(yīng)燒瓶冷卻至8℃，分次緩慢加入鹽酸羥胺(871g，12.5mol)，保持內(nèi)溫低于30℃。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，在環(huán)境溫度下攪拌2小時。用加熱套將所得稠厚黃色溶液加熱至80℃，用200分鐘滴加乙酸酐(2.04L，21.6mol)，滴加期間保持溫度低于110℃。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱30分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度，再用冰浴冷卻。加入25wt％NaOH(5.5L)，調(diào)節(jié)pH至8.0(pH計)，控制加入速度以使內(nèi)溫保持低于30℃。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至22-L分液漏斗中，用乙酸乙酯(6.0L)提取。將合并的有機層用鹽水洗滌(2×4.0L)，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在35℃下減壓濃縮至干燥，得到為黃色半固體的粗產(chǎn)物。將所得半固體懸浮于甲苯(3.0L)中，攪拌1小時，然后過濾，得到淺黃色固體，將其再懸浮于甲苯(3.0L)中，攪拌1小時。將所得漿狀物過濾，將濾餅用甲苯洗滌(2×500mL)，得到標題化合物(870g，82％)，為淺黃色固體。1H NMR和13C NMR波譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。
b)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈和3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈 向裝備有機械攪拌器、溫度探針和帶有氮氣入口的加料漏斗的22-L四頸圓底燒瓶中，加入1H-咪唑-4-甲腈(830g，8.91mol，按以上步驟制備)、碳酸鉀(2.47kg，17.8mol)和丙酮(6.0L)。開始攪拌，用冰浴將混合物冷卻至10℃。用210分鐘，通過加料漏斗加入SEMCl(1.50kg，9.00mol)，保持內(nèi)溫低于15℃。將反應(yīng)物溫熱至環(huán)境溫度，在環(huán)境溫度下攪拌過夜(20小時)。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至10℃，用30分鐘緩慢加入水(8.0L)猝滅，保持內(nèi)溫低于30℃。將所得混合物轉(zhuǎn)移至22-L分液漏斗中，用乙酸乙酯提取(2×7.0L)。在35℃下減壓濃縮合并的有機液，得到粗產(chǎn)物，為深棕色油狀物，通過硅膠小柱(16.5×20cm，2.4kg硅膠)純化，用2∶1庚烷/乙酸乙酯(15L)為洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的流分，在35℃下減壓濃縮，得到標題化合物的混合物(1785g，90％)，為淺棕色油狀物。1H NMR波譜與指定的結(jié)構(gòu)一致，并且表明存在64∶36比率的區(qū)域異構(gòu)體。
c)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈 向裝備有機械攪拌器、溫度探針和帶有氮氣入口的冷凝器的22-L四頸圓底燒瓶中，加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈和3-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈(600g，2.69mol，按以上步驟制備)和四氯化碳(1.8L)的混合物。開始攪拌，將混合物加熱至60℃。然后用30分鐘，分數(shù)次加入N-溴琥珀酰亞胺(502g，2.82mol)，導致放熱至74℃。將反應(yīng)物冷卻至60℃，在60℃下再攪拌1小時。將反應(yīng)物緩慢冷卻至環(huán)境溫度，將所得漿狀物過濾，將濾液用飽和NaHCO3溶液(4.0L)洗滌。將有機層通過硅膠小柱(8×15cm，硅膠；600g)，用2∶1庚烷/乙酸乙酯(6.0L)為洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的流分(基于TLC分析)，減壓濃縮，得到結(jié)晶性淺黃色固體。然后過濾，用庚烷(500mL)洗滌，得到標題化合物(593g，73％)，為結(jié)晶性白色固體。1H NMR和13C NMR波譜與指定的結(jié)構(gòu)一致，并且未顯示出次要的區(qū)域異構(gòu)體的跡象。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙基酯 向裝備有機械攪拌器、溫度探針和帶有氮氣入口的加料漏斗的12-L四頸圓底燒瓶中，加入2-溴代-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(390g，1.29mol，按前述步驟制備)和無水四氫呋喃(4.0L)。開始攪拌，用干冰/丙酮浴將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃。用30分鐘，通過加料漏斗加入異丙基氯化鎂(2.0M的THF溶液，760mL，1.52mol)，保持內(nèi)溫低于-40℃。再在-43℃下，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。用10分鐘，通過加料漏斗加入氯甲酸乙酯(210mL，2.20mol)，保持內(nèi)溫低于-60℃。再在-70℃下，將反應(yīng)物攪拌40分鐘，此時移去干冰/丙酮浴，用1.5小時將反應(yīng)物溫熱至環(huán)境溫度。在冰浴中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，緩慢加入飽和氯化銨溶液(1.8L)猝滅，控制加入速度以保持內(nèi)溫低于10℃。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至12-L分液漏斗中，用乙酸乙酯(4.0L)稀釋，分離各層。將有機層用鹽水洗滌(2×2.0L)，在35℃下減壓濃縮，得到棕色油狀物。將粗油狀物溶于二氯甲烷(300mL)中，經(jīng)層析(15×22cm，1.5kg硅膠，10∶1至4∶1庚烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀物，使其溶于EtOAc(100mL)中，用庚烷(2.0L)稀釋，在冰箱中貯存5小時。將所得漿狀物過濾，得到標題化合物(141g，37％)，為結(jié)晶性白色固體。1H NMR和13C NMR波譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。
e)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽 向裝備有機械攪拌器、溫度探針和帶有氮氣入口的加料漏斗的5-L三頸圓底燒瓶中，加入5(400g，1.35mol)和乙醇(4.0L)。開始攪拌，待所有固體都溶解后，加上水浴。用15分鐘，通過加料漏斗加入6N KOH(214.0mL，1.29mol)，保持內(nèi)溫低于25℃，室溫下將反應(yīng)物攪拌5分鐘。然后在20℃下，將所得溶液減壓濃縮至干燥，得到白色固體。使所得固體懸浮于甲基叔丁基醚(MTBE，4.0L)中，攪拌30分鐘，然后將該漿狀物過濾，將濾餅用MTBE(1.0L)洗滌，得到為白色固體的標題化合物(366g，89％)，將其在環(huán)境溫度下進一步真空干燥4天。1H NMR、13C NMR和質(zhì)譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。C11H16KN3O3Si分析計算值C，43.25；H，5.28；N，13.76。實測值C，42.77；H，5.15；N，13.37。卡氏水分1.3％H2O。
IV.結(jié)果使用自磷酸化作用、熒光偏振競爭免疫測定法測定所選擇的式I化合物呈現(xiàn)的對c-fms抑制作用的效力。該測試在黑色96-孔微量滴定板(LJL BioSystems)中進行。所用的試驗緩沖液為100mM 4-(2-羥乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)，pH7.5，1mM 1，4-二硫代-DL-蘇糖醇(DTT)、0.01％(v/v)吐溫-20。在臨進行試驗之前，將化合物用含4％二甲亞砜(DMSO)的試驗緩沖液稀釋。向各孔中，加入5μL化合物，接著加入3μL在試驗緩沖液中含33nM c-fms(Johnson & JohnsonPRD)和16.7mM MgCl2(Sigma)的混合液。通過在試驗緩沖液中加入2μL的5mM ATP(Sigma)引發(fā)激酶反應(yīng)。該測試中終濃度為10nMc-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板上進行對照反應(yīng)在陽性和陰性對照孔中，用試驗緩沖液(由4％的DMSO制備)代替所述化合物；另外，向陽性對照孔中加入1.2μL 50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。
在室溫下，將各板孵育45分鐘。孵育結(jié)束時，將反應(yīng)物用1.2μL的50mM EDTA(在該點，不向陽性對照孔中加入EDTA；參見以上)猝滅。5-分鐘孵育后，向各孔分別加入10μL抗-磷酸酪氨酸抗體(10X)、PTK綠色示蹤物(10X(蝸旋的))、FP稀釋緩沖液的1∶1∶3混合物(均購自Pan Vera，cat.#P2837)。將板覆蓋，室溫下孵育30分鐘，在分析儀上讀取熒光偏振。將儀器設(shè)置為485nm激發(fā)濾光片；530nm發(fā)射濾光片；Z高孔的中心；G因子0.93。在這些條件下，陽性和陰性對照的熒光偏振值分別大約為300和150，將其用于定義為對c-fms反應(yīng)100％和0％的抑制作用。所獲得的IC50值為三個獨立測定的平均值。將化合物分為A、B或C類，A＜0.020μM；B＞0.020μM且＜0.050μM；和C＞0.050μM且＜0.5μM。
雖然上述說明書用為說明目的而提供的實施例講述了本發(fā)明的原理，但應(yīng)清楚本發(fā)明的實踐涵蓋下列權(quán)利要求書及其等同物的范圍內(nèi)的所有常規(guī)的變更、改變和/或修飾。
以上說明書中公開的所有出版物全部結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
權(quán)利要求
1.式I的新化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽 其中A是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、烷基OC(O)烷基或4-氨基苯基之一取代；W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、異唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一個基團可通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一個與任何其它碳原子連接的-CN、-NO2、-OMe、C(＝NH)NOH或-CF3取代基；R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基，其中任何一個基團可獨立地被一或兩個下列基團取代氯代、氟代、氧代和C(1-3)烷基，前提是R2通過氮原子與A環(huán)連接；X是 Z是CH或N；D1和D2是氫或者結(jié)合在一起形成連接氧的雙鍵；D3和D4是氫或者結(jié)合在一起形成連接氧的雙鍵；D5是氫或-CH3，其中所述-CH3可相對定向為順式或反式；Ra和Rb獨立是氫、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同時滿足下列三個條件Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或環(huán)氨基，其中與E的連接點是N，則E不可以是N；Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，則Qb不可以是C(O)，另一前提是如果E是N且Qa不存在，則Qb不可以是-NH-，進一步的前提是如果R3是氨基或環(huán)氨基，其中與Qb的連接點是N，則Qb不可以是-NH-；R3是氫、苯基、羥基烷基氨基(包括2-羥基乙氨基)、(羥基烷基)2氨基、羥基烷基(烷基)氨基(包括1-羥基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基異丙基)、二羥基烷基(包括1，3-二羥基異丙基、1，2-二羥基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羥基烷基(包括1-羥基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一個雜原子N并可任選包含另一個選自S、SO2、N和O的雜部分的5或6元環(huán)，且所述5或6元環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的(包括哌啶基、嗎啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元環(huán)中的芳族氮可以作為N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元環(huán)可被甲基、鹵素、烷基氨基或烷氧基任選取代(包括1-甲基咪唑基)；R3還可以不存在，前提是當E是氮時，R3不存在；R4是氫、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基或氨基甲酰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W被一個-CN取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A是吡啶基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；W是咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)，其可含有一個-CN；和R2是哌啶基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中W是咪唑基、1，2，4三唑基或呋喃基，其中任何一個基團可通過任何碳原子連接，其中咪唑基、1，2，4三唑基或呋喃基可含有與任何其它碳原子連接的一個-Cl或-CN；R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基；X是 E是N或SO2，前提是如果同時滿足下列三個條件Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或環(huán)氨基，其中與E的連接點是N，則E不可以是N；和R3是氫、苯基、羥基烷基氨基、羥基烷基(烷基)氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2或者選自下列的5或6元環(huán)哌啶基、嗎啉基、咪唑基和吡啶基，其中所述5或6元環(huán)可以被甲基、鹵素、烷基氨基或烷氧基任選取代，R3還可以不存在，前提是當E是氮時，R3不存在。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是可被氯代、氟代或甲基之一取代的苯基；X是 且在氮取代基的對位上與苯基A環(huán)連接，如式II中所示； D3和D4是氫；E是N或SO2，前提是如果同時滿足下列三個條件Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或環(huán)氨基，其中與E的連接點是N，則E不可以是N；R3是氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、嗎啉基；R3還可以不存在，前提是當E是氮時，R3不存在。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A是苯基；W是呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基或者1H-咪唑-2-基，其中任一基團可在4或5位碳上被-CN取代；R2是被氯代、氟代或C(1-3)烷基任選取代的哌啶基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中W是3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-1H-吡咯-2-基；R2是被氟代或甲基任選取代的哌啶基；E是N，前提是如果同時滿足下列三個條件Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或環(huán)氨基，其中與E的連接點是N，則E不可以是N；和Z是CH。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中W是3H-2-咪唑基-4-甲腈；Qa是CO；R3是氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、嗎啉基；R3還可以不存在，前提是當E是氮時，R3不存在。
9.一種選自下列的化合物及其藥學上可接受的鹽1)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；2)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；3)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；4)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；5)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；6)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；7)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；8)5-氰基-呋喃-2-羧酸(5-嗎啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；9)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺；10)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；11)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯；12)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；13)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸鹽)；14)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；15)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；16)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯；17)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽；18)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；19)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-疊氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；20)5-(N-羥基甲亞氨酰基)-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；21)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；22)4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺；23)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；24)乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲?；鶀-甲基酯；25)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-甲磺?；被?2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；26)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡嗪-5′-基]-酰胺；27)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺鹽酸鹽；28)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；29)4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲?；鵠-唑-2-羧酸甲基酯；30)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二鹽酸鹽；31)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；32)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；33)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；34)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽；35)3H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；36)1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；37)3H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸鹽；38)1H-咪唑-2-羧酸[3-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；39)4-[4-[2-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；40)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；41)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；42)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-二甲氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；43)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；44)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；45)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺；46)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；47)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸2-二甲氨基-乙酯；48)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-甲磺酰基-乙?；?-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；49)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；50)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；51)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；52)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；53)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺雙(三氟乙酸鹽)；54)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；55)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；56)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽；57)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2′-基]-酰胺；58)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2′-基]-酰胺；59)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；60)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氫-2H-{1，2′，6′，4″]三聯(lián)吡啶-3′-基)-酰胺；61)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-嗎啉-4-基-苯基]-酰胺；62)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氫-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；63)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氫-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基]-酰胺；64)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺；65)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸鹽；66)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽；和67)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺三(三氟乙酸鹽)。
10.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
11.一種藥用劑型，它包含藥學上可接受的載體和約0.5mg至約10g的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11的劑型，它適于非腸道給藥或口服給藥。
13.一種抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，它包括使所述激酶與有效抑制量的至少一種權(quán)利要求1的化合物接觸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶是c-fms。
15.一種治療哺乳動物炎癥的方法，它包括給予所述哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
16.一種治療哺乳動物癌癥的方法，它包括給予所述哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
17.一種治療哺乳動物心血管疾病的方法，它包括給予所述哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療哺乳動物的伴有炎性成分的疾病的方法，所述疾病包括腎小球性腎炎、炎性腸病、修復術(shù)失敗、肉狀瘤病、充血性梗塞性肺病、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關(guān)性血管發(fā)生、與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、再狹窄、精神分裂癥或阿爾茨海默氏癡呆，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
19.一種治療哺乳動物疼痛的方法，它包括給予需要此種治療的的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，所述疼痛包括腫瘤轉(zhuǎn)移或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨骼疼痛、或者內(nèi)臟疼痛、炎癥疼痛和神經(jīng)疼痛。
20.一種治療骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏病和其它其中骨再吸收介導的病態(tài)的疾病的方法，所述方法包括給予需要此種治療的的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，所述疾病包括關(guān)節(jié)炎、修復術(shù)失敗、溶骨肉瘤、骨髓瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移至骨。
21.一種治療和預防卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、毛細胞性白血病和非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移的方法，它包括給予需要此種治療的的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
22.一種治療自身免疫性疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫氏綜合征、多發(fā)性硬化癥或眼色素層炎的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶(尤其是c－fms激酶)的式(I)化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽，其中A、X、R
文檔編號C07D263/34GK101084208SQ200580043703
公開日2007年12月5日 申請日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者C·R·伊利格, S·K·巴倫泰恩, J·陳, S·米加拉, J·魯多爾夫, M·J·沃爾, K·J·威爾遜, R·德斯亞萊斯, C·L·曼泰, C·M·弗洛爾斯, C·J·莫洛伊 申請人:詹森藥業(yè)有限公司