專利名稱：6α－氟代甾體的高選擇性合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及6α-氟代甾體的高選擇性合成。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式(I)的氟代甾體，是一種重要的中間體，廣泛用于抗炎類藥物的合成，如FLUMETHASONE、FLUTICASONE等。而其異構(gòu)體6-β氟代物幾乎無任何藥物活性。
其中R為H，OH以及C1-C4的烷基，R’為C1-C5的羰烷基許多的研究工作考慮就是如何改進(jìn)6α/6β在混合物中的比例，盡可能降低6β的含量。對此目前有二種途徑一、在合成6F時選擇高立體選擇性的氟化試劑，在氟化時就控制6α/6β的生成比例，這是目前較有效和經(jīng)濟的方法；二、通過具空間選擇性的試劑將6β轉(zhuǎn)化為6α，但這種方法對于實際工業(yè)化應(yīng)用，其經(jīng)濟性與途徑一是不能相比的。
目前具高選擇性的氟化試劑已被廣泛研究，如1，WO 03/010181描述了一種方法，采用3位酮基的硅醚化，然后用一種親電氟化劑氟化，其6α/6β＝92∶4。
2，US2002/0062021描述了一種方法，采用3位酮基乙酸酯化，然后用親電氟化劑氟化，其6α/6β＝94∶53，US4255331描述了一種方法，采用3位酮基的乙酸酯化，然后采用高氯酰氟氟化得到6α/6β的混合物。
4，US6369218描述了一種方法，采用一種有機堿將6α/6β混合物中的6β異構(gòu)化為6α。
方法1，2需用昂貴的原料。
方法3得到6α-氟代甾體含有少量的6α-氯代甾體。
方法4反應(yīng)時間長，過程復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計6α-氟代甾體的新合成方法。
本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，參考Banks et al.發(fā)表在“Journal ofFluorine Chemistry”78(1996)p43-50上的方法可以很方便的，廉價的制備得到一種如結(jié)構(gòu)式(II)親電氟化劑-N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺雙三氟甲磺酸鹽。
II是一種很好的F-N型親電氟化劑，對甾體的6位氟化具有高的立體選擇性和收率。
制備方法1N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺雙三氟甲磺酸鹽的制備。
將55.6g N-氯甲基-三乙烯二胺三氟甲磺酸鹽與400ml乙腈的溶液冷至-10℃，加入36g三氟甲磺酸鈉，在N2保護(hù)下，通入10％F2/N2混合氣，直至15g F2被吸收，反應(yīng)混合物過濾后被蒸發(fā)濃縮至干，得白色固體。
制備方法2N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺雙三氟甲磺酸鹽的制備。
將55.6g N-氯甲基-三乙烯二胺三氟甲磺酸鹽與400ml乙腈的溶液冷至-10℃，加入36g三氟甲磺酸鈉，在N2保護(hù)下，通入10％F2/N2混合氣，直至15.2g F2被吸收，反應(yīng)混合物過濾后，濾液備用。
本發(fā)明提供了一種式I的6α-氟化甾體的高選擇性合成方法，該方法是采用如結(jié)構(gòu)(III)所示的化合物，與乙酸異丙烯酯反應(yīng)得到3位乙酸酯化合物(IV)。
乙酸異丙烯酯在反應(yīng)中既是反應(yīng)劑又是溶劑，用量為化合物(III)5-10倍重量；化合物(IV)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校鏒MF、乙腈、甲醇等溶劑，在-20-+50℃，最好是-10-+10℃間，采用自制的親電氟化劑-N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺雙三氟甲磺酸鹽氟化后得到化合物(I)，親電氟化劑用量相對每摩爾化合物(IV)為0.8-2摩爾，最好為1-1.5摩爾。得到化合物(I)經(jīng)HPLC分析其6α/6β的比例大于95∶5。

其中R＝C1-C4烷基，H，OHR’＝C1-C5的羰烷基


圖1-4分別為實施例1-4的產(chǎn)品色譜分析圖
具體實施例方式實施例16α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備。
在一個帶攪拌的反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下加入9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯75g，乙酸異丙烯酯600ml，對甲苯磺酸3g加熱至80℃反應(yīng)至原料消失(用TLC跟蹤)，冷卻至50℃，加入三乙胺2.5ml，然后，真空濃縮，脫去過量的乙酸異丙烯酯，加入500mlDMF，冷卻到0℃，慢慢加入上述制備例1得到的氟化劑。保持反應(yīng)溫度在0-5℃反應(yīng)12小時，經(jīng)HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率85％，6α/6β＝96∶4。見圖1。
實施例26α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備。
在一個帶攪拌的反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下加入9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯75g，乙酸異丙烯酯600ml，對甲苯磺酸3g加熱至80℃反應(yīng)至原料消失(用TLC跟蹤)，冷卻至50℃，加入三乙胺2.5ml，然后，真空濃縮，脫去過量的乙酸異丙烯酯，加入200ml乙腈，冷卻到0℃，慢慢加入上述制備例2得到的氟化劑。保持反應(yīng)溫度在0-5℃反應(yīng)12小時，經(jīng)HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率81％，6α/6β＝95∶5。見圖2。
實施例36α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備。
在一個帶攪拌的反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下加入9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯75g，乙酸異丙烯酯600ml，甲烷磺酸2g加熱至80℃反應(yīng)至原料消失(用TLC跟蹤)，冷卻至50℃，加入吡啶3ml，然后，真空濃縮，脫去過量的乙酸異丙烯酯，加入500mlDMF，冷卻到0℃，慢慢加入上述制備例1得到的氟化劑。保持反應(yīng)溫度在0-5℃反應(yīng)12小時，經(jīng)HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率82％，6α/6β＝95.5∶4.5。見圖3。
實施例46α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備。
在一個帶攪拌的反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下加入9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯60g，乙酸異丙烯酯600ml，甲烷磺酸3g加熱至80℃反應(yīng)至原料消失(用TLC跟蹤)，冷卻至50℃，加入三乙胺2.5ml，然后，真空濃縮，脫去過量的乙酸異丙烯酯，加入600ml乙腈，冷卻到0℃，慢慢加入上述制備例1得到的氟化劑。保持反應(yīng)溫度在0-5℃反應(yīng)12小時，經(jīng)HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率88％，6α/6β＝97∶3。見圖4。
權(quán)利要求
1.一種具有式I的6α-氟代甾體化合物的高選擇性合成方法，其特征在于該方法為是采用如結(jié)構(gòu)(III)所示的化合物，與乙酸異丙烯酯反應(yīng)得到3位乙酸酯化合物(IV)，乙酸異丙烯酯在反應(yīng)中既是反應(yīng)劑又是溶劑，用量為化合物(III)5-10倍重量；在適當(dāng)?shù)娜軇┲校鏒MF、乙腈、甲醇等溶劑，在-20-+50℃，最好是-10-+10℃間，采用自制的親電氟化劑--N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺雙三氟甲磺酸鹽氟化后得到化合物(I)，親電氟化劑用量相對每摩爾化合物(IV)為0.8-2摩爾，最好為1-1.5摩爾，得到化合物(I)經(jīng)HPLC分析其6α/6β的比例大于95∶5。 其中R＝C1-C4烷基，H，OHR’＝C1-C5的羰烷基
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種6α－氟代甾體式I化合物的高選擇性合成方法。用本發(fā)明方法制得的6α/6β混合物中6α化合物的比例為95－97。在本發(fā)明方法中使用了具有高主體選擇性的親電氟化試劑－N－氯甲基－N′－氟代－三乙烯二胺雙三氟甲磺酸鹽，本發(fā)明提供了該親電氟化試劑的制備方法。
文檔編號C07J71/00GK1590401SQ20031010924
公開日2005年3月9日 申請日期2003年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者俞迪虎 申請人:上海奧銳特國際貿(mào)易有限公司