專(zhuān)利名稱(chēng)：作為纖溶酶原激活物抑制劑－1(pai－1)的抑制劑的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的3-羰基-1H-吲哚-1-基乙酸衍生物，作為纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的抑制劑和作為治療組合物，用于治療由血纖紊亂引起的疾病如深靜脈血栓形成和冠狀動(dòng)脈心臟病，和肺纖維化。
背景技術(shù)：
纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是纖溶酶原-纖維蛋白溶酶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)成分。PAI-1是組織型纖溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制劑。動(dòng)物試驗(yàn)(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigations，92，2756(1993))和臨床研究(Rocha，F(xiàn)ibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis24，243(1994))證實(shí)升高的PAI-1血漿水平與血栓形成有關(guān)。PAI-1活性的抗體中和作用導(dǎo)致內(nèi)源性血栓溶解和再灌注的啟動(dòng)(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992)。升高的PAI-1水平也會(huì)導(dǎo)致婦科疾病例如多囊性卵巢綜合癥(Nordt，Journalof Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)流失(Daci，Journal of Bone and MineralResearch，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的藥物可以用來(lái)治療由于溶血纖紊亂引起的疾病，如深靜脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈心臟病、肺纖維化、多囊性卵巢綜合癥等。
WO 99/43654和WO 99/43651描述了用于防止炎癥疾病的磷脂酶抑制劑的式i吲哚衍生物。
WO 2000/44743揭示了式ii的TGF-β產(chǎn)生抑制劑 其中，R1和R2獨(dú)立為氫、任選取代的烷基、?；?、任選取代的芳基或芳香雜環(huán)基，和R7是任選取代的環(huán)氨基或氮雜雙環(huán)烷基氨基。
WO 97/48697描述了包括吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚和苯并咪唑在內(nèi)的式(iii)的取代氮雜雙環(huán)化合物，用于治療通過(guò)施與腫瘤壞死因子抑制劑而改良的病癥
其中A是五元氮雜環(huán)；B是六元氮雜環(huán)或任選取代的苯環(huán)；Z1是化學(xué)鍵、O、S或NH；A1是化學(xué)鍵、1-6碳的烷基、2-6碳的亞烯基或2-6碳的亞炔基；R1是氫或任選取代的2-6碳的烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基；R2是氫、烯基、烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、烷基硫代、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞硫?；?、芳基烷基磺?；?、芳基烷基硫代、芳氧基、芳基亞硫?；⒎蓟酋；⒎蓟虼?、-CN、環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、-OH、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-O(C＝O)NR4R5、-C(O)OR5或-O(C＝O)NR4R5，和R3是羧酰胺、酰基、取代的烯基、取代的烷基、酰胺基、肟基、炔基、酮甲基、氨基烷基、磺酰甲基、亞硫酰甲基、CF2OR、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、亞硫?；?、酰氧基、磺?；CF2R、偶氮基、氨基磺酰基、磺酰氨基或氨基草酰基。
US 5612360描述了作為血管緊張素II抑制劑的式(iv)四唑基苯基-取代雜環(huán)。
其中R1是-COOH、-S(O)3H、-PO3H2、-C(O)NHSO2R8或5-四唑基；R2是H、-OH、-OAc、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R3是取代的苯并咪唑、吲唑或 R4是 R6可以是(CH2)pR1、CONH(C1-C4烷基)或CONH(C1-C4三氟烷基)，其中p為0、1、2、3或4。
R7是烷基、三氟烷基、烯基或C4-C9三氟烯基；R11是氫、1-4碳的烷基、鹵素或(CH2)n苯基；X是-(CH2)mCONH-、-(CH2)mNHCO-、-CH2-、-O-、-NH-或-(CH2)mCO-；和m是0或1，其中，m是0或1并且n是1、2或3。
FR 2054450描述了作為消炎藥的式(v)羧甲基吲哚
其中A是直鏈烷基；X是苯基，任選被氯、烷氧基、烷基硫代或烷基磺?；〈?；Y是烷基；和Z是氫或烷氧基。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中，R1是氫、C2-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C1-C3全氟代烷基，其中，烷基或環(huán)烷基可以任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2取代；R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、芐基或CH2-萘基，其中，烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、芐基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、O-C1-C3全氟烷基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R3是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基，優(yōu)選-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-NH2或-NO2；R4是C3-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基、萘基，其中，烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、O-C1-C3全氟烷基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R5是C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、芐基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基、萘基、CH2-萘基、9H-芴-1-基、9H-芴-4-基、9H-芴-9-基、9-芴酮-1-基、9-芴酮-2-基、9-芴酮-4-基、CH2-9H-芴-9-基，其中，烷基以及環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、芐基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、芴基和芴酮的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、苯氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代，其中苯氧基可以任選被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基或C1-C3全氟烷基的基團(tuán)取代；和R6是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或芐基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
發(fā)明詳述本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(II)的那些化合物 其中，R1、R2、R3、R4和R5定義如上。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(I)或(II)的那些化合物，其中R1-R3和R5-R6如上定義，和R4為噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基或萘基，其中，噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2，、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式形式。特別優(yōu)選的化合物是那些其中R4是任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2，、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代的苯基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
優(yōu)選R3是氫。優(yōu)選R1是氫。優(yōu)選R2是氫。
優(yōu)選R5是噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基或萘基，其中，噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。
本發(fā)明的特定化合物包括[3-(4-氯苯甲?；?-5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-1基]乙酸；[3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1-基]乙酸；和[3-(4-氯苯甲?；?-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1基]乙酸，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本文中化合物的優(yōu)選的鹽形式包括，但不限于鈉鹽和鉀鹽。這些化合物其他有用的鹽形式包括那些與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽。使用無(wú)機(jī)堿制得的鹽形式包括治療上可接受的堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鎂、鈣等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。可接受的有機(jī)堿包括胺，例如芐胺、單-、二-和三烷基胺，優(yōu)選那些具有1-6個(gè)碳原子、更優(yōu)選具有1-3個(gè)碳原子的烷基的胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單-、二-和三乙醇胺。也可使用最多含6個(gè)碳原子的亞烷基二胺，例如己二胺；最多含有6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和的堿，包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪和它們的N-烷基和N-羥基烷基衍生物，例如N-甲基-嗎啉和N-(2-羥乙基)-哌啶或吡啶。也可形成季銨鹽例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-鏈烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-單乙醇形式)，以及環(huán)狀銨鹽形式如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉鎓、N，N-二-甲基-嗎啉鎓、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓鹽形式。這些鹽形式可以使用式I的酸性化合物和本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明化合物的酯形式包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基酯或含有3或6個(gè)碳原子的支鏈烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本發(fā)明所使用的其它酯包括式-COOR7的酯，其中R7選自下式 或 其中，R8、R9、R10、R11獨(dú)立選自氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的芳基烷基；雜芳基或烷基雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)通過(guò)1-6個(gè)碳原子的烷基鏈連接。
本文化合物優(yōu)選酯的形式包括、但不限于C1-C6烷基酯、C3-C6支鏈烷基酯、芐基酯等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)烷基、烯基和炔基包括直鏈和支鏈的鏈。優(yōu)選，C1-C3全氟烷基取代基是-CF3；-O-C1-C3全氟烷基取代基是OCF3；和-S-C1-C3全氟烷基取代基是-SCF3。
本文使用的“芳基”是指具有6-14個(gè)碳原子的不飽和的芳香族碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)具有單環(huán)(例如苯基)或多縮合(稠合)環(huán)(例如萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。本文使用的“雜芳基”是指其中至少一個(gè)環(huán)(如果存在一個(gè)以上的環(huán))具有1到個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)。這樣的雜芳基可具有單環(huán)，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基，或多縮合環(huán)，例如吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
除非本文對(duì)芳基或雜芳基的定義另有限定，所述基團(tuán)可以任選被1-5個(gè)選自以下的取代基取代酰氧基、羥基、?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?；Ⅴ０被?、疊氮基、氰基、鹵基、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基以及三鹵代甲基。以上提及的烷基、烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基上的取代基包括鹵素、CN、OH和氨基。本文中芳基上優(yōu)選的取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基以及硫代烷氧基。
本發(fā)明的化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1的抑制劑，因此用于在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人體中治療、抑制、防止或預(yù)防那些涉及PAI-1的產(chǎn)生和/或作用的過(guò)程。因此，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防非胰島素依賴(lài)型糖尿病和由所述病癥引起的心血管疾病，預(yù)防與冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病有關(guān)的血栓形成性疾病。這些化合物也用于抑制涉及血栓形成和前血栓形成狀況的疾病進(jìn)程，所述血栓形成前狀況包括但不限于動(dòng)脈粥狀硬化斑塊形成、靜脈和動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、深靜脈血栓形成、凝血綜合癥、肺纖維化、大腦血栓形成、外科手術(shù)(例如關(guān)節(jié)置換術(shù))的血栓栓塞并發(fā)癥以及末梢動(dòng)脈閉塞。這些化合物可用于治療與心房纖維性顫動(dòng)有關(guān)的或由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物也用于治療與細(xì)胞外基質(zhì)蓄積有關(guān)的疾病，包括但不限于腎纖維變性、慢性堵塞性肺疾病、多囊性卵巢綜合癥、再狹窄、腎血管疾病以及器官移植排斥。
本發(fā)明化合物也可用于治療惡性腫瘤以及與新血管生成有關(guān)的疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病)。
本發(fā)明化合物也可以在涉及血管開(kāi)放，包括血管手術(shù)、血管移植和斯滕特(stent)固定模開(kāi)放、器官、組織和細(xì)胞植入法和移植術(shù)的過(guò)程或方法的同時(shí)和以后使用。
本發(fā)明化合物也可以用于治療炎癥性疾病、敗血癥休克以及與感染有關(guān)的血管損害。
本發(fā)明化合物也可以用于處理在透析、血液貯藏過(guò)程中，在液相、特別是在活體外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本發(fā)明化合物還可在手術(shù)的血液化學(xué)分析過(guò)程中被加入到人血漿中以測(cè)定其溶血纖溶解能力。
本發(fā)明化合物也可以與促凝血酶原激酶原劑、纖溶劑和抗凝劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物也可以用于治療癌癥包括但不限于乳腺和卵巢癌，并作為轉(zhuǎn)移癌癥鑒定的造影劑。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療阿爾茨海默氏病。所述方法以采用PAI-1抑制遭受或罹患阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物、特別是人體內(nèi)的纖溶酶原激活物為特征。所述方法也以使遭受或罹患阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物、特別是人體內(nèi)纖溶酶濃度的水平提高或正常的方法為特征。
本發(fā)明的化合物也可用于通過(guò)控制基質(zhì)細(xì)胞增生和增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白治療伴有骨髓外化生的骨髓纖維變性。
本發(fā)明的化合物也可以與含有蛋白酶抑制劑的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)相結(jié)合，用于治療接受此治療的感染HIV-1病人的溶血纖溶解損害和血凝過(guò)快的疾病。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療糖尿病性腎病和與腎病有關(guān)的腎透析。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療癌癥、敗血癥、肥胖癥、抗胰島素性、增生性疾病例如牛皮癬、增強(qiáng)凝血自身穩(wěn)定、腦血管疾病、微血管疾病、高血壓、癡呆、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、心力衰竭、心律失常、心絞痛；以及作為激素替代劑，治療、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少的進(jìn)程；減少炎癥表現(xiàn)、減少C-反應(yīng)蛋白，或者預(yù)防或治療低級(jí)血管炎癥、中風(fēng)、癡呆、冠心病、初期和繼發(fā)性預(yù)防心肌梗死、穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛，早期預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病，繼發(fā)性預(yù)防心血管疾病、末梢血管疾病、末梢動(dòng)脈疾病、急性血管綜合癥；減少以下危險(xiǎn)經(jīng)受心肌換血管術(shù)手術(shù)、患有微血管疾病例如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病以及腎病綜合癥、高血壓、1型和2型糖尿病和有關(guān)的疾病、高血糖、血胰島素過(guò)多、惡性損害、早期惡性損害、胃腸道惡性腫瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如牛皮癬，增強(qiáng)凝血自身穩(wěn)定和/或增強(qiáng)內(nèi)皮功能，以及所有形式的腦血管疾病。
本發(fā)明化合物也可局部施用以愈合傷口，預(yù)防疤痕形成。
所述治療、抑制、防止或預(yù)防哺乳動(dòng)物體內(nèi)每一種病癥或本文所列出疾病的方法是本發(fā)明的一部分。每一種方法包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物藥學(xué)上或治療上有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
文中描述的每種方法包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物或其可接受的鹽或酯。應(yīng)該理解，該化合物的藥學(xué)有效量至少是對(duì)提供改善那些癥狀或所述疾病基礎(chǔ)成因或者抑制或減輕疾病癥狀發(fā)作所必需的最少量。
因此本發(fā)明進(jìn)一步包括一種抑制哺乳動(dòng)物纖溶酶原激活物抑制劑類(lèi)型1(PAI-1)的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的式(I)化合物 其中，R1是氫、C2-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C1-C3全氟烷基，其中，烷基和環(huán)烷基可以任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-OH、NH2或-NO2取代；R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、芐基、CH2-萘基，其中，烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、芐基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、O-C1-C3全氟烷基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R3是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基，優(yōu)選-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-NH2或-NO2；R4是C3-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基、萘基，其中，烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R5是C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、芐基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基、萘基、CH2-萘基、9H-芴-1-基、9H-芴-4-基、9H-芴-9-基、9-芴酮-1-基、9-芴酮-2-基、9-芴酮-4-基、CH2-9H-芴-9-基，其中，烷基以及環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、芐基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、芴基和芴酮的環(huán)可以任選被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、苯氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代，其中苯氧基可以任選被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基或C1-C3全氟烷基的基團(tuán)取代；和R6是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或芐基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式發(fā)明方法本發(fā)明化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解的以下反應(yīng)路線(xiàn)或其改進(jìn)，使用易于獲得的原料、試劑和常規(guī)合成方法容易地制備。也可以使用這些方法步驟的不同變化，這些變化對(duì)于藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)本身是已知的并屬于他們的制備技術(shù)范圍內(nèi)。在以下反應(yīng)線(xiàn)路圖中，R1-R6選自上述定義的基團(tuán)。R12和R13分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基，優(yōu)選-CF3、-O-C1-C3全氟烷基，優(yōu)選-OCF3、-S-C1-C3全氟烷基，優(yōu)選-SCF3、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；方法A在方法A中，在諸如Pd(PPh3)4的鈀催化劑、諸如Na2CO3或NaHCO3的堿存在下，在溶劑例如水、二氧六環(huán)、THF、甲苯、甲醇或乙醇，或者包含兩種或多種上述溶劑的混合溶劑中，苯環(huán)上被溴、碘或三氟甲磺酸酯取代的吲哚在50-110℃下與芳基硼酸進(jìn)行交叉偶聯(lián)。苯、呋喃、噻吩、苯并[b]噻吩和亞萘基的硼酸衍生物在文獻(xiàn)中有所描述而且多種可市售購(gòu)得。在諸如NaH或KOt-Bu的堿存在下，在諸如THF或DMF的惰性溶劑中，使用溴乙酸甲酯使所得的芳基取代吲哚在氮上進(jìn)行烷基化。在諸如二氯甲烷(DCM)或二氯乙烷(DCE)的溶劑中，在諸如SnCl4的路易斯酸存在下，在-40℃至+25℃下，所得的芳基吲哚-1-基乙酸甲酯在C-3位置被酰氯所?；Ｔ摷柞タ梢杂脡A水解，并且通過(guò)色譜或HPLC純化，得到1H-吲哚-1基乙酸化合物。
方法A
方法B帶有烷基、烯基和炔基取代基的吲哚也可以從苯環(huán)上被溴、碘或三氟甲磺酸酯取代的吲哚與端炔通過(guò)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)而制得。該反應(yīng)可在使用了例如Pd(PPh3)4的鈀催化劑、例如HN(i-Pr)2或EtN(i-Pr)2的堿、有或沒(méi)有諸如CuI或CuBr的銅鹽，在例如MeCN或甲苯的惰性溶劑中進(jìn)行。通過(guò)催化氫化，可將得到的炔基吲哚還原成烯基吲哚或烷基吲哚。被烷基、環(huán)烷基和芐基取代的吲哚可通過(guò)鎳催化的偶聯(lián)反應(yīng)，從相同的取代吲哚而制得。該反應(yīng)使用烷基鎂偶聯(lián)配齒例如C6H11CH2MgCl、PhCH2MgCl或PhCMe2CH2MgCl，以及鎳催化劑例如Ni(dppf)Cl2(dppf＝1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)，從而得到了相應(yīng)的取代吲哚。然后如方法A中描述的方法對(duì)這些吲哚進(jìn)一步精制，得到所期望的吲哚-1-基乙酸。
方法B
本發(fā)明還提供了包含單獨(dú)的文中描述的式I的取代1H-吲哚-1-基乙酸衍生物或其與賦形劑(即，沒(méi)有藥理作用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體)混合的藥用組合物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)或治療有效量是指，可以充分抑制需治療的哺乳動(dòng)物中嚴(yán)重的蛋白酶抑制劑PAI-1從而對(duì)PAI-1提供充分抑制的化合物用量。
所使用的精確劑量，取決于包括宿主、是獸用藥物還是人用藥物、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方法以及所使用的特殊活性劑的各種因素?？梢酝ㄟ^(guò)任何常規(guī)途徑給予所述化合物，特別是經(jīng)腸給藥，優(yōu)選以片劑或膠囊形式口服給藥。所給予的化合物可以是游離的或適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式，可用作藥物使用，特別是用于預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化和后遺癥(心絞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、腎衰竭、中風(fēng)、末梢動(dòng)脈堵塞和有關(guān)的疾病)。這些方法將減慢所述疾病的發(fā)展速度并幫助身體恢復(fù)到正常的方面。
本領(lǐng)域已知的任何合適載體都可以用于制備所述藥物組合物。在所述組合物中，載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體組合物包括散劑、片劑和膠囊。固體載體可以是一種或多種可以作為調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的物質(zhì)。在散劑中，所述載體是精細(xì)粉碎的固體，它與精細(xì)粉碎的活性成分相混合。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合特性載體以合適的比例混合并壓制成所需的形狀和大小。合適的固體載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。成囊材料也可以與本發(fā)明的化合物一起使用，術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包括活性組分與成囊材料作為配方，有或沒(méi)有其他載體。在本發(fā)明的抗-粥樣動(dòng)脈硬化藥物的傳輸中也可以使用囊劑。
無(wú)菌液體組合物包括溶液、懸浮液、乳液、漿劑和酏劑。本發(fā)明的化合物可溶于或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體中，例如無(wú)菌水、無(wú)菌有機(jī)溶劑或兩者的混合物中。優(yōu)選的液體載體是一種適合胃腸外注射的載體。當(dāng)化合物充分可溶時(shí)，它們可直接溶于使用或不使用合適的有機(jī)溶劑例如丙二醇或聚乙二醇的生理鹽水中。如果需要，精細(xì)粉碎化合物的分散體可在淀粉溶液或羧甲基纖維素鈉水溶液中，或合適的油例如花生油中進(jìn)行配制。為無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物，可以通過(guò)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。在許多情況下，可以使用液體組合物形式代替優(yōu)選的固體口服給藥方法。
優(yōu)選配制所述化合物的單位劑型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)給藥。這樣，在醫(yī)生的指導(dǎo)下，可以將組合物容易地細(xì)分成較下的劑量。例如，可以將單位劑量配制成包裝散劑、管形瓶或安瓿，并優(yōu)選為膠囊或片劑形式。根據(jù)病人的具體需要，在這些組合物的單位劑型中的本發(fā)明活性化合物可以以大約1克到15或更多的量存在，每天給藥一次或多次?；钚曰衔锏娜談┝靠梢愿鶕?jù)給藥途徑、患者的體重、年齡和性別、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度以及通過(guò)對(duì)血液追蹤分析和患者恢復(fù)的速度所顯示出的對(duì)治療的反應(yīng)而作變化。開(kāi)始使用大約1克的最小日劑量的治療方案，分析PAI-1的血液水平和患者癥狀的減輕情況，可以確定是否需要較大的劑量?；谝韵绿峁┑臄?shù)據(jù)，為人用和獸用所設(shè)計(jì)的日劑量為約25-約200mg/kg/天，更經(jīng)常地為大約50-約100mg/kg/天。
通過(guò)下面的實(shí)驗(yàn)方法，確定本發(fā)明化合物抑制纖溶酶激活物抑制劑-1的能力。
對(duì)PAI-1抑制作用的初步篩選將試驗(yàn)化合物以終濃度為10mM溶于DMSO中，然后在生理緩沖液中稀釋100X。通過(guò)把試驗(yàn)化合物(1-100μm終濃度，最大DMSO濃度為0.2％)加入到包含140nM重組人纖溶酶原激活物抑制劑-1(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH為6.6的緩沖液中來(lái)啟動(dòng)抑制測(cè)試。然后在室溫下培育1小時(shí)，加入70nM重組人組織纖溶酶原激活物(tPA)，并將試驗(yàn)化合物、PAI-1和tPA的混合物繼續(xù)培育30分鐘。第二次培育后，加入為tPA顯色底物的Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，并在0和60分鐘時(shí)讀取405nm處的吸光度。在試驗(yàn)化合物和PAI-1存在時(shí)，相關(guān)的PAI-1抑制作用相當(dāng)于殘余的tPA活性。對(duì)照試驗(yàn)包括PAI-1對(duì)tPA在所使用摩爾比例(2∶1)下的完全抑制作用，并且單獨(dú)的試驗(yàn)化合物對(duì)tPA沒(méi)有任何效果。
測(cè)定抑制PAI-1的IC50的試驗(yàn)本試驗(yàn)是基于tPA和活性PAI-1之間的非-SDS可分離相互作用。首先，用人tPA(10μg/ml)涂布試驗(yàn)平板。將試驗(yàn)化合物以10mM的濃度溶解在DMSO中，然后用生理緩沖液(pH 7.5)稀釋成終濃度為1-50μM。然后，在室溫下將試驗(yàn)化合物與人PAI-1(50ng/ml)培育15分鐘。用0.05％Tween 20和0.1％BSA的溶液洗滌tPA涂布的平板，然后用3％BSA溶液封阻平板。然后，將試驗(yàn)化合物/PAI-1溶液的一等份試樣加入到tPA涂布的平板中，在室溫下培育1小時(shí)并洗滌。通過(guò)加入一等份抗人PAI-1的33B8單克隆抗體的1∶1000稀釋液，并在室溫下培育平板1小時(shí)(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)來(lái)評(píng)估與平板結(jié)合的活性PAI-1。再次洗滌該平板，并加入在山羊血清中稀釋至1∶50,000的山羊抗小鼠1gG-堿性磷酸酶偶聯(lián)物溶液。將平板在室溫下培育30分鐘，洗滌并加入堿性磷酸酶底物的溶液。將平板在室溫下培育45分鐘，并在OD405nm處測(cè)定顯色。使用在試驗(yàn)化合物各不相同的濃度下結(jié)合到tPA的PAI-1的量來(lái)確定IC50。使用對(duì)數(shù)最佳擬合方程式分析結(jié)果。從在0-100ng/ml范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)確定的人PAI-1的試驗(yàn)靈敏度為5ng/ml。
抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的本發(fā)明化合物概括在表1中。
表1.實(shí)施例1-3的纖溶酶原激活物抑制劑-1的抑制作用

實(shí)施例1[3-(4-氯苯甲?；?-5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-1-基]乙酸

步驟1將攪拌的6.35g(60mmol)K2CO3、2.94g(15mmol)5-溴吲哚、2.50g(16mmol)4-氯苯基硼酸0.48g(0.42mmol)四三苯基膦鈀的漿液加熱回流21/2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后倒入200ml水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，在MgSO4上干燥，并濃縮。將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜層析，得到1.39g 5-(4-氯苯基)吲哚，為白色固體。
步驟2向0.68g(3.0mmol)5-(4-氯苯基)吲哚在20ml無(wú)水DMF的溶液中加入3.1ml 1.0M KOt-Bu在THF中的溶液。在室溫?cái)嚢枞芤?5分鐘，然后加入0.29ml(3.1mmol)溴乙酸甲酯。在室溫?cái)嚢枞芤哼^(guò)夜。真空濃縮溶液，將殘留物溶于少量EtOAc。用水洗滌溶液一次，用移液管將有機(jī)相從水相中移出，直接加入進(jìn)行色譜分析的硅膠柱，用15-25％EtOAc-己烷洗脫。得到0.485g固體的[5-(4-氯-苯基)-吲哚-1-基]-乙酸甲酯。
步驟3向0.485g(1.61mmol)步驟2的產(chǎn)物和0.24ml(1.9mmol)4-氯苯甲酰氯在10ml二氯乙烷的溶液(在冰中冷卻到0℃)中加入1.9ml 1.0MSnCl4在DCM中的溶液。移去冰浴，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。在攪拌下將溶液注入飽和NaHCO3溶液中，并用EtOAc萃取該溶液。將有機(jī)層在MgSO4上干燥并濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用20-40％EtOAc-己烷洗脫，與二乙醚研磨從中得到固體，為0.30g無(wú)色晶體的[3-(4-氯苯甲?；?-5-(4-氯苯基)-吲哚-1-基]-乙酸甲酯。
步驟4向0.30g(0.68mmol)步驟3的產(chǎn)物在5ml THF的溶液中加入0.11g(2.72mmol)氫氧化鋰水合物在5ml水中的溶液。在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜，用4ml 1N HCL溶液酸化，用水稀釋?zhuān)枚燃淄楹虴tOAc各萃取一次。濃縮合并的有機(jī)萃取液，將殘余物用RP-HPLC純化，得到0.106g實(shí)施例1標(biāo)題化合物mp 255-257℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.20(s，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.71(m，4H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.52(s，1H)；MSm/z(ESI)422(M-H)；分析計(jì)算(C23H15Cl2NO3)C，H，N。
通過(guò)與制備實(shí)施例1化合物所用的相同方法來(lái)制備實(shí)施例2和3的化合物，使用5-溴吲哚、4-甲基苯硼酸、苯并[b]噻吩-2-酰氯和4-氯苯甲酰氯，并用半制備的RP-HPLC1純化。
實(shí)施例2[3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1-基]-乙酸 MSm/z(ESI)426(M+H)；LCMS2停留時(shí)間2.15分鐘。
實(shí)施例3[3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1-基]-乙酸 MSm/z(ESI)426(M+H)；LCMS2停留時(shí)間1.85分鐘。
注意1.半制備RP-HPLC條件帶有Unipoint Software的Gilson半制備HPLC體系柱Phenomenex C18 Luna 21.6mm×60mm，5μM；溶劑A水(0.02％TFA緩沖液)；溶劑B乙腈(0.02％TFA緩沖液)；溶劑梯度時(shí)間05％B；2.5分鐘5％B；7分鐘95％B；保持95％B5分鐘。
流速22.5mL/分鐘產(chǎn)物峰基于UV吸收進(jìn)行收集并濃縮。
2.分析LCMS條件帶有ChemStation Software的Hewlett Packard 1100 MSD柱在23℃時(shí)YMC ODS-AM 2.0mm×50mm的5μ柱溶劑A水(0.02％TFA緩沖液)溶劑B乙腈(0.02％TFA緩沖液梯度時(shí)間05％B；0.3分鐘5％B；3.0分鐘90％B；保持95％B2分鐘。
流速1.5mL/分鐘檢測(cè)254nm DAD；API-ES掃描方式正向150-700；碎片儀70mV。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中，R1是氫、C2-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C1-C3全氟代烷基，其中烷基或環(huán)烷基可以任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2取代；R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、芐基或CH2-萘基，其中，烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、芐基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、O-C1-C3全氟烷基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R3是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-NH2或-NO2；R4是C3-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基、萘基，其中，烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、O-C1-C3全氟烷基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R5是C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、芐基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基、萘基、CH2-萘基、9H-芴-1-基、9H-芴-4-基、9H-芴-9-基、9-芴酮-1-基、9-芴酮-2-基、9-芴酮-4-基、CH2-9H-芴-9-基，其中，烷基以及環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、芐基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、芴基和芴酮的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、苯氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代，其中苯氧基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基或C1-C3全氟烷基的基團(tuán)取代；和R6是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或芐基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為式(II)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1的定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4為噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基或萘基，其中，噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2，、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R4是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)所取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2，、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R5是噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1，3]二噁-5-基或萘基，其中，噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R6、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
9.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為[3-(4-氯苯甲?；?-5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-1-基]乙酸、[3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1-基]乙酸或[3-(4-氯苯甲?；?-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1基]乙酸；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
10.一種抑制哺乳動(dòng)物纖溶酶原激活物抑制劑類(lèi)型1的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
11.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.一種治療哺乳動(dòng)物血栓形成和溶血纖損傷的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中血栓形成或溶血纖損傷與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、靜脈和動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、深靜脈血栓形成、凝血綜合癥、肺纖維化、腦血栓形成、外科手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥或末梢動(dòng)脈阻塞有關(guān)。
14.一種治療哺乳動(dòng)物末梢動(dòng)脈疾病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
15.一種治療哺乳動(dòng)物的與心房纖維性顫動(dòng)有關(guān)或由其引起的中風(fēng)的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
16.一種治療哺乳動(dòng)物深靜脈血栓形成的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
17.一種治療哺乳動(dòng)物心肌缺血的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
18.一種治療哺乳動(dòng)物的由非胰島素依賴(lài)性糖尿病引起的心血管疾病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
19.一種治療哺乳動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
20.一種治療哺乳動(dòng)物慢性阻塞性肺病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
21.一種治療哺乳動(dòng)物腎纖維化的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
22.一種治療哺乳動(dòng)物多囊卵巢綜合癥的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
23.一種治療哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
24.一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的取代的3－羰基－1H－吲哚－1－基乙酸衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07D409/06GK1726190SQ200380105735
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月10日
發(fā)明者李·道爾頓·詹寧斯 申請(qǐng)人:惠氏公司