專利名稱：2－氨基－4(4－氟芐基氨基)－1－乙氧基羰基氨基苯的新變體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I所示2-氨基-4-(4-氟芐基氨基)-1-乙氧基羰基氨基苯的新變體
及其制備方法和其在藥物組合物中的應用。
專利DE 42 00 259中已公開了式I化合物及其制備。
該化合物具有諸如抗驚厥、解熱和止痛的活性，因而適合在藥物組合物中使用。
然而，在式I化合物的結晶作用中，有些情況下得到在晶體粒度和晶型方面極其不同的混合產物。結晶變體的混合物在藥物制劑中存在嚴重問題。尤其是，在活性化合物含量較高的藥物形式中，物理上的不均一性對保持恒定制藥條件產生不利影響。
另一方面，終產物在穩(wěn)定性、純度及均勻性上出現明顯的差異，因此活性化合物無法滿足藥用質量的要求。
因此人們對制備均一晶型的式I化合物非常感興趣。
所以，本發(fā)明的目的是制備符合藥用要求的均一晶型的式I化合物。
現在，令人驚奇地發(fā)現，可以制得3種不同的但純的式I化合物的結晶變體。所制備的物理上均勻的式I化合物適用于藥物終產物的制造。
所述的3種被稱作A、B和C的變體具有相異的物理化學性質。
在各種情況中，以X-射線衍射圖譜來確定這3種式I化合物變體的特征。
這些變體在其DSC(差示掃描量熱法)曲線和在有些情況其IR光譜不盡相同，并且各自的典型晶型也不同。


圖1所示的X-射線衍射圖是用以CuKα輻射的粉末衍射儀作記錄。
圖2所示DSC曲線中的數據采用10k/分鐘的加熱速率。在各種情況中給出的溫度表示最大強度所處的位置。
所示IR光譜(圖3a、b、c)是在溴化鉀壓制的片上做的并記錄下來。變體A的特征在于-X-射線衍射圖譜中，其反射作用在下列位置處與從其他兩種變體觀察到的反射作用不重合6.97°2θ(12.67A)，18.02°2θ(4.92)和19.94°2θ(4.45)。
-在DSC曲線中，吸熱的A、B間轉化作用發(fā)生在約97℃(最大值)，它低于變體B產生熔融作用時的約142℃；-其IR光譜在下列強振動譜帶處與其他兩種變體的不同3421cm-1(v N-H)、3376cm-1(v N-H)、1703cm-1(v C＝0)和886cm-1(γC-H)，和-基本上接近于立方形至短柱形結晶。變體B的特征在于-X-射線衍射圖譜中，其反射作用在下列位置處與由其他兩種變體觀察到的反射作用不重合15.00°2θ(5.90)，19.29°2θ(4.60)和19.58°2θ(4.53)。
-DSC曲線中，在約142℃的熔融作用以下沒有熱作用，和-主要為長扁平形至柱形結晶變體C的特征在于-X-射線衍射圖譜中，其反射作用在下列位置處與由其他兩種變體觀察到的反射作用不重合9.70°2θ(9.11)和21.74°θ(4.09)。
-在DSC曲線中，在約130℃至變體B約142℃的熔融作用之間存在兩個與相轉移為變體B有關的吸熱作用，和-主要為扁平形柱晶。
式I化合物的3種變體的制備可通過以下方法進行，其中保持制備條件是特別重要的。
這些變體既可由式I化合物的粗品制備，也可通過變體轉換而制備。變體A的制備通過在溶劑中攪拌變體B和C可以制得變體A。
變體A的結晶作用是優(yōu)選將式I化合物在質子、偶極非質子或非極性溶劑中的過飽和溶液加以攪拌。
適用的質子溶劑是低級醇，例如乙醇、2-丙醇、正丁醇；適用的偶極質子溶劑是乙腈或丙酮；并且非極性溶劑是甲苯。
該結晶作用優(yōu)選在低級醇的存在下進行。
溶液的結晶作用在-20℃至110℃的溫度范圍內發(fā)生。特別是，在某些溶劑例如正丁醇中，溫度在至多達110℃時可以結晶出純凈的變體A。優(yōu)選在20℃至50℃的溫度范圍中結晶出純凈的變體A。變體B的制備變體B的結晶作用是從化合物I的飽和溶液通過緩慢冷卻完成的。
適用的溶劑可以是質子溶劑(例如水)和非質子溶劑例如甲苯。
優(yōu)選在甲苯的存在下進行該結晶。
溶液的結晶作用是在50℃至110℃的溫度范圍內進行，但優(yōu)選80℃至100℃。
也可以通過熱相轉化得到變體B，優(yōu)選在高于80℃的條件下從變體A制得變體B。變體C的制備將化合物I在質子溶劑(例如乙醇和2-丙醇)或非質子溶劑(例如甲苯)中的飽和溶液在30℃-80℃的溫度間緩慢冷卻，結晶出變體C。
溶液優(yōu)選在50℃-70℃內進行結晶。
化合物I的上述變體中的每一種均可以被加工成滿足藥用要求的藥物形式來給藥。
本發(fā)明還涉及化合物I的變體A、B和C在制備藥物制劑中的應用。它們特別是有效的抗癲癇藥和神經保護藥。
所述藥物制劑通常含有至少10mg至200mg的一種化合物I的變體作為單位劑量。優(yōu)選的給藥形式為片劑。
可以在常規(guī)方式中利用適當的賦形劑和/或輔料將式I化合物的變體加工成藥物制劑。
尤其是化合物I的變體A在進一步的藥物加工中表現出優(yōu)良的性質。
-其結晶結構在高達約80℃時仍保持穩(wěn)定。甚至在60℃的溫度下和70℃的相對濕度下長期儲存后也未觀察到晶格的變化；-變體A的晶格在與溶劑，例如水、乙醇、丙酮或甲苯接觸時也不改變；-近似為立方形至短柱體的晶型使其具有適合藥物加工的粒狀物結構。
在特定的藥物制劑例如膠囊或干安瓿劑中可以采用變體B和C。所以，例如，細顆粒為優(yōu)選劑型，溶解極快的結晶變體C在制備干安瓿劑中具有優(yōu)勢。
各變體的制備方法將借助于下列實施例詳細說明實施例1變體A在16升的溶解容器中，將2.34kg化合物I和0.16kg活性炭在攪拌的同時加熱溶解在7.0升乙醇中。攪拌下，將溶液經壓濾式過濾器熱過濾到冷卻的32升結晶容器內，該結晶容器中裝有0.5升乙醇并且內部溫度保持在＜45℃。隨后，從溶解容器中清洗出殘余的溶液，用0.75升熱乙醇使其經過壓濾式過濾器進入結晶容器中，再將懸浮液迅速冷卻。隨后在5℃-12℃下攪拌0.5小時，在惰性條件下抽濾出固體。產物用每次1.2升冷乙醇洗滌3次。隨后將結晶在50℃-55℃的真空干燥器內干燥至重量恒定。得到2.04kg(理論產量的87％)的純凈變體A。實施例2變體A室溫下，在6m升乙醇中將2g變體C攪拌2天。定量得到變體A。實施例3變體A室溫下，在50m升甲苯中將5g變體B或C攪拌2天。定量得到變體A。實施例4變體A室溫下，在1.5m升丙酮中將3g變體B攪拌2天。定量得到變體A。實施例5變體A加熱下，將10g化合物I溶于5m升正丁醇中。在105℃-110℃下使該溶液結晶，將混合物冷卻至20℃，抽濾后，結晶用正丁醇洗滌。定量得到變體A。實施例6變體B將10g化合物I在20m升甲苯中快速加熱至回流并溶解。在90℃-100℃內使該溶液結晶，抽濾出該結晶，用5m升甲苯洗滌。干燥后，得到9.8g(理論產量的98％)針狀結晶。實施例7變體B將10g變體A在100℃的干燥箱中保存8小時。定量得到變體B。實施例8變體C在加入處于19.6升異丙醇中的0.2kg活性炭后，通過攪拌和加熱，將3.0kg化合物I溶解在32升的溶解容器內。該溶液經壓濾式過濾器熱過濾到32升的內部溫度保持在60-65℃的結晶容器內。隨后，從溶解容器中濾洗出殘余的溶液，用2.5升熱異丙醇(約70℃)使其經過壓濾式過濾器進入結晶容器中。當在60-65℃下開始結晶后，攪拌該混合物?？焖倮鋮s所形成的懸浮液，隨后在5℃-12℃下攪拌，在惰性條件下抽濾。結晶用每次2.5升冷異丙醇洗滌3次。
此后，在50℃-55℃下將結晶真空干燥至重量不變。得到2.64kg(理論產量的88％)變體C的活性化合物。
權利要求
1.化合物I的變體A
其特征在于，在X-射線衍射圖譜中，該變體的反射作用在下列位置與由其它兩種變體觀察到的反射作用不重合6.97°2θ(12.67)，18.02°2θ(4.92)和19.94°2θ(4.45)。
2.化合物I的變體B，其特征在于，在X-射線衍射圖譜中，其反射作用在下列位置與由其它兩個變體觀察到的反射作用不重合15.00°2θ(5.90)，19.29°2θ(4.60)和19.58°2θ(4.53)。
3.化合物I的變體C，其特征在于，在X-射線衍射圖譜中，其反射作用在下列位置與由其它兩個變體觀察到的反射作用不重合9.70°2θ(9.11)和21.74°θ(4.09)。
4.權利要求1所述變體A的制備方法，其特征在于，從化合物I在質子-、偶極非質子-或非極性溶劑中的過飽和溶液中結晶出純凈的該晶型。
5.權利要求4所述的變體A的制備方法，其特征在于，在-20℃至110℃，優(yōu)選20℃至50℃之間從溶液中進行結晶。
6.權利要求4和5所述的變體A的制備方法，其特征在于，所述質子溶劑可以采用低級醇，例如乙醇、2-丙醇或正丁醇；所述偶極非質子溶劑是乙腈或丙酮；并且非極性溶劑是甲苯。
7.權利要求6所述的方法，其特征在于低級醇優(yōu)選用作溶劑。
8.權利要求1所述變體A的制備方法，其特征在于，在較低溫度下，優(yōu)選在室溫下，用質子、偶極非質子或非極性溶劑處理變體B和C。
9.權利要求2所述變體B的制備方法，其特征在于，從化合物I在質子或非極性溶劑中的飽和溶液中、在高于80℃的溫度下結晶出純凈的該晶型。
10.權利要求9所述的變體B的制備方法，其特征在于，優(yōu)選的質子溶劑是水，并且非極性溶劑是甲苯。
11.權利要求2所述變體B的制備方法，其特征在于，優(yōu)選從變體A在高于80℃的溫度下通過熱相轉化制備變體B。
12.權利要求3所述變體C的制備方法，其特征在于，優(yōu)選從化合物I在質子或其它非極性溶劑中的飽和溶液中、在50℃至70℃的溫度下結晶出純凈的該晶型。
13.權利要求12所述的變體C的制備方法，其特征在于，所用質子溶劑優(yōu)選乙醇和2-丙醇，并且非極性溶劑是甲苯。
14.權利要求12所述的變體C的制備方法，其特征在于，從溶液中結晶優(yōu)選在60℃至70℃的溫度下進行。
15.化合物I的變體A、B和C在制備藥物中的應用。
16.含有化合物I的變體A、B或C以及，若適當，賦形劑和/或輔料的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)所示2－氨基－4－(4－氟芐基氨基)－1－乙氧基羰基氨基苯的新變體。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法及其在藥物中的應用。
文檔編號C07C271/28GK1243506SQ98801733
公開日2000年2月2日 申請日期1998年1月9日 優(yōu)先權日1997年1月20日
發(fā)明者P·美塞爾, K－F·蘭德拉夫, J·薩菲, W·瑟爾, M·里舍, A·奧布里克, B·庫茨徹 申請人:Asta藥物股份公司