專利名稱：包含頭孢拉定的酸性水相的穩(wěn)定方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包含頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷溶液的酸性水相的穩(wěn)定方法。本發(fā)明還涉及在頭孢拉定化學生成方法中獲得的包含頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷溶液的酸性水相的穩(wěn)定方法。
在頭孢拉定的化學生成中，7-氨基去乙酸基頭孢酸(7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid)(7-ADCA)中的氨基基團用二氫苯基甘氨酸側(cè)鏈?；?，其中二氯甲烷用作溶劑。例如，將D(-)-α-2，5二氫苯基甘氨酸甲基鈉Dane鹽和新戊酰氯的二氯甲烷溶液加入7-ADCA和1，8-二氮雜雙環(huán)-(5，4，0)-十一碳-7-烯(DBU)的二氯甲烷溶液中。得到的反應混和物中含有帶有保護基團的頭孢拉定。使用被保護的中間體(如帶保護基團的頭孢拉定)是頭孢菌素產(chǎn)品(如頭孢拉定)化學生成方法的特征。為去除保護基團，水和HCl加入到反應混和物中。反應混和物和所加的酸性溶液形成兩相系統(tǒng)，其接著被分成兩個分離的相，即主要包含二氯甲烷和新戊酸以及殘余量的水的有機相，以及包含水、頭孢拉定、HCl溶液和殘余量的二氯甲烷的水相。典型地，通過所述頭孢拉定化學生成方法以及隨后的反應混和物的分離得到的酸性水溶液的pH值低于3.2。隨后，通過變化pH值從水相中回收形成的頭孢拉定；可能加入絡合劑。例如，可以加入DMF或喹啉以得到固體頭孢拉定復合物，該復合物隨后轉(zhuǎn)化為頭孢拉定。
問題在于，特別是在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中，頭孢拉定的HCl鹽的不可控制的結(jié)晶會在含有頭孢拉定、HCL、水和殘余二氯甲烷溶液的酸性水相中自發(fā)發(fā)生。在本文中，不可控制的結(jié)晶意思是，結(jié)晶的發(fā)生是在未經(jīng)刻意外界刺激的情況下(比如pH值的變化)產(chǎn)生的。頭孢拉定HCl鹽在頭孢拉定化學生成方法中的不可控制的結(jié)晶會降低頭孢拉定產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量。這是因為在結(jié)晶步驟之前，需要從水性溶液中過濾掉過早結(jié)晶的頭孢拉定。過濾延長了產(chǎn)品回收總時間，從而導致頭孢拉定產(chǎn)品的更多降解以及使產(chǎn)品的質(zhì)量下降(包括產(chǎn)品貨架壽命的降低)。
EP433428中披露了一種方法，其中通過加入二甲基甲酰胺(DMF)至含有頭孢拉定鹽和水的反應混和物中使酸性水相中的頭孢拉定鹽穩(wěn)定。為了在加入DMF之后回收頭孢拉定，加熱水相并加堿以增加pH值。加堿后，頭孢拉定-DMF溶劑化物開始結(jié)晶。將頭孢拉定-DMF溶劑化物溶于鹽酸水溶液中，用堿調(diào)節(jié)pH值，得到頭孢拉定。
然而，在該方法中，為了防止頭孢拉定鹽酸鹽在酸性水相中的結(jié)晶，需要大量的DMF。大量的DMF是不利的，因為這會導致DMF在最終產(chǎn)物中的殘留。而且，大量DMF的使用也會使DBU的回收效率下降。
本發(fā)明的目的在于提供一種使包含頭孢拉定、HCl、水和殘余二氯甲烷溶液的酸性水相穩(wěn)定的改進方法。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種頭孢拉定的制備方法，其中使頭孢拉定HCl鹽的不可控制的結(jié)晶發(fā)生機會最小化。本發(fā)明還有一個目的在于提供一種頭孢拉定的制備方法，其中使頭孢拉定HCl鹽的不可控制的結(jié)晶發(fā)生機會最小化，并且避免使用DMF。本發(fā)明再一個目的是提供一種頭孢拉定的制備方法，其中使頭孢拉定HCl鹽的不可控制的結(jié)晶發(fā)生機會最小化，避免使用DMF，并能更有效地回收DBU。
令人驚奇的是，將含有頭孢拉定、HCl、水和殘余二氯甲烷溶液的酸性水相進行真空蒸餾，即可得到穩(wěn)定的水相，其中頭孢拉定HCl鹽的不可控制的結(jié)晶發(fā)生機會是最小的。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是頭孢拉定的產(chǎn)品因最終產(chǎn)品中含有更少的二氯甲烷而使產(chǎn)品質(zhì)量得到改善。
術語“殘余二氯甲烷”意思是指超過1.0％w/w的二氯甲烷存在于酸性水相中。典型地，分離頭孢拉定化學生成方法中獲得的有機相和水相后，酸性水相中的殘余二氯甲烷含量在3-7％w/w。
因此本發(fā)明涉及包含頭孢拉定、HCl、水和殘余二氯甲烷溶液的酸性水相的穩(wěn)定方法，其特征在于，將該水相進行真空蒸餾。本發(fā)明適合應用于頭孢拉定的化學生成方法中，其中在分離有機相和水相后，產(chǎn)生了包含頭孢拉定、HCl、水和殘余二氯甲烷溶液的酸性水相。本發(fā)明還涉及頭孢拉定的制備方法，其中在對頭孢拉定的化學生成方法中獲得的有機相和水相進行分離后，得到了包含頭孢拉定、HCl、水和殘余二氯甲烷溶液的酸性水相，接著對該酸性水相進行真空蒸餾。因此，得到這樣的方法，其中包含頭孢拉定、HCl、水和殘余二氯甲烷溶液的酸性水相可不需要使用DMF而得到穩(wěn)定，并且頭孢拉定鹽酸鹽的不可控制的結(jié)晶機會被減到最小。這樣的優(yōu)點是頭孢拉定可以以高純度獲得，并且所需的分離和隨后的純化步驟(例如重結(jié)晶步驟)減少了。
頭孢拉定的化學生成包括以下步驟(i)在二氯甲烷存在下，用二氫苯基甘氨酸側(cè)鏈?；?-氨基去乙酸基頭孢酸(7-ADCA)的氨基基團，得到反應混和物；(ii)加入HCl和水至反應混和物中，形成兩相系統(tǒng)，所述兩相系統(tǒng)包含有機相和酸性水相，所述酸性水相含有水、頭孢拉定、HCl和二氯甲烷。酸性水相和有機相可用任何適當?shù)姆绞椒蛛x，例如相分離方法。優(yōu)選的是，所述?；窃谛挛祯Ｂ群?或1，8-二氮雜雙環(huán)-(5，4，0)-十一碳-7-烯的存在下進行。優(yōu)選的是，所述方法包括用D(-)-α-2，5二氫苯基甘氨酸甲基鈉Dane鹽?；?-氨基去乙酸基頭孢酸。在一個優(yōu)選的具體實施方式
中，所述方法包括將D(-)-α-2，5二氫苯基甘氨酸甲基鈉Dane鹽和新戊酰氯的二氯甲烷溶液加至7-ADCA和1，8-二氮雜雙環(huán)-(5，4，0)-十一碳-7-烯(DBU)的二氯甲烷溶液中。
優(yōu)選的是，酸性水相的pH值低于3.2。
真空蒸餾優(yōu)選是連續(xù)蒸餾。真空蒸餾的溫度和壓強可以在較大的范圍內(nèi)變化。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，真空蒸餾是在0-40℃，優(yōu)選在10-40℃，更優(yōu)選是在30-40℃，最優(yōu)選是在34-38℃下進行。優(yōu)選地，真空蒸餾開始于34-38℃。優(yōu)選的是，真空蒸餾是在低于450mmHg下進行。真空蒸餾開始時，壓力優(yōu)選是450-350mmHg。
進行真空蒸餾的酸性水相包含二氯甲烷，例如超過1.0％w/w的二氯甲烷，如3-7％w/w的二氯甲烷。
真空蒸餾可以以任何適當?shù)姆绞竭M行，如從酸性水相中分離二氯甲烷。結(jié)果在酸性水相中的二氯甲烷濃度下降了。令人驚奇的是，從含有頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水相中分離二氯甲烷可以增加酸性水溶液的穩(wěn)定性。因此，也提供了一種方法，包括從酸性水相中分離二氯甲烷的步驟，其中所述酸性水相含有頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷。在所述分離前，酸性水相中的二氯甲烷濃度可能例如超過1.0％w/w，如3-7％w/w的二氯甲烷。優(yōu)選的是，分離后在酸性水相中二氯甲烷的濃度低于1.0％w/w，優(yōu)選低于0.8％w/w。真空蒸餾優(yōu)選持續(xù)進行，直至真空蒸餾后在水相中殘留地二氯甲烷量低于1.0％w/w，優(yōu)選低于0.8％w/w。將二氯甲烷的濃度降至低于上述值后，可以進一步改善穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明也提供了一種含有頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水溶液，其中二氯甲烷在所述酸性水溶液中的濃度低于1.0％w/w，優(yōu)選低于0.8％w/w。二氯甲烷在水相中的含量可以通過氣相色譜(GC)分析?；蛘?，真空蒸餾的結(jié)束可以通過壓力來確定。真空蒸餾優(yōu)選持續(xù)至真空蒸餾壓力小于或等于150mmHg。
可以通過將經(jīng)穩(wěn)定的酸性水溶液的pH值改變至適合結(jié)晶的pH值而分離頭孢拉定。結(jié)晶發(fā)生的溫度優(yōu)選在40-70℃，更優(yōu)選是48-62℃。
通過以下實施例進一步說明本發(fā)明。但是這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例實施例1.通過增加真空蒸餾步驟得到穩(wěn)定的頭孢拉定和鹽酸的水溶液1)混合酸酐的制備將N-甲基乙酰胺(21.7grs；0.30摩爾)，D(-)-α-2，5二氫苯基甘氨酸甲基鈉Dane鹽(269.9grs；0.987摩爾)、γ-甲基吡啶(0.055ml；0.6毫摩爾)與二氯甲烷(980ml)的懸浮液冷卻至-20℃，用新戊酰氯(119.7grs；0.991摩爾)在-10℃下處理10分鐘，冷卻至-35℃。
該體系稱為制劑A。
2)7-ADCA溶液二氯甲烷(679ml)冷卻至5℃，加入7-ADCA(175grs；0.817摩爾)。然后，加入二氮雜雙環(huán)-(5，4，0)-十一碳-7-烯(140grs；0.920摩爾)，同時攪拌得到一完全溶液。
該體系稱為制劑B。
3)結(jié)合(?；?制劑B加入至制劑A中，保持溫度在-35℃。得到反應混和物C，攪拌3小時。
4)水解將水(980ml)和35％的鹽酸(210grs；2.0摩爾)加入到反應混和物C之中，溫度升至15℃。pH值在1.5-2.0。然后，攪拌15分鐘，體系分層。
5)真空蒸餾步驟4得到的水層(上層)快速加熱至38℃，同時在真空條件下(初始壓力大約360mmHg；最終壓力150mmHg)蒸餾，以除去殘留的二氯甲烷。當GC(氣相色譜)顯示二氯甲烷濃度為0.7％w/w時，停止蒸餾。得到穩(wěn)定的(相對于不可控制的頭孢拉定鹽酸鹽結(jié)晶)包含頭孢拉定的澄清溶液。
6)分離所得溶液加熱至60℃，加入三乙胺至pH＝5，得到頭孢拉定結(jié)晶。過濾，得到220克(0.60摩爾；收率73％)頭孢拉定(干燥后檢測含量99％)。所得頭孢拉定的純度符合中國藥典(Chinese Pharmacopeia)的規(guī)定。
比較實施例A.不包括真空蒸餾步驟得到潛在不穩(wěn)定的頭孢拉定和鹽酸的水溶液步驟1-4同實施例1。不進行步驟5，代之以將步驟4的水層(上層)在15℃下攪拌10分鐘。之后，得到結(jié)晶漿液。過濾晶體，先用100ml異丙醇洗滌，再用300ml正己烷洗滌，干燥。所得產(chǎn)品為頭孢拉定的鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.包含頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水相的穩(wěn)定方法，所述方法包括將所述酸性水相進行真空蒸餾。
2.頭孢拉定的制備方法，其中對酸性水相進行真空蒸餾，所述酸性水相是在對頭孢拉定化學生成方法中所得的有機相和水相進行分離后得到的，并且包含頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述真空蒸餾以連續(xù)真空蒸餾方式進行。
4.權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中真空蒸餾在0-40℃的溫度下進行。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中真空蒸餾在450-350mmHg的壓力下開始。
6.權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中酸性水相含有超過1.0％w/w的二氯甲烷。
7.權(quán)利要求6的方法，其中酸性水相含有3-7％w/w的二氯甲烷。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其中真空蒸餾持續(xù)進行，直到水溶液中殘留的二氯甲烷量小于1.0％w/w。
9.權(quán)利要求8的方法，其中真空蒸餾持續(xù)進行，直到水溶液中殘留的二氯甲烷量小于0.8％w/w。
10.權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其中真空蒸餾持續(xù)進行，直至蒸餾壓力等于或小于150mmHg。
11.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中由權(quán)利要求1-9任一項方法得到的穩(wěn)定的酸性水相進一步進行分離，在該分離中通過將pH值改變至頭孢拉定發(fā)生結(jié)晶的pH值而使頭孢拉定結(jié)晶。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述分離步驟在48-62℃的溫度下進行。
13.包含頭孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水溶液，在該溶液中二氯甲烷的濃度小于1.0％w/w，優(yōu)選小于0.8％w/w。
14.一種方法，包括將權(quán)利要求13的溶液進行分離，在該分離中通過將pH值改變至頭孢拉定發(fā)生結(jié)晶的pH值而使頭孢拉定結(jié)晶。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述分離步驟在48-62℃的溫度下進行。
16.根據(jù)權(quán)利要求11、12、14、15任一方法得到的結(jié)晶形式的頭孢拉定。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含頭孢拉定、HCl、水和殘余的二氯甲烷溶液的酸性水相的穩(wěn)定方法，其中水相是經(jīng)真空蒸餾的。本發(fā)明還涉及頭孢拉定的制備方法，其中在分離生產(chǎn)頭孢拉定的化學方法中產(chǎn)生的有機相和水相后得到所述酸性水相，該酸性水相包含頭孢拉定、HCl、水和殘余的二氯甲烷溶液，接著對該酸性水相進行真空蒸餾。
文檔編號C07D501/00GK1608070SQ02826137
公開日2005年4月20日 申請日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月27日
發(fā)明者P·D·羅伊, C·E·倫哈特, T·P·M·A·科圖姆司, J·斯托溫德爾 申請人:Dsm Ip資產(chǎn)有限公司