N’-取代苯亞甲基-1,2,3,4-四氫喹啉基-1-(硫代)酰肼類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于病原菌控制技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及N' -取代苯亞甲基_1，2, 3, 4-四氫喹 啉基-1-(硫代）酰肼類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 人口數(shù)量的不斷增長(zhǎng)迫切需要更多的糧食供給，而減少因病、蟲、草害引起的糧食 作物減產(chǎn)是提高糧食產(chǎn)量較為有效的手段。要達(dá)到此目的，目前最有效的方法是化學(xué)農(nóng)藥 的使用。然而，農(nóng)藥的大范圍使用，不可避免地產(chǎn)生了抗藥性及生態(tài)環(huán)境污染等一系列問(wèn) 題。因此，亟待開(kāi)發(fā)高效、廣譜、環(huán)境友好的新型綠色農(nóng)藥來(lái)替代現(xiàn)有農(nóng)藥品種。
[0003] 四氫喹啉廣泛存在于天然植物中，其衍生物具有多重生物活性。2000年Urbina J.M.等人（Bioorg.Med.Chem. 2000, 8, 691)報(bào)道了四氫喹啉衍生物具有抑制真菌幾丁質(zhì)合 成酶的活性，2015年LiuY.M.等人（Eur.J.Med.Chem. 2015,89,320)報(bào)道了抗腫瘤活性， 2014 年KellerP.A?等人（ACSMed.Chem.Lett. ,2014, 5, 496)報(bào)道了抗寄生蟲活性。2014 年KitamuraS?等人（Bioorg.Med.Chem.Lett.，2014, 24, 1715)報(bào)道了該衍生物可作為蟲兌 皮激素激動(dòng)劑來(lái)使用等。
[0004] 苯甲醛為苦扁桃油提取物中的主要成分，在杏、櫻桃、月桂的樹(shù)葉中也可提取得 至IJ。在數(shù)量上苯甲醛是世界第二大香料，并廣泛應(yīng)用于食品、飲料、醫(yī)藥、化妝品等行業(yè)（精 細(xì)化工，2014, 31，202 ;中國(guó)食品添加劑，2014, 2, 153)。本發(fā)明人前期工作中，合成了一系 列取代苯甲醛縮氨基（硫）脲類化合物，發(fā)現(xiàn)其對(duì)小菜蛾酪氨酸酶有較好的抑制作用（農(nóng) 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010, 12, 264)。為了發(fā)現(xiàn)作用譜更加廣泛的新農(nóng)藥化合物，發(fā)明人將具有優(yōu)良生 物活性的1，2, 3, 4-四氫喹啉片段引入到取代苯甲醛縮氨基（硫）脲類化合物中，得到式I 所示的一類結(jié)構(gòu)新穎的N' -取代苯亞甲基-1，2, 3, 4-四氫喹啉基-1-(硫代）酰肼類化合 物，并發(fā)現(xiàn)它們具有良好的防治植物病原菌的作用。目前尚沒(méi)有將具有優(yōu)良生物活性的天 然產(chǎn)物活性片段1，2, 3, 4-四氫喹啉引入到其骨架結(jié)構(gòu)中的報(bào)道，為此，本發(fā)明公開(kāi)了一類 結(jié)構(gòu)新穎的N' -取代苯亞甲基-1，2, 3, 4-四氫喹啉基-1-(硫代）酰肼類化合物及其制備 方法和作為農(nóng)用殺菌劑的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供N' -取代苯亞甲基-1，2, 3, 4-四氫喹啉基_1-(硫代）酰肼 類化合物及其制備方法和作為農(nóng)用殺菌劑的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明所述的N' -取代苯亞甲基-1，2, 3, 4-四氫喹啉基_1-(硫代）酰肼類化合 物是指具有如式I所示結(jié)構(gòu)的化合物：
[0007]
[0008] 其中：R為氫，C「C4烷基，C「C4烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，苯氧基， 或芐氧基；R的取代方式為單取代、雙取代或多取代；X為氧或硫。
[0009] 優(yōu)選地，R為氫，甲基，異丙基，叔丁基，甲氧基，羥基，氟、氯、溴，三氟甲基，氰基，硝 基，苯氧基，或節(jié)氧基。
[0010] 式I化合物按如下方法制備：
[0011]
[0012] 在適宜的溫度下，將式II所示化合物（X為氧或硫）和式III所示化合物添加到 有機(jī)溶劑中，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式I所示化合物。
[0013] 所述有機(jī)溶劑為醇類，包括甲醇、乙醇、正丙醇等，優(yōu)選乙醇。
[0014] 進(jìn)一步地，進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為0~90°C，反應(yīng)時(shí)間為5~60分鐘；式II 所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1. 0 : (1. 0~1. 2)。
[0015] 通式II化合物參考如下文獻(xiàn)進(jìn)行合成：W02012083953A1 ; Metallomics, 2010, 2, 694 ;US20100015140A1 ;W02009079797A1。
[0016] 上述制備方法操作簡(jiǎn)單、原料易得、不產(chǎn)生有害副產(chǎn)物。
[0017] 本發(fā)明還提供了所述化合物在植物保護(hù)中的應(yīng)用。
[0018] 以及所述化合物作為殺菌劑在防治對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成危害的植物病原菌方面的應(yīng) 用。
[0019] 優(yōu)選地，所述植物病原菌為蘋果腐爛病菌、水稻紋枯病菌或小麥全蝕病菌。
[0020] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明將具有優(yōu)良生物活性的1，2, 3, 4-四氫喹啉片段引 入到取代苯甲醛縮氨基（硫）脲類化合物中，所得到的N' -取代苯亞甲基-1，2, 3, 4-四氫 喹啉基-1-(硫代）酰肼類化合物結(jié)構(gòu)新穎，且具有廣譜的殺菌活性，尤其對(duì)蘋果腐爛病菌、 水稻紋枯病菌、小麥全蝕病菌具有明顯的抑制效果。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下結(jié)合具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。所述 方法，如無(wú)特別說(shuō)明，均為常規(guī)方法。所述材料，如無(wú)特別說(shuō)明，均能從公開(kāi)商業(yè)途徑獲得。
[0022] 化合物N' -苯基亞甲基-1，2, 3, 4-四氫喹啉基-1-酰肼（1-01)的制備
[0023]
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 25mL單口瓶中加入0?96g(5mmol) 1，2, 3, 4-四氫喹啉基-1-甲酰肼， 0. 58g(5. 5mmol)苯甲醛，10mL無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完成后，抽濾，乙醇洗滌， 得0. 94g白色固體，收率67. 2%。該白色固體產(chǎn)物的外觀和熔點(diǎn)見(jiàn)表l/HNMR譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表 2〇
[0026] 實(shí)施例2
[0027] 25mL單口瓶中加入0?96g(5mmol) 1，2, 3,4-四氫喹啉基-1-甲酰肼，0?63g(6mmol) 苯甲醛，10mL無(wú)水甲醇，0°C下攪拌60分鐘。反應(yīng)完成后，抽濾，甲醇洗滌，得0.84g白色固 體，收率59. 7%。該白色固體產(chǎn)物的外觀和熔點(diǎn)見(jiàn)表1，4NMR譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。
[0028] 按照與上述制備化合物1-01相同的方法，僅將式III中的R用各取代基進(jìn)行替 換，與式II所示化合物反應(yīng)即可得相應(yīng)產(chǎn)物1-02~1-30,化合物的外觀、熔點(diǎn)及收率列于 表1中，1HNMR譜數(shù)據(jù)列于表2中。
[0029] 化合物N' -(3-甲基苯亞甲基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉基-1-硫代甲酰肼（1-31)的 制備
[00301
[0031] 實(shí)施例3
[0032] 25mL單口瓶中，加入0.41g(2mmol) 1，2, 3, 4-四氫喹啉基-1-硫代甲酰肼， 0. 26g(2. 2mmol) 3-甲基苯甲醛，5mL無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完成后，抽濾，乙醇 洗滌，得0. 39g黃色固體，收率62. 9%。該產(chǎn)物的外觀和熔點(diǎn)見(jiàn)表1，4NMR譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。
[0033] 實(shí)施例4
[0034] 25mL單口瓶中，加入0?41g(2mmol) 1，2, 3, 4-四氫喹啉基-1-硫代甲酰肼， 0. 24g(2mmol)3-甲基苯甲醛，5mL無(wú)水正丙醇，90°C下攪拌5分鐘。反應(yīng)完成后，抽濾，正丙 醇洗滌，得〇. 37g黃色固體，收率60. 0%。該產(chǎn)物的外觀和熔點(diǎn)見(jiàn)表1，4NMR譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表 2〇
[0035] 按照與上述制備化合物1-31相同的方法，僅將式III中的R由3-甲基相應(yīng)取代 進(jìn)行替換，與式II所示化合物反應(yīng)即可得相應(yīng)產(chǎn)物1-32~1-49,化合物的外觀、熔點(diǎn)及收 率列于表1中，1HNMR譜數(shù)據(jù)列于表2中。
[0036] 表1式I化合物的外觀、熔點(diǎn)和收率
[0037]


LUUH"v3」


[0045]
[0046]
[0047] 實(shí)施例5 :式I化合物對(duì)7種植物病原菌的抑制活性
[0048] 式I化合物殺菌活性測(cè)定采用菌絲生長(zhǎng)速率法進(jìn)行。供試菌種為蘋果腐爛病菌、 水稻紋枯病菌、水稻惡苗病菌、油菜菌核病菌、小麥全蝕病菌、辣椒炭疽病菌和玉米小斑病 菌。
[0049] 分別稱取式I化合物或氟酰胺原藥，用二甲基亞砜配制成濃度為10000mg/L的母 液，分別用移槍吸取上述制備好的l〇〇〇〇mg/L的母液，加入到已滅菌、冷卻的馬鈴薯葡萄糖 瓊脂（PDA)培養(yǎng)基中，混勻后，制備成50mg/L帶藥培養(yǎng)基，倒入直徑為9cm的培養(yǎng)皿中，每 皿15mL，每個(gè)藥劑4次重復(fù)。待皿中帶藥培養(yǎng)基冷凝后，制成帶藥PDA平板。設(shè)二甲基亞砜 為溶劑空白對(duì)照。將培養(yǎng)好的病原菌平板，沿菌落邊緣用打孔器制備成直徑0. 7cm的菌餅， 分別接種于帶藥和空白對(duì)照PDA平板中，置于25°C培養(yǎng)箱中黑暗培養(yǎng)。等空白對(duì)照PDA平 板中菌落充分生長(zhǎng)后，以十字交叉法測(cè)量各處理的菌落直徑，取其平均值。
[0050] 用以下公式計(jì)算菌絲生長(zhǎng)抑制率：
[0051]
[0052] 化合物離體殺菌活性數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。
[0053] 表3式I化合物的離體殺菌活性結(jié)果（抑制率％ )
[0054]
[0055]
[0056]
[0057] 從表3可以看出，本發(fā)明提供的式I化合物對(duì)所測(cè)試的7種植物病原菌均具有一 定的抑制活性。其中，多個(gè)化合物對(duì)水稻紋枯病菌、蘋果腐爛病菌和小麥全蝕病菌的抑制率 超過(guò)80%?；衔?-39對(duì)水稻紋枯病菌的抑制率為90%;化合物1-17、1-20、1-21、1-25、 1-28和1-30對(duì)蘋果腐爛病菌的抑制率（均超過(guò)95% )高于對(duì)照藥劑氟酰胺（72% );化合 物1-31、1-36、1-37、1-38、1-40和1-45對(duì)小麥全蝕病菌的抑制率（均為100% )與對(duì)照藥 劑氟酰胺（100% )水平相當(dāng)。
[0058] 表3數(shù)據(jù)表明，式I化合物對(duì)水稻紋枯病菌、蘋果腐爛病菌和小麥全蝕病菌具有較 好的抑制作用，可以作為殺菌劑用于上述植物病原菌的防治。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示化合物其中：R為氫，C1-C4烷基，Ci-C4烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，苯氧基，或芐 氧基； R的取代方式為單取代、雙取代或多取代； X為氧或硫。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R為氫，甲基，異丙基，叔丁基，甲氧基， 羥基，氟、氯、溴，三氟甲基，氰基，硝基，苯氧基，或芐氧基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的式I所示化合物的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟：將式II所示化合物和式III所示化合物添加到有機(jī)溶劑中，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式 I所示化合物其中：R為氫，C1-C4烷基，Ci-C4烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，苯氧基，或芐 氧基； R的取代方式為單取代、雙取代或多取代； X為氧或硫。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為醇類，包括甲醇、乙 醇、正丙醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)溫度為O~90°C，反應(yīng) 時(shí)間為5-60分鐘；式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為I.O:(I.O~1. 2)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的化合物在植物保護(hù)中的應(yīng)用。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述化合物作為殺菌劑在防治對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成危害的植 物病原菌方面的應(yīng)用。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述植物病原菌為蘋果腐爛病菌、水稻紋 枯病菌或小麥全蝕病菌。
【專利摘要】本發(fā)明屬于病原菌控制技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及N’-取代苯亞甲基-1,2,3,4-四氫喹啉基-1-(硫代)酰肼類化合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明將具有優(yōu)良生物活性的1,2,3,4-四氫喹啉片段引入到取代苯甲醛縮氨基(硫)脲類化合物中，得到一類結(jié)構(gòu)新穎的N’-取代苯亞甲基-1,2,3,4-四氫喹啉基-1-(硫代)酰肼類化合物。所述化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：本發(fā)明所述制備方法操作簡(jiǎn)單、原料易得、不產(chǎn)生有害副產(chǎn)物。所述化合物具有廣譜的殺菌活性，尤其對(duì)蘋果腐爛病菌、水稻紋枯病菌、小麥全蝕病菌具有明顯的抑制效果，可以作為殺菌劑用于上述植物病害的防治。
【IPC分類】A01P3/00, C07D215/08, A01N47/34
【公開(kāi)號(hào)】CN105037263
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510434634
【發(fā)明人】凌云, 雷鵬, 楊新玲, 徐焱, 張學(xué)博, 張小河, 徐高飛
【申請(qǐng)人】中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年7月22日