專利名稱：制備非晶態(tài)(4r－順)－6－[2－[3－苯基－4－(苯基氨基甲酰基)－2－(4－氟苯基)－5 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-氟苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯的新方法。該化合物適合在制備阿托伐他汀鹽中用作中間體。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀是公知的藥物物質(zhì)(Merck Index，第12版，1996，第897號(hào))，化學(xué)名稱為(R-(R*，R*))-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽。阿托伐他汀可以游離酸形式以及酸式鹽形式和水合物及溶劑合物的形式存在。阿托伐他汀還已知為可由游離酸形式制備的內(nèi)酯形式。固體阿托伐他汀鹽以非晶態(tài)或晶體形式存在。合適的阿托伐他汀鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽，優(yōu)選用于藥物用途的鹽是堿土金屬鹽，例如鈣鹽。
式I的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯化合物
首先描述于EP 330172，并且被認(rèn)為是通過特定合成步驟制備阿托伐他汀的重要中間體。專利EP 330172披露了(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯的制備。式I化合物通過利用一系列反應(yīng)的匯集合成法制備。重要的最后步驟包括6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，2-二噁烷-4-乙酸(4R-順)-1，1-二甲基乙基酯與4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧-N-，β-二苯基苯丁烷酰胺(包括所有可能的異構(gòu)體的混合物)在包含庚烷和甲苯的溶劑混合物中反應(yīng)。反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行，然后加入2-丙醇并冷卻。產(chǎn)物應(yīng)該是黃色固體。該專利沒有指出產(chǎn)物處于何種多形形式，并且沒有限定產(chǎn)物的熔點(diǎn)。當(dāng)我們嘗試重復(fù)所述步驟時(shí)，獲得的不是黃色固體，而是不結(jié)晶的淺黃色油狀產(chǎn)物。我們發(fā)現(xiàn)該油狀產(chǎn)物不純并且由于包含顯著量的雜質(zhì)，本身不適合用于制備阿托伐他汀鹽。通過HPLC分析確定其純度低于70％。另一披露制備式I化合物的相同方法的專利是US 5155251，而且重復(fù)該步驟也產(chǎn)生油狀不純產(chǎn)物。
WO 03/024959披露了式I化合物的新結(jié)晶形式I和II及其制備方法。該申請(qǐng)披露了使用有機(jī)溶劑制備式I所示化合物的晶體多晶型物。例如在實(shí)施例3中，其披露使用乙腈溶解粗的式I非晶態(tài)物質(zhì)，然后在回流溫度下加熱所獲得的混合物。然后冷卻該混合物并使其靜置過夜。過濾形成的沉淀，洗滌并干燥。獲得的產(chǎn)物為晶體形式I。
長(zhǎng)期以來，一直強(qiáng)烈地需要純且勻質(zhì)的產(chǎn)物，其具有適于容易按比例擴(kuò)大的程序并且以工業(yè)規(guī)模使用的物理性能。上述現(xiàn)有技術(shù)披露了制備式I化合物的方法。關(guān)于上面所述的合成方法，EP 330172和US 5155251披露的用于制備式I所示化合物的方法是不可再現(xiàn)的，因?yàn)楂@得的產(chǎn)物是沒有結(jié)晶趨勢(shì)油質(zhì)。油質(zhì)產(chǎn)物是不純的，并且本身在阿托伐他汀制備中是不利的，因?yàn)樽罱K產(chǎn)物阿托伐他汀的純度取決于起始材料的純度?，F(xiàn)有技術(shù)WO 03/024959的結(jié)晶方法提供了晶體形式的式I化合物，其緩慢溶于有機(jī)溶劑并且也可能是不純的。
非常重要的是，制備阿托伐他汀的式I起始化合物應(yīng)迅速且完全溶于非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃)中，因?yàn)樵诤铣砂⑼蟹ニ←}的第一步驟中通常包括將所述化合物溶于非質(zhì)子溶劑。溶解方法應(yīng)盡可能快地提供清澈溶液，否則，可能添加更多的溶劑，并且應(yīng)攪拌更長(zhǎng)的時(shí)間。此外，如果獲得的溶液不是清澈的，可進(jìn)行過濾以使最終產(chǎn)物中的雜質(zhì)最小化。
晶狀產(chǎn)物溶解性一般較低(或由于晶體較大而溶解緩慢)，并且另一方面比非晶態(tài)產(chǎn)物更難提純。原因在于晶狀產(chǎn)物中的較大晶體可能在晶體形成期間混入較大數(shù)量的雜質(zhì)和殘余溶劑。因此，如果一定數(shù)量的水(也可能是其它溶劑)和雜質(zhì)混入大的晶體中，那么這種水在干燥過程中不能容易地從中除去。而且混入晶體內(nèi)部的雜質(zhì)不能在洗滌過程(通常在膜過濾之后使用)中洗脫。因此，如果將式I化合物溶解以進(jìn)行反應(yīng)制備阿托伐他汀鹽，所述混入的水和可能的雜質(zhì)也溶于溶劑，并且形成水與用于溶解起始化合物的非質(zhì)子溶劑的混合物。式I化合物在水中具有非常差的溶解度或?qū)嶋H上不溶于水。因而，如果在溶解制備阿托伐他汀的式I化合物的溶劑中存在水，可能導(dǎo)致起始化合物損耗，因?yàn)槠洳蝗苡诜磻?yīng)混合物的那部分不能與反應(yīng)物反應(yīng)，而且可能在反應(yīng)過程中因過濾而損失。因?yàn)榇嬖谒?，為溶解式I化合物可能必需的較大體積的有機(jī)溶劑必須回收，這樣將加大能量消耗。
非晶態(tài)和晶狀式I化合物之間的溶解性比較表明，非晶態(tài)物質(zhì)在非質(zhì)子溶劑中的溶解性較好，例如醚，如二異丙基醚；環(huán)狀碳水化合物，如甲基環(huán)己烷；以及低級(jí)醇(C1-C4醇)，如異丙醇。在阿托伐他汀鈣的合成中，如果是通常用作溶解式I化合物的溶劑的四氫呋喃(THF)，當(dāng)溶解式I吡咯化合物的晶體形式時(shí)，出現(xiàn)一些混濁。但是，如果非晶態(tài)的式I化合物溶于THF，則獲得完全清澈的溶液。如果上述情況下的溶液不是清澈的，可能必需進(jìn)一步的提純步驟，例如過濾和/或添加活性炭，以獲得用于進(jìn)一步反應(yīng)的清澈溶液，從而避免最終產(chǎn)物(如阿托伐他汀鈣)中的雜質(zhì)。附加的提純步驟意味著既延長(zhǎng)了反應(yīng)時(shí)間又提高了生產(chǎn)成本。
如果使用由EP 330172和US 5155251披露的方法獲得的油質(zhì)不純的式I物質(zhì)生產(chǎn)阿托伐他汀鹽，在其中包括將式I化合物溶于THF的第一步驟中形成不純反應(yīng)混合物，應(yīng)在進(jìn)一步的步驟之前將其提純，包括過濾，這將消耗更多的時(shí)間和能量。
在所述申請(qǐng)W003/024959中披露了制備晶體形式式I化合物的方法，其使用非晶態(tài)的式I化合物為原料，但是該專利沒有記載如何制備該非晶態(tài)材料。
在合成阿托伐他汀鈣時(shí)使用非晶態(tài)形式的式I化合物具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠湎鄬?duì)晶體形式在非質(zhì)子溶劑中具有較好的溶解性，并且與使用包含非常大晶體的晶狀形式或使用式I化合物的不純油質(zhì)產(chǎn)物相比具有提高的純度。


圖1由實(shí)施例4獲得的非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯(式I化合物)的X-射線粉末衍射圖譜圖2由實(shí)施例2獲得的非晶態(tài)式I化合物的DSC差示熱分析圖。
發(fā)明詳述如上所述，長(zhǎng)期以來一直需要制備非晶態(tài)的式I化合物，因?yàn)橹苽浒⑼蟹ニ←}需要純的、并且在有機(jī)溶劑中快速溶解的式I化合物起始材料，其在阿托伐他汀鹽的合成中是關(guān)鍵的中間體。
首先，本發(fā)明提供了一種制備非晶態(tài)式I化合物的方法，其可用于制備非晶態(tài)阿托伐他汀鈣。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單并且因此可便利地?cái)U(kuò)大到工業(yè)規(guī)模。
通過EP 330172和US 5155251公開的方法獲得的油質(zhì)產(chǎn)物的純度較低，因?yàn)橥ㄟ^HPLC測(cè)定其純度低于70％HPLC純度。當(dāng)我們討論純產(chǎn)物時(shí)，我們的理解是，純產(chǎn)物是指通過HPLC確定的色譜純度的至少85％、優(yōu)選高于95％、更優(yōu)選高于99％的HPLC純度。我們利用本文公開的方法制備了具有高于99％HPLC純度的非晶態(tài)式I化合物產(chǎn)物。
第二方面，本發(fā)明涉及如下制備非晶態(tài)的式I化合物的方法將具有特定多形形態(tài)的式I化合物溶于有機(jī)溶劑，所述多形形態(tài)可以是任何結(jié)晶形式，例如式I化合物的結(jié)晶形式I和形式II，以及其中結(jié)晶狀態(tài)不能確定的任何形式，例如油質(zhì)形式或已知多形形式的混合物，所述有機(jī)溶劑選自式I化合物在其中溶解良好的低級(jí)烷醇(C1-C4烷醇)，例如甲醇；并且在常壓或減壓下在室溫或升高的溫度下將該溶液濃縮，直至該溶液仍然完全清澈，即直至溶液中無混濁的點(diǎn)，其中溫度范圍應(yīng)為25-100℃，優(yōu)選30-60℃，最優(yōu)選50-60℃。之后，向所述溶液中添加水以產(chǎn)生非晶態(tài)式I化合物的沉淀，過濾并任選干燥。干燥依照已知的傳統(tǒng)干燥方法進(jìn)行，例如在室溫或最高達(dá)60℃的升高溫度下、在常壓或例如1-50毫巴的減壓下進(jìn)行。所獲得的剩余物是非晶態(tài)式I化合物。所測(cè)該產(chǎn)物的HPLC純度高于99％。
本發(fā)明的另一方面涉及如下制備非晶態(tài)式I化合物的方法在室溫或最高達(dá)60℃的升高溫度下將晶狀式I化合物溶于惰性有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑選自低級(jí)烷醇，例如甲醇，氯代的低級(jí)烷烴，如氯仿和二氯甲烷，酮，如丙酮，芳族烴，如苯和甲苯，環(huán)醚，如四氫呋喃，和腈，如乙腈。溶劑的量不是嚴(yán)格的，但是應(yīng)當(dāng)足夠高以產(chǎn)生完全清澈的溶液。然后在常壓或減壓于室溫或升高溫度下將溶劑蒸出，以從混合物中完全除去溶劑，其中所述的減壓范圍應(yīng)為1-5毫巴，溫度范圍應(yīng)為25-100℃，優(yōu)選30-60℃，最優(yōu)選50-60℃。然后任選干燥剩余物。干燥依照已知的傳統(tǒng)干燥方法進(jìn)行，例如在室溫或最高達(dá)60℃的升高溫度下、在常壓或例如1-50毫巴的減壓下進(jìn)行。所獲得的剩余物是非晶態(tài)的式I化合物。所測(cè)的該產(chǎn)物的HPLC純度高于99％。
下述非限定的實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不局限于所述實(shí)施例。
制備非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯(式I化合物)。
實(shí)施例1將5g式I化合物溶于100ml甲醇中。在2毫巴的減壓下濃縮該清澈溶液直至該溶液仍然完全清澈的點(diǎn)，即至大約20ml的體積。然后加入200ml水，非晶態(tài)剩余物出來。濾除沉淀物并在50毫巴減壓下于60℃下干燥5小時(shí)。非晶態(tài)式I化合物的收率為4.46g。
實(shí)施例2將5g式I化合物溶于100ml乙腈以獲得清澈溶液。該溶液在2毫巴的減壓下于60℃下干燥直到獲得完全干燥的產(chǎn)物。非晶態(tài)式I化合物的收率為5g。
實(shí)施例3將5g式I化合物溶于10ml二氯甲烷。所獲得的清澈溶液在2毫巴的減壓下于60℃下干燥直到獲得完全干燥的產(chǎn)物。非晶態(tài)式I化合物的收率為5g。所獲得產(chǎn)物的HPLC純度為99.4％。
實(shí)施例4將5g式I化合物溶于5ml氯仿。使該清澈溶液在無遮蓋下于室溫靜置足夠長(zhǎng)的時(shí)間(數(shù)小時(shí))以使溶劑完全從材料中蒸發(fā)。之后，剩余物在50毫巴的減壓下于50℃干燥5小時(shí)。非晶態(tài)式I化合物的收率為5g。
實(shí)施例5將5g式I化合物溶于5ml氯仿。所獲得的清澈溶液在2毫巴的減壓下于60℃下干燥直到獲得完全干燥的產(chǎn)物。非晶態(tài)式I化合物的收率為5g。
實(shí)施例6非晶態(tài)式I化合物的X-射線粉末衍射分析。
由實(shí)施例4獲得的非晶態(tài)式I化合物具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
該X-射線粉末衍射圖譜是利用Philips PW1710衍射儀以反射幾何測(cè)量獲得。定期用硅標(biāo)準(zhǔn)將該儀器校準(zhǔn)。使用標(biāo)準(zhǔn)Philips后裝載試樣固定器。試樣儲(chǔ)存、安放和數(shù)據(jù)收集在室溫下進(jìn)行。儀器參數(shù)為CuKa輻射(30mA，40kV，λ＝1.5406)，可變發(fā)散狹縫(大約12×16mm受輻射面積)，0.4mm接受狹縫，處于輔助側(cè)的石墨單色儀，閃爍計(jì)數(shù)儀。數(shù)據(jù)收集參數(shù)為2θ為4°-37°，步長(zhǎng)為0.04°2θ的步進(jìn)掃描模式，每步積分時(shí)間1秒。
實(shí)施例7非晶態(tài)式I化合物的DSC分析在Mettler Toledo DSC822e分析儀上進(jìn)行DSC(差示掃描量熱法)分析。測(cè)量以5K/分鐘的加熱速率在未密封的鋁盤中進(jìn)行。加熱間隔為40-160℃。通過實(shí)施例2制備的非晶態(tài)式I化合物的差示熱分析圖示于圖2。
DSC曲線說明非晶態(tài)式I化合物熱轉(zhuǎn)化為晶體形式。在DSC曲線中，清楚地看到在120℃左右形成形式II晶體，并且這些晶體的熔點(diǎn)為136℃。
權(quán)利要求
1.一種制備非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯的方法，其包括將(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯溶于有機(jī)溶劑并分離非晶態(tài)產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中有機(jī)溶劑選自低級(jí)C1-C4烷醇。
3.如權(quán)利要求1和2所述的方法，其中有機(jī)溶劑是甲醇。
4.一種制備非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯的方法，其包括a)將(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯溶于有機(jī)溶劑，b)濃縮該溶液，c)添加水，d)使非晶態(tài)產(chǎn)物沉淀，e)任選分離該沉淀的產(chǎn)物，以獲得非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中有機(jī)溶劑選自低級(jí)C1-C4烷醇。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中有機(jī)溶劑是甲醇。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶液的濃縮在減壓下進(jìn)行，至溶液為清澈時(shí)的點(diǎn)。
8.一種制備非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯的方法，其包括將晶狀(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯溶于惰性有機(jī)溶劑，并分離非晶態(tài)產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中惰性有機(jī)溶劑選自由低級(jí)烷醇、氯化的低級(jí)烷烴、酮、芳族烴、環(huán)醚和腈組成的組。
10.如權(quán)利要求8和9所述的方法，其中惰性有機(jī)溶劑選自由甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、苯、甲苯、四氫呋喃和乙腈組成的組。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中用于制備非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯的方法包括a)將晶狀(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基--[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯溶于惰性有機(jī)溶劑，b)將惰性有機(jī)溶劑蒸發(fā)，c)分離非晶態(tài)產(chǎn)物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中將晶狀(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯溶于惰性有機(jī)溶劑是在約室溫或在最高達(dá)約60℃的加熱下進(jìn)行的。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中惰性有機(jī)溶劑選自由低級(jí)烷醇、氯化的低級(jí)烷烴、酮、芳族烴、環(huán)醚和腈組成的組。
14.如權(quán)利要求11和13所述的方法，其中惰性有機(jī)溶劑選自由甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、苯、甲苯、四氫呋喃和乙腈組成的組。
15.如權(quán)利要求8和11任意一項(xiàng)所述的方法，其中非晶態(tài)產(chǎn)物的分離包括在室溫或升高的溫度、在常壓或減壓下將所述惰性溶劑蒸發(fā)。
16.固體非晶態(tài)形式的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯。
17.HPLC純度高于85％的固體非晶態(tài)形式的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯。
18.HPLC純度高于95％的固體非晶態(tài)形式的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯。
19.HPLC純度高于99％的固體非晶態(tài)形式的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯。
20.X-射線粉末衍射圖基本如圖1所示的固體非晶態(tài)形式的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯。
21.DSC差示熱分析圖基本如圖2所示的固體非晶態(tài)形式的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯。
22.一種生產(chǎn)阿托伐他汀鈣的方法，其包括以下步驟a)將(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯溶于有機(jī)溶劑，b)分離非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯，和c)將非晶態(tài)(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯用于阿托伐他汀的合成。
23.非晶態(tài)形式的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯用于生產(chǎn)阿托伐他汀的用途。
24.如權(quán)利要求22所述的(4R-順)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸-叔丁基酯的用途，其中阿托伐他汀為鈣鹽的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備非晶態(tài)(4R－順)－6－[2－[3－氟苯基－4－(苯基氨基甲?；?－2－(4－氟苯基)－5－(1－甲基乙基)－吡咯－1－基]－乙基]－2，2－二甲基－[1，3]－二噁烷－4－基－乙酸－叔丁基酯的方法，該化合物可在阿托伐他汀鹽的制備中用作藥物中間體。
文檔編號(hào)C07D207/34GK1902194SQ200480039451
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日
發(fā)明者L·安托奇, G·索薩卡 申請(qǐng)人:力奇制藥公司