亚洲狠狠干,亚洲国产福利精品一区二区,国产八区,激情文学亚洲色图

一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制備方法

文檔序號:3532730閱讀:485來源:國知局
專利名稱:一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種治療呼吸道、食道、泌尿道深部真菌感染的藥物及其制備方法,具體來說是福司氟康唑的水合物及其制備方法。
福司氟康唑的水合物比其非水合物有更好的穩(wěn)定性,有更高的生物利用度和更好的藥效。福司氟康唑的水合物可以制備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥制劑。
輝瑞中央研究院在中國申請的專利(CN1085213C)公開了福司氟康唑及其制備方法,但由于福司氟康唑吸濕性強,其吸水后穩(wěn)定性大幅度下降,影響其臨床應(yīng)用。此外,公開的制備方法存在著一些缺陷,例如在福司氟康唑的合成過程中采用柱層析,從而影響其規(guī)?;a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決福司氟康唑的穩(wěn)定性及規(guī)?;a(chǎn)問題。
本發(fā)明制備的福司氟康唑的水合物,該水合物不僅易吸收、純度高、穩(wěn)定性好,并且易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
福司氟康唑水合物組成及性質(zhì)見下表。
表福司氟康唑的結(jié)晶水?dāng)?shù)和結(jié)晶水解離溫度 結(jié)晶水含量和結(jié)晶水解離溫度由PERKIN-ELMER Thermal Analysis System儀器測定。
福司氟康唑水合物可在有水介質(zhì)的合成過程中生成。制備福司氟康唑水合物的方法是在干燥的反應(yīng)容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)、三乙胺,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷,滴畢,保溫反應(yīng)30分鐘~2小時,再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)溶液,室溫反應(yīng),TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng),冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合并有機相,用水洗滌三次。在上述溶液中加入適量純凈水,用稀鹽酸調(diào)pH=2~3,然后升高溫度至25~70℃反應(yīng),TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液,加入適量無水乙醇共沸,將濃縮好的產(chǎn)物用50%的熱乙醇(丙酮)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,40℃~50℃真空干燥4h~10h,得福司氟康唑水合物。
本發(fā)明的福司氟康唑水合物可以以單位劑量形式給藥,給藥途徑可為腸道或非腸道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。由于該藥物系現(xiàn)有藥物福司氟康唑的水合物,因此福司氟康唑適用的病癥,本發(fā)明均能適用,且效果更好。
本發(fā)明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明,但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。
具體實施例方式實施例1福司氟康唑一水合物及其制備方法在干燥的反應(yīng)容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷11ml,滴畢,保溫反應(yīng)1小時,再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液,室溫反應(yīng),TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng),冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合并有機相,用水洗滌三次。
上述溶液中加入適量純凈水,用稀鹽酸調(diào)pH=2~3,然后升高溫度至50℃反應(yīng),TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液,加入500ml無水乙醇共沸,將濃縮好的產(chǎn)物用50%的熱乙醇(400ml)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,40℃真空干燥6h,得福司氟康唑水合物(含1個結(jié)晶水)8.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·H2O理論值C 38.61%H 3.71%F 9.41%N 20.79%O 19.80%P7.67%;實測值C 38.73%H 3.79%F 9.36%N 20.71%O 19.84%P 7.69%)
實施例2福司氟康唑半水合物及共制備方法在干燥的反應(yīng)容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷11ml,滴畢,保溫反應(yīng)30分鐘,再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液,室溫反應(yīng),TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng),冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合并有機相,用水洗滌三次。
上述溶液中加入適量純凈水,用稀鹽酸調(diào)pH=2~3,然后升高溫度至50℃反應(yīng),TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液,加入500ml無水乙醇共沸,將濃縮好的產(chǎn)物用50%的熱丙酮(400ml)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,50℃真空干燥4h,得福司氟康唑水合物(含1/2個結(jié)晶水)7.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·1/2H2O理論值C 39.29%H 4.03%F 9.57%N 21.16%O18.14%P 7.81%;實測值C 39.61%H 4.07%F 9.78%N 20.98%O 18.46%P7.84%)實施例3福司氟康唑水合物片的制備方法處方

制成1000片制法配制4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液,備用。稱取10g淀粉置105℃干燥5小時備用。稱取20g淀粉和處方量的福司氟康唑水合物、微晶纖維素,混勻,粉碎過80目篩。用4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材,用20目篩制粒,于50~60℃干燥至顆粒中的水份3%左右。過20目篩整粒,加入處方量的干淀粉(105℃干燥5小時)、硬酯酸鎂,終混,測中間體含量,定片重;壓片。
實施例4福司氟康唑水合物氯化鈉注射液的制備處方

制成10000ml制法稱取處方量的福司氟康唑水合物和氯化鈉,加注射用水10L,攪拌,用0.1%氫氧化鈉調(diào)pH=7.5;向上述溶液中加入0.1%活性炭,攪拌,放置15分鐘,5微米鈦棒脫炭,再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾;灌封于100ml玻璃輸液瓶中,115℃流動蒸汽滅菌45分鐘,即得福司氟康唑水合物氯化鈉注射液。
實施例5福司氟康唑水合物注射液的制備處方


制成1000ml制法稱取處方量的福司氟康唑水合物和丙二醇,加注射用水500ml,攪拌,溶解;向上述溶液中加入0.1%活性炭,攪拌,放置15分鐘,5微米鈦棒脫炭,再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾;灌封于10ml安瓿瓶中,100℃流動蒸汽滅菌45分鐘,即得福司氟康唑水合物注射液。
權(quán)利要求
1.一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物,所述福司氟康唑水合物分子結(jié)構(gòu)式為 其中n=1/2,1,3/2,2,3,4。
2.福司氟康唑水合物可在有水介質(zhì)的合成過程中生成。制備福司氟康唑水合物的方法是在干燥的反應(yīng)容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)、三乙胺,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷,滴畢,保溫反應(yīng)30分鐘~2小時,再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六環(huán)、吡啶)溶液,室溫反應(yīng),TLC檢測至無原料點時停止反應(yīng),冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合并有機相,用水洗滌三次。在上述溶液中加入適量純凈水,用稀鹽酸調(diào)pH=2~3,然后升高溫度至25~70℃反應(yīng),TLC檢測無原料點時停止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)液,加入適量無水乙醇共沸,將濃縮好的產(chǎn)物用50%的熱乙醇(丙酮)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,40℃~50℃真空干燥4h~10h,得福司氟康唑水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制備方法。福司氟康唑水合物與福司氟康唑相比,不僅易吸收、且有更好的穩(wěn)定性,更高的生物利用度,從而有更好的藥效,本發(fā)明易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明可以制備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥制劑等。本發(fā)明的用途與現(xiàn)有藥物福司氟康唑一樣,常用于治療呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。
文檔編號C07D249/00GK1789270SQ200510124560
公開日2006年6月21日 申請日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日
發(fā)明者蘇紅軍 申請人:西安新安醫(yī)藥科技有限公司
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1