專利名稱：結(jié)晶亞胺培南的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備高純度亞胺培南的方法，該方法費(fèi)用低且在工業(yè)上是有利的。
背景技術(shù)：
亞胺培南一水合物是沙納霉素的N-亞胺甲基衍生物，具有結(jié)構(gòu)式I所示的結(jié)構(gòu)。
式I這是第一個(gè)在臨床上可用的一類新的具有碳青霉烯環(huán)系統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺抗生素。亞胺培南對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性好氧菌和厭氧菌有非常廣的抗菌活性，這部分是由于它對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的高穩(wěn)定性。
亞胺培南首先揭示在美國專利4,194,047中，它是通過凍干技術(shù)獲得的。用凍干法獲得的產(chǎn)品大部份是無定形的且是熱力學(xué)不穩(wěn)定的。該方法還包括用疏水樹脂通過柱層析進(jìn)行初步純化。
美國專利4,260,543揭示了熱力學(xué)穩(wěn)定的晶體一水合物形式的亞胺培南，它是通過將凍干的亞胺培南樣品結(jié)晶獲得的。然而，該方法在商業(yè)領(lǐng)域不盡如人意，因?yàn)樗枰ㄟ^柱層析、凍干再結(jié)晶以分離產(chǎn)品。此外，分離最終產(chǎn)物的冗長(zhǎng)過程會(huì)導(dǎo)致亞胺培南降解，從而影響產(chǎn)品的純度。
美國專利4,292,436揭示了通過柱層析純化粗制產(chǎn)品獲得的晶體亞胺培南。此外，Crocker等在J.Pharm.Sci.84，226(1995)中報(bào)道了凍干參數(shù)的改變，導(dǎo)致改變了分離出的亞胺培南樣品的結(jié)晶度。另一種采用了Connolly等在J.Pharm.Sci.85，174(1996)中報(bào)道的冷凍結(jié)晶法的經(jīng)過變化的制造亞胺培南的方法有非常高的結(jié)晶度。然而，這些方法都很麻煩、笨重且不適合工業(yè)應(yīng)用。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單的、易于實(shí)踐的且有效的制造晶體亞胺培南一水合物的方法，該產(chǎn)品對(duì)熱穩(wěn)定、有均勻的結(jié)晶度和高純度。
本發(fā)明涉及從含有亞胺培南的溶液中分離純凈的晶體亞胺培南一水合物的方法。所述方法沒有使用資金密集的凍干或冷凍結(jié)晶技術(shù)，且無需花費(fèi)使用昂貴疏水樹脂的柱層析進(jìn)行純化所需耗費(fèi)的時(shí)間。因此本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了在商業(yè)領(lǐng)域易于操作的方法的需要。
因此，本發(fā)明提供了分離式I的純凈的晶體亞胺培南一水合物的方法。
式I所述方法包括從其溶液中結(jié)晶出亞胺培南一水合物，所述溶液含有有機(jī)溶劑、含水溶劑或它們的混合物，該方法無需采用凍干、冷凍干燥或?qū)游黾夹g(shù)。
可從可與水混溶的有機(jī)溶劑中選擇可從中結(jié)晶出產(chǎn)品的溶劑系統(tǒng)，所述有機(jī)溶劑可單獨(dú)使用或與水混合。
所述可與水混溶的有機(jī)溶劑的例子包括低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇；酮類，如丙酮；乙二醇醚類如 單乙二醇；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；內(nèi)酰胺類，如N-甲基吡咯烷酮以及環(huán)醚類如四氫呋喃、二噁烷或它們的混合物。
所述結(jié)晶步驟應(yīng)在低溫下進(jìn)行，如約0℃-約15℃，同時(shí)需要調(diào)整用來進(jìn)行結(jié)晶的溶液中亞胺培南的濃度，例如可蒸發(fā)溶劑或進(jìn)行稀釋以使它既不太稀也不太濃。
所述結(jié)晶可包括至最后一個(gè)或多個(gè)形成亞胺培南的反應(yīng)階段。形成亞胺培南的反應(yīng)可按照現(xiàn)有技術(shù)的合成路線，即美國專利4,194,047；4,292,436；或4,894,450，在此將其并入以供參考，所述的任何反應(yīng)規(guī)則進(jìn)行，但優(yōu)選按照這里公開本發(fā)明所述的方法進(jìn)行，該方法如本發(fā)明實(shí)施例1所示。
在進(jìn)行結(jié)晶之前，可用在水中具有有限溶混性的有機(jī)溶劑洗滌含有亞胺培南的溶液以除去有機(jī)雜質(zhì)。
同時(shí)，如果需要的話，在洗滌之前可將亞胺培南溶液的pH調(diào)至約7-8以便于除去雜質(zhì)。
在本發(fā)明中，術(shù)語“有限溶混性”也包括不與水混溶的溶劑。這種有機(jī)溶劑的例子包括羧酸酯如乙酸乙酯，高級(jí)烷酮如甲基異丁酮，氯化烴如二氯甲烷，醚類如二乙醚，芳烴如甲苯，以及它們的混合物。
發(fā)明詳述通過以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明，這些實(shí)施例不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的有效范圍。
亞胺培南的制備實(shí)施例1步驟(a)-制備烯醇磷酸酯中間體將p-硝基芐基(3R，5R，6S)-2-氧代-6-[(1R)-1-羥乙基)]碳青霉烯-3-羧酸酯(30g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(300ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物。將溶液冷卻至-55℃，并加入二甲基氨基吡啶(0.17g)，然后加入二異丙基乙胺(26.7g)。將混合物在約-55℃下攪拌5分鐘，然后在-55至-45℃下逐滴加入溶于二氯甲烷(30ml)的二苯基氯代磷酸酯(25.4g)溶液。將反應(yīng)物再攪拌30分鐘以得到烯醇磷酸酯中間體。
步驟(b)-制備沙納霉素酯將步驟(a)的反應(yīng)混合物再冷卻至-70至-75℃，并在-75至-60℃下在10分鐘內(nèi)加入溶于N，N-二甲基乙胺(60ml)的2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(12g)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌60分鐘以得到沙納霉素的p-硝基芐基酯。
步驟(c)-制備亞胺培南的p-硝基芐基酯在-50至-55℃下，在上述步驟(b)的反應(yīng)混合物中加入二異丙基乙胺(16.0g)和芐基亞胺甲酸酯鹽酸鹽(20.0g)。將反應(yīng)混合物在相同的溫度下繼續(xù)進(jìn)行約一個(gè)半小時(shí)。然后將溫度升高至-20℃并在此溫度下將反應(yīng)混合物攪拌20-30分鐘以得到澄清的亞胺培南酯的溶液。
步驟(d)-制備亞胺培南將上述步驟(c)所得的澄清溶液倒進(jìn)保持在5-10℃的水(300ml)、異丙醇(150ml)和N-甲基嗎啉(26g)的混合物，并將溶液的pH調(diào)至7.0-7.5。10-25℃下，將此溶液在鈀-碳上以3-4kg的壓力氫化2.5小時(shí)。將混合物過濾并檢測(cè)亞胺培南(80％，用HPLC測(cè)定)。
晶體亞胺培南一水合物的分離實(shí)施例2將實(shí)施例1步驟(d)所得的含有亞胺培南的反應(yīng)混合物和二氯甲烷(900ml)一起攪拌，將pH保持在7.0和8.0之間，有含水層分離出來。將含水層脫氣以除去二氯甲烷，并進(jìn)行活性碳處理。將濾得的含水溶液與異丙醇(400ml)混合并在5-10℃下攪拌3小時(shí)。將所得晶體產(chǎn)物過濾，用異丙醇(isopropropanol)洗滌，再用丙酮洗滌，并在35-40℃下干燥1小時(shí)以得到晶體亞胺培南一水合物(9.0g，HPLC測(cè)得的純度為99％)。
實(shí)施例3在結(jié)晶時(shí)用丙酮(400ml)而不是異丙醇重復(fù)實(shí)施例2的過程。得到了純度為99％(用HPLC測(cè)得)的晶體亞胺培南一水合物(8.0g)。
實(shí)施例4將實(shí)施例2所得的含水部分濃縮至200ml。在5-10℃下用碳處理所得含水溶液，并在5-10℃將濾得的溶液和丙酮(400ml)一起攪拌3小時(shí)以在過濾和干燥后得到晶體亞胺培南一水合物(12.0g，HPLC測(cè)得的純度為98-99％)。
由于用特定的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，精通這一技術(shù)的技術(shù)人員可以對(duì)它進(jìn)行修改和等效改變，這應(yīng)理解為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.分離如式I所示的純凈的晶體亞胺培南一水合物的方法， 式I所述方法包括從其溶液中結(jié)晶出亞胺培南一水合物，所述溶液含有有機(jī)溶劑、含水溶劑或它們的混合物，所述方法無需采用凍干、冷凍干燥或?qū)游黾夹g(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑包括可與水混溶的有機(jī)溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述溶液包含和水混合的可與水混溶的有機(jī)溶劑。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述可與水混溶的有機(jī)溶劑包括低級(jí)醇、酮、乙二醇醚、酰胺、內(nèi)酰胺、環(huán)醚或它們的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述可與水混溶的有機(jī)溶劑選擇甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、單乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二噁烷或它們的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述結(jié)晶是在低溫下進(jìn)行的。
7.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述溫度約為0℃至約15℃。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述含有亞胺培南的溶液直接從反應(yīng)混合物中獲得。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述含有亞胺培南的溶液在結(jié)晶前用在水中具有有限溶混性的有機(jī)溶劑洗滌。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述在水中具有有限溶混性的有機(jī)溶劑包括不與水混溶的溶劑。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述在水中具有有限溶混性的有機(jī)溶劑包括羧酸酯、高級(jí)烷酮、氯化烴、醚類、芳烴或它們的混合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述在水中具有有限溶混性的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、甲基異丁酮、二氯甲烷、二乙醚、甲苯以及它們的混合物。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，在進(jìn)行洗滌前所述溶液的pH被調(diào)至約7-8。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備高純度亞胺培南的方法，該方法費(fèi)用低且在工業(yè)上是有利的。
文檔編號(hào)C07D477/20GK1522255SQ02813120
公開日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2002年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日
發(fā)明者Y·庫馬, N·特瓦里, R·C·阿嚴(yán), B·P·萊, Y 庫馬, 呃 , 萊, 阿嚴(yán) 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司