專利名稱：取代的四氫－2h－異喹啉－1－酮衍生物、其制備方法以及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物以及其生理學(xué)耐受的鹽、這些化合物的制備方法以及其作為藥物的用途，其中取代基R1、R2、Ar和X的定義如下文所述。
這些化合物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑。
對PARP的抑制作用聚(腺苷5’-二磷酸-核糖)聚合酶[聚(ADP-核糖)聚合酶，PARP](也被稱為聚(ADP-核糖)合成酶(PARS))是一種真核細胞的與染色質(zhì)結(jié)合的核酶，其在真核細胞中的存在量為每個核大約2×105個分子。根據(jù)最近的研究結(jié)果，在許多病癥的發(fā)病機理中都涉及PARP，因此，抑制PARP酶活性對臨床前動物模型中的病癥進程具有有益作用(Cristina Cosi，Expert Opin.Ther.Patents，2002，12，1047-1071以及L.Virag和C.Szabo，Pharmacol.Rev.，2002，54，1-54)。聚(ADP-核糖)聚合酶存在于除酵母菌之外的所有真核生物體中，并且是用于保護基因信息不受遺傳毒性影響的基因組監(jiān)測網(wǎng)的一部分。DNA損傷可誘導(dǎo)聚(ADP-核糖)聚合酶的酶活性，從而導(dǎo)致在生理學(xué)條件下修復(fù)由DNA中的酶所識別的錯誤。但是，在病理學(xué)情況中，聚(ADP-核糖)聚合酶可以被自由基氧強烈激活-如在局部缺血、低氧癥、再灌注的情況中或在炎癥過程中-從而導(dǎo)致酶大量消耗其底物NAD。這種NAD的消耗是在受影響組織中觀察到的細胞死亡的原因之一(所謂的能量危機論)。PARP抑制劑的治療應(yīng)用是用于預(yù)防或降低組織中的這種NAD消耗。除這里所述的從細胞中的氧化應(yīng)激至NAD消耗的信號傳播中的作用外，在目前的文獻中還表明PAPR具有另外一些細胞功能，并且這些功能同樣可能在PARP抑制劑在病理學(xué)情況起作用的分子機理中起一定作用(A.Chiarugi，Trends Pharmacol.Sci.，2002，23，122-129)。盡管在其作用的分子機理方面仍然存在這種無果的討論，但是在一些臨床前動物模型中已經(jīng)證實了各種PARP抑制劑的治療功效因此，例如，其可用于急性心肌梗塞、急性腎功能衰竭、腦缺血(中風)、神經(jīng)變性病癥(例如帕金森病模型)、糖尿病、異生素-誘導(dǎo)的肝毒性、關(guān)節(jié)炎、休克肺、敗血癥性休克并可作為腫瘤病癥化療中的敏化劑(在L.Virag和C.Szabo，Pharmacol.Rev.，2002，54，1-54中進行了概述)。
已經(jīng)證實，PARP抑制劑不僅可以在急性心肌梗塞中帶來形態(tài)和功能方面的改善(J.Bowes等人，Eur.J.Pharmacol.，1998，359，143-150；L.Liaudet等人，Br.J.Pharmacol.，2001，133，1424-1430；N.Wayman等人，Eur.J.Pharmacol.，2001，430，93-100)，而且在用PARP抑制劑進行治療期間，在慢性心力衰竭中也測得心臟功能被顯著改善(P.Pacher，J.Am.Coll.Cardiol.，2002，40，1006-1016)。通過細胞死亡造成器官功能下降的灌注不足如在梗塞的心臟中的灌注不足在一系列事件開始時也出現(xiàn)在中風中，其導(dǎo)致器官的各區(qū)域功能下降或完全衰竭，從而使得器官功能下降或完全衰竭。因此，除PARP-1基因的基因缺損(M.J.L.Eliasson等人，Nat.Med.，1997，10，1089-1095)外，還表明PAPR抑制劑可能在局部腦缺血模型(K.Takahashi等人，L.Cereb.Blood Flow Metab.，1997，11，1137-1142)、MPTP-誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性模型(C.Cosi等人，Brain Res.，1996，729，264-269)和神經(jīng)元興奮性毒性模型(A.S.Mandir等人，J.Neurosci.，2000，21，8005-8011)中也有效。另一種與心血管病癥有關(guān)的十分重要的發(fā)現(xiàn)是PARP抑制在腎局部缺血性損傷中有效，在這種情況中，同樣發(fā)現(xiàn)與用安慰劑進行治療的動物相比，用PARP抑制劑進行治療的動物的腎器官的濾過功能得到了改善(D.R.Martin等人，Am.J.Physiol.Regulatory IntegrativeComp.Physiol.，2000，279，R1834-R1840)。與上述病癥的急性局部缺血性損傷相反，在許多病變?nèi)缋缣悄虿≈邪l(fā)生慢性PARP活化。在I型糖尿病的臨床前模型(W.L.Suarez-Pinzon等人，糖尿病，2003，52，1683-1688)和II型糖尿病的臨床前模型(F.G.Soriano等人，Nat.Med.，2001，7，108-113；F.G.Soriano等人，Circulation，2001，89，684-691)中都已經(jīng)證明了PARP抑制劑的功效。PARP抑制劑在I型糖尿病中的有益作用可歸因于其抗炎性，這一點也可以在另外的臨床前模型，如慢性結(jié)腸炎模型(H.B.Jijon等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2000，279，G641-G651)、膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型(H.Krger等人，Inflammation，1996，20，203-215)和敗血癥性休克模型(B.Zingarelli等人，Shock，1996，5，258-264)中得到證實。此外，PARP抑制劑在小鼠的化療中還對腫瘤具有敏化作用(L.Tentori等人，Blood，2002，99，2241-2244)。
現(xiàn)有技術(shù)在文獻中(例如 C.Cosi，Expert Opin.Ther.patents，2002，12，1047-1071；Southan等人，Current Medicinal Chemistry，2003，10，321-340)已經(jīng)公開了許多不同類型的化合物可用作PARP抑制劑，如例如吲哚、苯并咪唑、異喹啉或喹唑啉酮的衍生物。之前所公開的許多PARP抑制劑都是具有二環(huán)或多環(huán)基本結(jié)構(gòu)的衍生物。
在例如WO 02/090334中描述了異喹啉酮衍生物作為PARP抑制劑的用途。其中所描述的異喹啉酮衍生物毫無例外都是以其中二環(huán)的第二個環(huán)(具有5、6、7和8個碳原子)是芳族形式的基本結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的，而該二環(huán)中帶有酰胺基團的環(huán)可以任選地在3和4位被氫化。在EP-A 0 355 750中公開的同樣可以被用作PARP抑制劑的異喹啉酮衍生物是以相同的芳族基本結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的。
從WO 99/11624所公開的通式(I)中可以推導(dǎo)出許多PARP抑制劑。其中尤其公開了一種四氫-2H-異喹啉-1-酮衍生物，其在4位具有氨基乙基取代基。式(I)中基團R6的另一種可能也是芳基，雖然沒有提及該芳基任選地具有另外的取代基。在WO 99/11624中，僅在基本結(jié)構(gòu)中Y所定義的環(huán)是不飽和的并且具有雜原子時才具體描述了R6的芳基。但是，在WO99/11624中并沒有公開在4位直接或者通過連接基被芳基或雜芳基取代的5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮衍生物的具體組合，而且這種具體組合在其中也不是顯而易見的。因此，WO 99/11624顯然并沒有公開本發(fā)明的化合物。本發(fā)明不涉及在WO 99/11624中明確公開的化合物。
J.Rigby等人，J.Org.Chem.1984，4569-4571在關(guān)于異氰酸乙烯酯的環(huán)化的一般合成方法的框架內(nèi)描述了通過將烯胺和異氰酸乙烯酯環(huán)化縮合進行的4-苯基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮的制備。在J.Rigby等人所述化合物和其作為藥物的任何用途之間沒有任何關(guān)聯(lián)。本發(fā)明不涉及J.Rigby等人目前公開的化合物。
因為諸如心肌梗塞之類的一些可以通過抑制PARP來進行治療的疾病代表了人類和其它哺乳動物健康的嚴重風險，所以十分需要對該類疾病的治療具有有利的治療性質(zhì)的新型藥物。因此，本發(fā)明的目的是要提供對PARP具有抑制作用的新化合物。
該目的是通過下面通式(I)的四氫-2H-異喹啉-1-酮衍生物或其生理學(xué)耐受的鹽來實現(xiàn)的， 其中的含義為X 是單鍵、O、S、NH或N(C1-C3-烷基)；
R1是氫、氟、氯、-CN、甲氧基、-OCF3或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子取代的C1-C3-烷基；R2是氫、氟、-CN、羥基、甲氧基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子取代的C1-C3-烷基；R3是-(C1-C3-烷基)-NR4R5、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(H)＝N-OR9、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-(C1-C3-烷基)-NHC(O)R6、-NHSO2R6、-(C1-C3-烷基)-NHSO2R6或-CH(OH)R7；R4和R5彼此獨立地選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述的取代基選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且這些取代基中的芳基、雜芳基和雜環(huán)基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、雜芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；或R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成未被取代或至少被單取代的雜環(huán)基，其中所述的取代基選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，
并且，在這些取代基中，芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以被氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R6是未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-雜芳基、-O-芳基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且這些取代基中的芳基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R7選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基和雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)；R8是C1-C3-烷氧基、-O-苯基、C1-C3-烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或苯基，并且上面的苯基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、雜芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；R9選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基和苯基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且，在這些取代基中，芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以被氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；Ar是未被取代或至少被單取代的芳基或雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和R3，并且，在這些取代基中，雜環(huán)基、芳基和雜芳基又可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；芳基是5至10-元芳族單-或二環(huán)；雜環(huán)基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元非芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；前提是當X是單鍵時，Ar不是未被取代的苯基。
上面的取代基R1至R8、X、Ar、雜芳基、雜環(huán)基和芳基的含義是各取代基的基本含義(定義)。
本發(fā)明式(I)的四氫-2H-異喹啉-1-酮衍生物以有利的方式不同于之前所公開的以異喹啉-1-酮為基礎(chǔ)的PARP抑制劑，因為，首先，異喹啉酮基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的第二個環(huán)為氫化形式，并且其次，所述的芳基或雜芳基取代基直接或者通過連接基X而存在于該異喹啉酮基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的4位上。之前所公開的大多數(shù)以異喹啉-1-酮為基礎(chǔ)的PARP抑制劑(實際上)具有平面的芳族基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。這些平面PARP抑制劑中的許多抑制劑具有DNA-結(jié)合或DNA-嵌入性質(zhì)，其是造成其安全性不能達到最佳的原因(參見Southan等人，Current Medicinal Chemistry 2003，10，321-340)。因為本發(fā)明化合物的異喹啉酮基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是飽和的，其在5、6、7和8位上不再位于同一平面上，所以與平面芳族基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)相比，這些分子表現(xiàn)出更佳的安全性。在基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的4位上存在芳基或雜芳基取代基對本發(fā)明化合物的PARP抑制作用具有另外的有益作用。
在所述的基團、片段、原子團或取代基如，例如芳基、雜芳基、烷基、烷氧基等在本發(fā)明式(I)的化合物中出現(xiàn)一次以上時，其都彼此獨立地具有上述含義并且因此在各種情況中(各自)具有相同或互相獨立的含義。下面的陳述適用于(例如)芳基和不論其被稱為芳基、取代基、片段還是原子團的任何其它基團。另一個實例是其中兩個烷基取代基可以相同或不同(例如兩個乙基或者一個丙基和一個甲基)的-N(C1-C3-烷基)2。
當上面式(I)化合物定義中的取代基例如芳基未被取代或被另外的取代基，例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素等至少單取代時，則在這些芳基被多取代的情況中，從一系列彼此獨立的另外的取代基中進行選擇。因此，例如，當芳基被二取代時，包括另外取代基的所有組合。因此，芳基例如可以被乙基二取代、芳基在各種情況中可以被甲基和乙氧基單取代、芳基在各種情況中可以被乙基和氟單取代、芳基可以被甲氧基二取代等。
烷基可以是直鏈或支鏈的、無環(huán)的或環(huán)狀的。當其是其它基團例如烷氧基(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基的一部分，或者如果其被取代時，其也是適用的。
烷基的實例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。其包括這些基團的正異構(gòu)體和異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另外說明，否則術(shù)語烷基還包括未被取代或者任選地被一個或多個另外的基團，例如1、2、3或4個相同或不同的基團，如，例如芳基、雜芳基、烷氧基或鹵素取代的烷基。所述的另外的取代基還可以存在于所述的烷基任何所需的位置上。術(shù)語烷基還包括環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基(被環(huán)烷基取代的烷基)，其中環(huán)烷基具有至少3個碳原子。環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。該環(huán)體系在適宜的情況中還可以是多環(huán)的，如萘烷基、降冰片烷基、莰烷基或金剛烷基。所述的環(huán)烷基可未被取代或任選地被一個或多個以上關(guān)于烷基以舉例的方式提及的基團所取代。
烯基和炔基的實例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。這里的術(shù)語烯基的表述還包括包含至少三個碳原子的環(huán)烯基和環(huán)烯基烷基(被環(huán)烯基取代的烷基)。環(huán)烯基的實例有環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
所述的烯基可以在直鏈或支鏈中具有一至三個共軛或非共軛的雙鍵(即還可以是鏈二烯基和鏈三烯基)，優(yōu)選地具有一個雙鍵，并且其同樣適用于炔基的三鍵。所述的烯基和炔基可以未被取代或者任選地被一個或多個以上關(guān)于烷基以舉例的方式提及的基團所取代。
除非另外說明，否則上述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以未被取代或者在任何所需的位置具有一個或多個例如1、2、3或4個另外的上述的取代基，例如，被單取代的苯基中的取代基可以位于2、3或4位上，被二取代的苯基中的取代基可以位于2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位上。被三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4位、2，3，5位、2，3，6位、2，4，5位、2，4，6位或3，4，5位上。被四取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4，5位、2，3，4，6位或2，3，5，6位上。
上述和下述與單價基團有關(guān)的定義也完全以相同的方式適用于二價基團如亞苯基、亞萘基或亞雜芳基。對任何所需的環(huán)碳原子而言，這些二價基團(片段)可以被連接到相鄰基團上。在亞苯基的情況中，其可以位于1，2位(鄰-亞苯基)、1，3位(間-亞苯基)或1，4位(對-亞苯基)上。在包含雜原子的5-元芳族體系如，例如噻吩或呋喃的情況中，兩個自由鍵可以位于2，3位、2，4位、2，5位或3，4位上。衍生自具有雜原子的6-元芳族體系如，例如吡啶的二價基團可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基。在不對稱二價基團的情況中，本發(fā)明還包括其所有的位置異構(gòu)體，即，在例如2，3-吡啶二基的情況中，既包括其中一個相鄰基團位于2位上并且另一個相鄰基團位于3位上的化合物，又同樣包括其中一個相鄰基團位于3位上并且另一個相鄰基團位于2位上的化合物。
除非另外說明，否則雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基和亞雜環(huán)基以及由兩個與氮相結(jié)合的基團所形成的環(huán)優(yōu)選地衍生自包含1、2、3或4個可以不同或相同的雜原子的完全飽和、部分或完全不飽和的雜環(huán)(即雜環(huán)烷烴、雜環(huán)烯烴、雜芳環(huán))。其優(yōu)選地衍生自包含1、2或3個、特別優(yōu)選地包含1或2個可以相同或不同的雜原子的雜環(huán)。除非另外說明，否則所述的雜環(huán)是單環(huán)或多環(huán)，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。其優(yōu)選地是單環(huán)或二環(huán)。優(yōu)選5-元、6-元或7-元環(huán)，并且特別優(yōu)選5-元或6-元環(huán)。在具有2個和多個雜原子的多環(huán)雜環(huán)的情況中，這些雜原子可以位于相同的環(huán)中或者可以分布在許多環(huán)中。
在本發(fā)明中被稱為雜芳基的基團衍生自單環(huán)或二環(huán)芳族雜環(huán)。雜芳基的實例有吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3-唑基(＝唑基)、1，2-唑基(＝異唑基)、二唑基、1，3-噻唑基(＝噻唑基)、1，2-噻唑基(＝異噻唑基)、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩并噻吩基、1，8-萘啶基、其它萘啶基、蝶啶基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基。在該體系是非單環(huán)的情況中，還包括上述雜芳基的第二個環(huán)是飽和形式(全氫化形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)或最大不飽和(非芳族)形式的雜芳基，只要各形式是已知并且是穩(wěn)定的即可。因此，本發(fā)明中的術(shù)語雜芳基還包括例如其中兩個環(huán)都是芳族的二環(huán)基團或者其中僅一個環(huán)是芳族的二環(huán)基團。雜芳基的實例有3H-二氫吲哚基、2(1H)-喹啉酮基、4-氧代-1，4-二氫喹啉基、2H-1-氧代異喹啉基、1，2-二氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、3，4-二氫異喹啉基、苯并吡喃酮基、苯并二氫吡喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、羥吲哚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基或5，6，7，8-四氫異喹啉基。
在本發(fā)明中被稱為雜環(huán)基的基團衍生自單環(huán)或二環(huán)的非芳族雜環(huán)。下文中的非芳族雜環(huán)特別是指雜環(huán)烷烴(完全飽和的雜環(huán))和雜環(huán)烯烴(部分不飽和的雜環(huán))。在雜環(huán)烷烴的情況中，還包括具有兩個或多個雙鍵的化合物，其還可任選地被共軛到一起。雜環(huán)基的實例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異唑烷基、唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二烯基、吡喃基、噻喃基、四氫-1，2-嗪基、四氫-1，3-嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、氮雜基、1，2-二氮雜?；?、1，3-二氮雜?；?、1，4-二氮雜基、1，3-氧雜氮雜?；?、1，3-硫雜氮雜?；?、氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基和二氫噻喃基。在各定義中表明了這些雜環(huán)基的飽和度。
衍生自這些雜環(huán)基的取代基可以通過任何適宜的碳原子進行連接，并且可以具有另外的取代基。衍生自含氮雜環(huán)的基團可以在相應(yīng)的氮原子上具有氫原子或另外的取代基。其實例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪基等。這些包含氮的雜環(huán)基還可以通過環(huán)氮原子進行連接，特別是如果相應(yīng)的雜環(huán)基與碳原子相連時。例如，噻吩基可以為2-噻吩基或3-噻吩基的形式，哌啶基可以為1-哌啶基(哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基的形式。適宜的包含氮的雜環(huán)基還可以為N-氧化物的形式或者可以為具有衍生自生理學(xué)可接受的酸的相反離子的季鹽形式。例如，吡啶基可以為吡啶N-氧化物的形式。適宜的包含硫的雜環(huán)也可以為S-氧化物或S-S-二氧化物的形式。
在本發(fā)明中被稱為芳基的基團衍生自不包含環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳族體系。在該系統(tǒng)不是單環(huán)的情況中，術(shù)語芳基中的第二個環(huán)也可以是飽和形式(全氫化形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)，只要各形式是已知的并且是穩(wěn)定的即可。本發(fā)明中的術(shù)語芳基還包括例如其中兩個環(huán)都是芳族的二環(huán)基團或其中僅一個環(huán)是芳族的二環(huán)基團。芳基的實例有苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、1，2-二氫萘基、1，4-二氫萘基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基。
芳基烷基(如芳基-(C1-C6-烷基)-)是指被芳基取代的烷基(如C1-C6-烷基)。雜芳基烷基(如雜芳基-(C1-C6-烷基)-)是指被雜芳基取代的烷基(如C1-C6-烷基)。雜環(huán)基烷基(如雜環(huán)基-(C1-C6-烷基)-)是指被雜環(huán)基取代的烷基(如C1-C6-烷基)。烷基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基的定義和可能的取代參見上述定義。
在本發(fā)明定義了其中兩個自由價不位于所述的(碳)原子上的二價取代基的情況中，如，例如Ar的-CH2-CH2-CH2-(亞丙基)或-CH2-O-C(O)-的情況中，其指的是該二價取代基的兩個自由價都連接到相同的基團(例如Ar)上并且因此形成(另外的)環(huán)。該二價取代基通常連接到相應(yīng)基團的不同原子上，但是在適宜的情況中-如果可能的話-其也可以通過所述的兩個自由價連接到所述基團的相同原子上。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選地是氟、氯或溴，并且特別優(yōu)選地是氟或氯。
本發(fā)明包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式。式(I)化合物中的不對稱碳原子可以彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如所有數(shù)量和比例的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體混合物。因此，以對映異構(gòu)體形式存在的本發(fā)明的化合物可以是對映體純的形式(可以是右旋和左旋對映體)、外消旋體形式以及兩種對映異構(gòu)體所有比例的混合物的形式。在順/反異構(gòu)體的情況中，本發(fā)明既包括順式形式又包括反式形式，并且還包括這些形式所有比例的混合物。本發(fā)明涉及所有這些形式。如果需要的話，可以通過用常規(guī)方法對混合物進行分離來制備單個的立體異構(gòu)體，所述的方法為例如色譜法或結(jié)晶法、使用立體化學(xué)純的原料進行合成或者進行立體有擇合成?；蛘撸€可以在對立體異構(gòu)體進行分離之前進行衍生化。立體異構(gòu)體混合物的分離可以用式(I)的化合物來進行或者可以用合成過程中的適宜的中間體來進行。本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式，特別是酮/烯醇互變異構(gòu)，即，相應(yīng)的化合物可以為其酮形式或者其烯醇形式或者其所有比例的混合物形式。
在式(I)的化合物包含一個或多個酸性或堿性基團的情況中，本發(fā)明還相應(yīng)地包括生理學(xué)或毒理學(xué)可接受的鹽。
因為其在水中的溶解度高于起始化合物或基礎(chǔ)化合物，所以這些生理學(xué)可接受的鹽特別適用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這些鹽必須具有生理學(xué)可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物適宜的生理學(xué)可接受的酸加成鹽有無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的鹽以及有機酸如例如乙酸、茶堿乙酸(theophyllineacetic acid)、亞甲基二-b-萘酚酸(oxynaphthonic)、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的鹽。適宜的可藥用的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)。
具有不可藥用陰離子的鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍中，其可用作制備或純化可藥用鹽的中間體和/或用于非治療應(yīng)用例如體外應(yīng)用。
在式(I)的化合物在同一分子中既包含酸性基團又包含堿性基團的情況中，除前面詳細描述的鹽形式外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。
式(I)化合物相應(yīng)的鹽可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來獲得，例如可以通過與有機或無機酸或堿在溶劑或分散劑中進行反應(yīng)來獲得，或者可以通過與其它鹽進行陰離子或陽離子交換來獲得。
本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物、式(I)化合物的活性代謝物、以及包含可以被消除的生理學(xué)可接受的基團，例如酯或酰胺的衍生物。
本文中所用的術(shù)語“具有生理功能的衍生物”指的是在給藥于哺乳動物如人時能(直接或間接)形成式I的化合物或其活性代謝物的本發(fā)明式I化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯。
具有生理功能的衍生物還包括本發(fā)明化合物的前體藥物。該類前體藥物可以在體內(nèi)被代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以是有活性或無活性的，并且本發(fā)明同樣涉及這些物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物還可以以多種多晶型的形式存在，例如可以為無定形和結(jié)晶多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型的形式都屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)并且是本發(fā)明的另一個方面。
優(yōu)選的通式(I)的化合物是那些其中上述取代基R1至R8、X、Ar、雜芳基、雜環(huán)基和芳基中的一個或多個或者全部都彼此獨立地具有下面詳細描述的含義(定義)的化合物，并且本發(fā)明涉及優(yōu)選的、更優(yōu)選的、更更優(yōu)選的、甚至更優(yōu)選的和特別優(yōu)選的含義(定義)的所有可能的組合，取代基在其基本含義方面同樣可以采用這些組合。
X優(yōu)選地是單鍵、NH或N(C1-C3-烷基)；X特別優(yōu)選地是單鍵或NH；R1優(yōu)選地是氫或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R1特別優(yōu)選地是氫或C1-C3-烷基；R2優(yōu)選地是氫、氟、-OCF3、羥基、甲氧基、-NH2或C1-C3-烷基；R2特別優(yōu)選地是氫；Ar優(yōu)選地是未被取代或至少被單取代的苯基或雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和R3，并且，在這些取代基中，雜環(huán)基和雜芳基又可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；Ar更優(yōu)選地是未被取代或至少被單取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
其中所述的取代基選自氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)和R3；Ar更更優(yōu)選地是被單取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)和R3；并且取代基和X彼此相對而言位于間位上；其應(yīng)被理解為指的是具有上面所定義的Ar的式(I)化合物的片段Ar被一個取代基取代，并且Ar又在該取代基的間位上被X取代。間位取代并不取決于Ar中雜原子的位置。
Ar 甚至更優(yōu)選地是被單取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、-OCF3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3，羥基、-N(CH3)2、乙氧基、-SO2CH3和R3；并且取代基和X彼此相對而言為間位；Ar特別優(yōu)選地是被R3單取代的呋喃基，并且R3和X彼此相對而言為間位。
R3優(yōu)選地是-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-CH2NHC(O)R6、-CH2-NHSO2R6或-CH(OH)R7；R3更優(yōu)選地是-CH2-NR4R5、-C(O)NR4R5、-CH2-NHC(O)R6、CH2-NHSO2R6或-CH(OH)R7；R3更更優(yōu)選地是-CH2-NR4R5、-C(O)NR4R5或-CH(OH)R7；R3特別優(yōu)選地是-CH2-NR4R5；R4和R5彼此獨立地優(yōu)選地選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、2，3-二氫化茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或N(C1-C3-烷基)2至少單取代；或R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成未被取代或至少被單取代的雜環(huán)基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟或C1-C3-烷基至少單取代；R4更優(yōu)選地選自氫、未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、2，3-二氫化茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；并且R5是氫；或者R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成未被取代或至少被單取代的雜環(huán)基，
其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以氟或C1-C3-烷基至少單取代；R4更更優(yōu)選地選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、環(huán)己烯基、2，3-二氫化茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中所述的取代基選自氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未被取代或至少被單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基、異唑基和二氫異唑基，其中所述的取代基又選自氟、氯、氧代、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-NH(CH3)2；并且R5是氫；或者R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成選自下列的基團未被取代或至少被單取代的哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基，其中所述的取代基選自氟、-C(O)(C1-C3-烷基)、氧代、C1-C3-烷基、羥基、未被取代或至少被單取代的苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和吡咯烷基，其取代基又可以是氟或C1-C3-烷基；R4特別優(yōu)選地是未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基，其中所述的取代基選自-N(CH3)2、羥基、未被取代或至少被單取代的苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基和吡咯烷基，其取代基又選自-NHC(O)CH3、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2和-C(O)NH2；并且R5是氫；或者R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成選自下列的基團未被取代或至少被單取代的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，其中所述的取代基選自C1-C3-烷基、羥基和吡咯烷基；
R6優(yōu)選地是未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基或雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-雜芳基、苯基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2和雜環(huán)基，并且這些取代基的苯基、雜芳基和雜環(huán)基片段又可以被氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R6更優(yōu)選地是-CF3或未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、吡啶基、呋喃基或苯基，，其中所述的取代基選自氟、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和-O-吡啶基；R6特別優(yōu)選地是C1-C6-烷基、吡啶基、-CF3、呋喃基或苯基，并且苯基可任選地被-NH(O)CH3、-O-吡啶基或甲氧基取代；R7優(yōu)選地選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基和吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；R7特別優(yōu)選地是氫；R9優(yōu)選地是氫或吡咯烷基乙基；芳基優(yōu)選地是苯基、2，3-二氫化茚基或萘基；芳基更優(yōu)選地是苯基或2，3-二氫化茚基；芳基特別優(yōu)選地是苯基；雜芳基優(yōu)選地是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、三唑基、噻唑基、異唑基、吡咯基、吡嗪基、唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；
雜芳基更優(yōu)選地是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異唑基、吡咯基、吡嗪基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；雜芳基特別優(yōu)選地是吡啶基、噻吩基、吡唑基、呋喃基或苯并咪唑基；雜環(huán)基優(yōu)選地是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異唑基、哌嗪基或四氫呋喃基；雜環(huán)基特別優(yōu)選地是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；參考上述含義(定義)，優(yōu)選的通式(I)化合物的實施方案的實例有i)R1至R7、X、Ar、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義；或者ii)R1具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者iii)R2具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者iv)R3具有其優(yōu)選的含義并且R1、R2、R4至R8、X、Ar、雜芳基、雜環(huán)基和芳基具有其基本含義；或者v)R4和R5各自具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者vi)R6具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者vii)R7具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者viii)R9具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者ix)X具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者x)Ar具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者xi)芳基具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者xii)雜芳基具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者xiii)雜環(huán)基具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者xiv)芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者
xv)R4至R7和R9各自具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者xvi)R6和Ar各自具有其更優(yōu)選的含義并且R1至R5、R7、X、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義；或者xvii)R1和R2各自具有其特別優(yōu)選的含義，Ar具有其更更優(yōu)選的含義，R3、R4、R6和雜芳基各自具有其更優(yōu)選的含義并且R7、X和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義；或者xviii)R1、R2、R7和X各自具有其特別優(yōu)選的含義并且R3、R4和Ar各自具有其更更優(yōu)選的含義；或者xix)R1至R4和X各自具有其特別優(yōu)選的含義并且Ar具有其甚至更優(yōu)選的含義；或者xx)R1至R4、X和Ar各自具有其特別優(yōu)選的含義；或者xxi)R1至R3、X和Ar各自具有其特別優(yōu)選的含義并且R4具有其更更優(yōu)選的含義；或者xxii)R1、R2和X各自具有其優(yōu)選的含義，R4具有其更優(yōu)選的含義，Ar具有其甚至更優(yōu)選的含義并且R3、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其特別優(yōu)選的含義；或者xxiii)R1、R2、X、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其特別優(yōu)選的含義，R4和Ar各自具有其更優(yōu)選的含義，R3具有其更更優(yōu)選的含義且R7具有其優(yōu)選的含義；或者xxiv)R1、R2和R7各自具有其特別優(yōu)選的含義，R3具有其更更優(yōu)選的含義，R4、R6、Ar和雜芳基各自具有其更優(yōu)選的含義并且X和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義；或者xxv)R1、R2和Ar各自具有其特別優(yōu)選的含義，R3、R7、X和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義并且R4、R6和雜芳基各自具有其更優(yōu)選的含義；或者
xxvi)R1、R2、R4、R5、R7、X、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義，Ar具有其更更優(yōu)選的含義，R6具有其更優(yōu)選的含義并且R3和R9具有其基本含義；或者xxvii)R1、R2、X、Ar、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義，R3、R4和R6各自具有其更優(yōu)選的含義并且R7具有其特別優(yōu)選的含義；或者xxviii)R1至R7、X、雜芳基、雜環(huán)基和芳基各自具有其優(yōu)選的含義并且Ar具有其基本含義；或者xxix)R1、R2、X、雜芳基、雜環(huán)基和芳基各自具有其優(yōu)選的含義，R3、R4和R6各自具有其更優(yōu)選的含義，R7具有其特別優(yōu)選的含義并且Ar具有其基本含義；或者xxx)R1、R2、R4至R7、R9、X、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義，Ar具有其更優(yōu)選的含義并且R3具有其基本含義；或者xxxi)R1、R2、R9、X、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義，R4、R6和Ar各自具有其更優(yōu)選的含義，R7具有其特別優(yōu)選的含義并且R3具有其基本含義；或者xxxii)R3至R7、Ar、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義并且R1、R2和X各自具有其基本含義；或者xxxiii)Ar具有其更更優(yōu)選的含義，X、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義并且所有其它取代基具有其基本含義；或者xxxiv)X、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自具有其優(yōu)選的含義，R3、R4和R6各自具有其更優(yōu)選的含義，R7具有其特別優(yōu)選的含義并且R1、R2和Ar各自具有其基本含義。
如上所述的那樣，優(yōu)選的通式(I)的化合物并不局限于上述實例。相反，上面沒有作為實例詳細進行描述的各取代基的基本含義與其它取代基優(yōu)選、更優(yōu)選、更更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選的或特別優(yōu)選的含義的所有組合或各取代基的優(yōu)選、更優(yōu)選、更更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選的或特別優(yōu)選的含義的所有組合也是本發(fā)明的一個方面。其當然僅適用于各取代基的定義允許進行該類組合的情況。
最優(yōu)選的通式(I)的化合物選自4-(3-甲磺酰基苯基氨基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(3-乙?；交被?-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、3-甲基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-[5-(3-羥基吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-{5-[(2-二甲基氨基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-{5-[(2-羥基-2-苯基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-甲基哌嗪-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮和4-(5-羥基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮。
式I的化合物可以用多種化學(xué)方法制備，這些方法同樣也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在下面的流程

圖1至3的反應(yīng)序列中概括了一些典型的途徑。除非在下文中另外表明，否則取代基R在各種情況中被定義為上面所述的含義。起始化合物和中間化合物(中間體)可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行制備。
流程圖1
中間體II可以通過將鄰苯二甲酸酐與氨基酸酯一起加熱來獲得。隨后，用甲醇鈉在甲醇中在回流下對該鄰苯二甲酰亞胺II進行處理，得到中間體III，在用紅磷在氫碘酸中對其進行還原脫羥基后，其被轉(zhuǎn)化成異喹啉酮IV。對這些中間體(其中某些也可以通過商業(yè)途徑獲得(例如對于R1＝H的中間體而言)或者可以通過另外的途徑來進行制備)進行部分氫化，從而得到四氫異喹啉酮V。可以通過溴化(其可以例如用N-溴琥珀酰亞胺在甲醇中來進行或者可以用溴在作為溶劑的氯仿中來進行)和隨后進行O-烷基化(例如在加入碳酸銀的情況下用碘甲烷在氯仿中進行)來由其制備中間體VI。中間體VII可以由鹵化物VI通過鈀催化的硼烷化(例如通過與4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolane)進行反應(yīng)(用氯化鈀1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵作為催化劑并且用三乙胺作為堿在作為溶劑的1，4-二烷中進行反應(yīng)))來進行制備。中間體VI和VII都適于進一步進行反應(yīng)以得到化合物I(見流程圖2和3)。在適宜的情況中，可以在流程圖1至3的任何反應(yīng)步驟中或者任何反應(yīng)步驟之后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對基團R2進行修飾。
流程圖2
X等于NH或N(C1-C3-烷基)的式VIII的化合物可以通過用芳族胺進行的鈀催化的Hartwig-Buchwald氨基化來進行制備(例如用二亞芐基丙酮鈀和二(叔丁基)聯(lián)苯基膦作為催化劑并且用叔丁醇鈉或叔丁醇鉀作為堿在甲苯中進行)。X＝O、S的式VIII的化合物可以通過將苯酚鈉或苯酚鉀、或苯硫酚鈉或苯硫酚鉀與銅催化劑進行反應(yīng)來進行制備(例如與氯化亞銅(I)、氧化亞銅(I)或銅粉在高沸點溶劑如DMF或可力丁中進行反應(yīng))。從式VIII的化合物上消除甲基(例如用三甲基氯硅烷和碘化鉀在乙腈中進行消除)，從而得到式Ia的化合物(流程圖2)。在這種情況中，雜芳基/芳基片段(Ar)可未被取代(R’＝H)或至少被單取代，其中所述的取代基可以是Ar的基本含義中所列的那些基團(如R’＝R3或雜芳基)或者R’＝COOH。當存在適宜的官能團時，例如當R’是羧化物官能團時，可以通過與偶聯(lián)劑如O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)形成酰胺鍵來制備其中R3是-C(O)NR4R5的另外的式Ia的化合物。
式X的化合物可以通過鈀催化的芳族硼酸或硼酸酯和中間體VI的Suzuki偶聯(lián)來進行制備(流程圖3)。還可以由中間體VII開始來制備式X的化合物，即，通過鈀催化的Suzuki偶聯(lián)(例如用二氯化鈀1，1’-二(二苯基-膦基)二茂鐵作為催化劑和用碳酸鉀作為堿在二甲基甲酰胺中進行偶聯(lián))將式VII的中間體與芳族鹵化物(例如Br-Ar-R”；在這種情況中R”可以是例如氫、-CHO或-COOH)偶聯(lián)來進行制備(流程圖3)。
對于R”＝CHO而言NaCNBH3，或MP三乙酰氧基硼氫化物，HNR4R5或NaBH4或1.NaCNBH3，NH4OAc。2.R6COCl或R6SO2Cl，吡啶對于R”＝COOH而言HNR(3)R(4)，TFFH或PPA從式X的化合物上消除甲基(例如用三甲基氯硅烷和碘化鉀在乙腈中進行消除)，得到式XI的四氫異喹啉酮。其中R3是-CH2NR4R5的式Ib的化合物可以用R”＝-CHO的化合物XI來進行制備，通過還原氨基化而將其與胺NR4R5進行反應(yīng)。在這種情況中，可以使用還原劑如氰基硼氫化鈉或固相結(jié)合的三乙酰氧基硼氫化物。
其中R3是-CH2OH的式Ib的化合物可以用R”＝-CHO的化合物XI來進行制備，將其通過用例如硼氫化鈉還原來進行反應(yīng)。
其中R3是-CH2NHC(O)R6或-CH2NHSO2R6的式Ib的化合物可以通過首先用乙酸銨進行還原氨基化，然后將由此獲得的氨基甲基化合物與適宜的酰氯或酸或磺酰氯進行偶聯(lián)來進行制備。
其中R3是-C(O)NR4R5的式Ib的化合物可以用R”＝-COOH的式XI的化合物通過將其與胺HNR4R5偶聯(lián)來進行制備。在這種情況中可以使用多種適宜的縮合劑如碳二亞胺、TFFH或膦酸酐(例如PPA)。
其中R3是-CHNOR9的式Ib的化合物可以用R”＝-CHO的化合物XI來進行制備，將其與羥胺R9ONH2進行反應(yīng)，從而形成肟。
其中R3是-SO2NR4R5的式Ib的化合物可以用R”＝H的化合物XI來進行制備，通過氯磺化(例如用氯磺酸和五氯化磷在氯仿中來進行氯磺化)而將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺酰氯，然后將后者與胺HNR4R5進行反應(yīng)。
其中R3是-C(O)R6的式Ib的化合物可以用R”＝H的化合物XI來進行制備，將其鋰化，然后將其與Weinreb酰胺R5C(O)NMe(OMe)進行反應(yīng)，從而得到所需的化合物。
其中R3是-CH(OH)R7的式Ib的化合物是通過將R”＝H的化合物XI鋰化，然后將其與醛R7CHO進行反應(yīng)來制備的。
其中R3是-NHSO2R6的式Ib的化合物是用R”＝NH2的化合物XI來進行制備的，將其與磺酰氯R6SO2Cl在堿的存在下進行反應(yīng)。
其中R3是-NHC(O)R6的式Ib的化合物是用R”＝-NH2的化合物XI來進行制備的，將其與適宜的酰氯在堿的存在下進行反應(yīng)或者與適宜的酸在縮合劑的存在下進行反應(yīng)。
其中R3是-(C2-C3-烷基)-NR4R5的式Ib的化合物是用R”＝-CHO的化合物XI來進行制備的，將其與適宜的Wittig試劑進行反應(yīng)，隨后除去保護基團，用適宜的胺對由此獲得的醛進行還原氨基化。所述的Wittig試劑優(yōu)選地是Ph3P＝CHOR。
其中R3是-(C2-C3-烷基)-NHC(O)R6或-(C2-C3-烷基)-NHSO2R6的式Ib的化合物是用R”＝-CHO的化合物XI來進行制備的，將其與適宜的Wittig試劑進行反應(yīng)，隨后除去保護基團并用乙酸銨將該醛還原氨基化，從而得到胺。將這種胺與適宜的?；萊6C(O)Cl或磺酰氯R6SO2Cl在堿的存在下進行反應(yīng)，從而得到上述化合物。
在某些反應(yīng)方案中，在所有的操作中都可適宜地對分子中的官能團進行臨時保護。該類保護基團是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。在文獻中對所考慮基團的保護基團的選擇、引入和除去方法進行了描述并且可以毫無困難地對各情況進行適應(yīng)性調(diào)整。
本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物作為藥物或藥品的用途。就取代基X、Ar、R1和R2(以及通過上述取代基所定義的其它取代基)而言，可參考就該化合物本身所作的陳述。
通式(I)的化合物(其中一個、多個或所有上述取代基具有上述優(yōu)選、更優(yōu)選、更更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，包括它們彼此之間的所有組合)作為藥物的用途同樣是本發(fā)明的一個方面。
通式(I)的化合物是PARP抑制劑并且因此適用于治療與PARP有關(guān)、由其促進或由于它的參與而產(chǎn)生的疾病。
可以用本發(fā)明化合物治療的疾病的實例包括由由于壞死或細胞凋亡所造成的細胞損傷或細胞死亡所導(dǎo)致的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或病癥、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、中風、再灌注損傷、神經(jīng)紊亂和神經(jīng)變性病癥、血管中風、心血管病癥、心肌梗塞、心肌缺血、實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化(MS)、與心臟手術(shù)有關(guān)的局部缺血、老年性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、癌癥、具有隨后的復(fù)制性衰老(replicativesenescence)的骨骼肌的變性性病癥、糖尿病和糖尿病性心肌病。
優(yōu)選用本發(fā)明的化合物來治療由局部缺血或再灌注損傷造成的疾病。所治療的疾病更優(yōu)選地選自腦缺血、再灌注損傷、心血管病癥、心肌梗塞、心肌缺血和與心臟手術(shù)有關(guān)的局部缺血。
本發(fā)明的化合物特別是可用于治療心肌梗塞。
上述術(shù)語治療還包括對上述疾病的預(yù)防、治療或治愈。
在下文涉及“式(I)的化合物”時指的是上述式(I)的化合物以及這里所述的其鹽、溶劑化物和具有生理功能的衍生物。
式(I)的化合物可被給藥于動物和人，優(yōu)選哺乳動物和人，特別優(yōu)選人。式(I)的化合物可以以其本身的形式作為藥物進行給藥、可以彼此聯(lián)合給藥或者可以與其它藥物一起進行給藥或者可以以藥物組合物的形式進行給藥。所以，本發(fā)明的另一些方面是式(I)的化合物在制備一種或多種用于預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物中的用途、包含有效量的至少一種式(I)化合物的藥物組合物和用于預(yù)防和/或治療上述疾病的包含有效量的至少一種式(I)化合物的藥物組合物。
獲得所需生物學(xué)作用所必須的式(I)化合物的量取決于許多因素，例如所選擇的具體化合物、所需應(yīng)用、給藥方式以及患者的臨床情況。其日劑量通常為每天每公斤體重0.3mg至100mg(通常為3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以為例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以適宜地以每公斤每分鐘10ng至100ng輸注的形式被給藥。用于這些目的的適宜的輸注溶液每毫升可以包含例如0.1ng至10mg，通常為1ng至10mg。單劑量可以包含例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿劑可以包含例如1mg至100mg，并且可以被口服給藥的單劑量制劑如例如片劑或膠囊劑可以包含例如1.0至1000mg，典型地為10至600mg。在可藥用鹽的情況中，上述重量數(shù)據(jù)指的是由其獲得鹽的游離化合物的重量。對于上述病癥的預(yù)防或治療而言，式(I)的化合物可以以該化合物本身的形式進行應(yīng)用，但是其優(yōu)選地與可藥用的載體一起以藥物組合物的形式存在。所述的載體當然必須在與所述的組合物的其它成分相容并且必需對患者的健康無害(生理學(xué)可接受的)方面是可接受的。所述的載體可以是固體或液體或者固體和液體并且優(yōu)選地與所述的化合物一起被配制成單劑量，如可包含0.05％至95％重量活性成分的片劑。另外，同樣可以存在其它藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其它式(I)的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的藥學(xué)方法來進行制備，所述的方法基本包括將活性成分與可藥用的載體和/或賦形劑進行混合。
除至少一種式(I)的化合物和一種或多種載體外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含賦形劑。適宜賦形劑或添加劑的實例有填充劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香化物質(zhì)、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、可以用其獲得儲庫作用的物質(zhì)、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是例如丸劑、片劑、包衣片、可吮吸片、顆粒劑、膠囊劑、硬或軟明膠膠囊劑、水溶液、醇溶液、油溶液、糖漿劑、乳劑、混懸液、栓劑、軟錠劑、用于注射或輸注的溶液、軟膏劑、酊劑、乳膏劑、洗劑、撲粉、噴霧劑、經(jīng)皮治療系統(tǒng)、鼻噴霧劑、氣霧劑、氣霧劑混合物、微囊劑、植入劑、棒劑或貼劑形式。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和非腸道(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是最適宜的給藥途徑在各種情況中取決于被治療情況的性質(zhì)和嚴重程度以及各情況中所用式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣的緩釋制劑也在本發(fā)明的框架內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃酸的制劑。耐胃酸的適宜包衣包含鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服給藥的適宜藥物組合物可以為獨立單位的形式，如，例如可以為膠囊劑、扁囊劑、可吮吸片或片劑，其各自包含所規(guī)定量的式(I)化合物；可以為粉末(明膠膠囊或小藥囊)或顆粒形式；可以為位于水性或非水性液體中的溶液或混懸液；或者可以為水包油或油包水乳劑。正如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以用任何適宜的藥學(xué)方法來進行制備，所述的藥學(xué)方法包括將活性成分和載體(其可以包含一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。所述的組合物通常是通過將活性成分與液體和/或分割得很細的固體載體均衡并且均勻混合到一起，其后如果需要的話將產(chǎn)物成型來進行制備的。因此，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒(在適宜的情況中可以與一種或多種另外的成分)壓制或模塑來進行制備。壓制片可以通過將自由流動形式如粉末或顆粒形式的化合物(其在適宜的情況中與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性/分散劑混合)在適宜的機器中進行壓片來進行制備。模塑片可以通過將粉末形式并且用惰性液體稀釋劑潤濕了的化合物在適宜的機器中模塑來進行制備。適宜稀釋劑的實例有淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或硅膠。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含不是稀釋劑的物質(zhì)，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉、著色劑、包衣劑(包衣片)或漆(lacquer)。
適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括包含式(I)的化合物和矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)的可吮吸片、和在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含所述的化合物的軟錠劑。
適于非腸道給藥的藥物組合物優(yōu)選地包括式(I)化合物的無菌含水制劑，其優(yōu)選地與所需領(lǐng)受者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選地被靜脈內(nèi)給藥，但是也可以通過皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射來進行給藥。這些制劑優(yōu)選地是通過將所述的化合物與水進行混合，并使所得溶液無菌和與血液等滲來進行制備的。本發(fā)明可注射的組合物通常包含0.1至5％重量的活性化合物。
用于非腸道給藥的無菌組合物優(yōu)選地是水性或非水性溶液劑、混懸劑或乳劑。可以使用的溶劑或基質(zhì)有水、丙二醇、聚乙二醇和植物油，尤其是橄欖油、注射用有機酸酯，例如油酸乙酯、或其它適宜的有機溶劑。這些組合物還可以包含助劑，尤其是潤濕劑、用于調(diào)節(jié)等滲性的物質(zhì)、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。可以用多種方法來進行滅菌，例如可以通過無菌過濾、向所述的組合物中引入滅菌劑、輻射或加熱來進行滅菌。所述的組合物還可以被制備為在使用時被溶解于無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中的無菌固體組合物的形式。
適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選地為單劑量栓劑形式。這些制劑可以通過將式(I)的化合物與一種或多種常規(guī)固體載體，例如可可豆脂進行混合，然后將所得的混合物成型來進行制備。
適于局部應(yīng)用于皮膚上的藥物組合物優(yōu)選地為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。可以使用的載體有礦脂、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類以及兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞值拇嬖跐舛韧ǔ榻M合物的0.1至15％重量，例如0.5至2％。
還可以進行經(jīng)皮給藥。適于經(jīng)皮應(yīng)用的藥物組合物可以為適于與患者表皮長期緊密接觸的單貼劑形式。該類貼劑適宜地包含被溶解和/或分散于膠粘劑或分散于聚合物中的位于任選地被緩沖的水溶液中的活性成分。適宜的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選地為約3％至15％?；钚猿煞痔貏e是可以如例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的那樣通過電轉(zhuǎn)運或離子電滲療法來被釋放。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的中間體。用上述方法獲得的通式(XI)的中間體也是本發(fā)明的一方面。當式(I)化合物中的連接基X是單鍵，并且取代基Ar被R3至少單取代時，中間體(XI)尤其重要。
其中R1是氫、氟、氯、-CN、甲氧基、-OCF3或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R2是氫、氟、-CN、羥基、甲氧基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R8是C1-C3-烷氧基、-O-苯基、C1-C3-烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或苯基，
并且上面的苯基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、雜芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；Ar是芳基或雜芳基，其中這些芳基或雜芳基任選地被至少一個選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CH2-CH2-CH2、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2C(O)-NH-、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基和芳基的取代基所取代，并且，在這些取代基中，雜環(huán)基、芳基和雜芳基又可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；R”是COOH、-CHO或-SO2Cl；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；雜環(huán)基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元非芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；芳基是5至10-元芳族單-或二環(huán)。
優(yōu)選的式(XI)的化合物是如下化合物，其中R1是氫或C1-C3-烷基；R2是氫；Ar是苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中這些苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任選地被至少一個選自氟、氯、-CF3、-OCF3、-C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2NH-C(O)-、-CH2N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2和-SO2(C1-C3-烷基)的取代基所取代；R”是-COOH、-CHO或SO2Cl。
特別優(yōu)選的式(XI)的化合物是如下化合物，其中R1是氫或C1-C3-烷基；R2是氫；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中R”和四氫喹啉酮片段位于相對于彼此而言的間位上；R”是-CHO或-COOH。
實驗部分縮略詞表tBu 叔丁基dba 二亞芐基丙酮DCM 二氯甲烷DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺D6-DMSO 氘代二甲基亞砜eq. 摩爾當量MP 高度交聯(lián)的大孔聚苯乙烯NBS N-溴琥珀酰亞胺PdCl2(dppf) 氯化1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)PPA 丙膦酸酐RF 回流RT 室溫RP-HPLC 反相高效色譜法SCX 陽離子交換器(‘強陽離子交換器’)
TFFH 四甲基氟amindinium六氟磷酸鹽TFA 三氟乙酸TFH 四氫呋喃TMS 三甲基甲硅烷基TOTU O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽式II的鄰苯二甲酰亞胺的合成用化合物1來說明流程圖1的合成2-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙酸乙酯(化合物1) 將20.87g(0.141mol)鄰苯二甲酸酐與16.5g(0.141mol)氨基丙酸乙酯一起在一個敞口圓底燒瓶中在120℃下加熱5小時。向其中加入300ml環(huán)己烷，并將該混合物加熱至回流。從剩余的油狀物中輕輕倒出該熱環(huán)己烷溶液并將其完全濃縮。得到一種緩慢固化的粘稠油狀物(31g，收率為89％)。
MSm/z＝248(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝7.87(2H，m)；7.74(2H，m)；4.96(1H，q，J＝7.3Hz)；4.21(2H，m)；1.70(3H，d，J＝7.3Hz)；1.24(3H，t，J＝7.1Hz)。
4-羥基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮(化合物2)
將31.8g(129mmol)化合物1溶解于22ml無水甲醇中，在向其中加入15.2ml 28％甲醇鈉溶液(257mmol)后，將其加熱回流3小時。將該溶液濃縮并向殘余物中加入濃氨水溶液。在2小時后，將固體抽濾濾出并用冷水對其進行洗滌。得到14.1g(收率為63％)白色固體。
MSm/z＝176(M+1)1H-NMR(CD3OD)δ＝8.21(1H，d，J＝8.8Hz)；8.14(1H，d，J＝8.3Hz)；7.65(1H，m)；7.38(1H，m)；2.30(3H，s)。
3-甲基-2H-異喹啉-1-酮(化合物3) 將24.6g(140mm0l)4-羥基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮與9.13g(294mmol)紅磷一起在55％氫碘酸(130ml)中在160℃下加熱7天。將冷卻了的混合物傾倒到水中并用二氯甲烷對其進行萃取。得到10.2g(收率為46％)白色固體。
MSm/z＝160(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ10.55(1H，s)；8.37(1H，d，J＝8.1Hz)；7.62(1H，m)；7.43(2H，m)；6.31(1H，s)；2.37(3H，s)。
3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(化合物4)
將8.45g(53mmol)3-甲基-2H-異喹啉-1-酮溶解于80ml冰乙酸中，在加入168mg(0.74mmol)氧化鉑(IV)后，將其在5巴下在RT下氫化8小時。將該混懸液過濾，濃縮，將殘余物用甲醇重結(jié)晶。得到7.15g(83％)無色的油狀物。
MSm/z＝164(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ10.7(1H，s)；5.78(1H，s)；2.50(4H，m)；2.22(3H，s)；1.73(4H，m)。
5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(化合物5) 將60g(413mmol)2H-異喹啉-1-酮(＝異喹諾酮)溶解于1l冰乙酸中，在加入2.3g(10mmol)氧化鉑(IV)后，將其在3巴下在RT下氫化至轉(zhuǎn)化完全。在3天后需要更換催化劑并且將其再氫化5天。將該混懸液過濾，濃縮，加入甲苯，然后再次對其進行濃縮。將粗品用1.6l水重結(jié)晶。將長的針狀物濾出，將母液濃縮，干燥，在硅膠上進行分離。得到36.8g(60％)無色的油狀物。
MSm/z＝150(M+1)1H-NMR(D6-DMSO)δ＝11.20(1H，s)；7.08(1H，d，J＝6.8Hz)；5.90(1H，d，J＝6.8Hz)；2.47(2H，m)；2.30(2H，m)；1.64(4H，m)。
4-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(化合物6)
在0℃下，將7.15g(43.8mmol)化合物4溶解于50ml甲醇中，分批向其中一共加入7.4g(41.6mmol)N-溴琥珀酰亞胺。在使其在0℃下反應(yīng)3小時后，抽濾，將殘余物用少量冷水和二氯甲烷進行洗滌。得到8.9g(收率為84％)無色的溴化物。
MSm/z＝242/244(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝12.4(1H，s)；2.57(4H，m)；2.43(3H，s)；1.75(4H，m)。
4-溴-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(化合物7) 在5℃下，將32.4g(217mmol)四氫異喹啉酮(化合物5)溶解于300ml氯仿中，然后歷經(jīng)1小時，向其中滴加11.2ml(34.7g，217mmol)溶解于150ml氯仿中的溴。在冰上進行冷卻，同時將該混合物再攪拌1小時，然后用150ml飽和NaHCO3溶液對其進行中和，然后對其進行抽濾。將濾液的有機相用二氯甲烷進行萃取并將其濃縮。將殘余物與乙酸乙酯混合到，抽濾，將其與第一份殘余物一起在真空干燥烘箱中在45℃下進行干燥。得到47.7g(96％)無色的溴化物。
MSm/z＝228/230(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝9.50(1H，s)；8.03(1H，s)；2.28(2H，m)；2.18(2H，m)；1.85(4H，m)。
4-溴-1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉(化合物8) 將8.9g(36.8mmol)4-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮溶解于200ml氯仿中，并且在加入13.7g(49.6mmol)碳酸銀(I)和16.2ml(36.5g，257mmol)碘甲烷后，將其在50℃下攪拌3小時。將其在RT下再攪拌24小時后，將該混懸液用硅藻土過濾，濃縮，用硅膠色譜對其進行處理，用加入了2％乙酸乙酯的正庚烷進行洗脫。得到無色的油狀物(7.8g，收率為83％)。
MSm/z＝256/258(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝3.89(3H，s)，2.65(2H，m)；2.53(2H，m)；2.51(3H，s)；1.75(4H，m)。
4-溴-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉(化合物9) 將47.7g(209mmol)4-溴-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮溶解于1l氯仿中，在加入77.8g(282mmol)碳酸銀(I)和53.5ml(118.7g，836mmol)碘甲烷后，將其在50℃下攪拌3小時。在冷卻后，將該混合物用硅藻土過濾，濃縮，用硅膠色譜對其進行處理，用加入了2％乙酸乙酯的正庚烷進行洗脫。得到無色的油狀物(42.5g，收率為84％)。
MSm/z＝242/244(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.03(1H，s)；3.90(3H，s)；2.66(2H，m)；2.57(2H，m)；1.78(4H，m)。
1-甲氧基-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6，7，8-四氫異喹啉(化合物10) 在氬氣下，將128mg(0.5mmol)溴化物8、218μl(1.64mmol)三乙胺和83mg(0.65mmol)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷溶解于2ml二烷中，最后向其中加入19mg(0.027mmol)PdCl2(dppf)，將該混合物在微波中在90℃下攪拌60小時，然后將其在150℃下再攪拌2.5小時。將該混合物用水和乙酸乙酯進行稀釋，將有機相用水進行洗滌，濃縮，用硅膠進行純化。得到白色固體(100mg，收率為66％)。
MSm/z＝304(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝4.08(3H，s)；2.68(2H，m)；2.58(3H，s)；2.52(2H，m)；1.75(4H，m)；1.38(12H，s)。
1-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6，7，8-四氫異喹啉(化合物11)
在氬氣下，將8.0g(33m0l)溴化物9、14.4ml(109mmol)三乙胺和5.5g(42.9mmol)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷溶解于50ml二烷中，最后，向其中加入1.28g(1.75mmol)PdCl2(dppf)并將該混合物在90℃下攪拌18小時。將冷卻的混合物與水進行混合并將其用乙酸乙酯萃取兩次，將有機相干燥，濃縮，用硅膠色譜對其進行處理。得到白色固體(7.75g，收率為81％)。
MSm/z＝290(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝8.01(1H，s)；4.07(3H，s)；2.66(2H，m)；2.51(2H，m)；1.75(4H，m)；1.38(12H，s)。
對式VI的溴化物進行Hartwig-Buchwald氨基化，從而得到式VIII的化合物。
一般操作在氬氣下，將1當量溴化物(化合物8或9)、1.5當量苯胺和1.4當量NaOtBu引入到無水甲苯(2ml/mmol)中。將其在RT下攪拌10分鐘后，向其中加入0.05當量三(二亞芐基丙酮)二鈀和0.2當量二-叔丁基膦基聯(lián)苯，使該混合物在150℃下在微波(CEM Discover)中反應(yīng)60分鐘。將該反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯進行稀釋，將有機相分離出來，濃縮并用RP-HPLC對其進行純化。以三氟乙酸鹽的形式分離出基礎(chǔ)化合物。
3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物12)
將580mg(4.9mmol)95％純KOtBu引入到20ml無水甲苯中。在用氬氣排空和換氣三次后，向其中加入847mg(3.5mmol)4-溴-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉和868mg(5.25mmol)3-氨基苯甲酸乙酯。加入160mg(0.175mmol)三(二亞芐基)二鈀和209mg(0.7mmol)二-叔-丁基膦基聯(lián)苯，然后將其在100℃下加熱三小時。對于后處理而言，將該混合物濃縮，將殘余物在H2O和乙酸乙酯之間進行分配。進行相分離并將水相再萃取三次。將所合并的有機相再用H2O洗滌一次，用Na2SO4干燥并將其濃縮。再次用硅膠色譜對其進行純化(CH2Cl2/MeOH 99∶1)，得到640mg標題化合物。收率55％。
根據(jù)所述的一般操作來制備下面的化合物
通過用式VI的溴化物和式(OH)2B-Ar-R”的硼酸進行Suzuki偶聯(lián)來合成式X的化合物一般操作在氬氣下，將1當量溴化物(化合物8或9)、3.3當量碘化鉀、1.2當量硼酸引入到無水THF(3ml/1mmol)中。向其中加入0.05當量Pd2dba3和0.1當量三-叔丁基四氟硼酸鹽，將該混合物在60℃下攪拌15小時。在冷卻后，將其用飽和NaHCO3溶液進行中和并用乙酸乙酯萃取兩次，將有機相濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化。
1-甲氧基-3-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫異喹啉(化合物30) 根據(jù)所述的一般操作，由70mg溴化物8得到22mg(收率為31％)化合物30。
MSm/z＝260(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝7.37(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)；7.09(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)；6.79(1H，dd，3.4，1.1Hz)；3.96(3H，s)；2.58(2H，m)；2.40(2H，m)；2.24(3H，s)；1.70(4H，m)。
1-甲氧基-3-甲基-4-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氫異喹啉(化合物31)
根據(jù)所述的一般操作，由100mg溴化物8得到49mg(收率為49％)化合物31。
MSm/z＝260(M+1)。
5-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物32) 根據(jù)所述的一般操作，由4.32g(17.9mmol)溴化物9得到4.59g(收率為100％)化合物32。
MSm/z＝258(M+1)。
5-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物33) 根據(jù)所述的一般操作，由2.0g溴化物8得到1.86g(收率為79％)化合物33。
MSm/z＝272(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝9.65(1H，s)；7.34(1H，d，J＝3.4Hz)；6.49(1H，d，J＝3.4Hz)；3.96(3H，s)；2.57(2H，m)；2.46(2H，m)；2.30(3H，s)；1.71(4H，m)。
通過式VII的硼酸酯和式Br-Ar-R3的溴化物的Suzuki偶聯(lián)來合成式X的化合物以實施例的方式說明以下化合物的合成5-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基)煙酸(化合物34) 在氬氣下，將7.75g(26.8mmol)硼酸酯11、14.82g(107.2mmol)碳酸鉀和980g(1.34mmol)PdCl2(dPPf)引入到60ml無水DMF中，向其中加入7g(34.9mmol)5-溴煙酸。將該混合物在110℃下攪拌18小時，加入水，用2NHCl溶液將其pH調(diào)至4。用DCM萃取兩次，將有機相過濾并對其進行濃縮。將殘余物吸收于200ml DCM中，與活性碳混合并用硅藻土對其進行過濾。將濾液濃縮并將其在真空干燥烘箱中干燥過夜。得到7.4g(收率為97％)黑色結(jié)晶。
MSm/z＝285(M+1)通過甲氧基的去保護來進行化合物35-39(中間體)的合成5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物35)
將4.59g(17.8mmol)化合物32混懸于60ml乙腈中。加入3.26g(19.6mmol)KI和2.13g(19.6mmol)三甲基氯硅烷，然后將其在60℃下在氬氣下處理6小時。將該混合物完全濃縮并將殘余物用NaHCO3水溶液進行處理。然后，將剩余的殘余物用DCM萃取3次，將有機相干燥并對其進行濃縮。將殘余物溶解于100ml EtOH中并向其中加入Norit碳。對其進行過濾和濃縮。得到約1g標題化合物。通過用DCM進行萃取而從該碳殘余物上分離出另外的粗品并在硅膠上對其進行純化?？偸章?.38g(55％)白色固體。
MSm/z＝244(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝12.6(1H，s)；9.65(1H，s)；7.75(1H，s)；7.29(1H，d，J＝3.4Hz)；6.56(1H，d，J＝3.4Hz)；2.75(2H，m)；2.62(2H，m)；2.62(2H，m)；1.70(4H，m)。
5-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物36) 用與制備化合物35的方式相似的方式，在用RP-HPLC進行純化后，由660mg(2.43mmol)化合物33得到172mg(收率為27％)標題化合物。
MSm/z＝258(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝11.4(1H，br s)；9.65(1H，s)；7.35(1H，d，J＝3.4Hz)；6.58(1H，d，J＝3.4Hz)；2.61(2H，m)；2.43(2H，m)；2.35(3H，s)；1.72(4H，m)。
5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基)煙酸(化合物37) 將3.1g(28.5mmol)化合物34混懸于100ml乙腈中。加入4.73g(28.5mmol)KI和3.1g(28.5mmol)三甲基氯硅烷，然后將其在80℃下在氬氣下加熱2小時。將該混合物冷卻至RT，完全濃縮并將其吸收于5∶1的乙酸乙酯/MeOH中。將沉淀(4.78g)抽濾濾出并將其在真空烘箱中在45℃下干燥過夜。將母液濃縮，將殘余物用硅膠進行純化?？偸章?.64g(81％)米色固體。
MSm/z＝271(M+1)1H-NMR(D6-DMSO)δ＝11.7(1H，br s)；9.03(1H，d，J＝2.0Hz)；8.74(1H，d，J＝2.2Hz)；8.12(1H，t，J＝2.2Hz)；2.41(2H，m)；2.32(2H，m)；1.63(4H，m)。
3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物38) 將560mg(1.7mmol)3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物12)溶解于30ml氯仿中并在室溫下，向其中加入413mg(2.1mmol)碘化三甲基硅烷。然后，將該混合物加熱至回流直至LCMS表明其已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化。如果需要的話，再向其中加入一些碘化三甲基硅烷。對于后處理而言，將該混合物用H2O洗滌兩次，用Na2SO4干燥并對其進行濃縮。用硅膠色譜進行處理(CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到216mg標題化合物。收率40％。
MSm/z＝313(M+1)3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基氨基)苯甲酸(化合物39) 將180mg(0.58mmol)3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物38)引入到3ml乙醇中，并在室溫下，向其中加入3ml 2NKOH。在兩小時后，在真空下除去溶劑并將殘余物吸收于5ml H2O中，用2N HCl對其進行酸化。將所得的沉淀抽濾濾出并對其進行干燥。收率123mg(75％)。
MSm/z＝285(M+1)通過對式VIII和X的1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉去保護來進行式I的四氫-2H-異喹啉酮的合成。
一般操作在氬氣下，將2當量碘化鉀和2當量三甲基氯硅烷加入到式VIII和IX的1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉在無水乙腈(3-5ml/mmol)中的混合物中，將該混濁的混合物在60-80℃下加熱1-3小時。然后，將該混合物冷卻至RT并對其進行濃縮。將該粗品用RP-HPLC進行純化，以三氟乙酸鹽的形式分離出堿性化合物。
根據(jù)該一般方案來合成下面的實施例
4-(5-羥基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(實施例9)標題化合物是在5-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物36)的還原氨基化中以副產(chǎn)物的形式獲得的，并且通過RP-HPLC被分離出來。
MSm/z＝260(M+1)1H-NMR(D6-DMSO)δ＝11.52(1H，br s)；6.33(1H，d，J＝2.9Hz)；6.27(1H，d，J＝2.9Hz)；4.38(2H，s)；2.33(2H，m)；2.23(2H，m)；2.03(3H，s)；1.59(4H，m)。
下面的實施例10至19是根據(jù)實施例1至8來進行合成的。

通過將化合物39與胺偶聯(lián)來合成實施例20-24一般操作將38mg(0.13mmol)3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基氨基)苯甲酸引入到2ml DMF中并在室溫下向其中加入20μl(0.15mmol)三乙胺。在0℃下，向其中加入52mg(0.16mmol)TOTU并將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。將其在室溫下再攪拌30分鐘后，將該溶液加入到由在2ml DMF中的各種胺(0.15mmol)、20μl(0.15mmol)三乙胺組成的第二種溶液中并將其在室溫下攪拌至通過LCMS證實其已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化。對于后處理而言，除去溶劑并在硅膠上對其進行純化。
用所示的一般操作制備下面的化合物N-丁基-3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺(實施例20)在用硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH 95∶5)純化后，收率為31％。
Rt＝1.166分鐘1)；MS(M+H+)＝340.15；500MHz1H-NMR(DMSO-d6)[ppm]11.30，1H，s，NH；7.20-7.00，m，5H，4×芳族H，NH；6.62，dd，1H，芳族H；3.20，m，2H，CH2；2.33m，4H，2×CH2；1.62，m，2H，CH2；1.58，m，2H，CH2；1.46，m，2H，CH2，1.30，m，2H，CH2；0.88，t，3H，CH3。4-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(實施例21)在用硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH 95∶5)進行純化后，收率為74％。Rt＝1.052分鐘1)；MS(M+H+)＝338.15；500MHz1H-NMR(DMSO-d6)[ppm]11.30，1H，s，NH；7.22-7.05，m，3H，2×芳族H，NH；6.71，dd，1H，芳族H；6.63-6.55，m，2H，芳族H；3.08，m，4H，2×CH2；2.33，m，4H，2×CH2；1.90-1.73，m，4H，2×CH2；1.68-1.52，m，4H，2×CH2。
4-[3-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基]-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(實施例22)在用硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH 95∶5)進行純化后，收率為67％。
Rt＝0.839分鐘1)；MS(M+H+)＝407.25。
3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基氨基)-N(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺(實施例23)在用硅膠色譜(乙酸乙酯/MeOH 10∶1→4∶1)進行純化后，收率為63％。Rt＝1.03分鐘2)；MS(M+H+)＝389.11。
3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(實施例24)在用硅膠色譜(乙酸乙酯/MeOH 10∶1→MeOH)進行純化后，收率為66％。
Rt＝1.05分鐘2)；MS(M+H+)＝381.15。
LCMS法1)YMC J’sphere ODS H8020×2.4μm；0分鐘96％H2O(0.05％TFA)2.0分鐘-95％ACN；95％ACN至2.4分鐘；4％ACN 2.45分鐘；1ml/min；30℃。
2)Col YMC J’sphere 33×2.4μm；Grad ACN+0.05％TFAH2O+0.05％TFA5.95(0分鐘)至95∶5(3.4分鐘)至95∶5(4.4分鐘)；1ml/min；30℃。
通過將化合物37與胺偶聯(lián)來進行實施例25-49的合成一般操作將54mg(0.2mmol)5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基)煙酸、0.24mmol胺、0.02mmol 4-DMAP、0.8mmol N-甲基嗎啉和0.4mmol PPA(50％DMF溶液)在3ml無水DCM中在RT下進行混合并將其攪拌18小時。將該混合物用少量DCM進行稀釋并用飽和NaHCO3溶液對其進行洗滌，然后，將有機相濃縮并將殘余物用RP-HPLC進行純化。以三氟乙酸鹽的形式分離出堿性化合物。
根據(jù)該一般方案制備下面的實施例
4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮(實施例50)將2.18g(9.0mmol)化合物35與844mg(13.4mmol)NaCNBH4和55.3g(717mmol)乙酸銨一起溶解于160ml甲醇/THF(5/1)中并使其在RT下反應(yīng)18小時。將該黃色溶液完全濃縮并將殘余物用硅膠色譜進行純化，用乙酸乙酯/甲醇(1/1)進行洗脫。隨后，將分離出來的化合物(其仍然包含相對大量的鹽)用RP-HPLC色譜進行處理。分離出400mg標題化合物。
MSm/z＝245(M+1)通過用胺對化合物35和36進行還原氨基化來進行實施例51-79的合成一般操作將0.2mmol 5-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基)呋喃-2-醛或5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-基)呋喃-2-醛和0.24mmol胺溶解于2mlTHF中并在加入約0.5mmol MP三乙酰氧基硼氫化物后，將其在RT下振搖18小時。對該溶液進行過濾，將樹脂用THF洗滌兩次，每次使用4mlTHF，將整個有機相濃縮并用RP-HPLC對其進行純化。在冷凍干燥后，以三氟乙酸鹽的形式分離出這些化合物。
通過用羧酸對實施例50進行酰化來進行實施例80-84的合成一般操作將0.15mmol 4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮與0.15mmol酰氯或酸酐和0.375mmol三乙胺一起溶解于5ml DCM中并將其在0℃下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物與水混合并用DCM對其進行萃取，將有機相濃縮并用RP-HPLC對其進行純化。以三氟乙酸鹽的形式分離出實施例84。
根據(jù)該一般方案制備下面的化合物
通過將實施例50與磺酰氯進行反應(yīng)來進行實施例85-87的合成。
一般操作將0.15mmol 4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮與0.18mmol磺酰氯和0.375mmol碳酸鉀一起溶解于5ml DCM中并將其在RT下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物與水混合并用DCM對其進行萃取，將有機相濃縮并用RP-HPLC對其進行純化。以三氟乙酸鹽的形式分離出
藥理學(xué)研究PARP酶試驗通過將待測試的物質(zhì)與DNA-活化的、重組表達的和純化的PARP-1酶一起進行培養(yǎng)來測定半數(shù)最大抑制劑濃度。具體而言，將多種濃度的試驗物質(zhì)在50μl反應(yīng)溶液(其包含50mM Tris、5mM MgCl2、1mM DTT、200μM NAD、0.1mCi/ml氚-標記的NAD、0.1mg/ml DNA、0.1mg/ml組蛋白、2μg/ml重組表達的人PARP-1酶，pH＝8.0)中在室溫下培養(yǎng)1小時。通過加入150μl 20％三氯乙酸來終止該反應(yīng)并使被放射標記的蛋白組分沉淀。在將其在冰上培養(yǎng)10分鐘后，用玻璃纖維濾器將該被標記的不溶性組分分離出來，在用20％三氯乙酸洗滌三次后，通過輻射發(fā)光來測量由PARP-1酶所混入的放射性。認為用這些方式測得的混入速率是試驗物質(zhì)濃度的函數(shù)，從而半數(shù)最大抑制劑濃度(IC50)是將混入速率降低至可獲得的最大值(在不存在抑制劑的情況下進行的培養(yǎng))的一半時的試驗物質(zhì)濃度。
用這種方式測定下面化合物的IC-50值
用心臟肌原細胞(cardiomyoblasts)進行的ATP消耗試驗用ATP消耗試驗來確定試驗物質(zhì)在細胞中的活性。為此，將大鼠心肌細胞(H9c2細胞系)接種到96-孔板中(每孔40000個細胞，RPMI 1640；10％FCS)并將其在37℃和5％CO2下保持16小時。將這些細胞用PBS進行洗滌并將其在相同的條件下用多種濃度的試驗物質(zhì)在培養(yǎng)基中培養(yǎng)15分鐘。在加入300μM H2O2后，將這些細胞在37℃、5％CO2下再保持一小時并使其溶解，然后通過熒光素酶反應(yīng)來測定細胞的ATP含量。測定物質(zhì)的半數(shù)最大有效濃度(EC50)，其為細胞ATP含量達到可以在相同物質(zhì)的最大有效濃度下測得的值的一半時的濃度。
用多種底物濃度進行的酶抑制試驗用純化的人PARP-1酶在酶試驗中測定試驗物質(zhì)的表觀Ki值。具體而言，將多種濃度氚標記的底物NAD與相同濃度的試驗物質(zhì)在50μl反應(yīng)溶液(其包含50mM tris，5mM MgCl2，1mM DTT，0.1mg/ml DNA，0.1mg/ml組蛋白，2μg/ml重組表達的人PARP-1酶，pH＝8.0)中一起在室溫下培養(yǎng)10分鐘。通過加入150μl 20％三氯乙酸來終止該反應(yīng)并使被放射性標記的蛋白組分沉淀。在將其在冰上培養(yǎng)10分鐘后，用玻璃纖維濾器分離出被標記的不溶性組分，將其用20％三氯乙酸洗滌三次后，通過輻射發(fā)光來測量由PARP-1酶所混入的放射性。用這種方式測得的混入速率被評估為是底物NAD濃度的函數(shù)，假定抑制機理是純競爭性的，從而根據(jù)Michaelis-Menten動力學(xué)得到表觀Ki值。
用這種方式測定所選擇的下面所有化合物的EC-50值和表觀Ki值
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其生理學(xué)耐受的鹽， 其中的含義為X是單鍵、O、S、NH或N(C1-C3-烷基)；R1是氫、氟、氯、-CN、甲氧基、-OCF3或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R2是氫、氟、-CN、羥基、甲氧基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R3是-(C1-C3-烷基)-NR4R5、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(H)＝N-OR9、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-(C1-C3-烷基)-NHC(O)R6、-NHSO2R6、-(C1-C3-烷基)-NHSO2R6或-CH(OH)R7；R4和R5彼此獨立地選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述的取代基選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且這些取代基中的芳基、雜芳基和雜環(huán)基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、雜芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；或R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成未被取代或至少被單取代的雜環(huán)基；其中所述的取代基選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且，在這些取代基中，芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以被氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R6是未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-雜芳基、-O-芳基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且這些取代基中的芳基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R7選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基和雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)；R8是C1-C3-烷氧基、-O-苯基、C1-C3-烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或苯基，并且上面的苯基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、雜芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；R9選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基和苯基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且，在這些取代基中，芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以被氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；Ar是未被取代或至少被單取代的芳基或雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和R3，并且，在這些取代基中，雜環(huán)基、芳基和雜芳基又可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；芳基是5至10-元芳族單-或二環(huán)；雜環(huán)基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元非芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；前提是當X是單鍵時，Ar不是未被取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)耐受的鹽，其中通式(I)中的含義為X是單鍵、NH或N(C1-C3-烷基)；R1是氫或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R2是氫、氟、-OCF3、羥基、甲氧基、-NH2或C1-C3-烷基；R3是-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-CH2-NHC(O)R6、-CH2-NHSO2R6或-CH(OH)R7；R4和R5彼此獨立地選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、2，3-二氫化茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、嘧啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；或R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成未被取代或至少被單取代的雜環(huán)基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟或C1-C3-烷基至少單取代；R6是未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基或雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-雜芳基、苯基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2和雜環(huán)基，并且這些取代基的苯基、雜芳基和雜環(huán)基片段又可以被氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R7選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基和吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；Ar是未被取代或至少被單取代的苯基或雜芳基，其中所述的取代基選自氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基和R3；并且，在這些取代基中，雜環(huán)基和雜芳基又可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；雜芳基是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、三唑基、噻唑基、異唑基、吡咯基、吡嗪基、唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；雜環(huán)基是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異唑基、哌嗪基或四氫呋喃基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其生理學(xué)耐受的鹽，其中通式(I)中的含義為X是單鍵、NH或N(C1-C3-烷基)；R1是氫或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R2是氫、氟、-OCF3、羥基、甲氧基、-NH2或C1-C3-烷基；R3是-CH2-NR4R5、-SO2-NR4R5、-C(O)NR4R5、-CH2-NHC(O)R6、-CH2NHSO2R6或-CH(OH)R7；R4和R5彼此獨立地選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、2，3-二氫化茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或N(C1-C3-烷基)2至少單取代；或R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成未被取代或至少被單取代的雜環(huán)基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，并且這些取代基中的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟或C1-C3-烷基至少單取代；R6是CF3或未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、吡啶基、呋喃基或苯基，其中所述的取代基選自氟、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和-O-吡啶基；R7選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基和吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；Ar是未被取代或至少被單取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)和R3；雜芳基是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、三唑基、噻唑基，異唑基、吡咯基、吡嗪基、唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；雜環(huán)基是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異唑基、哌嗪基或四氫呋喃基。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)耐受的鹽，其中通式(I)中的含義為X是單鍵、NH或N(C1-C3-烷基)；R1是氫或C1-C3-烷基；R2是氫；R3是-CH2-NR4R5、-CH2-NHC(O)R6、-CH2-NHSO2R6、-C(O)NR4R5或-CH(OH)R7；R4選自氫、未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、2，3-二氫化茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；并且R5是氫；或者R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成未被取代或至少被單取代的雜環(huán)基，其中所述的取代基選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，并且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段又可以被氟或C1-C3-烷基至少單取代；R6是CF3或未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、吡啶基、呋喃基或苯基，其中所述的取代基選自氟、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和-O-吡啶基；R7選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基、苯基和吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、溴、羥基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；Ar是被單取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、-CF3、-OCF3、-C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)和R3；并且取代基和X彼此相對而言位于間位上；雜芳基是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異唑基、吡咯基、吡嗪基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；雜環(huán)基是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異唑基、哌嗪基或四氫呋喃基。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)耐受的鹽，其中通式(I)中的含義為X是單鍵或NH；R1是氫或C1-C3-烷基；R2是氫；R3是-CH2-NR4R5、-C(O)NR4R5或-CH(OH)R7；R4選自氫；未被取代或至少被單取代的C1-C10-烷基、環(huán)己烯基、2，3-二氫化茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中所述的取代基選自氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未被取代或至少被單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基，異唑基和二氫異唑基，其取代基又選自氟、氯、氧代、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-N(CH3)2；并且R5是氫；或者R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成選自下列的基團未被取代或至少被單取代的哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基，其中所述的取代基選自氟、-C(O)(C1-C3-烷基)、氧代、C1-C3-烷基、羥基、未被取代或至少被氟或C1-C3-烷基單取代的苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和吡咯烷基；R7是氫；Ar是被單取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、-CF3、-OCF3、-C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)和R3；并且取代基和X彼此相對而言位于間位上。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)耐受的鹽，其中通式(I)中的含義為X是單鍵或NH；R1是氫或C1-C3-烷基；R2是氫；R3是-CH2-NR4R5；R4是未被取代或至少被單取代的C1-C6-烷基，其中所述的取代基選自-N(CH3)2、羥基、未被取代或至少被單取代的苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基和吡咯烷基，其取代基又選自-NHC(O)CH3、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2和-C(O)NH2；并且R5是氫；或者R4和R5和與之相結(jié)合的氮原子一起形成選自下列的基團未被取代或至少被單取代的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，其中所述的取代基選自C1-C3-烷基、羥基和吡咯烷基；Ar是被單取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述的取代基選自氟、氯、-OCF3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3、羥基、-N(CH3)2、乙氧基、-SO2CH3和R3；并且取代基和X彼此相對而言位于間位上。
7.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)耐受的鹽，其選自4-(3-甲磺?；交被?-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(3-乙?；交被?-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、3-甲基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-[5-(3-羥基吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-{5-[(2-二甲基氨基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-{5-[(2-羥基-2-苯基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-甲基哌嗪-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮和4-(5-羥基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-2H-異喹啉-1-酮。
8.用作藥物的如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽在制備作為PARP抑制劑的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療選自下列的疾病的藥物中的用途由由于壞死或細胞凋亡所造成的細胞損傷或細胞死亡所導(dǎo)致的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或病癥、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、中風、再灌注損傷、神經(jīng)紊亂和神經(jīng)變性病癥、血管中風、心血管病癥、心肌梗塞、心肌缺血、實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化(MS)、與心臟手術(shù)有關(guān)的局部缺血、老年性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、癌癥、具有隨后的復(fù)制性衰老的骨骼肌的變性性病癥、糖尿病和糖尿病性心肌病。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述的疾病選自腦缺血、再灌注損傷、心血管病癥、心肌梗塞、心肌缺血和與心臟手術(shù)有關(guān)的局部缺血。
12.如權(quán)利要求10或11所述的用途，其中所述的疾病是心肌梗塞。
13.包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽和生理學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為丸劑、片劑、包衣片、可吮吸片、顆粒劑、膠囊劑、硬或軟明膠膠囊劑、水溶液、醇溶液、油溶液、糖漿劑、乳劑、混懸液、栓劑、軟錠劑、用于注射或輸注的溶液、軟膏劑、酊劑、乳膏劑、洗劑、撲粉、噴霧劑、經(jīng)皮治療系統(tǒng)、鼻噴霧劑、氣霧劑、氣霧劑混合物、微囊、植入劑、棒劑或貼劑形式。
15.制備如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的式(I)化合物的方法，前提是在式(I)中X是單鍵并且取代基Ar被R3至少單取代(式Ib)， a)將式(X)的化合物與適宜的試劑進行反應(yīng)，消除甲基，得到式(XI)的化合物，和b)將式(XI)的化合物1.當R”是-CHO并且R3是-CH2-NR4R5時，與適宜的胺在還原劑的存在下進行反應(yīng)，或者2.當R”是-CHO并且R3是-CH2OH時，與適宜的還原劑進行反應(yīng)，或者3.當R”是-CHO并且R3是-CH2NHC(O)R6或-CH2NHSO2R6時，通過還原氨基化與乙酸銨進行反應(yīng)，隨后將其與適宜的酰氯、適宜的酸或適宜的磺酰氯進行偶聯(lián)反應(yīng)，或者4.當R”是-COOH并且R3是-C(O)NR4R5時，將其與適宜的胺在縮合劑的存在下進行反應(yīng)。
16.式(XI)的化合物， 其中R1是氫、氟、氯、-CN、甲氧基、-OCF3或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R2是氫、氟、-CN、羥基、甲氧基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或任選地被羥基、氯、甲氧基或一、二或三個氟原子所取代的C1-C3-烷基；R8是C1-C3-烷氧基、-O-苯基、C1-C3-烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或苯基，并且上面的苯基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、雜芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少單取代；Ar是芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被至少一個選自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CH2-CH2-CH2、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2C(O)-NH-、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基和芳基的取代基所取代，并且，在這些取代基中，雜環(huán)基、芳基和雜芳基又可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；R”是-COOH、-CHO或-SO2Cl；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；雜環(huán)基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至10-元非芳族單-或二環(huán)雜環(huán)；芳基是5至10-元芳族單-或二環(huán)。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中通式(XI)中的含義為R1是氫或C1-C3-烷基；R2是氫；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中R”和四氫喹啉酮片段位于彼此相對而言的間位上；R2是-CHO或-COOH。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中取代基R1、R2、Ar和X的定義如說明書中所述的通式(I)的化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法以及其作為藥物的用途。本發(fā)明的化合物是聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。
文檔編號C07D417/14GK1968929SQ200580020124
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月16日
發(fā)明者S·波伊克特, S·居斯雷根, A·霍夫邁斯特, H·施羅伊德, U·施萬 申請人:塞諾菲·安萬特德國有限公司