米卡芬凈的純化轉(zhuǎn)鹽方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及米卡芬凈鹽的純化和轉(zhuǎn)鹽方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003]米卡芬凈鋼是棘白菌素類抗菌藥，通過(guò)抑制真菌細(xì)胞壁的合成，來(lái)抑制致病真菌 生長(zhǎng)。臨床上用于治療由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染；真菌血癥，呼吸道真菌病，胃腸 道真菌病。憑借其強(qiáng)效的抗真菌感染力和用藥安全性，該藥已經(jīng)是ICU侵襲性真菌感染治 療的首選藥物，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
[0004] 米卡芬凈鋼由日本安斯泰來(lái)公司開(kāi)發(fā)，目前已在多地上市銷售。其結(jié)構(gòu)式如化合 物I所示：
[0005]
[0006] 多種關(guān)于米卡芬凈鋼的制備和純化方法已經(jīng)報(bào)道公開(kāi)，例如專利W09611210、 W02004014879 和專利W02012143293A1。
[0007] 其中W09611210為化合物專利，使用特殊方式純化和離子交換轉(zhuǎn)鹽，不適用于工 業(yè)生產(chǎn)。
[0008] 專利W02004014879公開(kāi)了米卡芬凈N，N-二異丙基己胺鹽（其結(jié)構(gòu)式如化合物II 所示）粗品純化及轉(zhuǎn)鹽方法：米卡芬凈DIPEA鹽粗品通過(guò)Y-氧化鉛純化柱純化，甲醇洗 脫。層析液濃縮后加水溶解，過(guò)UBK51化離子交換柱，用甲醇水溶液（甲醇/水=75/25) 洗脫。然后加入氨氧化鋼溶液、丙麗和己酸己醋析晶，得米卡芬凈鋼。
[0009]
[0010] 該工藝通過(guò)兩步工序：純化和轉(zhuǎn)鹽，得到米卡芬凈鋼成品。
[0011] 米卡芬凈化合物不穩(wěn)定、易降解，從產(chǎn)品質(zhì)量控制角度考慮，工序過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致樣品 質(zhì)量可控性難度增大，不利于工藝實(shí)施；另外從環(huán)境友好角度考慮，工序過(guò)長(zhǎng)會(huì)增加溶劑使 用量，不利于環(huán)境保護(hù)。
[0012] 專利W02012143293A1公開(kāi)了一種一步純化轉(zhuǎn)鹽的工藝；米卡芬凈N，N-二異丙基 己胺鹽粗品水溶液上反相制備柱（HP20SS)，用90%V/V3M化C1/0.IMNaAc(地5. 5)和10% v/v甲醇混合溶劑沖洗純化轉(zhuǎn)鹽，再用40%甲醇/水沖柱，最后用90%甲醇/水洗脫，得米 卡芬凈鋼制備液。
[0013]該工藝通過(guò)反相制備體系，一步完成純化和轉(zhuǎn)鹽。但是米卡芬凈在制備環(huán)境下易 發(fā)生水解，生成雜質(zhì)化合物IIKIV(其結(jié)構(gòu)如下所示），不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制。并且使用大量 氯化鋼，對(duì)于制備液相系統(tǒng)有很強(qiáng)的腐蝕性，不利于工業(yè)放大生產(chǎn)。
[0014]
[0015] 因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)出一種工藝簡(jiǎn)單穩(wěn)定、產(chǎn)品質(zhì)量可靠的米卡芬凈鋼制 備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單穩(wěn)定、產(chǎn)品質(zhì)量可靠、適用于工業(yè)生產(chǎn)的米 卡芬凈鹽的制備方法。
[0017] 本發(fā)明的技術(shù)方案是通過(guò)下列方式實(shí)現(xiàn)的：
[0018] 首先化合物II(米卡芬凈N，N-二異丙基己胺鹽）與制備填料吸附，梯度洗脫雜質(zhì) 的同時(shí)通過(guò)Na+化0與其發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)行離子交換，得到米卡芬凈鋼（鐘）鹽，再脫鹽，之后 用高濃度的有機(jī)溶劑洗脫，將純化和轉(zhuǎn)鹽并到一步。
[0019] 適合于工業(yè)生產(chǎn)的反相純化。
[0020] 其中，Μ鹽緩沖液由A、B兩相組成。
[0021]A相選自己酸/己酸鋼、己酸/己酸鐘、磯酸鋼鹽、磯酸鐘鹽、碳酸鋼鹽、碳酸鐘鹽、 巧樣酸/巧樣酸鋼或巧樣酸/巧樣酸鐘水溶液；
[0022] B相選自甲醇、己臘和/或己醇。
[0023]優(yōu)選的，A相濃度控制在 0. 05mol/L~5mol/L,優(yōu)選 0.Imol/L~1.Omol/Lo
[0024] 優(yōu)選的，A相抑值控制在4. 0~7. 0,優(yōu)選抑值控制在5. 0~6. 0。
[002引其中，洗脫流動(dòng)相由C、D兩相組成。
[0026] C相冰。
[0027] D相選自甲醇、己臘和/或己醇。
[0028] 優(yōu)選的，本發(fā)明的純化方法包括下列步驟：
[0029]a.制備柱填料；滬類填料。
[0030]b.化合物II水溶液/有機(jī)溶劑上制備柱吸附，體積比：100/0~50/50;
[0031]C.流動(dòng)相A/流動(dòng)相B:99/1~60/40 (體積比），洗脫量> 3倍柱體積；
[0032]d.流動(dòng)相B/流動(dòng)相C:70/30~1/99 (體積比），洗脫量> 3倍柱體積；
[0033]e.流動(dòng)相D/流動(dòng)相C;100/0~70/30 (體積比），把產(chǎn)物洗脫，所述有機(jī)溶劑選自 甲醇、己臘和/或己醇。
[0034] 進(jìn)一步優(yōu)選的，為了控制米卡芬凈在制備柱上的降解，本發(fā)明提供了純化轉(zhuǎn)鹽過(guò) 程中環(huán)境溫度控制區(qū)間，控制溫度的方法包括但不限于；控制流動(dòng)相溫度、控制室內(nèi)環(huán)境溫 度、虹制制備柱溫度等。
[0035] 所述溫度控制范圍在-20~20。更優(yōu)選的，溫度范圍在0~1(TC。
[0036] 特別優(yōu)選的，本發(fā)明的純化方法為：
[0037] 用反相純化色譜，純化和轉(zhuǎn)鹽同時(shí)進(jìn)行，一步完成純化和轉(zhuǎn)鹽；純化和轉(zhuǎn)鹽過(guò)程 中，體系溫度控制范圍在0~10°c;所述緩沖液由A、B兩相組成：
[003引 A相選自己酸/己酸鋼、己酸/己酸鐘、磯酸鋼鹽、磯酸鐘鹽、碳酸鋼鹽、碳酸鐘鹽、 巧樣酸/巧樣酸鋼或巧樣酸/巧樣酸鐘水溶液；
[0039]B相選自甲醇、己臘和/或己醇；
[0040] 其中A相濃度控制在0.Imol/L~1.Omol/L，A相抑值控制在5. 0~6. 0。
[0041] 在此基礎(chǔ)上，更進(jìn)一步的，化合物II水溶液/有機(jī)溶劑上制備柱吸附時(shí)體積比為 100/0~50/50 ;流動(dòng)相A/流動(dòng)相B體積比為：99/1~60/40,洗脫量> 3倍柱體積；流動(dòng) 相B/流動(dòng)相C體積比為70/30~1/99,洗脫量> 3倍柱體積；流動(dòng)相D/流動(dòng)相C體積比 為100/0~70/30,把產(chǎn)物洗脫，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、己臘和/或己醇。
[0042] 通過(guò)高效液相方法檢測(cè)本發(fā)明純化轉(zhuǎn)鹽方法的樣品純度與雜質(zhì)含量，結(jié)果顯示按 照本發(fā)明的方法，可W高純度地獲得米卡芬凈鹽，而且，本發(fā)明所提供的方法中不使用高腐 蝕性原料，不會(huì)對(duì)工業(yè)生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)生不良影響，符合工業(yè)化生產(chǎn)需要。
[0043] 此外，令人意外地是，發(fā)明人通過(guò)控制制備體系溫度，有效地減少了降解雜質(zhì)化合 物III的生成，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。
【附圖說(shuō)明】
[0044] 圖1是純化轉(zhuǎn)鹽前樣品（化合物II)RP-HPLC圖譜；
[0045] 圖2是3(TC附近純化轉(zhuǎn)鹽后制備液RP-HPLC圖譜；
[0046] 圖3是0~1(TC附近純化轉(zhuǎn)鹽后制備液RP-HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0047]為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案及其所取得的技術(shù)效果，下面將結(jié)合實(shí)施例來(lái) 具體