專利名稱：易于水溶解的匹多莫德復鹽及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種免疫促進劑類藥物匹多莫德的復鹽化合物及其制備方法，這種匹多莫德復鹽具有較好的水溶解性。
背景技術：
免疫反應存在于諸多疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中，如細菌性感染疾病、腫瘤、病毒性感染、肝或腎功能不全和其它慢性消耗性疾病(如慢性肝炎、慢性支氣管炎等)均易引起不同程度的免疫缺陷，而免疫缺陷又可加重病情形成惡性循環(huán)。
匹多莫德(pidotimod)化學名稱為(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸，分子結構式如下 分子式C9H12N2O4S，分子量244.26。匹多莫德是人工合成的二肽類藥物，是一種安全有效的免疫功能促進劑，能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應。它可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞(CD4+)與抑制性T細胞(CD8+)的比值升高恢復正常；通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進細胞免疫反應。
匹多莫德的水溶性差，且其藥物的單位制劑中含量也比較大，一般是每單位制劑(如每片、每袋顆粒劑、每瓶口服液、每瓶注射劑等)中含0.4克匹多莫德，這就使得制備匹多莫德的藥物制劑時需要添加大量的助溶劑和pH值調(diào)節(jié)劑，對于藥物制劑的品質(zhì)和安全有較大的影響，而且水溶性差也影響了匹多莫德的生物吸收利用度和療效。
本發(fā)明的目的是針對上述問題提供一種水溶性好、水溶液pH值酸度接近中性且毒副作用極小的匹多莫德的復鹽化合及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
匹多莫德的分子結構中含有羧基(-COOH)，是酸性基團，本發(fā)明所涉及其的是匹多莫德與具有較好水溶性的堿性化合物所形成的復鹽，以及其制備方法。
本發(fā)明所采用的具有較好水溶性的堿性化合物包括精氨酸、賴氨酸、葡甲胺，這三種化合物在水溶液中呈堿性，易于和匹多莫德形成易溶于水的復鹽，它們和匹多莫德形成的復鹽化合物分別是匹多莫德精氨酸鹽、匹多莫德賴氨酸鹽、匹多莫德葡甲胺鹽。
精氨酸化學名稱為2-氨基-5-胍基戊酸，是一種安全無毒的堿性氨基酸，呈旋光體結構，藥物學上常用其左旋體結構，匹多莫德精氨酸鹽的分子結構式如下 分子式為[C9H12N2O4S].a[C6H14N4O2]，其中a是與匹多莫德成鹽的精氨酸的分子數(shù)，亦即匹多莫德精氨酸鹽中兩個活性中心精氨酸與匹多莫德的摩爾數(shù)之比，a的取值范圍為0.1～20，a的值可以是小數(shù)，也可以是整數(shù)，在制備時，控制匹多莫德和精氨酸的投料反應量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的匹多莫德精氨酸鹽。
特別的，匹多莫德與精氨酸以1∶1的分子數(shù)配比成鹽，即a＝1時的成鹽形式，這時其分子結構式如下 賴氨酸化學名稱為2，6-二氨基己酸，是一種安全無毒的堿性氨基酸，呈旋光體結構，藥物學上常用其左旋體結構，匹多莫德賴氨酸鹽的分子結構式如下 分子式為[C9H12N2O4S].a[C6H14N2O2]，其中a是與匹多莫德成鹽的賴氨酸的分子數(shù)，亦即匹多莫德賴氨酸鹽中兩個活性中心賴氨酸與匹多莫德的摩爾數(shù)之比，a的取值范圍為0.1～20，a的值可以是小數(shù)，也可以是整數(shù)，在制備時，控制匹多莫德和賴氨酸的投料反應量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的匹多莫德賴氨酸鹽。
特別的，匹多莫德與賴氨酸以1∶1的分子數(shù)配比成鹽，即a＝1時的成鹽形式，這時其分子結構式如下 葡甲胺化學名稱為1-脫氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，分子式C7H17NO5，葡甲胺分子中存在有堿性基團，是一種安全無毒的游離堿類化合物，在醫(yī)藥工業(yè)中常用作助溶劑，其水溶液呈堿性，匹多莫德葡甲胺鹽的分子結構式如下 分子式為[C9H12N2O4S].a[C7H17NO5]，其中a是與匹多莫德成鹽的葡甲胺的分子數(shù)，亦即匹多莫德葡甲胺鹽中兩個活性中心葡甲胺與匹多莫德的摩爾數(shù)之比，a的取值范圍為0.1～20，a的值可以是小數(shù)，也可以是整數(shù)，在制備時，控制匹多莫德和葡甲胺的投料反應量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的匹多莫德葡甲胺鹽。
特別的，匹多莫德與葡甲胺以1∶1的分子數(shù)配比成鹽，即a＝1時的成鹽形式，這時其分子結構式如下 本發(fā)明提供了三種匹多莫德的復鹽化合物，是利用匹多莫德的酸性基團與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺的堿性基團之間進行酸堿成鹽反應而形成的復鹽化合物，其制備方法是將匹多莫德與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺在合適的溶劑中充分混合，使匹多莫德與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺在液體環(huán)境中接觸而形成復鹽，再將溶劑通過蒸發(fā)、過濾、烘干或冷凍干燥等方法而除去，即會得到固體形態(tài)的匹多莫德的精氨酸、賴氨酸或葡甲胺復鹽。制備時，調(diào)控匹多莫德與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺的投料反應量，可制得不同成鹽比例的復鹽。
另外，本發(fā)明領域內(nèi)的技術人員可以理解到的是，匹多莫德與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺在成鹽制備過程中，為了保持特有的晶體結構，會含有結晶水，因此，本發(fā)明匹多莫德的復鹽還包括其結晶水合物。
本發(fā)明匹多莫德的復鹽化合物具有與匹多莫德完全一致的藥理作用，由于它具有很好的水溶性，以安全的堿性化合物作為復鹽配基體，為匹多莫德在藥物上的應用提供了新的水溶性(水溶解度大于30％)化合物形式，用于制備藥劑和使用更方便，采用恰當?shù)乃幱幂o料和制備方法，可以制成任何藥物上可以接受的藥物劑型，例如注射使用的粉針劑、注射液；口服用的片劑、口服液、顆粒劑，等等。
具體實施例方式
通過下面的實施例來對本發(fā)明匹多莫德的復鹽做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例1.匹多莫德精氨酸鹽(1∶1)的制備取匹多莫德0.50g(約0.002mol)加3ml無水乙醇調(diào)制成混懸液，另取L-精氨酸0.35g(約0.002mol)加2ml水溶解后，室溫下將L-精氨酸溶液緩緩滴加至匹多莫德的混懸液中，完全加入后繼續(xù)振蕩搖勻使混合液完全溶解呈澄明狀態(tài)后，再向溶液中加入12ml無水乙醇即出現(xiàn)乳白色濁液，將該乳濁液置冰箱冷凍過液使其沉淀后除去上層清液，將沉淀物真空干燥至恒重，得到結晶粉末，用無水乙醇漂洗2～3次，過濾并減壓蒸去無水乙醇后即得匹多莫德精氨酸，分子式C9H12N2O4S.C6H14N4O2，呈白色結晶粉末，收率約92.2％。
實施例2.匹多莫德賴氨酸鹽(1∶1)的制備取L-賴氨酸3.0g(約0.02mol)加30ml水溶解后再加入匹多莫德5.0g(約0.02mol)，充分攪拌使混合液完全溶解呈澄明后，精濾，濾液采用凍干工藝對其進行冷凍干燥得到白色固態(tài)粉末，即為匹多莫德賴氨酸[C9H12N2O4S.C6H14N2O2]。
實施例3.匹多莫德葡甲胺鹽(1∶1)的制備取匹多莫德5.0g(約0.02mol)、葡甲胺4.0g(約0.02mol)加入100ml水，室溫攪拌至原料全部溶解，噴霧干燥得白色粉末，即匹多莫德葡甲胺，分子式C9H12N2O4S.C7H17NO5。
實施例四注射用匹多莫德精氨酸凍干粉針劑處方匹多莫德精氨酸 600g甘露醇 150g磷酸鹽緩沖劑適量注射用水2000ml取以上處方量的匹多莫德精氨酸用適量注射用水溶解，再加入處方量的甘露醇，充分溶解后用磷酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH＝6～8，再加入針用活性炭吸附熱原，濾除針用活性炭后，精濾，檢測含量合格后，將濾液分裝入1000支西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進行冷凍干燥，即可制備成1000瓶注射用匹多莫德精氨酸凍干粉針劑，每瓶含匹多莫德精氨酸600mg(相當于匹多莫德350mg)。
實施例五.匹多莫德賴氨酸顆粒處方匹多莫德賴氨酸600g，蔗糖1500g，5％聚維酮(K30)150ml，椰子香精0.4g，將上述處方量的固體物料粉碎后過80目篩，混合均勻后用聚維酮溶液制成軟材，用12目篩制粒后烘干，整粒，分裝成1000袋，即得每袋含600mg匹多莫德賴氨酸的顆粒。
實施例六.匹多莫德葡甲胺片處方匹多莫德葡甲胺300g，微晶纖維素100g，5％聚維酮(K30)75ml，將上述處方量的固體物料粉碎后過100目篩，混合均勻后用聚維酮溶液制成軟材，濕法制粒后烘干，整粒，壓制成1000片，即得每片含300mg匹多莫德葡甲胺片。
權利要求
1.匹多莫德的復鹽化合物，分別是匹多莫德精氨酸鹽、匹多莫德賴氨酸鹽、匹多莫德葡甲胺鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的匹多莫德精氨酸鹽，其特征是具有以下分子結構式 其中a是與匹多莫德成鹽的精氨酸的分子數(shù)，a的取值范圍為0.1～20，優(yōu)選a＝1。
3.根據(jù)權利要求1所述的匹多莫德賴氨酸鹽，其特征是具有以下分子結構式 其中a是與匹多莫德成鹽的賴氨酸的分子數(shù)，a的取值范圍為0.1～20，優(yōu)選a＝1。
4.根據(jù)權利要求1所述的匹多莫德葡甲胺鹽，其特征是具有以下分子結構式 其中a是與匹多莫德成鹽的葡甲胺的分子數(shù)，a的取值范圍為0.01～20，優(yōu)選a＝1。
5.根據(jù)權利要求2至4中任何一項所述的匹多莫德的復鹽，其制備方法包括將匹多莫德與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺在合適的液體環(huán)境中接觸而形成復鹽，再將溶劑除去。
6.根據(jù)權利要求2至4中任何一項所述，匹多莫德的復鹽還包括其結晶水合物。
7.根據(jù)權利要求2至4中任何一項所述的匹多莫德的復鹽，其特征是采用恰當?shù)乃幱幂o料和制備方法，可制成任何藥物上可以接受的藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及匹多莫德復鹽化合物，包括匹多莫德精氨酸鹽、匹多莫德賴氨酸鹽、匹多莫德葡甲胺鹽及其制備方法。其制備方法是將匹多莫德與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺在合適的溶劑中充分混合，使匹多莫德與精氨酸、賴氨酸或葡甲胺在液體環(huán)境中接觸而形成復鹽，再將溶劑除去。以安全的堿性化合物作為復鹽配基體，為匹多莫德在藥物上的應用提供了新的水溶性化合物形式，用于制備藥劑和使用更方便。
文檔編號C07K5/00GK1680427SQ20051000924
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月1日 優(yōu)先權日2005年2月1日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻