專利名稱：一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療呼吸道、食道、泌尿道深部真菌感染的藥物及其制備方法，具體來說是福司氟康唑的水合物及其制備方法。
福司氟康唑的水合物比其非水合物有更好的穩(wěn)定性，有更高的生物利用度和更好的藥效。福司氟康唑的水合物可以制備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥制劑。
輝瑞中央研究院在中國申請的專利(CN1085213C)公開了福司氟康唑及其制備方法，但由于福司氟康唑吸濕性強，其吸水后穩(wěn)定性大幅度下降，影響其臨床應(yīng)用。此外，公開的制備方法存在著一些缺陷，例如在福司氟康唑的合成過程中采用柱層析，從而影響其規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決福司氟康唑的穩(wěn)定性及規(guī)?；a(chǎn)問題。
本發(fā)明制備的福司氟康唑的水合物，該水合物不僅易吸收、純度高、穩(wěn)定性好，并且易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
福司氟康唑水合物組成及性質(zhì)見下表。
表福司氟康唑的結(jié)晶水?dāng)?shù)和結(jié)晶水解離溫度 結(jié)晶水含量和結(jié)晶水解離溫度由PERKIN-ELMER Thermal Analysis System儀器測定。
福司氟康唑水合物可在有水介質(zhì)的合成過程中生成。制備福司氟康唑水合物的方法是在干燥的反應(yīng)容器中，氮氣保護下，加入二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)、三乙胺，室溫攪拌，用冰水冷卻至10℃以下，緩慢滴加三氯氧磷，滴畢，保溫反應(yīng)30分鐘～2小時，再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)溶液，室溫反應(yīng)，TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng)，冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10％碳酸鈉溶液中中和，分出有機相，水相萃取，合并有機相，用水洗滌三次。在上述溶液中加入適量純凈水，用稀鹽酸調(diào)pH＝2～3，然后升高溫度至25～70℃反應(yīng)，TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入適量無水乙醇共沸，將濃縮好的產(chǎn)物用50％的熱乙醇(丙酮)溶解，過濾，濾液冷卻析晶，過濾，40℃～50℃真空干燥4h～10h，得福司氟康唑水合物。
本發(fā)明的福司氟康唑水合物可以以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。由于該藥物系現(xiàn)有藥物福司氟康唑的水合物，因此福司氟康唑適用的病癥，本發(fā)明均能適用，且效果更好。
本發(fā)明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。
具體實施例方式實施例1福司氟康唑一水合物及其制備方法在干燥的反應(yīng)容器中，氮氣保護下，加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g，室溫攪拌，用冰水冷卻至10℃以下，緩慢滴加三氯氧磷11ml，滴畢，保溫反應(yīng)1小時，再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液，室溫反應(yīng)，TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng)，冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10％碳酸鈉溶液中中和，分出有機相，水相萃取，合并有機相，用水洗滌三次。
上述溶液中加入適量純凈水，用稀鹽酸調(diào)pH＝2～3，然后升高溫度至50℃反應(yīng)，TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入500ml無水乙醇共沸，將濃縮好的產(chǎn)物用50％的熱乙醇(400ml)溶解，過濾，濾液冷卻析晶，過濾，40℃真空干燥6h，得福司氟康唑水合物(含1個結(jié)晶水)8.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·H2O理論值C 38.61％H 3.71％F 9.41％N 20.79％O 19.80％P7.67％；實測值C 38.73％H 3.79％F 9.36％N 20.71％O 19.84％P 7.69％)
實施例2福司氟康唑半水合物及共制備方法在干燥的反應(yīng)容器中，氮氣保護下，加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g，室溫攪拌，用冰水冷卻至10℃以下，緩慢滴加三氯氧磷11ml，滴畢，保溫反應(yīng)30分鐘，再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液，室溫反應(yīng)，TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng)，冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10％碳酸鈉溶液中中和，分出有機相，水相萃取，合并有機相，用水洗滌三次。
上述溶液中加入適量純凈水，用稀鹽酸調(diào)pH＝2～3，然后升高溫度至50℃反應(yīng)，TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入500ml無水乙醇共沸，將濃縮好的產(chǎn)物用50％的熱丙酮(400ml)溶解，過濾，濾液冷卻析晶，過濾，50℃真空干燥4h，得福司氟康唑水合物(含1/2個結(jié)晶水)7.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·1/2H2O理論值C 39.29％H 4.03％F 9.57％N 21.16％O18.14％P 7.81％；實測值C 39.61％H 4.07％F 9.78％N 20.98％O 18.46％P7.84％)實施例3福司氟康唑水合物片的制備方法處方

制成1000片制法配制4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取10g淀粉置105℃干燥5小時備用。稱取20g淀粉和處方量的福司氟康唑水合物、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50～60℃干燥至顆粒中的水份3％左右。過20目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105℃干燥5小時)、硬酯酸鎂，終混，測中間體含量，定片重；壓片。
實施例4福司氟康唑水合物氯化鈉注射液的制備處方

制成10000ml制法稱取處方量的福司氟康唑水合物和氯化鈉，加注射用水10L，攪拌，用0.1％氫氧化鈉調(diào)pH＝7.5；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，115℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得福司氟康唑水合物氯化鈉注射液。
實施例5福司氟康唑水合物注射液的制備處方


制成1000ml制法稱取處方量的福司氟康唑水合物和丙二醇，加注射用水500ml，攪拌，溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得福司氟康唑水合物注射液。
權(quán)利要求
1.一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物，所述福司氟康唑水合物分子結(jié)構(gòu)式為 其中n＝1/2，1，3/2，2，3，4。
2.福司氟康唑水合物可在有水介質(zhì)的合成過程中生成。制備福司氟康唑水合物的方法是在干燥的反應(yīng)容器中，氮氣保護下，加入二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)、三乙胺，室溫攪拌，用冰水冷卻至10℃以下，緩慢滴加三氯氧磷，滴畢，保溫反應(yīng)30分鐘～2小時，再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)溶液，室溫反應(yīng)，TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng)，冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10％碳酸鈉溶液中中和，分出有機相，水相萃取，合并有機相，用水洗滌三次。在上述溶液中加入適量純凈水，用稀鹽酸調(diào)pH＝2～3，然后升高溫度至25～70℃反應(yīng)，TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入適量無水乙醇共沸，將濃縮好的產(chǎn)物用50％的熱乙醇(丙酮)溶解，過濾，濾液冷卻析晶，過濾，40℃～50℃真空干燥4h～10h，得福司氟康唑水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制備方法。福司氟康唑水合物與福司氟康唑相比，不僅易吸收、且有更好的穩(wěn)定性，更高的生物利用度，從而有更好的藥效，本發(fā)明易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明可以制備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥制劑等。本發(fā)明的用途與現(xiàn)有藥物福司氟康唑一樣，常用于治療呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。
文檔編號C07D249/00GK1789270SQ200510124560
公開日2006年6月21日 申請日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日
發(fā)明者蘇紅軍 申請人:西安新安醫(yī)藥科技有限公司