專利名稱：四氫喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有FSH調(diào)節(jié)活性的化合物，特別是四氫喹啉衍生物，涉及含該化合物的藥物組合物，以及所述化合物在醫(yī)療中的應(yīng)用。
促性腺激素在身體的多種功能(包括新陳代謝、溫度調(diào)節(jié)和生殖過程)中起重要作用。促性腺激素作用于特定類別的生殖腺細(xì)胞而引起卵巢和睪丸的分化和類固醇形成。例如，垂體的促性腺激素FSH(卵泡刺激激素)在刺激卵泡發(fā)育和成熟中起關(guān)鍵作用，而LH(黃體生成素)誘導(dǎo)排卵[Sharp，R.M.，臨床內(nèi)分泌學(xué)(Clin Endocrinol.)，33787～807，1990；Dorrington和Armstrong，激素研究的當(dāng)代進(jìn)展(RecentProg.Horm.Res.)，35301～342，1979]。目前，F(xiàn)SH在臨床上與LH結(jié)合應(yīng)用于卵巢刺激，即，體外受精(IVF)的卵巢高度刺激以及誘導(dǎo)不育性不排卵的婦女排卵[Insler，V.，國際生育雜志(Int.J.Fertility)，3385～97，1988；Navot和Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer 53～13，1988]。還用于男性性腺機(jī)能減退和男性不育癥。
促性腺激素FSH是在促性腺激素釋放激素和雌激素影響下從腺垂體釋放的，并且是在妊娠期間從胎盤釋放的。在女性中，F(xiàn)SH作用于卵巢促進(jìn)卵泡的發(fā)育而且是調(diào)節(jié)雌激素分泌的主要激素。在男性中，F(xiàn)SH決定生精小管的完整性并且作用于支持細(xì)胞以支持配子發(fā)生。純化的FSH在臨床上用于治療女性的不育癥和男性的某些類型的精子發(fā)生的衰竭。用于治療目的的促性腺激素可從人尿源分離并且純度低[Morse等，美國生殖免疫學(xué)和微生物學(xué)雜志(Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology)，17143，1988]。備選地，它們可作為重組促性腺激素制備。重組人FSH可商購并用于促進(jìn)生殖[Olijve等，Mol.Hum.Reprod.，2371，1996；Devroey等，柳葉刀(Lancet)3391170，1992]。FSH激素的作用是通過特異性質(zhì)膜受體(它是G蛋白偶聯(lián)受體大族的一員)介導(dǎo)的。這些受體由一條多肽與7個跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，能與Gs蛋白作用，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的活化。
FSH受體是卵泡生長過程中的高度特異性的靶并且在卵巢中被唯一表達(dá)。封阻該受體或抑制通常在FSH介導(dǎo)的受體活化后誘導(dǎo)的信號將干擾卵泡發(fā)育，于是干擾排卵和生育。因此，低分子量FSH拮抗劑將會構(gòu)成新型避孕藥的基礎(chǔ)。這樣的FSH拮抗劑會引起縮小的卵泡發(fā)育(不排卵)，仍有足夠的雌激素產(chǎn)生以免對例如骨質(zhì)產(chǎn)生副作用。
本發(fā)明描述了對FSH受體選擇性地具有調(diào)節(jié)活性的低分子量激素類似物的制備。本發(fā)明的化合物可用作FSH受體的(部分)興奮劑或(部分)拮抗劑。
因此，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如下類的式I四氫喹啉化合物或其藥物上可接受的鹽具有FSH調(diào)節(jié)活性 式I其中R1是甲酰，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺酰；R2和R3是H或(1-4C)烷基；R4是任選被一個或多個選自下組的取代基取代的苯基羥基，氨基，鹵素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)(二)烷基氨基。優(yōu)選的取代位置是對位。
R5是(1-4C)烷基；Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，鍵-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，鍵-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一個鍵；R6是H，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(3-6C)環(huán)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基；如果R6是H，應(yīng)注意X-Y不能是一個鍵。
如果R6是苯基，那么除了定義中所述關(guān)于(6-10C)芳基的取代基之外，該苯基還任選可被下列基取代(6-10C)芳基，(6-10C)芳氧基，(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基，(3-9C)雜芳基，(3-9C)雜芳氧基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基氨基，(1-4C)烷基羰基氧基，(3-6C)環(huán)烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基氧基，(6-10C)芳基羰基氧基，(3-9C)雜芳基羰基氧基，(1-4C)烷基磺酰氧基，(6-10C)芳基磺酰氧基，(3-9C)雜芳基磺酰氧基，(1-4C)(二)烷基甲氨酰，(6-10C)(二)芳基甲氨酰，(2-6C)雜環(huán)烷基甲氨酰，(6-10C)(二)芳氨基，(3-6C)環(huán)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基，(2-6)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基。
R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基；R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基，或者R8和R9可連接成一個(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)。
本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)FSH受體功能并且可用于與天然FSH相同的臨床用途(如果它們表現(xiàn)得像興奮劑)，優(yōu)點在于，它們顯示改變的穩(wěn)定性并且可通過不同途徑施用。如果它們封阻FSH受體，它們可用作例如避孕劑。
因此，本發(fā)明的FSH受體調(diào)節(jié)劑可用于治療不育癥，用于避孕和用于治療激素依賴性障礙，例如，乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥。優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物用于使FSH受體失活。
定義中所用的術(shù)語(1-4C)烷基表示具有1～4個碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
定義中所用的術(shù)語(1-6C)烷基表示具有1～6個碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。(1-5C)烷基是優(yōu)選的，(1-4C)烷基是最優(yōu)選的。
術(shù)語1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基表示在1或2位連接一個含1～4個碳原子的烷基(如前述定義)的金剛烷基。
術(shù)語(2-4C)烯基表示具有2～4個碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基和2-丁烯基。
術(shù)語(2-6C)烯基表示具有2～6個碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。
術(shù)語(2-4C)炔基表示具有2～4個碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基和丙炔基。
術(shù)語(2-6C)炔基表示具有2～6個碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基、丙炔基和正戊炔基。
術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基表示具有3～6個碳原子的環(huán)烷基，它是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基表示具有2～6個碳原子、優(yōu)選3～5個碳原子，并且至少包含一個選自N、O和/或S的雜原子的雜環(huán)烷基，它可通過雜原子(如果可行的話)或碳原子連接。優(yōu)選的雜原子是N或O。最優(yōu)選的是哌啶、嗎啉和吡咯烷。
術(shù)語(1-4C)烷氧基表示具有1～4個碳原子的烷氧基，而烷基部分具有和前文定義相同的含義。(1-2C)烷氧基是優(yōu)選的。
術(shù)語(6-10C)芳基表示具有6～10個碳原子的芳烴基，例如，苯基、萘基、四氫萘基或茚基，它可任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基，氨基，鹵素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)(二)烷基氨基，其中烷基部分具有和前文定義相同的含義。優(yōu)選的芳烴基是苯基。
術(shù)語(3-9C)雜芳基表示一個具有3～9個碳原子、至少包含一個選自N、O和/或S的雜原子的取代或未取代的芳族基，例如，咪唑基、噻二唑基、吡啶基、(苯并)噻吩基、(苯并)呋喃基、喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基或吲哚基。雜芳基上的取代基可選自關(guān)于芳基列出的那些取代基。雜芳基可通過碳原子或雜原子(如果可行的話)連接。優(yōu)選的雜芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。
術(shù)語(6-10C)芳氧基表示一個含有6～10個碳原子、與氧原子連接的如前述定義的芳基。(3-9C)雜芳氧基是(6-10C)芳氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子。
術(shù)語(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基表示一個烷氧羰基烷基，其中，烷氧基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義，而烷基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基表示一個烷氧基烷基，其中，烷氧基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義，而烷基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基表示一個連接到1～4個碳原子的烷基上的3～6個碳原子的環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基是前文定義的(3-6C)環(huán)烷基，而烷基是前文定義的(1-4C)烷基。
術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基表示一個連接到1～4個碳原子的烷基上的2～6個碳原子的雜環(huán)烷基，其中，雜環(huán)烷基是前文定義的(2-6C)雜環(huán)烷基，而烷基是前文定義的(1-4C)烷基。
術(shù)語(1-4C)(二)烷基氨基表示一個(二)烷基氨基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(6-10C)(二)芳氨基表示一個(二)芳氨基，它的芳基包含6～10個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基表示一個(二)烷基氨烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基表示一個烷硫基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基定義中的術(shù)語氨基羰基(1-4C)烷基表示一個氨基羰基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。氨基羰基甲基是優(yōu)選的氨基羰基烷基。
R8，R9-氨基(1-4C)烷基定義中的術(shù)語氨基(1-4C)烷基表示一個氨基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
R8-氧羰基(1-4C)烷基定義中的術(shù)語氧羰基(1-4C)烷基表示一個氧羰基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。氧羰基甲基是優(yōu)選的氧羰基烷基。
R8-氧(1-4C)烷基定義中的術(shù)語氧(1-4C)烷基表示一個氧烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
R8-羰基(1-4C)烷基定義中的術(shù)語羰基(1-4C)烷基表示一個羰基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(6-10C)芳基(1-4C)烷基表示一個具有7～14個碳原子的芳烷基，其中，所述烷基是(1-4C)烷基，而所述芳基是前文定義的(6-10C)芳基。苯基(1-4C)烷基是優(yōu)選的芳烷基，例如，芐基。(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基是(6-10C)芳基(1-4C)烷基的類似物，至少包含一個選自N、O和/或S的雜原子，它的雜芳基可通過碳原子或通過雜原子(如果可行的話)連接。
NR8R9的定義中的術(shù)語連接成一個(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)，此時，R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個環(huán)，表示一個含氮原子并且還具有至多2～6個碳原子的環(huán)，該環(huán)可能包含一個或多個選自N、O和/或S的另外的雜原子。這樣的環(huán)的實例有氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和(硫代)嗎啉。
術(shù)語鹵素表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(1-6C)烷基羰基表示一個烷基羰基，它的烷基包含1～6個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。(1-4C)烷基羰基是優(yōu)選的。
術(shù)語(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基表示一個烷基羰基氨基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子并且具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基表示一個連接到如前文定義的(1-4C)烷氧基上的、包含6～10個碳原子的如前文定義的芳基。(3-9C)雜芳基(1-4C)烷氧基是(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子，它的雜芳基可通過碳原子或通過雜原子(如果可行的話)連接。
術(shù)語(1-4C)烷基羰基氧基表示一個烷基羰基氧基，它的烷基包含1～4個碳原子。術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基羰基氧基表示一個環(huán)烷基羰基氧基，它的環(huán)烷基包含3～6個碳原子，它的環(huán)烷基部分具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基羰基氧基表示一個連接到烷基羰基氧基(它的烷基部分包含1～4個碳原子)上的(1-4C)烷氧羰基，它的烷氧基具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基氧基表示一個連接到具有1～4個碳原子的烷基羰基氧基上的、具有1～4個碳原子的烷氧基，所述烷氧基和烷基都具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(1-4C)烷基羰基氨基表示一個烷基羰基氨基，它的烷基包含1～4個碳原子。
術(shù)語(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基表示一個連接到一個氨基烷基上的、包含1～4個碳原子、具有和前文定義相同的含義的烷氧羰基，所述氨基烷基的烷基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(6-10C)芳基羰基氧基表示一個芳基羰基氧基，它的芳基包含6～10個碳原子。優(yōu)選的芳基羰基氧基是苯基羰基氧基。(3-9C)雜芳基羰基氧基是(6-10C)芳基羰基氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子而且可通過碳原子或雜原子(如果可行的話)連接。
術(shù)語(1-4C)烷基磺酰表示一個烷基磺酰基，它的烷基包含1～4個碳原子并具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(1-6C)烷基磺酰表示一個烷基磺?；耐榛?～6個碳原子并具有和前文定義相同的含義。(1-3C)烷基磺?；莾?yōu)選的。
術(shù)語(1-4C)烷基磺酰氧基表示一個烷基磺酰氧基，它的烷基包含1～4個碳原子并具有和前文定義相同的含義。(1-3C)烷基磺酰氧基是優(yōu)選的。
術(shù)語(6-10C)芳基磺酰氧基表示一個芳基磺酰氧基，它的芳基包含6～10個碳原子并具有和前文定義相同的含義。苯基磺酰氧基是優(yōu)選的。(3-9C)雜芳基磺酰氧基是(6-10C)芳基磺酰氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子，可通過碳原子或雜原子(如果可行的話)連接。
術(shù)語(1-4C)(二)烷基甲氨酰表示一個(二)烷基甲氨?；?，它的烷基包含1～4個碳原子并具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(6-10C)(二)芳基甲氨酰表示一個(二)芳基甲氨?；?，它的芳基部分包含6～10個碳原子并具有和前文定義相同的含義。
術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基甲氨酰表示一個雜環(huán)烷基甲氨?；碾s環(huán)烷基包含2～6個碳原子并具有和前文定義相同的含義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式I的化合物，其中，Y-X是C(O)-NH，OC(O)-NH或C(O)-O。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，Y-X是C(O)-NH。
進(jìn)一步優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，R1是(1-4C)烷基羰基，優(yōu)選是乙?；?或R2和/或R3和R5獨(dú)立地是(1-4C)烷基，更優(yōu)選是甲基。R6優(yōu)選是一個龐大的基。優(yōu)選的化合物是那些，其中，R6是(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，R6是(6-10C)芳基，甚至更優(yōu)選的是苯基。優(yōu)選的R7是H，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基。最優(yōu)選的是H或(1-4C)烷基，甚至更優(yōu)選的是H或甲基。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，R7是H。
在本發(fā)明最優(yōu)選的化合物中，R1是(1-4C)烷基羰基，R2、R3、R5獨(dú)立地是(1-4C)烷基，R4是苯基，而且Y-X是C(O)-NH，R7是H。甚至更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，R1是乙酰基，R2、R3、R5獨(dú)立地是甲基，R4是苯基，而且Y-X是C(O)-NH，R7是H。
在上述優(yōu)選的化合物中，取代基可以如關(guān)于基團(tuán)的定義中所示。R6中的苯基另外可如R6的定義中所示那樣被取代。
本發(fā)明不包括這些化合物1-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉。
上述放棄的化合物涉及下列文獻(xiàn)中公開的內(nèi)容Ref.Zh.，Khim.Abstr.No.1Zh311，1972；Khim.Geterosikl.Soedin.7795，1971；Ambinter Screening Collection，order nrs28020-A0839/0039328(CAS 310456-97-4)和-A0705/0032919(CAS327981-38-4)；ChemDiv.Inc.order nr 8005-9747(CAS360760-14-1)；ChemStar Product list，order nrCHS0065413(CAS 299418-67-0)；Asinex Compound Collection，ordernr BAS0068990(CAS 299970-20-0)。
制備本發(fā)明化合物的適當(dāng)方法概述如下。

II-aA＝O烷基 III-aA＝O烷基II-bA＝NH(保護(hù)基)III-bA＝NH(保護(hù)基)II-cA＝C(O)O烷基 III-cA＝C(O)O烷基II-dA＝S(O)2O烷基 III-dA＝S(O)2O烷基II-eA＝(取代的)烷基，芳基III-eA＝(取代的)烷基，芳基本發(fā)明的化合物(其中，R2和R3都是甲基)可從通式II-a-e的(保護(hù)的)苯胺(其中，R7具有如前文定義的含義)開始通過文獻(xiàn)中良好記載的Skraup反應(yīng)制備，它生成式III-a-e的1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉衍生物。
相關(guān)的Skraup環(huán)化見于下列文獻(xiàn)A.Knoevenagel，化學(xué)報告(Chem.Ber.)541726，1921；R.L.Atkins和D.E.Bliss，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)431975，1978；J.V.Johnson，B.S.Rauckman，D.P.Baccanari 和 B.Roth，醫(yī)用化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)321942，1989；W.C.Lin，S.-T.Huang和S.-T.Lin，J.Chin.Chem.Soc.43497，1996；J.P.Edwards，S.J.West，K.B.Marschke，D.E.Mais，M.M.Gottardis和T.K.Jones，醫(yī)用化學(xué)雜志41303，1998。
上述反應(yīng)通常是在碘或質(zhì)子酸(例如，鹽酸、對-甲苯磺酸或碘化氫水溶液)存在下，在升高的溫度下、在丙酮、異亞丙基丙酮或乙酰乙酸乙酯中進(jìn)行的。備選地，式III-a-e的1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉可這樣制備，即，在MgSO4、4-叔丁基鄰苯二酚和碘存在下，將式II-a-e的相應(yīng)苯胺與丙酮反應(yīng)(L.G.Hamann，R.I.Higuchi，L.Zhi，J.P.Edwards和X.-N.Wang，醫(yī)用化學(xué)雜志，41623，1998)。原料或者可通過直接商購獲得，或者通過本領(lǐng)域已知的芳環(huán)取代制備，例如下列文獻(xiàn)中描述的方法，H.Cerfontain，Y.Zou和B.H.Bakker，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，113403，1994；A.Coppock，有機(jī)化學(xué)雜志，22325，1957；M.Schlos ser，J.H.Choi和S.Takagishi，四面體(Tetrahedron)，465633，1990。
備選地，一般結(jié)構(gòu)VI-a-e的化合物(其中，R2和R3都是(2-4C)烷基，而且R7如前述定義)一般可通過式IV-a-e的苯胺與式V的適當(dāng)酮的環(huán)化來合成。
IV-aA＝O烷基V VI-aA＝O烷基IV-bA＝NH(保護(hù)基) VI-bA＝NH(保護(hù)基)IV-cA＝C(O)O烷基 VI-cA＝C(O)O烷基IV-dA＝S(O)2O烷基 VI-dA＝S(O)2O烷基IV-eA＝(取代的)烷基，芳基 VI-eA＝(取代的)烷基，芳基上述反應(yīng)通常是在惰性溶劑(例如甲苯)中在升高的溫度下進(jìn)行的，利用質(zhì)子酸或路易斯酸(例如但不限于，對-甲苯磺酸或三氟化硼)促進(jìn)環(huán)化[H.Walter，H.Sauter和T.Winkler，瑞士化學(xué)學(xué)報(Helv.Chim.Acta)，751274，1992；H.Walter，瑞士化學(xué)學(xué)報，77；608，1994；H.Walter和J.Schneider，雜環(huán)(Heterocycles)，411251，1995；J.P.Edwards，J.D.Ringgenberg和T.K.Jones，四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，395139，1998]。
式IV-a-e的必需結(jié)構(gòu)單元可通過式VII-a-e的酮類的Wittig反應(yīng)制備。取代基A在芳環(huán)上的引入可利用本領(lǐng)域已知的芳環(huán)取代反應(yīng)在苯胺步驟或者在1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉步驟(如前文關(guān)于式II的化合物所述)來完成。

VII-aA＝O烷基VII-bA＝NH(保護(hù)基)VII-cA＝C(O)O烷基VII-dA＝S(O)2O烷基VII-eA＝(取代的)烷基，芳基在另一個方法中，式VI-a-e的化合物(其中，R2＝R3＝H)可從通式II-a-e的苯胺制備，即，通過與1-甲基苯乙烯和甲醛在室溫或升高的溫度下的乙腈中反應(yīng)。相關(guān)的環(huán)化描述于如下文獻(xiàn)中J.M.Mellor和G.D.Merriman，四面體，516115，1995。
式VI化合物(其中，R2、R3、R7和A都如前文定義)隨后的1-N-?；?-N-磺酰化可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行。在一個典型的試驗中，將式VI的化合物在溶劑(例如，二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或吡啶)中與酰鹵或酸酐或磺酰氯在堿(例如但不限于，N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、哌啶或氫化鈉)存在下反應(yīng)，分別給出式VIII-a和VIII-b的N-?；騈-磺?；?，2-二氫-4-甲基喹啉衍生物。
二氫喹啉骨架的相關(guān)N-酰化見于下列文獻(xiàn)中Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev和E.B.Shpanig，Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved.，Khim.Khim.Tekhnol.3145，1988；Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev，L.P.Zalukaev，Y.A.Ivanov，Y.S.Ryabokobylko和I.E.Pokroyskaya，Zh.Obshch.Khim.591391，1989。
1-N-甲?；扇菀淄ㄟ^在三氟乙酸存在下將式VI的二氫喹啉與甲酸在升高的溫度下反應(yīng)而實現(xiàn)(參見例如P.Bouys sou，C.Le Goff和J.Chenault，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocycl.Chem.)29895，1992)，或者與甲酸乙酯在乙酸鈉存在下反應(yīng)，如下列文獻(xiàn)中所述，N.Atanes，S.Perez，E.Guitan，L.Castedo和J.M.Saa，四面體，5011257，1994。
必需苯基在所述二氫喹啉骨架的4位的引入可通過(取代的)苯衍生物與一般結(jié)構(gòu)VIII(其中，R1、R2、R3、R7和A都如前文定義)的化合物的Friedel-Crafts(弗瑞德-克來福特)烷基化來完成。
后一個反應(yīng)一般是在路易斯酸(例如，AlCl3、AlBr3、FeCl3或SnCl4)催化作用下，在純凈的(取代)苯或在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?例如，庚烷或己烷)中與作為試劑的(取代)苯在升高的溫度下進(jìn)行的。下列文獻(xiàn)中描述了與1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉的弗瑞德-克來福特烷基化B.A.Lugovik，L.G.Yudin和A.N.Kost，Dokl.Akad.Nauk SSSR，170340，1966；B.A.Lugovik，L.G.Yudin，S.M.Vinogradova和A.N.Kost，Khim.Geterosikl.Soedin，7795，1971。
式XII表示的本發(fā)明化合物(其中，R5≠M(fèi)e，而且R1、R2、R3、R4、R7和A都如前文定義)可從式X的四氫喹啉酮開始合成。于是，式X的酮與適當(dāng)?shù)腤ittig試劑的Wittig反應(yīng)生成式XI所示的不飽和衍生物，它反過來是(取代)苯的弗瑞德-克來福特烷基化的原料，經(jīng)過與前文關(guān)于一般結(jié)構(gòu)IX化合物的制備概述的相同操作方法來反應(yīng)。
上述Wittig反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
式X的必需酮可通過式II的苯胺與3-氯-3-甲基-1-丁炔(XIII)在銅粉和三乙胺存在下在乙醚/水中反應(yīng)而制備，該反應(yīng)生成式XIV的炔。氫-鹵交換可通過式XIV化合物的去質(zhì)子化來進(jìn)行，即，在惰性溶劑(例如，四氫呋喃)中，添加對-甲苯磺酰氯，與正丁基鋰在低于-50℃的溫度下反應(yīng)而給出通式XV的氯化物。最后，酸催化的(例如硫酸)環(huán)化可在升高的溫度下在溶劑(例如聚乙二醇)中進(jìn)行，給出式XVI的化合物，它可按前述關(guān)于通式VI的衍生物那樣被?；蚧酋；?。
上述反應(yīng)次序描述于文獻(xiàn)中P.Barmettler和H.J.Hansen，瑞士化學(xué)學(xué)報，731515，1990(連同其中引述的參考文獻(xiàn))。
一般結(jié)構(gòu)XII的四氫喹啉中6位的功能化可通過本領(lǐng)域已知的去保護(hù)-偶聯(lián)方法完成可從含6-甲氧基的式XII-a的四氫喹啉制備式I-a表示的本發(fā)明化合物(其中，X＝O和Y＝C(O)、S(O)2、NHC(O)、NHC(S)、OC(O)或一個鍵)。去甲基化是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
在一個代表性試驗中，去甲基化是這樣實現(xiàn)的，即，在惰性溶劑(例如但不限于，二氯甲烷或四氫呋喃)中，在低溫下通過式XII-a與BBr3的反應(yīng)，給出通式XVII的去保護(hù)化合物。也可這樣進(jìn)行去甲基化，即，在室溫下通過式XII-a化合物與BF3·Me2S絡(luò)合物在關(guān)于利用BBr3去甲基化所述的惰性溶劑中反應(yīng)。
式XVII的衍生物中游離OH基隨后的功能化是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且可輕易利用式XVIII-a-g的試劑來實現(xiàn)。
對于式XVIII的含鹵化物試劑，上述反應(yīng)通常是在堿(例如但不限于，N，N-二異丙基乙胺或氫化鈉)存在下，在室溫下在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氫呋喃)中進(jìn)行的。例如N，N-二甲氨基吡啶或碘化四丁銨這樣的添加劑可促進(jìn)后一個反應(yīng)。此外，在室溫或升高的溫度下，在惰性溶劑中利用XVIII-d和XVIII-e的異氰酸酯或異硫氰酸酯，生成式I-a的化合物(其中，Y分別等于NHC(O)或NHC(S))。
其中Y＝C(O)的化合物還可利用通式XVIII-b的羧酸以另一種方法獲得，即，應(yīng)用偶聯(lián)劑，例如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽[bromotripyrrolodinophosphonium hexafluorophosphate(PyBrOP)]和叔堿(例如，N，N-二異丙基乙胺)在溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。
式I-b-c所示化合物(其中，W分別等于R8，R9N或R8O)可利用標(biāo)準(zhǔn)條件通過通式XVII的化合物與式XIX的酰氯的反應(yīng)而合成。
結(jié)構(gòu)I-b-c的化合物也可從式XVII的衍生物和式XIX的酰氯(其中，W＝OEt)制備，接著進(jìn)行堿介質(zhì)(例如NaOH)中的皂化，隨后，在偶聯(lián)劑(例如，前文所述的TBTU、HATU或PyBrOP)和叔堿(例如，N，N-二異丙基乙胺)存在下，進(jìn)行游離羧酸與一般結(jié)構(gòu)R8，R9NH的胺或一般結(jié)構(gòu)R8OH的醇的縮合。
式I-d-e表示的化合物(其中，V分別等于R8，R9N或R8O)可通過式XXI化合物中的鹵素(例如Br)被一般結(jié)構(gòu)R8，R9NH的胺或一般結(jié)構(gòu)R8OH的醇親核取代而獲得。而式XXI的必需四氫喹啉又可利用本領(lǐng)域已知的合成方法從式XVII的化合物和一般結(jié)構(gòu)XX的溴代酰氯合成。
式I-f-g代表的化合物(其中，U分別等于(取代的)雜芳基或(取代的)苯基)可通過式XXII的(取代的)碘代苯甲酰衍生物與通式XXIII-a-b的烴基代硼酸的Suzuki偶聯(lián)來制備。
XXIII-a U＝(取代的)雜芳基XXIII-b U＝(取代的)芳基在一個代表性試驗中，在升高的溫度和氮?dú)夥罩?，?yīng)用氟化銫和鈀催化劑[例如，四(三苯膦)鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀]在溶劑混合物(例如，二甲氧基乙烷/乙醇)中使式XXII的碘化物與式XXIII-a-b的烴基代硼酸反應(yīng)。三苯膦的添加可促進(jìn)反應(yīng)和改善產(chǎn)率。文獻(xiàn)中詳細(xì)描述了上述反應(yīng)。例如，參見A.Suzuki，美國化學(xué)研究報告(Acc.Chem.Res.)15178，1982；N.Miyaura，T.Ishiyama，H.Sasaki，M.Ishikawa，M.Satoh和A.Suzuki，美國化學(xué)學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.)111314，1989。
同樣，式I-h所示化合物(其中，X＝NH，而且Y如前文定義)可通過上述關(guān)于通式Ia-g化合物(其中，X＝O)的相同方法來合成。
式I-i-j所示化合物(其中，X分別等于C(O)或S(O)2，而且Y分別等于NH或O)可利用前文關(guān)于制備式I-a化合物的相同方法，通過式XXV相應(yīng)的酰氯或磺酰氯與一般結(jié)構(gòu)R6NH2的胺或一般結(jié)構(gòu)R6OH的醇的反應(yīng)獲得。
式XXV的必需酰氯或磺酰氯可從式XXIV相應(yīng)的化合物制備，即，在溶劑(例如，甲苯、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中用例如POCl3、PCl5、草酰氯、光氣或SOCl2處理，如文獻(xiàn)中的詳細(xì)描述。參見例如，M.Bonnat，M.Bradley和J.D.Kilburn，四面體通訊375409，1996；J.G.Montana，G.M.Buckley，N.Cooper，H.J.Dyke和L.Gowers，生物有機(jī)化學(xué)和醫(yī)學(xué)化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett)，82635，1998；J.Hayler，P.D.Kane，D.LeGrand，F(xiàn).Lugrin，K.Menear，R.Price，M.Allen，X.Cockcroft，J.Ambler，K.Butler和K.Durren，生物有機(jī)化學(xué)和醫(yī)學(xué)化學(xué)通訊，101567，2000。
式XXIV的化合物(其中，X＝C(O))也可直接用作制備式I-i-j的衍生物的原料，應(yīng)用前述偶聯(lián)劑。
至于式I-k-p所示化合物，其中，X＝C(O)或S(O)2，而且Y＝NH或O，n＝1～4，可按本領(lǐng)域已知的合成方法。
因此，式I-k-l的四氫喹啉的制備可利用標(biāo)準(zhǔn)條件，通過式XXVI所示的胺或醇(Y分別等于NH或O)與通式XXV的氯化物的縮合來完成。在一個相似的方法中，式XXVII的胺或醇可用來制備式I-m-n的化合物。最后，利用前文所述烴基代硼酸XXIII導(dǎo)致通過前文所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備式I-o-p的化合物。
式I-q所示本發(fā)明的化合物(其中，X-Y是一個鍵)可直接從可商購的或者容易制備的式XXVIII的苯胺依次通過Skraup、?；透ト鸬?克來福特烷基化這些反應(yīng)來制備。
在另一個方法中，式I-r所示化合物(其中，X-Y是一個鍵，而且U＝(取代的)雜芳基或(取代的)苯基)可通過式XXIX的相應(yīng)6-碘四氫喹啉衍生物與前述通式XXIII的烴基代硼酸的Suzuki縮合來制備。
式XXIX的必需碘化物可通過熟知的Sandmeijer反應(yīng)從相應(yīng)的胺獲得。
本發(fā)明的某些化合物(它們可呈游離堿的形式)可呈藥物上可接受的鹽形式從反應(yīng)混合物中分離。藥物上可接受的鹽也可通過用下列有機(jī)或無機(jī)酸處理式I的游離堿來獲得例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸。
本發(fā)明的化合物具有至少一個手性碳原子，所以可作為純對映體，或者作為對映體的混合物，或者作為非對映異構(gòu)體的混合物獲得。獲得純對映體的方法是本領(lǐng)域熟知的，例如，從光活性酸和外消旋混合物獲得的鹽的結(jié)晶，或者利用手性柱的色譜法。對于非對映異構(gòu)體，可利用正相或反相柱。
本發(fā)明的化合物可形成水合物或溶劑合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，當(dāng)與水凍干時，加料的化合物形成水合物質(zhì)，或者當(dāng)在含適當(dāng)有機(jī)溶劑的溶液中濃縮時形成溶劑化物質(zhì)。本發(fā)明的化合物包括列舉的化合物的水合物或溶劑合物。
對于選擇活性化合物來說，在10-5M下測試必定導(dǎo)致活性大于FSH用作參比時最大活性的20％。另一個判據(jù)可能是EC50值，它必須＜10-5M，優(yōu)選＜10-7M。
熟練的技術(shù)人員將認(rèn)識到，希望的EC50值取決于試驗的化合物。例如，通常認(rèn)為具有小于10-5M的EC50的化合物是藥物選擇的候選物。優(yōu)選的是，該值小于10-7M。然而，具有更高EC50的化合物如果對特定的受體具有選擇性，可能甚至是更好的候選物。
測定受體結(jié)合的方法，以及測定促性腺激素的生物活性的體外和體內(nèi)檢測法都是人們熟知的。通常，使表達(dá)的受體與待測化合物接觸，再測定功能性反應(yīng)的結(jié)合或刺激或抑制。
為了測定功能性反應(yīng)，在合適的宿主細(xì)胞中表達(dá)編碼FSH受體基因(優(yōu)選是人受體)的分離的DNA。這種細(xì)胞可以是中國倉鼠卵巢細(xì)胞，不過其它細(xì)胞也是合適的。優(yōu)選地，該細(xì)胞是哺乳動物源的細(xì)胞[Jia等，分子內(nèi)分泌學(xué)(Mol.Endocrin.)，5759～776，1991]。
構(gòu)建重組FSH表達(dá)細(xì)胞系的方法是本領(lǐng)域熟知的[Sambrook等，分子克隆實驗手冊(Molecular Cloninga Laboratory Manual)，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版]。受體的表達(dá)是通過表達(dá)編碼所需蛋白質(zhì)的DNA實現(xiàn)的。定點誘變、附加序列的連接、PCR和合適的表達(dá)系統(tǒng)的構(gòu)建技術(shù)都是迄今本領(lǐng)域熟知的。可利用標(biāo)準(zhǔn)的固相技術(shù)合成法構(gòu)建編碼所需蛋白質(zhì)的部分或全部DNA，優(yōu)選包括容易連接的限制位點?？蓪NA編碼序列提供用來轉(zhuǎn)錄和翻譯包含的編碼序列的適當(dāng)控制因子。人們熟知，現(xiàn)在可獲得與廣泛的宿主相容的表達(dá)系統(tǒng)，所述宿主包括原核宿主(例如，細(xì)菌)和真核宿主(例如，酵母，植物細(xì)胞，昆蟲細(xì)胞，哺乳動物細(xì)胞，禽類細(xì)胞等)。
然后，使表達(dá)受體的細(xì)胞與測試的化合物接觸以觀察功能性反應(yīng)的結(jié)合，或者刺激或抑制。
也可利用包含所表達(dá)受體的分離的細(xì)胞膜來測定化合物的結(jié)合。
至于結(jié)合的測定，可利用放射性標(biāo)記的或熒光標(biāo)記的化合物。作為參比化合物，可利用人重組FSH。在備選方法中，也可進(jìn)行競爭結(jié)合鑒定法。
另一個鑒定法涉及通過測定受體介導(dǎo)的cAMP積累的刺激而篩選FSH受體興奮化合物。例如，這種方法包括，在宿主細(xì)胞表面表達(dá)受體和將細(xì)胞暴露于試驗化合物。然后測定cAMP的量。cAMP的水平將根據(jù)試驗化合物與受體結(jié)合時的抑制或刺激效果而減小或增大。
除了直接測定暴露的細(xì)胞中的例如cAMP水平以外，還可利用這樣的細(xì)胞系，即，它們除了用受體編碼DNA轉(zhuǎn)染以外，還用編碼報道基因的第二種DNA轉(zhuǎn)染，它們的表達(dá)對應(yīng)于cAMP的水平。這樣的報道基因可能是cAMP可誘導(dǎo)的或者可以這種方式構(gòu)建，以致它們與新cAMP效應(yīng)元件連接。通常，報道基因表達(dá)可通過反應(yīng)而改變cAMP的水平的任何效應(yīng)元件控制。合適的報道基因例如是，LacZ、堿性磷酸酶、火螢熒光素酶和綠熒光蛋白。這類反式激活鑒定法的原理是本領(lǐng)域熟知的，例如描述于Stratowa，Ch.，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，(1995)生物技術(shù)的現(xiàn)代見解(Curr.Opin.Biotechnol.)6574。
本發(fā)明還涉及包含具有通式I的四氫喹啉衍生物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，其中摻合了藥物上可接受的輔助劑和任選其它的治療劑。所述輔助劑在與所述組合物的其它組分相容的意義上來說必須是“可接受的”并且對它們的接受者無害。所述藥物組合物還可包含下列四氫喹啉衍生物1-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉。
組合物包括適合下列途徑施藥的那些經(jīng)口、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部的或者經(jīng)直腸的施藥等，全部呈施藥的單元劑型。
就經(jīng)口施藥來說，活性組分可作為獨(dú)立的單元提供，例如，片劑、膠囊、粉末、粒化物、溶液、懸浮液等。
就腸胃外施藥來說，本發(fā)明的藥物組合物可呈單劑量或多劑量容器提供，例如，預(yù)定量的注射液，例如裝在密閉小瓶或安瓿中，還可在冷凍干燥的(凍干的)條件下貯存，使用前只需添加無菌液態(tài)載體(例如水)。
與這類藥物上可接受的輔助劑混合后，例如，按如下標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法混合，Gennaro，A.R.等，Remington藥學(xué)的科學(xué)和實踐(The Scienceand Practice of Pharmacy)(20版，Lippincott Williams &Wilkins，2000，特別參見Part5藥物制備(PharmaceuticalManufacturing))，可將活性劑壓制成固態(tài)劑量單元，例如，丸、片，或者加工成膠囊或栓劑。通過藥物上可接受的液體，所述活性劑可用作流體組合物，例如，作為注射制劑，呈溶液、懸浮液、乳液的形式，或者作為噴霧劑(例如噴鼻劑)。
至于制備固態(tài)劑量單元，預(yù)期利用常規(guī)添加劑，例如，填料、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可利用不干擾所述活性化合物的功能的任意藥物上可接受的添加劑。本發(fā)明的活性劑可與其一起作為固態(tài)組合物施藥的適當(dāng)載體包括呈適當(dāng)量應(yīng)用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等或其混合物。就腸胃外施藥來說，可利用水性懸浮液、等滲鹽溶液和無菌注射液，它們包含藥物上可接受的分散劑和/或潤濕劑，例如，丙二醇或丁二醇。
本發(fā)明進(jìn)一步包括如前述的藥物組合物，與適合所述組合物的包裝材料結(jié)合，所述包裝材料包括關(guān)于用作前述用途的組合物的應(yīng)用說明。
本發(fā)明的四氫喹啉衍生物還可呈可植入的藥物裝置的形式施用，它包括活性物質(zhì)芯，由釋放速率調(diào)節(jié)膜包覆。這樣的植入物將在皮下或局部應(yīng)用，而且將在相當(dāng)長的時間(例如，數(shù)周到數(shù)年)以大致恒定的速率釋放活性組分。制備這樣的可植入藥物裝置的方法是本領(lǐng)域已知的，例如，描述于歐洲專利0,303,306(AKZO Nobel N.V.)中。
施用活性組分或其藥物組合物的準(zhǔn)確劑量和治療方案當(dāng)然取決于將要達(dá)到的療效(不育癥的治療；避孕)，而且可能隨特定的化合物、施藥途徑、以及接受該藥物的各患者的年齡和病況而變。
一般說來，腸胃外施藥比更依賴于吸收的其它施藥方法需要更低的劑量。不過，人體的劑量優(yōu)選包含0.0001～25mg/kg體重。所需劑量可作為單劑量或作為一天中以適當(dāng)間隔施藥的多個子劑量，或者就女性受治療者來說，作為在月經(jīng)周期以適當(dāng)?shù)娜臻g隔施藥的劑量。劑量和施藥方案將隨女性和男性受治療者而不同。
所以，本發(fā)明的化合物可用于治療。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面在于，具有通式I的四氫喹啉衍生物化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，該藥物將用于治療響應(yīng)FSH受體介導(dǎo)的途徑的障礙，優(yōu)選用于控制生育力，更優(yōu)選用于治療不育癥或預(yù)防生育。本發(fā)明的化合物還可用于治療激素依賴性障礙，例如，乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥。
如下實施例闡述了本發(fā)明。
實施例實施例11-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉在100℃下將N-Boc-1，4-苯二胺(5.0g)和碘(1.3g)在異亞丙基丙酮(25ml)中的混合物攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在Al2O3(Alumina B，act.III)上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/二氯甲烷＝8/2作為洗脫液。
產(chǎn)率2.9g。MS-ESI[M+H]+＝289.2。
(b)1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉將乙酰氯(11.1ml)和乙酸酐(11.1ml)滴加到6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(8.5g)的吡啶(22ml)和二氯甲烷(212ml)溶液中。攪拌18h后，用2M HCl和水洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率6.7g。MS-ESI[M+H]+＝331.2。
(c)1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在70℃下將1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(2.4g)和AlCl3(9.5g)在苯(150ml)中的混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物冷卻(0℃)，用水猝滅反應(yīng)，另外添加2M NaOH溶液。分離有機(jī)層，在MgSO4上干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率1.6g。MS-ESI[M+H]+＝309.2。
(d)1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在60℃下將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、(Boc)2O(30mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(4ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以二氯甲烷/甲醇＝1/095/5(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率8mg。MS-ESI[M+H]+＝409.2。
實施例26-氨基-1-丁酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)6-(叔丁氧羰基)氨基-1-丁酰-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉將丁酰氯(185l)滴加到6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(50mg)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶的吡啶(4ml)溶液中。攪拌18h后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/07/3(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率47mg。MS-ESI[M+H]+＝359.4。
(b)6-氨基-1-丁酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在60℃下將1-丁酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(47mg)和AlCl3(52mg)在苯(2ml)中的混合物攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻(0℃)，用水猝滅反應(yīng)，另外添加2M NaOH溶液。分離有機(jī)層，在MgSO4上干燥，真空濃縮。通過制備性HPLC純化殘余物。
產(chǎn)率10mg。MS-ESI[M+H]+＝337.2；HPLCRt＝6.97min.(方法1)實施例31-乙酰-6-氨基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)和AlCl3(35mg)在氯苯(2ml)中的混合物攪拌1h。用水驟冷反應(yīng)混合物，另外添加2M NaOH和乙酸乙酯的溶液。分離有機(jī)層，在MgSO4上干燥，真空濃縮。
產(chǎn)率20mg。MS-ESI[M+H]+＝343.4；HPLCRt＝6.16min.(方法1)實施例41-乙酰-6-氨基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(35mg)存在下，用1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)對氟苯(2ml)進(jìn)行弗瑞德-克來福特烷基化。
產(chǎn)率15mg。MS-ESI[M+H]+＝327.4；HPLCRt＝5.63min.(方法1)實施例51-乙酰-6-氨基-1，2，3，4-四氫-4-(4-甲苯酰(toloyl))-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(35mg)存在下，用1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)對甲苯(2ml)進(jìn)行弗瑞德-克來福特烷基化。
產(chǎn)率22mg。MS-ESI[M+H]+＝323.2實施例61-乙酰-6-(4-氯苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、4-氯苯甲酰氯(11mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再將殘余物溶于乙酸乙酯，用0.5HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率9.5mg。MS-ESI[M+H]+＝447.4；HPLCRt＝10.87min.(方法1)實施例71-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用苯甲酰氯(9.1mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?br> 產(chǎn)率1.2mg。MS-ESI[M+H]+＝413.4；HPLCRt＝10.01min.(方法1)實施例81-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-6-(4-[三氟甲基]苯甲酰)氨基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-三氟甲基苯甲酰氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?。
產(chǎn)率8.9mg。MS-ESI[M+H]+＝481.4；HPLCRt＝10.76min.(方法1)實施例91-乙酰-6-(4-硝基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-硝基苯甲酰氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?br> 產(chǎn)率8.2mg。MS-ESI[M+H]+＝458.4；HPLCRt＝10.02min.(方法1)實施例101-乙酰-4-苯基-6-(4-正丙基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-正丙基苯甲酰氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?。
產(chǎn)率6.7mg。MS-ESI[M+H]+＝455.4；HPLCRt＝11.19min.(方法1)實施例111-乙酰-6-(3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酸(23mg)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(68mg)和N，N-二異丙基乙胺(32l)在二氯甲烷(4ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再將殘余物溶于乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率28mg。MS-ESI[M+H]+＝551.4；HPLCRt＝3.75min.(方法2)實施例121-乙酰-4-苯基-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯(lián)苯基碳酰氯(16mg)和N，N-二異丙基乙胺(22μl)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(11mg)的?；?。
產(chǎn)率1.0mg。MS-ESI[M+H]+＝489.4；HPLCRt＝11.62min.(方法1)實施例131-乙酰-6-(4-[4-氯苯基]苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉
(a)1-乙酰-6-(4-碘苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(300mg)、4-碘苯甲酰氯(520mg)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在吡啶(4ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。
產(chǎn)率460mg。MS-ESI[M+H]+＝539.4；HPLCRt＝10.98min.(方法1)(b)1-乙酰-6-(4-[4-氯苯基]苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉隨著氮?dú)夤呐萃ㄟ^溶液，將1-乙酰-6-(4-碘苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、4-氯苯基代硼酸(22mg)、氟化銫(14mg)、三苯膦(5.0mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(4.3mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(5ml)中的混合物攪拌15min。在80℃下3h后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，再將殘余物溶于乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率16mg。MS-ESI[M+H]+＝523.4；HPLCRt＝4.40min.(方法2)實施例141-乙酰-4-苯基-6-(4-[3-吡啶基]苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙酰-6-(4-碘苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇環(huán)酯(23mg)、氟化銫(14mg)、三苯膦(5.0mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(4.3mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進(jìn)行Suzuki交叉偶聯(lián)。
產(chǎn)率17mg。MS-ESI[M+H]+＝490.4；HPLCRt＝7.11min.(方法1)實施例151-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-5-甲氧基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、2-溴-5-甲氧基苯甲酸(21mg)在HATU(68mg)和N，N-二異丙基乙胺(32l)作用下在二氯甲烷(4ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率31mg。MS-ESI[M+H]+＝521.4；HPLCRt＝3.74min.(方法2)(b)1-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-5-甲氧基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙酰-4-苯基-6-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(30mg)、苯基硼酸(25mg)、氟化銫(21mg)、三苯膦(7.0mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(6.0mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進(jìn)行Suzuki交叉偶聯(lián)。
產(chǎn)率23mg。MS-ESI[M+H]+＝519.4；HPLCRt＝10.87min.(方法1)實施例161-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-4-苯基-6-(2-溴-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)和2-溴-3-甲基苯甲酸(19mg)在HATU(68mg)和N，N-二異丙基乙胺(32l)作用下在二氯甲烷(4ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率16.3mg。MSESI[M+H]+＝505.2；HPLCRt＝3.80min.(方法2)(b)1-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙酰-4-苯基-6-(2-溴-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(16mg)、苯基硼酸(25mg)、氟化銫(21mg)、三苯膦(7.0mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(6.0mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進(jìn)行Suzuki交叉偶聯(lián)。
產(chǎn)率4.9mg。MS-ESI[M+H]+＝503.3；HPLCRt＝4.61min.(方法2)實施例171-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-6-(-甲苯磺酰)氨基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的?；椒ǎ?甲苯磺酰氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(25ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的磺?；?。
產(chǎn)率9.8mg。MS-ESI[M+H]+＝463.4；HPLCRt＝9.49min.(方法1)
實施例181-乙酰-4-苯基-6-(苯氨基羰基)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、異氰酸苯酯(8.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再將殘余物溶于乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率3.8mg。MS-ESI[M+H]+＝428.4；HPLCRt＝10.39min.(方法1)實施例191-乙酰-6-(叔丁氨基硫代羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例18中描述的方法，用異硫氰酸叔丁酯(7.5mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的硫脲形成。
產(chǎn)率0.50mg。MS-ESI[M+H]+＝424.4；HPLCRt＝5.90min.(方法1)實施例201-乙酰-6-(4-叔丁基芐基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉三氟乙酸在50℃下將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、4-(叔丁基)芐氯(6.5mg)和N，N-二異丙基乙胺(10l)在四氫呋喃(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再將殘余物溶于乙酸乙酯，用0.5 HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率3.1mg。MS-ESI[M+H]+＝455.4；HPLCRt＝10.00min.(方法1)實施例211-乙酰-4-苯基-6-(3-苯基丙酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的?；椒ǎ?-苯基丙酰氯(11mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
產(chǎn)率1.2mg。MS-ESI[M+H]+＝441.4；HPLCRt＝10.25min.(方法1)實施例221-乙酰-6-(2-糠酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用2-糠酰氯(8.5mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?。
產(chǎn)率7.7mg。MS-ESI[M+H]+＝403.4；HPLCRt＝8.91min.(方法1)實施例231-乙酰-6-(異戊酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用異戊酰氯(7.8mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?br> 產(chǎn)率5.3mg。MS-ESI[M+H]+＝393.4；HPLCRt＝9.35min.(方法1)
實施例241-乙酰-6-(3-[金剛烷-1-基]丙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和3-(金剛烷-1-基)丙酸(10mg)在HATU(25mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)作用下在二氯甲烷(1ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率6.7mg。MS-ESI[M+H]+＝499.4；HPLCRt＝12.43min.(方法1)實施例251-乙酰-6-(乙基丙二酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用乙基丙二酰氯(147mg)和N，N-二異丙基乙胺(314l)在四氫呋喃(8ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(150mg)的?；?。
產(chǎn)率163mg。MS-ESI[M+H]+＝423.2；HPLCRt＝8.48min.(方法1)實施例261-乙酰-6-([4-甲氧基芐氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在攪拌下，將2M NaOH溶液滴加到1-乙酰-6-(乙基丙二酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(161mg)的二噁烷/水4∶1(v/v)(12ml)溶液中直到pH14。攪拌3.5h后，將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯在pH2時萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。
產(chǎn)率163mg。MS-ESI[M+H]+＝395.2；HPLCRt＝7.43min.(方法1)(b)1-乙酰-6-([4-甲氧基芐氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將4-甲氧基芐胺(5.2mg)與1-乙酰-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二異丙基乙胺(16l)作用下在四氫呋喃(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率7.3mg。MS-ESI[M+H]+＝514.4；HPLCRt＝8.80min.(方法1)實施例271-乙酰-6-([乙氧基羰基甲氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將甘氨酸乙酯.HCl(5.3mg)與1-乙酰-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二異丙基乙胺(16l)作用下在四氫呋喃(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率4.6mg。MS-ESI[M+H]+＝480.6；HPLCRt＝7.94min.(方法1)實施例281-乙酰-6-([N-乙基-N-芐氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將N-乙基芐胺(5.2mg)與1-乙酰-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二異丙基乙胺(16l)作用下在四氫呋喃(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率7.3mg。MS-ESI[M+H]+＝512.6；HPLCRt＝9.36min.(方法1)實施例291-乙酰-6-([2，4-二氟芐氨基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用溴乙酰氯(69l)和N，N-二異丙基乙胺(121l)在二氯甲烷(10ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(130mg)的酰化。
產(chǎn)率151mg。MS-ESI[M+H]+＝431.2(b)1-乙酰-6-([2，4-二氟芐氨基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在40℃下將1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、2，4-二氟芐胺(6.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(10l)在二噁烷(2ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以二氯甲烷/甲醇＝1/095/5(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率5.5mg。MS-ESI[M+H]+＝492.4；HPLCRt＝6.74min.(方法1)實施例301-乙酰-6-([4-{1-苯基}-哌嗪基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例29中描述的方法，用1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(10l)在二噁烷(2ml)中進(jìn)行1-苯基哌嗪(7.0l)的N-烷基化。
產(chǎn)率8.4mg。MS-ESI[M+H]+＝511.4；HPLCRt＝7.01min.(方法1)實施例311-乙酰-6-([N-嗎啉代]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例29中描述的方法，用1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(9.0l)在二氯甲烷(1ml)中進(jìn)行嗎啉(4.0l)的N-烷基化。
產(chǎn)率10mg。MS-ESI[M+H]+＝436.4；HPLCRt＝5.64min.(方法1)實施例321-乙酰-6-(2-噻吩甲氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯按實施例1中描述的方法，將4-氨基苯甲酸甲酯(5.0g)和碘(1.7g)在異亞丙基丙酮(25ml)中進(jìn)行Skraup反應(yīng)。
產(chǎn)率2.3g。MS-ESI[M+H]+＝232.2(b)1-乙酰-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯在100℃下將1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(2.3g)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在乙酸酐(60ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/11/9(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率2.3g。
(c)1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯按實施例3中描述的方法，在AlCl3(4.4g)存在下，用1-乙酰-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(2.3g)對苯(60ml)進(jìn)行弗瑞德-克來福特烷基化。
產(chǎn)率1.2g。MS-ESI[M+H]+＝352.4；HPLCRt＝9.72min.(方法1)(d)1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸在攪拌下，將2 M NaOH溶液滴加到1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(1.2g)的二噁烷/水4∶1(v/v)(50ml)溶液中直到pH12。攪拌18 h小時后，將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯在pH2時萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。
產(chǎn)率891mg。MS-ESI[M+H]+＝338.2(e)1-乙酰-6-(2-噻吩甲氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將2-噻吩甲胺(5.0mg)與1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率3.0mg。MS-ESI[M+H]+＝433.4；HPLCRt＝9.28min.(方法1)實施例331-乙酰-6-(2-[4-甲氧基苯基]乙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將2-(4-甲氧基苯基)乙胺(6.1mg)與1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率9.9mg。MS-ESI[M+H]+＝457.4；HPLCRt＝9.34min.(方法1)實施例341-乙酰-6-(3-異丙氧基丙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將3-異丙氧基丙胺(5.2mg)與1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率8.8mg。MS-ESI[M+H]+＝437.4；HPLCRt＝8.80min.(方法1)實施例351-乙酰-6-(2-[甲硫基]乙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將2-(甲硫基)乙胺(4.1mg)與1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率10mg。MS-ESI[M+H]+＝411.4；HPLCRt＝3.33min.(方法2)實施例361-乙酰-6-(4-甲氧基芐氧基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將4-甲氧基芐醇(6.2mg)與1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進(jìn)行縮合。
產(chǎn)率7.2mg。MS-ESI[M+H]+＝458.4；HPLCRt＝3.90min.(方法2)實施例371-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例1中描述的方法，將4-甲氧基苯胺(5.0g)和碘(1.7g)在異亞丙基丙酮(25ml)中進(jìn)行Skraup反應(yīng)。
產(chǎn)率2.3g。MS-ESI[M+H]+＝204.2(b)1-乙酰-1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉將乙酰氯(8ml)滴加到冷的(0℃)1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉(1.7g)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶的吡啶(60ml)溶液中。攪拌18h后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷，用1M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以二氯甲烷作為洗脫液。
產(chǎn)率1.8g。MS-ESI[M+H]+＝246.2(c)1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(3.0g)存在下，用1-乙酰-1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉(1.8g)對苯(25ml)進(jìn)行弗瑞德-克來福特烷基化。
產(chǎn)率1.9g。HPLCRt＝9.62min.(方法1)(d)1-乙酰-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將三溴化硼(1.30ml)滴加到冷的(0℃)1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.9g)的二氯甲烷(75ml)溶液中。攪拌18h小時后，將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水、5％NaHCO3水溶液和水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。
產(chǎn)率950mg。MS-ESI[M+H]+＝310.2；HPLCRt＝8.41min.(方法1)(e)1-乙酰-4-苯基-6-(4-苯基苯甲酰)氧基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯(lián)苯基碳酰氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(28l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?。
產(chǎn)率8.2mg。MS-ESI[M+H]+＝490.4；HPLCRt＝12.81min.(方法1)實施例381-乙酰-6-(叔丁基乙酰)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用叔丁基乙酰氯(9.0l)和N，N-二異丙基乙胺(28l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
產(chǎn)率3.9mg。MS-ESI[M+H]+＝408.4；HPLCRt＝11.28min.(方法1)實施例391-乙酰-6-(環(huán)丙基甲基)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在50℃下將1-乙酰-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、碳酸銫(63mg)、四丁基溴化銨(29mg)和氯甲基環(huán)丙烷(8.4l)在乙腈(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/06/4(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率10mg。MS-ESI[M+H]+＝364.2；HPLCRt＝10.73min.(方法1)實施例401-乙酰-6-(3-吡啶基甲基)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例39中描述的方法，用3-吡啶甲基氯·HCl(12mg)、碳酸銫(63mg)和四丁基溴化銨(30mg)在乙腈(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的烷基化。
產(chǎn)率10mg。MS-ESI[M+H]+＝401.2；HPLCRt＝8.40min.(方法1)實施例411-乙酰-6-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1，2-二氫-6-乙基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例1中描述的方法，將對乙基苯胺(1.0g)和碘(0.34g)在異亞丙基丙酮(5ml)中進(jìn)行Skraup反應(yīng)。
產(chǎn)率800mg。MS-ESI[M+H]+＝202.2(b)1-乙酰-6-乙基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例37中描述的方法，用乙酰氯(3.5ml)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在吡啶(25ml)中進(jìn)行1，2-二氫-6-乙基-2，2，4-三甲基喹啉(800mg)的?；?。
產(chǎn)率410mg。MS-ESI[M+H]+＝244.2(c)1-乙酰-6-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(710mg)存在下，用1-乙酰-6-乙基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(410mg)對苯(10ml)進(jìn)行弗瑞德-克來福特烷基化。
產(chǎn)率407mg。MS-ESI[M+H]+＝322.4實施例421-乙酰-6-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將亞硝酸鈉溶液(31mg)滴加到冷的(0℃)1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(128mg)和硫酸(82mg)的水(2ml)溶液中。在0℃下攪拌15min后，添加碘化鉀溶液(105mg)。攪拌18h后，將反應(yīng)混合物傾入二氯甲烷。分離有機(jī)層，用5％硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。
產(chǎn)率160mg。MS-ESI[M+H]+＝420.0(b)1-乙酰-6-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙酰-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、(1，1′-聯(lián)苯-4-基)硼酸(28mg)、氟化銫(15mg)、三苯膦(5mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(4.5mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進(jìn)行Suzuki交叉偶聯(lián)。
產(chǎn)率16mg。MS-ESI[M+H]+＝446.4；HPLCRt＝6.84min.(方法2)實施例431-乙酰-6-(4-氯苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙酰-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、4-氯苯基硼酸(22mg)、氟化銫(15mg)、三苯膦(5mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(4.5mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進(jìn)行Suzuki交叉偶聯(lián)。
產(chǎn)率8.6mg。MS-ESI[M+H]+＝404.4；HPLCRt＝5.94min.(方法2)實施例441-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉(a)1-乙酰-6-氨基-1，2-二氫-2，2，4，7-四甲基喹啉將N-Boc-2-甲基-1，4-苯二胺(2.3g)、硫酸鎂(6.3g)、4-叔丁基鄰苯二酚(100mg)和碘(300mg)在丙酮(15ml)中的混合物在回流下攪拌20h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾。真空濃縮濾液，將殘余物在SiO2上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作為洗脫液。將產(chǎn)物6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4，7-四甲基喹啉用乙酰氯(1.0ml)在吡啶(1.0ml)和甲苯(10ml)混合物中?；嚢?h后，用3％檸檬酸水溶液和水洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率350mg。MS-ESI[M+H]+＝345.4(b)1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉將AlCl3(266mg)加到熱的(70℃)1-乙酰-6-氨基-1，2-二氫-2，2，4，7-四甲基喹啉(100mg)的苯(10ml)溶液中。3h后，將混合物冷卻并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率75mg。MS-ESI[M+H]+＝323.4實施例451-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯(lián)苯基碳酰氯(100mg)和吡啶(100l)在四氫呋喃(5ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉(20mg)的?；?。
產(chǎn)率24mg。MS-ESI[M+H]+＝503.4實施例461-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例44中描述的方法，依次進(jìn)行N-Boc-3-甲氧基-1，4-苯二胺(450mg)、硫酸鎂(1.0g)、4-叔丁基鄰苯二酚(10mg)和碘(20mg)在丙酮(10ml)中的Skraup反應(yīng)，用乙酰氯(250l)和吡啶(250l)在甲苯(10ml)中的?；约半S后用AlCl3(266mg)進(jìn)行的弗瑞德-克來福特烷基化反應(yīng)。
產(chǎn)率71mg。MS-ESI[M+H]+＝339.4(b)1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯(lián)苯基碳酰氯(100mg)和吡啶(100l)在四氫呋喃(5ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的?；?br> 產(chǎn)率25mg。MS-ESI[M+H]+＝519.4實施例471-乙酰-6-(2-糠酰)氨基-1，2，3，4-四氫-4-甲苯酰-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用2-糠酰氯(8.1mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-甲苯酰-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?。
產(chǎn)率12mg。MS-ESI[M+H]+＝417.4；HPLCRt＝4.90min.(方法2)實施例481-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-4-甲苯酰-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯(lián)苯基碳酰氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-甲苯酰-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?。
產(chǎn)率9.3mg。MS-ESI[M+H]+＝503.4；HPLCRt＝6.08min.(方法2)實施例491-乙酰-6-(乙基丙二酰)氨基-1，2，3，4-四氫-4-甲苯酰-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用乙基丙二酰氯(9.4mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-甲苯酰-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的?；?br> 產(chǎn)率12mg。MS-ESI[M+H]+＝437.4；HPLCRt＝4.71min.(方法2)實施例501-乙酰-6-(3，5-二溴苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與3，5-二溴苯甲酸(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率15.9mg。MS-ESI[M+H]+＝470.9；HPLCRt＝10.11min.(方法1)
實施例511-乙酰-6-(5-溴-2-甲氨基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與5-溴-2-甲氨基苯甲酸(8.4mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率13.2mg。MS-ESI[M+H]+＝522.1；HPLCRt＝8.95min.(方法1)實施例521-乙酰-6-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
產(chǎn)率14.5mg。MS-ESI[M+H]+＝503.2；HPLCRt＝11.26min.(方法1)實施例531-乙酰-6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與3，5-二氯-2，6-二甲氧基苯甲酸(9.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率15.1mg。MS-ESI[M+H]+＝541.1；HPLCRt＝10.92min.(方法1)
實施例541-乙酰-6-(2-乙酰氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與2-乙酰氧基苯甲酸(6.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率1.1mg。MS-ESI[M+H]+＝471.2；HPLCRt＝14.35min.(方法1)實施例551-乙酰-6-(2-乙酰氨基-5-溴苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸(6.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率2.3mg。MS-ESI[M+H]+＝530.2；HPLCRt＝12.01min.(方法1)實施例561-乙酰-6-(5-溴-2-N，N-二甲基甲氨酰苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與5-溴水楊酸(8.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率3.0mg。MS-ESI[M+H]+＝580.2；HPLCRt＝12.53min.(方法1)實施例57
1-乙酰-6-(2-[4-甲苯酰氧基]苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與2-[4-甲苯酰氧基]苯甲酸(8.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率8.0mg。MS-ESI[M+H]+＝519.4；HPLCRt＝13.11min.(方法1)實施例581-乙酰-6-(2-甲磺酰氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-(2-甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用2-甲氧基苯甲酰氯(1.0g)和N，N-二異丙基乙胺(1.7ml)在四氫呋喃(60ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.60g)的?；?。
產(chǎn)率0.65g。MS-ESI[M+H]+＝443.4。
(b)1-乙酰-6-(2-羥基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將BBr3(0.69ml)滴加到1-乙酰-6-(2-甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.64g)的二氯甲烷(40mL)溶液中。攪拌4h后，TLC指示完全轉(zhuǎn)化。將水加到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)攪拌15min。用5％NaHCO3水溶液和水洗滌該混合物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。所得產(chǎn)物沒有進(jìn)-步純化而直接應(yīng)用。
產(chǎn)率0.62g。MS-ESI[M+H]+＝429.4(c)1-乙酰-6-(2-甲磺酰氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在吡啶(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-(2-羥基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(12mg)與甲磺酰氯(6.5μl)的磺?；?。攪拌16h后的TLC分析表明，轉(zhuǎn)化成流動性更高的產(chǎn)物。濃縮該混合物，將殘余物溶于二氯甲烷并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)品。洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)。
產(chǎn)率8.0mg。MS-ESI[M+H]+＝507.4；HPLCRt＝5.03min.(方法2)實施例591-乙酰-6-(2-[3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰]氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例58中描述的方法，在吡啶(2ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-(2-羥基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)與3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰氯(27mg)的磺?；?。
產(chǎn)率14mg。MS-ESI[M+H]+＝588.4；HPLCRt＝14.46min.(方法1)實施例601-乙酰-6-(2-甲氧羰基乙基羰基氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用3-甲酯基丙酰氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(40μl)在四氫呋喃(2ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-(2-羥基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的?；?。
產(chǎn)率21.4mg。MS-ESI[M+H]+＝543.6；HPLCRt＝6.98min.(方法1)實施例61
1-乙酰-6-(2-[5-甲基異噁唑-3-羰基]氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用5-甲基異噁唑-3-碳酰氯(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(30μl)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-(2-羥基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的酰化。
產(chǎn)率4.0mg。MS-ESI[M+H]+＝538.4；HPLCRt＝9.84min.(方法1)實施例621-乙酰-6-(2-[2-噁唑烷酮(oxazolidinone)-5-甲基]氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例39中描述的方法，用5-氯甲基-2-噁唑烷酮(7mg)、碳酸銫(63mg)和四丁基溴化銨(30mg)在乙腈(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-(2-羥基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的烷基化。
產(chǎn)率25mg。MS-ESI[M+H]+＝542.4；HPLCRt＝8.21min.(方法1)實施例631-乙酰-6-(2-[嗎啉代-4-羰基]氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用嗎啉代-4-碳酰氯(12μl)和N，N-二異丙基乙胺(30μl)在四氫呋喃(1ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-(2-羥基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的?；?br> 產(chǎn)率5.4mg。MS-ESI[M+H]+＝542.4；HPLCRt＝10.02min.(方法1)實施例64
1-乙酰-6-(2-苯氨基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)與N-苯基鄰氨基苯甲酸(21mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產(chǎn)率5.8mg。MS-ESI[M+H]+＝504.4；HPLCRt＝13.42min.(方法1)實施例651-乙酰-6-(2-吡咯烷酮-N-乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-丙烯酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用丙烯酰氯(39μl)和N，N-二異丙基乙胺(0.21ml)在四氫呋喃(10ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.12g)的?；?。
產(chǎn)率0.13g。MS-ESI[M+H]+＝363.2。
(b)1-乙酰-6-(2-吡咯烷酮-N-乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在溶于THF(1mL)的2-吡咯烷酮(19mg)和NaH(18mg，60％于油中)混合物中添加1-乙酰-6-丙烯酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(8mg)的THF(1mL)溶液。攪拌18h后，TLC分析表明，轉(zhuǎn)化成流動性更高的產(chǎn)物。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用水、0.5N HCl和水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化，利用庚烷/乙酸乙酯＝8/21/1(v/v)為洗脫液。
產(chǎn)率4.6mg。MS-ESI[M+H]+＝448.4；HPLCRt＝4.51min.(方法2)實施例66
1-乙酰-6-(乙氧基乙氧基乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例65中描述的方法，在THF(1mL)中進(jìn)行2-乙氧基乙醇(19mg)和1-乙酰-6-丙烯酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(8mg)的Michael加成。
產(chǎn)率1.0mg。MS-ESI[M+H]+＝453.4；HPLCRt＝5.03min.(方法2)實施例671-乙酰-6-(2-吡咯烷酮-N-甲氧羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)作用下，在四氫呋喃(2ml)中進(jìn)行N-羥甲基-2-吡咯烷酮(22mg)和1-乙酰-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的縮合。
產(chǎn)率4.6mg。MS-ESI[M+H]+＝478.4；HPLCRt＝5.53min.(方法2)實施例681-乙酰-6-(叔丁基甲氨酰-N-[2-乙氧基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)作用下，在四氫呋喃(2ml)中進(jìn)行叔丁基-N-(2-羥乙基)氨基甲酸酯(29μl)和1-乙酰-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的縮合。
產(chǎn)率11mg。MS-ESI[M+H]+＝538.4；HPLCRt＝5.32min.(方法2)實施例69
1-乙酰-6-(2-呋喃基甲氧羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)作用下，在四氫呋喃(2ml)中進(jìn)行糠醇(17μl)和1-乙酰-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的縮合。
產(chǎn)率7.1mg。MS-ESI[M+H]+＝475.4；HPLCRt＝5.30min.(方法2)實施例701-乙酰-6-([環(huán)丙基甲氨基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例29中描述的方法，用1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(13l)在二氯甲烷(1ml)中進(jìn)行環(huán)丙基甲胺(4l)的烷基化。
產(chǎn)率6.8mg。MS-ESI[M+H]+＝535.6；HPLCRt＝6.29min.(方法2)實施例711-乙酰-4-(2-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(1.0g)溶于三氟乙酸/CH2Cl2(1/1，v/v，25ml)混合物并攪拌2h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用5％NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(25ml)，添加N，N-二異丙基乙胺(5.2ml)和4-苯基苯甲酰氯(2.0g)，將混合物攪拌16h。將混合物濃縮并在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產(chǎn)率0.63g。MS-ESI[M+H]+＝411.2(b)1-乙酰-4-(2-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(0.50g)存在下，用1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.50g)對苯甲醚(25ml，貯存在3分子篩上)進(jìn)行弗瑞德-克來福特烷基化。通過硅膠色譜法純化(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1，v/v)產(chǎn)生作為少量產(chǎn)物的2-甲氧基苯基取代的衍生物和作為主產(chǎn)物的4-甲氧基苯基取代的衍生物。
產(chǎn)率46mg。MS-ESI[M+H]+＝518.0(2-甲氧基苯基)產(chǎn)率0.20g。MS-ESI[M+H]+＝518.1(4-甲氧基苯基)實施例721-乙酰-4-(4-羥基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在氮?dú)夥罩?，將BBr3加到冷的(0℃)1-乙酰-4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.46g)的CH2Cl2溶液中。在室溫下攪拌3h后達(dá)到完全轉(zhuǎn)化。將混合物冷卻，添加1M NaOH直到堿性pH，隨后添加乙酸乙酯，用1M HCl酸化混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)為洗脫液。
產(chǎn)率0.13g。MS-ESI[M+H]+＝504.0實施例731-乙酰-6-(5-甲基煙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(0.18g)和N，N-二異丙基乙胺(0.28ml)作用下，在二氯甲烷(2ml)中進(jìn)行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.10g)和5-甲基煙酸(0.13g)的縮合。
產(chǎn)率0.12g。MS-ESI[M+H]+＝427.0。
實施例74CHO-FSH體外生物活性在用人FSH受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的并用cAMP效應(yīng)元件(CRE)/啟動子(指導(dǎo)螢火蟲螢光素酶報道基因的表達(dá))共轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中測試了化合物的FSH活性。配體與Gs-偶聯(lián)的FSH受體的結(jié)合將導(dǎo)致cAMP的增加，它反過來引起螢光素酶報道構(gòu)建物的反式激活的增大。利用發(fā)光計數(shù)器量化螢光素酶信號。對于試驗化合物，計算了EC50值(試驗化合物引起半最大(50％)刺激時的濃度)。為此，應(yīng)用了軟件程序GraphPad PRISM 3.0版(GraphPad software Inc.，SanDiego)。
全部實施例的化合物具有小于10-5M的活性(EC50)。實施例1、6～13、15、16、21～24、30、36、37、45、46、48、50～53、55、57、58、61、63和64的化合物顯示小于10-7M的EC50值。
權(quán)利要求
1.用于治療的式I的四氫喹啉衍生物化合物，式I或其藥物上可接受的鹽，其中R1是甲酰，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺酰；R2和R3是H或(1-4C)烷基；R4是苯基R5是(1-4C)烷基；Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，鍵-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，鍵-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一個鍵；R6是H，但Y-X是一個鍵時除外，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-9C)雜芳基，(3-6C)環(huán)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基；R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基；以及R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基，或者R8和R9可連接成一個(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)。
2.式I的四氫喹啉衍生物化合物， 式I或其藥物上可接受的鹽，其中R1是甲酰，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺酰；R2和R3是H或(1-4C)烷基；R4是苯基R5是(1-4C)烷基；Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，鍵-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，鍵-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一個鍵；R6是H，但Y-X是一個鍵時除外，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-9C)雜芳基，(3-6C)環(huán)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基；R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基；以及R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(2-6C)雜環(huán)烷基，或者R8和R9可連接成一個(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)，但須所述衍生物是1-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉。
3.權(quán)利要求2的四氫喹啉衍生物化合物，其中，Y-X是C(O)-NH，OC(O)-NH或C(O)-O。
4.權(quán)利要求2或3的四氫喹啉衍生物化合物，其中，Y-X是C(O)-NH。
5.權(quán)利要求2～4的四氫喹啉衍生物化合物，其中，R1是(1-4C)烷基羰基。
6.權(quán)利要求2～5的四氫喹啉衍生物化合物，其中，R2、R3和R5獨(dú)立地是(1-4C)烷基。
7.權(quán)利要求2～6的四氫喹啉衍生物化合物，其中，R6是(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基。
8.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求2～7任一項的化合物和藥物上合適的輔助劑。
9.權(quán)利要求2～8任一項的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于控制生育力的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的四氫喹啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中，R
文檔編號C07D215/20GK1529601SQ02813334
公開日2004年9月15日 申請日期2002年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月2日
發(fā)明者N·C·R·范斯特拉藤, R·G·范索梅倫, J·舒爾茲, N C R 范斯特拉藤, 范索梅倫 申請人:阿克佐諾貝爾公司