專利名稱：吡咯衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有TGF-β抑制活性并可用作器官或組織的纖維變性抑制劑的吡咯衍生物、其前藥或其藥學上可接受的鹽。
背景技術：
器官或組織的纖維變性是由所述器官因某些原因遭到侵襲或受到損傷時，作為修復或防御反應所致的細胞外基質在該器官內過量聚集而引起的。細胞外基質是包圍組織細胞的物質，其代表性的物質例如有纖維蛋白(fibrinoproteins)如膠原蛋白、彈性蛋白等，復合碳水化合物如蛋白聚糖等，糖蛋白如纖連蛋白、層粘連蛋白等。當器官等因侵襲或損傷所致的退化的程度不嚴重時，所述器官等可以恢復至正常而沒有任何修復的疤痕。然而，當器官等因侵襲或損傷所致的退化的程度嚴重或器官的退化持續(xù)時，則修復的疤痕的纖維變性將進一步損害所述器官的正常功能。而且，所述損害導致更進一步的纖維變性。接著所述纖維變性陷入它的一種惡性循環(huán)中。最終會引起器官缺陷，嚴重時患者將會死亡。
TGF-β(轉化生長因子-β)在細胞外基質的聚集中起著重要作用。當將TGF-β給予正常動物時，會在所述動物的多個器官中出現許多纖維變性的后果(International Review of Experimental Pathology，34B43-67，1993)。此外，有報道在高度表達TGF-β的轉基因小鼠中觀察到組織的纖維變性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，922572-2576，1995；Laboratory Investigation，74991-1003，1995)。
TGF-β以下列方式參與組織的纖維變性(1)作用于細胞，所述細胞外基質如纖連蛋白(Journal of BiologicalChemistry，2626443-6446，1987)、膠原蛋白(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，851105-1108，1988)、蛋白聚糖(Journal of Biological Chemistry，2633039-3045，1988)等是大量產生的；(2)降低用于降解細胞外基質的酶的表達(Journal of BiologicalChemistry，26316999-17005，1988)并有效地促進細胞外基質降解酶的抑制劑的表達(Cancer Research，492533-2553，1989)，借此抑制細胞外基質的降解；(3)使產生細胞外基質的細胞增殖(American Journal of Physiology，264F199-F205，1993)。
因此，抑制TGF-β是一種有用的抑制細胞外基質聚集的方法。事實上，有報道認為，通過將TGF-β的抗血清給予纖維變性的動物模型可減輕纖維變性(Nature，346371-374，1990)。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供用作器官或組織的纖維變性抑制劑的化合物。為了解決以上問題，本發(fā)明進行了廣泛的研究，發(fā)現吡咯衍生物抑制器官或組織的纖維變性，因而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明如下[1]一種下式的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽 其中Z環(huán)是任選取代的吡咯環(huán)，任選取代的吲哚環(huán)、任選取代的噻吩環(huán)、任選取代的吡唑環(huán)、任選取代的苯環(huán)、任選取代的咪唑環(huán)或任選取代的異噻唑環(huán)；W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、任選取代的C1-C4亞烷基或任選取代的C2-C4亞鏈烯基和R是氫或烷基；Ar2是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W1和Ar1意指下面的(1)或(2)
(1)W1是任選取代的C1-C4亞烷基或任選取代的C2-C4亞鏈烯基；Ar1是具有1-4個作為成環(huán)原子的氮原子的任選取代的雙環(huán)雜芳基；(2)W1是任選取代的C2-C5亞烷基、任選取代的C2-C5亞鏈烯基、任選取代的C2-C5亞炔基或-Y-W3-，Y是氧原子或環(huán)烷二基，W3是任選取代的C1-C5亞烷基、任選取代的C2-C5亞鏈烯基或任選取代的C2-C5亞炔基；Ar1是芳基或單環(huán)雜芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位或間位由選自以下的基團取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲酰基、環(huán)狀氨基羰基、烷基-磺?；被柞；?、芳基磺?；被柞；?、烷基磺?；?、任選具有烷基-取代基的氨磺酰基、環(huán)狀氨基磺酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺?；被?，而所述芳基或單環(huán)雜芳基任選被進一步取代。[2]根據上述[1]的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中包括Z環(huán)的所述二價基團可以是下列二價基團中的任何一個(包括任何方向的鍵)， 其中R1的數目是一個或多個，且每個獨立為氫、鹵素或任選取代的烷基。[3]根據上述[1]或[2]的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中Z環(huán)為任選取代的吡咯環(huán)、任選取代的吲哚環(huán)或任選取代的噻吩環(huán)。[4].根據上述[1]的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，它為下式的化合物 其中W1、W2、Ar1、Ar2和R1如上所定義。[5]根據上述[1]-[4]中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、亞烷基或羥基亞烷基。[6]根據上述[1]-[5]中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2是取代的苯基。[7]根據上述[1]-[6]中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W1是任選取代的C2-C5亞烷基、任選取代的C2-C5亞鏈烯基、任選取代的C2-C5亞炔基；Ar1是芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位由選自以下的基團取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；?、環(huán)狀氨基羰基、烷基磺酰基氨基甲?；?、芳基磺?；被柞；?、烷基磺?；?、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基磺?；?、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基任選被進一步取代。[8]根據上述[1]-[6]中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W1是任選取代的反式-C3-C4亞鏈烯基；Ar1是芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位由選自以下的基團取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；?、環(huán)狀氨基羰基、烷基磺?；被柞；?、芳基磺?；被柞；?、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺?；被?，而所述芳基任選被鹵素、氰基、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基進一步取代。[9]根據上述[1]的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，它為下式的化合物 其中W4是-CO-、-CONR-或亞甲基，R如上文中定義；R2是鹵素、氰基、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基；R3是羥基、烷氧基、任選具有烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基或烷基磺?；被?；R4是氫、鹵素或烷基；R5是任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。[10]根據上述[9]的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W4是-CO-；R2是鹵素、氰基、由鹵素或烷氧基任選取代的烷氧基或由鹵素或烷氧基任選取代的烷基；R4是氫或烷基；R5是由鹵素、烷氧基或嗎啉代任選取代的烷氧基或由鹵素、烷氧基或嗎啉代任選取代的烷基。[11]根據上述[9]或[10]的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，它為下式的化合物 其中R3和R5如上所定義。[12]一種下式的吡咯衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R14和R15獨立為氫或任選取代的烷基；R11、R12和R13如下定義(1)R11是-W11-Ar3或-W12-Het，R12和R13之一為-W13-A，而另一個為氫或任選取代的烷基，W11為任選取代的C2-C5亞烷基或任選取代的C2-C5亞烯基，W12是任選取代的C1-C4亞烷基，W13是-CO-、任選取代的C1-C6亞烷基或任選取代的C2-C5亞烯基；或(2)R11是-W21-A，R12和R13之一為-W22-Ar3或-W23-Het，而另一個為氫或任選取代的烷基，R21為任選取代的C1-C6亞烷基、任選取代的C2-C5亞烯基或-SO2-，W22是任選取代的C2-C5亞烷基或任選取代的C2-C5亞烯基，W23是-CO-或任選取代的C1-C4亞烷基，Ar3是由-COR16、-SO2R17或四唑基取代的芳基，并且所述芳基由羥基、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C2-C4鏈烯基、任選取代的C2-C4炔基、任選取代的C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；颦h(huán)狀氨基羰基進一步取代；Het是具有1-4個作為成環(huán)原子的氮原子的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；A是任選取代的芳基、任選取代的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；R16是羥基、烷氧基、任選具有烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基或烷基磺?；被籖17是烷基、任選具有烷基-取代基的氨基或環(huán)狀氨基。
根據上述[12]的吡咯衍生物，其中R11、R12和R13定義如下R11是-W11-Ar3或-W12-Het；R12和R13之一為-W13-A，而另一個為氫或任選取代的C1-C4烷基；W11為任選取代的C2-C5亞鏈烯基；W12是任選取代的C1-C4亞烷基；W13是-CO-、任選取代的C1-C6亞烷基或任選取代的C2-C5亞烯基；Ar3是在其相對于W11的連接位置的鄰位由選自-COR16、-SO2-R17或四唑基取代的芳基，并且所述芳基由選自羥基、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C2-C4鏈烯基、任選取代的C2-C4炔基、任選取代的C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、任選具有C1-C4烷基-取代基的氨基甲?；铜h(huán)狀氨基羰基的基團任選進一步取代；Het是任選取代的3-喹啉基、任選取代的3-萘啶基或任選取代的2-喹喔啉基；A是任選取代的芳基、任選取代的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；R16是羥基、C1-C4烷氧基、任選具有C1-C4烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基或C1-C4烷基磺?；被?br> R17是C1-C4烷基、任選具有C1-C4烷基-取代基的氨基和環(huán)狀氨基。[14]一種含有上述[1]-[13]中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽的藥物。[15]根據上述[14]的藥物，它為TGF-β抑制劑。[16]根據上述[14]的藥物，它為纖維變性抑制劑。
在“取代的吡咯環(huán)”、“取代的吲哚環(huán)”、“取代的噻吩環(huán)”、“取代的吡唑環(huán)”、“取代的苯環(huán)”、“取代的咪唑環(huán)”和“取代的異噻唑環(huán)”上的取代基數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基包括對R1定義的相同基團，但氫除外，即鹵素或任選取代的烷基。
所述“烷基”包括，例如，直鏈或支鏈C1-C6烷基，如甲基、乙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-2-丁基、己基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-C4烷基。
“對于R2和R5的取代的烷基”的取代基包括，例如，羥基、烷?；趸?、鹵素、氰基、烷?；?、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任選具有烷基-取代基的氨基、任選具有烷氧基烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基、單環(huán)雜芳基、任選具有烷基-取代基的氨基甲酰基、環(huán)狀氨基羰基、任選具有烷基-取代基的氨磺?；h(huán)狀氨基磺?；?、疊氮基等。所述取代基的數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基為相同的或不同的。對于R2的取代的烷基的優(yōu)選取代基為鹵素、烷氧基等。對于R5的取代的烷基的優(yōu)選取代基為鹵素、烷氧基、嗎啉代、羥基等。
“對于R1、R12、R13、R14和R15的取代的烷基”的取代基包括，例如，鹵素、烷氧基、羥基、氧代等，所述取代基的數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基可以是相同的或不同的。
所述“烷氧基”包括，例如，直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-C4烷氧基。
“對于R2和R5的取代的烷氧基”的取代基有，例如，羥基、烷?；趸?、鹵素、氰基、烷?；?、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任選具有烷基-取代基的氨基、任選具有烷氧基烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基、單環(huán)雜芳基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；?、環(huán)狀氨基羰基、任選具有烷基-取代基的氨磺?；h(huán)狀氨基磺?；?、疊氮基等。所述取代基的數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基可以是相同的或不同的。對于R2的取代的烷氧基的優(yōu)選取代基為鹵素、烷氧基等。對于R5的取代的烷氧基的優(yōu)選取代基為鹵素、烷氧基、嗎啉代、羥基等，特別優(yōu)選的取代的烷氧基是2-嗎啉代乙氧基等。
所述“烷?；卑?，例如，直鏈或支鏈C1-C6烷?；?，如甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、己?；?，優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C5烷?；?。
所述“鏈烯基”包括，例如，直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C4鏈烯基。
所述“鏈烯基氧基”包括，例如，直鏈或支鏈C3-C6鏈烯基氧基，如烯丙氧基、3-丁烯氧基、2-丁烯氧基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C3-C4鏈烯基氧基。
所述“炔基”包括，例如，直鏈或支鏈C2-C6炔基，如乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-己炔基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C4炔基。
所述“炔基氧基”包括，例如，直鏈或支鏈C3-C6炔基氧基，如烯丙基氧基、3-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-戊炔基氧基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C3-C4炔基氧基。
所述“亞烷基”包括，例如，具有碳原子數在每個亞烷基范圍內的直鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
“對于W2的C1-C4亞烷基”的優(yōu)選實例為亞甲基和亞乙基，特別優(yōu)選的實例是亞甲基。
“當Ar1是具有1-4個作為成環(huán)原子的氮原子的任選取代的雙環(huán)雜芳基時，對于W1的C1-C4亞烷基”的優(yōu)選實例為亞甲基等。
“當Ar1是芳基或單環(huán)雜芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位或間位由選自以下的基團任選取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；h(huán)狀氨基羰基、烷基-磺?；被柞；?、芳基磺?；被柞；⑼榛酋；?、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基磺?；?、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺?；被?，而所述芳基或單環(huán)雜芳基任選被進一步取代時，對于W1的C2-C5亞烷基”的優(yōu)選實例為三亞甲基、四亞甲基等。
“對于W3的C1-C5亞烷基”的優(yōu)選實例為亞甲基、亞乙基等。
所述“取代的亞烷基”的取代基包括，例如，烷基、烷氧基、羥基、烷酰基氧基、鹵素等，并且所述取代的亞烷基具有1或2個取代基，它們是相同的或不同的。
所述“亞鏈烯基”包括，例如，具有碳原子數在每個亞烯基范圍內的直鏈亞烯基，如亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、1-亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基、4-亞戊烯基、2，4-亞戊二烯基等。雙鍵的構型可以是順式-構型或反式-構型，且優(yōu)選的構型是反式-構型。
“當Ar1是芳基或單環(huán)雜芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位或間位由選自以下的基團任選取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲酰基、環(huán)狀氨基羰基、烷基-磺酰基氨基甲?；?、芳基磺酰基氨基甲?；?、烷基磺酰基、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基磺?；⑺倪蚧?、氰基、烷氧基和烷基磺?；被龇蓟騿苇h(huán)雜芳基任選被進一步取代時，對于W1的C2-C5亞烯基”的優(yōu)選實例為直鏈反式-C3-C4亞烯基，特別優(yōu)選的實例是反式-2-亞丙烯基。
所述“C2-C5亞炔基”包括，例如，直鏈C2-C5亞炔基，如亞乙炔基、2-亞丙炔基、2-亞丁炔基、3-亞丁炔基、2-亞戊炔基、3-亞戊炔基等。
所述“取代的亞烯基”和“取代的亞炔基”的取代基有，例如，烷基等，并且這些基團獨立具有1或2個取代基。
所述“芳基”包括，例如，C6-C10芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選的芳基為苯基。
所述“雜芳基”包括，例如，具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，并且這些雜原子是相同的或不同的，如單環(huán)5-元雜芳基(如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑等)、單環(huán)6-元雜芳基(如吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪等)、雙環(huán)雜芳基(如吲哚、異吲哚、indolidine、吲唑、嘌呤、4-H-quinolidinyl、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩等)等。
所述“單環(huán)雜芳基”包括在雜芳基中的單環(huán)雜芳基。
“對于Ar1的單環(huán)雜芳基”的優(yōu)選的實例為具有弱堿性(pKb＜7)的單環(huán)雜芳基，更優(yōu)選的實例為含有硫原子或氧原子的單環(huán)5-元雜芳基，且特別優(yōu)選的實例為噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑等。
“對于Ar2的雜芳基”的優(yōu)選的實例為具有弱堿性(pKb＜7)的雜芳基，更優(yōu)選的實例為含有硫原子或氧原子的單環(huán)5-元雜芳基和雙環(huán)雜芳基，且特別優(yōu)選的實例為噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩等。
“具有1-4個作為成環(huán)原子的氮原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基”包括，例如，單環(huán)5-元雜芳基(如吡咯基、咪唑基、3H-吡唑基、四唑基等)、單環(huán)6-元雜芳基(如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基等、雙環(huán)雜芳基(如吲哚基、異吲哚基、indolidinyl、吲唑基、嘌呤基、4-H-quinolidinyl、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基等)等。優(yōu)選的實例為雙環(huán)雜芳基、更優(yōu)選的實例為喹啉基、喹喔啉基、萘啶基等，且特別優(yōu)選的實例為3-喹啉基、2-喹喔啉基、3-萘啶基等。
“取代的芳基”、“取代的苯基”、“取代的雜芳基”、“取代的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基”、“具有取代的1-4個氮原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基”、“取代的3-喹啉基”、“取代的3-萘啶基”和“取代的2-喹喔啉基”的取代基，以及“對于Ar1的取代的芳基和取代的單環(huán)雜芳基”的其它取代基舉例說明如下。所述基團可以具有一個或多個，例如2或3個取代基，所述取代基是相同的或不同的?！と芜x取代的烷基(這種取代的烷基的取代基包括，例如，羥基、烷?；趸?、鹵素、氰基、烷?；?、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任選具有烷基-取代基的氨基、任選具有烷氧基烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基、單環(huán)雜芳基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；?、環(huán)狀氨基羰基、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基磺?；B氮基等。所述取代基的數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基是相同的或不同的。)·任選取代的烷氧基(這種取代的烷氧基的取代基包括，例如，羥基、烷?；趸Ⅺu素、氰基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任選具有烷基-取代基的氨基、任選具有烷氧基烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基、單環(huán)雜芳基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；?、環(huán)狀氨基羰基、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基磺?；?、疊氮基等。所述取代基的數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基是相同的或不同的。)·任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基(這些取代的鏈烯基和取代的炔基的取代基包括，例如，烷氧基、烷氧基羰基、烷?；?、羥基、烷酰基氧基、鹵素、氰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲酰基、環(huán)狀氨基羰基、羧基、任選具有烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基、任選具有烷基-取代基的氨磺酰基、環(huán)狀氨基磺酰基等。所述取代基的數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基可以是相同的或不同的。)·鏈烯基氧基、羥基、烷?；?、烷酰基氧基、鹵素、烷基磺酰基、任選具有烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；?、環(huán)狀氨基羰基、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基砜、氰基、亞甲基二氧基、雜芳基、1，3-二氧六環(huán)-2-基等。
“對于Ar2和A的取代的芳基”、“對于Ar2的取代的苯基”、“對于Ar2的取代的雜芳基”和“對于A的取代的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基”的取代基的優(yōu)選實例為任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、羥基、嗎啉代等。更優(yōu)選的實例為任選取代的烷基(取代的烷基的取代基為鹵素、烷氧基、嗎啉代、羥基等)、取代的烷氧基(取代的烷氧基的取代基為鹵素、烷氧基、嗎啉代、羥基等)、羥基等，特別優(yōu)選的實例為甲基、甲氧基、2-嗎啉代乙氧基、羥基等。當Ar2和A為取代的苯基時，則這些取代基的取代位置優(yōu)選分別在相對于W13或W21的連接位置的對位。
“對于Ar1和Het的具有1-4個作為成環(huán)原子的氮原子的取代單環(huán)或雙環(huán)雜芳基”、“對于Het的取代的3-喹啉基”、“對于Het的取代的3-萘啶基”、“對于Het的取代的2-喹喔啉基”的取代基，以及“對于Ar1的取代的芳基和取代的單環(huán)雜芳基”的其它取代基的優(yōu)選實例為鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基等。更優(yōu)選的實例為鹵素、任選取代的烷基(取代的烷基的取代基為鹵素、烷氧基等)、取代的烷氧基(取代的烷基的取代基為鹵素、烷氧基等)、氰基等，特別優(yōu)選的實例為鹵素、烷基、烷氧基、氰基等，最優(yōu)選的實例為氯、甲基、氰基等。當Ar1為取代的苯基時，則這些取代基的取代位置優(yōu)選在相對于W1的連接位置的對位。
“取代的C1-C4烷基、取代的C2-C4鏈烯基、取代的C2-C4炔基和取代的C1-C4烷氧基(它們?yōu)閷τ贏r3的芳基的取代基)”的取代基有，例如，烷氧基、烷氧基羰基、烷?；⒘u基、烷酰基氧基、鹵素、氰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；?、環(huán)狀氨基羰基、羧基、任選具有烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基磺?；取＿@些基團的取代基數目為一個或多個，例如2或3個，并且所述取代基是相同的或不同的。
在對于Ar1的芳基或單環(huán)雜芳基中，相對于W1的連接位置的鄰位或間位分別意指與W1的連接位置緊鄰的位置和其相鄰的隔開一個的位置。例如，在其中Ar1是苯基的情況下，所述鄰位、間位和對位指明如下 “鹵素”為氟、氯、溴等。
“環(huán)烷二基”包括，例如，C3-C6環(huán)烷二基，如1，2-環(huán)丙烷二基、1，2-環(huán)丁烷二基、1，2-環(huán)戊烷二基、1，2-環(huán)己烷二基、1，3-環(huán)己烷二基、1，4-環(huán)己烷二基等。
“優(yōu)選具有烷基-取代基的氨基”、“任選被烷氧基烷基取代的氨基”、“任選具有烷基-取代基的氨基甲?；焙汀叭芜x具有烷基-取代基的氨磺?；敝?，當這些基團被烷基或烷氧基烷基取代時，則這些基團可以被1或2個相同的或不同的烷基或烷氧基烷基取代。
所述“環(huán)狀氨基”包括任選含有作為成環(huán)原子的氧原子、硫原子或氮原子的5-至7-元環(huán)狀氨基，且該環(huán)狀氨基可以由烷基、羥基等進一步取代，例如吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、4-羥基哌啶子基等，特別優(yōu)選的環(huán)狀氨基為嗎啉代。
所述“前藥”意指可在活體內經化學或生物化學水解并轉化為本發(fā)明化合物的化合物。例如，當本發(fā)明的吡咯衍生物具有羧基時，則其中所述羧基轉化為合適的酯基的化合物為其前藥。所述酯的優(yōu)選實例為新戊?；趸柞?、乙酰基氧基甲酯、環(huán)己基乙?；趸柞?、1-甲基環(huán)己基羰基氧基甲酯、乙基氧基羰基氧基-1-乙酯、環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙酯等。
所述“藥學上可接受的鹽”包括，例如，當本發(fā)明的吡咯衍生物或其藥學上可接受的鹽具有酸性基團時，有堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等，堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等，無機金屬鹽如鋅鹽，與有機堿如三乙胺、三乙醇胺、三羥基甲基氨基甲烷、氨基酸等所成的鹽。當本發(fā)明的吡咯衍生物或其藥學上可接受的鹽具有堿性基團時，包括，例如與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等所成的鹽，與有機酸所成的鹽如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等。
本發(fā)明的吡咯衍生物及其藥學上可接受的鹽顯示出TGF-β抑制活性，因而可用作器官或組織的纖維變性的抑制劑。更準確地說，本發(fā)明化合物用作治療以下疾病的藥物，所述疾病由器官或組織的纖維變性所引起?！つI病糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小管間質性腎炎、遺傳性腎病·呼吸道疾病間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘·消化道疾病肝硬變、慢性胰腺炎、胃硬癌(scirrhousgastric cancer)·心血管疾病心肌纖維變性、PTCA后的再狹窄、動脈粥樣硬化·骨-關節(jié)疾病骨髓纖維化、關節(jié)風濕病·皮膚病手術后瘢痕形成、燒傷后結痂、瘢痕瘤、肥大性瘢痕、特應性皮炎、硬皮病·產科疾病子宮肌瘤·尿道疾病前列腺肥大·其它疾病阿爾茨海默氏病、致硬化的腹膜炎、糖尿病性視網膜病、I型糖尿病、手術后器官粘連本發(fā)明的吡咯衍生物可以，例如，通過下面的方法制備， 其中Z環(huán)、W2、Ar2、W1和Ar1如上所定義。
本發(fā)明的吡咯衍生物可以通過將Ar1-W1-和Ar2-W2-基團連接于Z環(huán)來制備。例如，通過以下反應進行基團Ar1-W1-和Ar2-W2-與Z環(huán)的結合反應。(1)Friedel-Crafts反應(2)在碳和碳之間具有多個鍵的化合物或有機金屬化合物與有機鹵化物在鈀催化劑存在下的反應(3)對相應的有機鹵化物的親核取代(4)羰基化合物與有機金屬化合物的反應(5)羧酸衍生物與有機金屬化合物的反應(6)Wittig反應、Horner-Emmons反應列出這些反應僅僅是為了說明，而本發(fā)明的衍生物也可以根據有機合成領域技術人員的知識，通過其它方法制備。此外，在所述方法中，首先使對W2或W1定義的基團結合于Z環(huán)，然后將對Ar1或Ar2定義的基團結合到生成物上。用于結合這些基團的方法可以是如上所述與Z環(huán)反應相同的方法。
在如上所述的各反應中，如果必要，可對官能團加以保護。在Greene等的文獻(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機合成的保護基團”，1991，JOHN WILEY & SONS，INC.)詳盡公開了所用的保護基團、用于保護和去保護的條件。
如果必要，在如上所述的各反應中產生的雙鍵、羥基和羰基等可經歷氫解、還原、氧化等。此外，在如上所述的每次反應后，一些官能團可轉化為另一些官能團。例如，根據下列文獻所述，可進行這些官能團的轉化反應。
Jikken Kagaku Koza(日文，即Experimental Chemical Lecture)，co.19-26(1992，MARUZEN CO.，LTD.)Seimitsu-Yuki-Gosei(日文，即Fine Organic Synthesis)(1993，Nankodo，Co.，Ltd.)有機合成方法概述(Compendium of Organic Synthetic Methods)，Vol.1-9(John Wiley & Sons)有機合成大全，Vol.1-9(1991，Pergamon Press)有機轉化反應大全(Comprehensive Organic Transformations)(1989，VCH Publishers)有機合成的調查(Survey of Organic Syntheses)Vol.1-2(1970，1977，John Wiley & Sons)例如，通過使用混合的還原劑如硼氫化鈉/異丙醇、三乙基硅烷/三氟乙酸等，進行存在于結合于Z環(huán)的亞烷基1-位的羥基的還原。反應溶劑有，例如，四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯代苯等，所述反應在約-20℃至所用溶劑的沸點之間的溫度下進行。例如，通過使用混合的還原劑如硼氫化鈉/異丙醇、肼/氫氧化鉀或氫氧化鈉、鋅汞合金/鹽酸等，將羰基還原為亞甲基。反應溶劑有，例如，THF、二氧六環(huán)等，所述反應在0℃至所用溶劑的沸點之間的溫度下進行。
例如，通過使用氧化劑如二氧化錳等、組合的氧化劑如4-甲基嗎啉-4-氧化物/過釕酸(perruthenate)四-正丙基銨等，進行存在于結合于Z環(huán)的亞烷基1-位的羥基的氧化反應。反應溶劑有，例如，THF、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯代苯、氯仿等，所述反應在0℃至所用溶劑的沸點之間的溫度下進行。
(1)Friedel-Crafts反應 其中Z環(huán)如上所定義，Q是有機基團和X是氯、溴等。
例如，根據J.Org.Chem.，48，3214-3219(1983)中所述，進行Friedel-Crafts反應，以在Z環(huán)的碳原子上引入Q-。在該反應中，優(yōu)選的Q-X為例如烷基鹵、酰鹵等。該反應在Lewis酸如三氯化鋁、BF3·OEt2、二氯化鋅、四氯化錫等存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷等中，通常在從室溫至所用溶劑的沸點之間的溫度下進行。
當Z環(huán)為吡咯環(huán)、吲哚環(huán)、吡唑環(huán)或咪唑環(huán)時，所述Friedel-Crafts反應優(yōu)選在首先用苯基磺?；?甲苯磺酰基)部分保護1-位上的氮原子。當所述1-位用苯基磺?；Ｗo時，該反應例如通過在堿如氫化鈉等的存在下與苯磺酰氯等反應來進行。當Z環(huán)為用苯基磺?；Ｗo的吡咯環(huán)時，所述反應的位置可受所用Lewis酸的種類所控制。例如，使用三氯化鋁時，則3-位可以反應(J.Org.Chem.，48，3214-3219(1983))，而在使用BF3·OEt2時，則2-位可以反應。在所述Friedel-Crafts反應后，通過水解除去苯基磺酰基。例如，通過在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的存在下，在水和甲醇、乙醇等的混合溶劑中，在從室溫至所用溶劑的沸點之間的溫度下反應除去苯基磺?；?。
(2)在碳和碳之間具有多個鍵的化合物或有機金屬化合物與有機鹵化物在鈀催化劑存在下的反應 其中Z環(huán)、Q和X如上所定義，M是取代的錫原子，取代的硼原子等，而Q’是相應的有機基團。
例如，根據在Synth.Commun.，11，513(1981)，J.Am.Chem.Soc.，111，314(1989)，J.Org.Chem.，52，422(1987)，J.Org.Chem.，37，2320(1972)等中公開的方法，進行該反應。更準確地說，該反應通過使在碳和碳之間具有多個鍵的化合物或有機金屬化合物與有機鹵化物在惰性溶劑中、鈀催化劑、堿等存在下進行反應。所述鈀催化劑包括，例如，鈀(II)催化劑如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2等，以及鈀(0)催化劑如Pd(PPh3)4、Pd(dba)2等。所述堿包括，例如，無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鉀等，有機堿如三乙胺、iPr2NEt、Et2NH等，并且通過加入膦配基如三苯膦等、相-轉移催化劑如BnEt3NCl等，或無機鹽如CuI等可加速該反應。所述惰性溶劑包括，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF、二氧六環(huán)、甲苯等。反應溫度通常在從大約室溫至所用溶劑的沸點之間的范圍內。
(3)對相應的有機鹵化物的親核取代 其中Z環(huán)、Q和X如上所定義，M是堿金屬原子、鎂鹵化物、鋅鹵化物等。
該反應根據在J.Org.Chem.，26，3202(1961)中公開的方法進行。例如，通過鹵素-金屬交換反應，或通過用堿除去氫原子，可以制備含有Z環(huán)的有機金屬化合物，再使該化合物與Q-X進一步反應。
當Z環(huán)為吡咯環(huán)、吲哚環(huán)、吡唑環(huán)或咪唑環(huán)時，通過在堿(如氫化鈉、KH、叔丁醇鉀、溴化乙基鎂、丁基鋰、2，2，6，6-四甲基-哌啶鋰等)存在下，在惰性溶劑(如THF、乙醚、DMF等)中反應，可以將基團Q-引入到這些環(huán)的氮原子上。反應溫度在大約0℃-80℃范圍內。
(4)羰基化合物與有機金屬化合物的反應 其中Z環(huán)、Q和X如上所定義。
例如，通過在Tetrahedron，26，2239(1970)，J.Org.Chem.，55，6317(1990)等中公開的方法，進行該反應。在該反應中，有機金屬化合物可以以制備上面(3)的有機金屬化合物類似的方法制備。使如此獲得的有機金屬化合物與例如醛在惰性溶劑(如THF、乙醚、甲苯等)中反應。反應溫度在大約-100℃至室溫的范圍內。
(5)羧酸衍生物與有機金屬化合物的反應 其中Z環(huán)、Q和M如上所定義，Y是氯、烷酰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基、二烷基氨基、2-吡啶基硫代等。
例如，通過在Org.Lett.，2，1649(2000)中公開的方法，進行該反應。在該反應中，有機金屬化合物可以以制備上面(3)&(4)的有機金屬化合物類似的方法制備。使如此獲得的有機金屬化合物與例如具有活化的羰基的化合物在惰性溶劑(如THF、乙醚、甲苯等)中反應。反應溫度在大約-100℃至室溫的范圍內。
(6)Wittig反應、Horner-Emmons反應 其中Z環(huán)和Q如上所定義，R”是烷基。
例如，通過在Tetrahedron，49，1343(1993)中公開的方法，進行該反應。更準確地說，用堿(如氫化鈉、丁基鋰、KOtBu等)處理有機磷化合物(磷鎓鹽、磷酸酯等)，并使之與羰基化合物在在惰性溶劑(如THF、乙醚、二氯甲烷等)中反應。反應溫度在大約-100℃至所用溶劑的沸點之間的范圍內。
例如，下面的化合物8優(yōu)選如下所示制備 其中R2、R3、R4和R5如上所定義，R’為苯基或4-甲苯基。
根據J.Org.Chem.，48，3214-3219(1983)，在Lewis酸存在下，在惰性溶劑中，通過化合物1與化合物2的反應制備化合物3。通過使用BF3·OEt2、氯化鋅、四氯化錫作為Lewis酸，吡咯環(huán)的2-位可有利地優(yōu)先與化合物2反應。惰性溶劑優(yōu)選為鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷等，反應溫度在大約0℃至所用溶劑的沸點之間的范圍內，并且優(yōu)選在大約室溫下。
在堿的存在下，水解化合物3，得到化合物4。所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等，所述溶劑包括二氧六環(huán)和水的混合溶劑、甲醇和水的混合溶劑等。反應溫度在從大約50℃-90℃的范圍內。
在堿的存在下，使化合物4與烯丙基鹵化物在惰性溶劑中反應，得到化合物5。所述堿優(yōu)選為叔丁醇鉀等，也可使用氫化鈉。所述惰性溶劑包括，例如，THF、DMF等，反應溫度在大約40℃-60℃的范圍內。
通過使化合物5與Vilsmeier試劑(Org.Synth.Coll.Vol.IV，831，等)反應，隨后使所述產物在鹵代烴溶劑中經還原，制備其中R4為甲基的化合物6。所述還原通過，例如，使用三乙基硅烷-三氟乙酸作為還原劑等來進行，并且該還原通常在大約0℃-室溫的溫度下進行。在Lewis酸的存在下，通過使化合物5與烷?；u反應，接著還原產物，可以制備其中R4為烷基(但不是甲基)的化合物6。所述Lewis酸包括三氯化鋁等，該反應通常在大約0℃至所用溶劑的沸點之間的溫度范圍內。
在鈀催化劑和堿的存在下，在惰性溶劑中，通過化合物6與化合物7的反應來制備化合物8。所述鈀催化劑包括鈀(II)催化劑如Pd(OAc)2等、鈀(0)催化劑如Pd(dba)2等。所述堿包括碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺等，并且通過加入膦配基如三苯膦等、相-轉移催化劑如BnEt3NCl等可加速該反應。所述惰性溶劑包括DMF、THF、甲苯等，反應溫度通常在室溫至所用溶劑的沸點之間的范圍內。
本發(fā)明也包括水合物和溶劑合物如本發(fā)明的吡咯衍生物的乙醇鹽、其前藥及其藥學上可接受的鹽。當本發(fā)明的吡咯衍生物等以旋光異構體、立體異構體、對映體的形式存在時，則本發(fā)明也包括其各種異構體或其混合物。為獲得本發(fā)明化合物的旋光異構體，可用光學活性的酸(如扁桃酸、N-芐氧基丙氨酸、乳酸、酒石酸、o-二異亞丙基酒石酸、蘋果酸、樟腦磺酸、溴代樟腦磺酸等)或光學活性的胺(如α-苯基乙胺、激肽、奎尼定、辛可尼定(cinchonidine)、辛可寧、馬錢子堿等)將本發(fā)明的吡咯衍生物等轉化為鹽，通過過濾收集沉淀的晶體，并進一步轉化為游離化合物。
本發(fā)明的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽可以經口服或胃腸外給予。用于口服給予的藥用組合物包括，例如，片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊、扁囊劑、液體劑、懸浮液、乳劑、糖漿劑等。用于胃腸外給予的藥用組合物包括，例如，注射劑(如靜脈內注射、肌內注射等)、皮下制劑(如霜劑、軟膏劑、洗劑、貼劑、matrixes等)、鼻內制劑、直腸制劑(如栓劑等)等。
這些制劑通過常規(guī)方法制備。
例如，通過將本發(fā)明的吡咯衍生物等與賦性劑(如乳糖、D-甘露醇、糖、玉米淀粉、纖維素、磷酸氫鈣等)、崩解劑(如calcium carmerose、低取代的羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘醇酸淀粉鈉等)、粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂等)、調味劑和矯味劑、穩(wěn)定劑、著色劑等混合，可制備口服固體制劑如片劑，并可通過常規(guī)方法配制為片劑、顆粒劑、散劑、膠囊等。
例如，通過將本發(fā)明的吡咯衍生物等加入到水中，如果必要，可進一步向其中加入著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑、增稠劑等制備口服液體制劑。所述增稠劑包括，例如，藥學上可接受的天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或常規(guī)的懸浮劑等。
通過將本發(fā)明的吡咯衍生物等溶解于或懸浮于藥學上可接受的載體如水、生理鹽水、油、葡萄糖水溶液等中，如果必要，可進一步向其中加入作為輔助劑(coadjuvant)的pH調節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、乳化劑等制備注射劑。
給予本發(fā)明的吡咯衍生物等的劑量和次數可根據患者的疾病、年齡、體重和給藥的形式等變化，但是本發(fā)明化合物通?？梢砸猿扇?體重60kg)每日約1-500mg的劑量，優(yōu)選以每日約3-300mg的劑量，特別優(yōu)選以每日約5-100mg的劑量口服給予，每日一次，或分成幾個劑量單位給予。當本發(fā)明化合物以注射制劑給予時，其劑量在成人(體重60kg)中為每日約0.1-300mg的范圍內，優(yōu)選在每日約1-100mg的范圍內，每日一次，或分成幾個劑量單位或連續(xù)給予。
實施例通過以下實施例說明本發(fā)明，但不應認為是對本發(fā)明的限制。參考實施例1 (1-1)在氮氣氛下，向1-苯磺?；?1H-吡咯(283.9g)的二氯甲烷(1.0L)溶液中加入對-甲苯酰氯(318g)和三氟化硼乙醚復合物(350g)，于室溫下，使該混合物放置7天。用1N鹽酸(750ml)洗滌該反應溶液2次，用1N氫氧化鈉水溶液(750ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥、過濾。在大氣壓下，將該濾液濃縮至其體積的大約一半，向其中加入己烷(500ml)。進一步濃縮該混合物，蒸發(fā)掉二氯甲烷。使生成物冷卻至10℃，過濾收集沉淀的結晶，用己烷和甲苯洗滌，干燥得到(1-苯磺?；?1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(Ketone)(315g，71％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75-7.78(m，1H)，7.72(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.65(brt，1H，J＝7.9Hz)，7.58(brt，2H，J＝7.9Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，6.69-6.72(m，1H)，6.35(dd，1H，J＝3.1和0.5Hz)，2.42(s，3H).(1-2)將在參考實施例1-1中獲得的化合物(145g)懸浮于甲醇(1.0L)中，向其中加入5N氫氧化鈉(1.1kg)，使該混合物回流30分鐘，得到均勻的溶液。使該溶液緩慢冷卻至0℃，過濾收集沉淀的結晶，干燥得到(1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(80g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.52(brs，1H)，8.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(brs，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.32-6.36(m，1H)，2.44(s，3H).參考實施例2 將在參考實施例1-2中獲得的化合物(600mg)和硼氫化鈉(492mg)在2-丙醇(15g)中回流3小時。將該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水(3ml)，并濃縮。使殘留物溶于乙醚中，用水洗滌，干燥，用活性碳處理，過濾，濃縮濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(465mg，84％)，為無色液體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(brs，1H)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.1Hz)，6.63(brs，1H)，6.11-6.17(m，1H)，5.98(s，1H)，3.93(brs，2H)，2.32(s，3H).參考實施例3 (3-1)于室溫、氮氣氛下，用10分鐘的時間，向氯化鋁(4.62g)在二氯乙烷(50ml)中的懸浮液中加入對-甲苯酰氯(4.91g)的二氯乙烷(5ml)溶液。攪拌30分鐘后，用10分鐘的時間，向該混合物中加入1-苯磺酰基-1H-吡咯(6.00g)的二氯乙烷(10ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物2小時，將該反應混合物傾入冰水中，用二氯甲烷提取水層2次。合并有機層，干燥、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到(1-苯磺?；?1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(9.9g，100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.73(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(brt，1H，J＝7.9Hz)，7.65(brs，1H)，7.34(brt，2H，J＝7.9Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.2和2.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.5和2.8Hz)，2.44(s，3H).(3-2)于45℃，將在參考實施例3-1中獲得的化合物(6.50g)和5N氫氧化鈉水溶液(70ml)和THF(70ml)攪拌6小時。濃縮有機層，直至該溶劑減少至5ml，然后在室溫下放置2天。過濾收集沉淀的結晶，得到(1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(3.1g，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(寬五重峰.，1H，J＝1.5Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.84(brq，1H，J＝1.5Hz)，6.76(brs，1H)，2.43(s，3H).實施例1 將3-甲基喹啉(275mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(343mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(31.6mg)的四氯化碳(8.0g)溶液在回流下加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質，向其中加入甲苯，加壓濃縮該混合物。向殘留物中加入甲苯(5ml)，得到3-溴代甲基喹啉的甲苯溶液。向氫化鈉(70mg)在THF(2ml)中的60％懸浮液中滴加在參考實施例3-2中獲得的化合物(300mg)的THF(3ml)溶液。向該溶液中加入如上所述的3-溴代甲基喹啉的甲苯溶液，于35℃攪拌該混合物1小時。將水加入到反應溶液中，分離有機層，過濾、干燥并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(460mg，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.86(brs，1H)，7.71-7.81(系列m，2H)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57(brt，1H，J＝8.0Hz)，7.34(brt，1H，J＝1.8Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，6.75(brs，1H)，6.74(brs，1H)，5.26(s，2H)，3.38(s，3H).實施例2 以類似于實施例1的方法，從3-甲基喹啉和在參考實施例1中獲得的化合物制得目標化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(d，1H，J＝8.6Hz)，7.93(brs，1H)，7.74(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66(brt，1H，J＝8.1和1.1Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.6，8.1和1.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.74.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.84(s，2H)，2.38(s，3H).實施例3 以類似于實施例1的方法，從4-甲基喹啉和在參考實施例1中獲得的化合物制得目標化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(d，1H，J＝4.6Hz)，8.14(brd，1H，J＝7.7Hz)，8.04(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.74(ddd，1H，J＝8.4，7.7和1.5Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(ddd，1H，J＝8.4，7.7和1.3Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.00(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.91(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，6.18(s，2H)，2.41(s，3H).實施例4 將2-氯代甲基喹啉鹽酸鹽轉化為游離化合物后，以類似于實施例1的方法，從所述游離化合物和在參考實施例1中獲得的化合物制得目標化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(brd，1H，J＝8.4Hz)，8.04(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66-7.79(m，2H)，7.50(ddd，1H，J＝8.4，7.7和1.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.94(s，2H)，2.42(s，3H).實施例5 將2-氯代甲基喹啉鹽酸鹽轉化為游離化合物后，以類似于實施例1的方法，從所述游離化合物和在參考實施例2中獲得的化合物制得目標化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.03(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.72(ddd，1H，J＝8.4，7.5和1.3Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.4，7.5和1.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，6.93(d，2H，J＝8.1Hz)，6.74(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.00(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.26(s，2H)，3.81(brs，2H)，2.20(s，3H).實施例6 (6-1)向60％氫化鈉(3.13g)在THF(20ml)中的懸浮液中滴加吡咯(5.00g)的THF(20ml)溶液。將該混合物攪拌30分鐘，向其中加入對-甲苯磺酰氯(14.2g)的THF(20ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物3小時。將水加入到反應溶液中，分離有機層，過濾、干燥并濃縮。使殘留物從甲醇和水(各35ml)的混合溶劑中重結晶，過濾收集生成的結晶，干燥得到1-對-甲苯磺酰基-1H-吡咯(16.3g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.27(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.15(dd，2H，J＝2.2和2.4Hz)，6.28(dd，2H，J＝2.2和2.4Hz)，2.40(s，3H).(6-2)在氮氣氛下，將2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34g)的THF(20ml)溶液冷卻至-70℃，向其中滴加在己烷(6.40ml)中的1.5M正丁基鋰，攪拌該混合物20分鐘。用15分鐘向該溶液中滴加在實施例6-1中獲得的化合物(2.0g)的THF(10ml)溶液，于-70℃攪拌該混合物1小時，得到實施例6-1的鋰化化合物的溶液。將3-喹啉甲醛(1.42g)的THF(10ml)溶液冷卻至-78℃，通過導管向其中滴加實施例6-1的鋰化化合物溶液。將該混合物溫熱至室溫，向其中加入水。用乙酸乙酯提取水層2次，干燥合并的有機層，過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到(1-對-甲苯磺?；?1H-吡咯-2-基)(3-喹啉)甲醇(1.68g，49％)和(1H-吡咯-2-基)(3-喹啉基)甲醇(150mg，7.4％)。(1-對-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(3-喹啉)甲醇1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(d，1H，J＝2.2Hz)，8.04(d，1H，J＝2.2Hz)，8.02(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.62-7.72(m，2H)，7.52(brt，1H，J＝7.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝3.1和1.7Hz)，7.07(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.30(brs，1H)，6.21(t，1H，J＝3.5Hz)，5.94(寬五重峰，1H，J＝1.7Hz)，4.25(brs，1H)，2.25(s，3H).(1H-吡咯-2-基)(3-喹啉基)甲醇1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.87(d，1H，J＝2.0Hz)，8.19(brs，1H)，8.08(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.79(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.70(brt，1H，J＝8.4Hz)，7.55(brt，1H，J＝8.4Hz)，6.80(brd，1H，J＝1.5Hz)，6.16(brq，1H，J＝2.8Hz)，6.11(brs，1H)，6.04 (brs，1H).實施例7 (7-1)向(1H-吡咯-2-基)(3-喹啉基)甲醇(40.0mg)的2-丙醇(3ml)溶液中加入硼氫化鈉(33.9mg)，將該混合物回流1小時。向該混合物中加入水，濃縮該混合物。用水和乙酸乙酯分離殘留物，干燥有機層，過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到2-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯(30.0mg，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(d，1H，J＝2.2Hz)，8.57(brs，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86(brs，1H)，7.69(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.63(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.49(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，6.75(brdd，1H，J＝2.9和4.0Hz)，6.18(brq，1H，J＝2.9Hz)，6.04(brs，1H)，4.12(s，2H).(7-2)于室溫、氮氣氛下，向60％氫化鈉(5.3mg)在DMF(1ml)中的懸浮液中滴加實施例7-1的化合物(25.0mg)的DMF(1.5ml)溶液。將該混合物攪拌30分鐘，向其中加入對-甲基芐基溴(26.6mg)的DMF(1ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。將水加入到反應溶液中，用乙醚提取該混合物，干燥乙醚層，過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到1-(4-甲基-芐基)-2-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯(8.0mg，21％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.70(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝1.7Hz)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，7.59-7.65(m，1H)，7.49(ddd，1H，J＝8.2，7.0和1.1Hz)，7.01(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.81(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.72(brt，1H，J＝2.4Hz)，6.17(t，1H，J＝3.0Hz)，5.97(brs，1H)，4.92(s，2H)，3.99(s，2H)，2.23(s，3H).實施例8 (8-1)將2，3-二氨基吡啶(2.0g)和40％丙酮醛溶液(3.30g)在乙醇中回流20分鐘。濃縮反應溶液，使殘留物從2-丙醇中重結晶，過濾收集，干燥得到3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪(1.61g，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.15(dd，1H，J＝4.2和1.9Hz)，8.85(s，1H)，8.45(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和4.2Hz)，2.88(s，3H).(8-2)以類似于實施例1的方法，從實施例8-1的化合物和參考實施例1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.17(dd，1H，J＝4.2和1.9Hz)，8.88(s，1H)，8.46(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，7.72(dd，1H，J＝8.3和4.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝2.6和1.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，6.87(dd，1H，J＝4.1和1.6Hz)，6.31(dd，1H，J＝4.1和2.6Hz)，6.01(s，2H)，2.42(s，3H).實施例9 (9-1)在氮氣氛下，向2-溴代-5-氯代苯甲酸甲酯(6.30g)、三-o-甲苯基膦(P(o-tol)3)(770mg)、三-正丁胺(9.38g)和丙烯酸(3.64g)在甲苯(20ml)中的溶液中加入乙酸鈀(284mg)，于110℃加熱該混合物3小時。用1N鹽酸洗滌該混合物，干燥、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，合并含有所需產物的部分，使溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液提取。用鹽酸酸化含水層，用乙酸乙酯提取，干燥有機層、過濾并濃縮，得到2-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)丙烯酸(4.0g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(d，1H，J＝15.9Hz)，7.98(d，1H，J＝1.9Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.4和1.9Hz)，6.31(d，1H，J＝15.9Hz)，3.95(s，3H).(9-2)于0℃、氮氣氛下，向2-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)丙烯酸(1.40g)和三乙胺(705mg)在THF(20ml)中的溶液中滴加氯代甲酸乙酯(694mg)的THF(10ml)溶液。將該混合物攪拌30分鐘，過濾除去不溶性物質，得到混合酸酐的溶液。于0℃、氮氣氛下，向硼氫化鈉(212mg)的THF(10ml)和(5ml)溶液中滴加以上制備的93％的混合酸酐溶液。向該溶液中加入硼氫化鈉(210mg)。向反應溶液中加入3N鹽酸，用乙醚提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物，干燥、過濾并濃縮，得到3-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)丙醇(880mg，70％，含有約15％的飽和化合物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.35(brd，1H，J＝15.9Hz)，6.26(dt，1H，J＝15.9和5.6Hz)，4.36(brd，2H，J＝5.6Hz)，3.91(s，3H).(9-3)于0℃，向實施例9-2的化合物(870mg)和三苯膦(PPh3)(1.01g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中分次加入N-溴代琥珀酰亞胺(683mg)，將該混合物攪拌10分鐘，濃縮反應溶液，殘留物經硅膠柱層析純化，得到溴化物(942mg，85％)。向60％氫化鈉(167mg)在THF(5ml)中的懸浮液中滴加參考實施例1的化合物(774mg)的THF(15ml)溶液。將該溶液中緩慢滴加上面的已預先加熱至55℃的溴化物(930mg)的THF(20ml)溶液。將混合物攪拌2小時，向其中加入3N鹽酸。用乙醚提取混合物，干燥提取物，過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物和參考實施例1的化合物的甲酯混合物(1.4g，摩爾比；3∶7)。使該混合物溶于THF(7ml)和甲醇(7ml)的混合物中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(7ml)，于40℃、氮氣氛下，將該混合物攪拌15分鐘。減壓蒸發(fā)有機溶劑，用乙醚洗滌殘留物。用1N氫氧化鈉水溶液提取乙醚層2次，用己烷洗滌合并的含水層并用鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取生成物，干燥，用活性碳處理，過濾并濃縮，得到目標化合物(320mg，60％)。向該目標化合物(596mg)中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.52ml)和THF(2ml)，使該混合物經超聲處理。用甲苯濃縮該混合物，用乙醚洗滌殘留物，干燥得到目標化合物的鈉鹽(520mg，83％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.46(brd，1H，J＝16.2Hz)，7.40(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.39(brs，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.7和2.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(brdd，1H，J＝8.4和2.3Hz)，6.65(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.25(dt，1H，J＝16.2和6.4Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.4和4.0Hz)，5.10(brd，1H，J＝6.4Hz)，2.38(s，3H).實施例10 (10-1)向4-烯丙基氧基苯甲酸甲酯(10.0g)、THF(50ml)和甲醇(50ml)的混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液(50ml)，于50℃攪拌該混合物40分鐘。將反應溶液濃縮至約50g，用己烷洗滌，用濃鹽酸酸化。過濾收集沉淀的結晶，使溶于乙酸乙酯中，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到4-烯丙基氧基苯甲酸(4.68g，50％)的粗品結晶。向該結晶中加入二氯乙烷(50ml)和DMF(2滴)，將該混合物加熱至80℃，用10分鐘向其中滴加亞硫酰氯(4.61g)。攪拌該混合物30分鐘。濃縮反應溶液，得到一種油性酰氯(5.3g)。使實施例6-1的化合物(3.81g)和上面的酰氯(5.07g)溶于二氯甲烷(50ml)中，向其中加入三氟化硼乙醚復合物(4.39g)，于室溫下，將該混合物放置5天。順序用鹽酸水溶液、水和氫氧化鈉水溶液洗滌反應溶液，干燥、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到(1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-基)(4-烯丙基氧基苯基)甲酮和4-烯丙基氧基苯甲酸。將該混合物溶于1N氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取3次。干燥合并的油層，濃縮得到(1-對甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(4-烯丙基氧基苯基)甲酮(5.79g)，使其溶解于甲醇(70ml)中，向其中加入5N氫氧化鈉水溶液(70ml)，將該混合物加熱1.5小時。減壓蒸發(fā)甲醇，用乙酸乙酯提取，干燥并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到(1H-吡咯-2-基)(4-烯丙基氧基苯基)甲酮(2.51g，43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.51(brs，1H)，7.92(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.12(dt，1H，J＝1.3和2.7Hz)，6.99(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.89(ddd，1H，J＝3.8，2.4和1.3Hz)，6.35(dt，1H，J＝3.8和2.7Hz)，6.08(ddt，1H，J＝17.3，10.6和5.0Hz)，5.45(ddt，1H，J＝17.3，1.6和1.6Hz)，5.33(ddt，1H，J＝10.6，1.6和1.6Hz)，4.63(ddd，2H，J＝5.0，1.6和1.6Hz).(10-2)以類似于實施例1的方法，從3-甲基喹啉和實施例10-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.99(dt，2H，J＝8.42.0Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2，5和4.0Hz)，6.06(ddt，1H，J＝17.3，10.6和5.0Hz)，5.84(brs，2H)，5.43(ddt，1H，J＝17.3，1.6和1.6Hz)，5.32(ddt，1H，J＝10.6，1.6和1.6Hz)，4.59(ddd，2H，J＝5.0，1.6和1.6Hz).實施例11 于-10℃，用10分鐘的時間，向2，3-二甲基-2-丁烯(37.8mg)的THF(1ml)溶液中滴加硼烷二甲硫復合物(31.0mg)的THF(1.5ml)溶液，將該混合物于相同溫度下攪拌2小時。用10分鐘的時間向該溶液中加入實施例10的化合物(50.0mg)的THF(1.5ml)溶液，攪拌該混合物1小時，向該溶液中加入30％過氧化氫水溶液(1ml)和3N氫氧化鈉水溶液(1ml)，將該混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯提取反應溶液，用硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機層，干燥、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到實施例11的化合物(24mg，46％)和實施例12的化合物(4.2mg，8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.77(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.91(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.82(brs，2H)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，3.86(brt，2H，J＝6.0Hz)，2.12(brs，1H)，2.06(五重峰，2H，J＝6.0Hz).實施例12 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.23(brddd，1H，J＝7.7，6.4和3.2Hz)，3.99(dd，1H，J＝9.3和3.2Hz)，3.86(dd，1H，J＝9.3和7.7Hz)，1.30(d，3H，J＝6.4Hz).實施例13 向實施例10的化合物(74.0mg)在(0.5ml)和乙腈(0.5ml)中的溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(30.6mg)、四氧化鋨(純度；10％，25.4mg)和水(0.5ml)，于室溫下，將該混合物攪拌20小時。過濾反應溶液，濃縮濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(38.0mg，44％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.73-7.78(系列為m，3H)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.89(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.82(brs，2H)，4.04-4.16(m，3H)，3.84(dd，1H，J＝11.4和3.8Hz)，3.75(dd，1H，J＝11.4和5.5Hz).實施例14 將實施例10的化合物(200mg)和吡咯烷(77.2mg)溶解于THF(1ml)和乙醇(3ml)的混合物中，向其中加入P(PPh3)4(62.7mg)，于室溫下，將該混合物攪拌30分鐘。濃縮反應溶液，殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(190mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.61(brs，1H)，8.07(brd，1H，J＝8.4Hz)，8.05(brs，1H)，7.79(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.66(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.54(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.79(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.86(brs，2H).實施例15 向60％氫化鈉(7.3mg)在THF(1ml中的懸浮液中滴加實施例14的化合物(50.0mg)的THF(1.5ml)溶液。將該混合物攪拌30分鐘，向其中加入溴代乙酸乙酯(29.2mg)的THF(1ml)溶液，于室溫下，將該混合物攪拌1小時。將水加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物，干燥、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(46.4mg，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.75(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.92(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.67(s，2H)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).實施例16 向實施例15的化合物(23.0mg)、THF(1ml)和甲醇(1ml)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，于40℃攪拌該混合物40分鐘。將反應溶液濃縮至約1.0g，用水稀釋。用己烷洗滌該混合物，用鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取該混合物，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到目標化合物(19.4mg，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(d，1H，J＝2.2Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(brs，1H)，7.78(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.76(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.54(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.81(brs，2H)，4.73(s，2H).實施例17
向60％氫化鈉(7.3mg)在THF(1ml)中的懸浮液中滴加實施例14的化合物(50.0mg)的THF(1.5ml)溶液。將該混合物攪拌30分鐘，向其中加入2-溴代乙酰胺(25.2mg)的THF(1ml)溶液，于室溫下，將該混合物攪拌1小時。將水加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物2次，干燥有機層、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(40.0mg，68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.80(dt，2H，J＝8.4 and 2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.94(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.55(brs，1H)，6.29(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.92(brs，1H)，5.84(brs，2H)，4.55(s，2H).實施例18 (18-1)在氮氣氛下，向o-溴代苯甲酸乙酯(20.0g)、P(o-tol)3(2.66g)、三乙胺(17.6g)和丙烯酸(12.6g)在甲苯(70ml)中的溶液中加入乙酸鈀(980mg)，于110℃加熱該混合物1小時。過濾反應溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液提取。用鹽酸酸化含水層，用乙酸乙酯提取，干燥、過濾并濃縮，得到3-(2-乙氧基羰基苯基)丙烯酸(19.8g，103％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(d，1H，J＝15.9Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.62(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.56(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.47(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，6.31(d，1H，J＝15.9Hz)，4.41(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz).(18-2)于0℃、氮氣氛下，向實施例18-1的化合物(11.7g)和三乙胺(5.91g)在THF(150ml)中的溶液中滴加氯代甲酸乙酯(6.34g)的THF(75ml)溶液。將該混合物攪拌30分鐘，過濾除去不溶性物質，得到混合酸酐的溶液。于0℃、氮氣氛下，向硼氫化鈉(2.03g)的THF(10ml)和水(5ml)溶液中滴加上面的的混合酸酐溶液。向該溶液中加入硼氫化鈉(2.00g)。向其中加入3N鹽酸，用乙醚提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物，干燥、過濾并濃縮，得到3-(2-乙氧基羰基苯基)丙醇(8.82g，81％，含有約15％的飽和化合物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.56(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.47(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.38(brd，1H，J＝15.9Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，6.26(dt，1H，J＝15.9和5.6Hz)，4.36(brd，2H，J＝5.6Hz)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz).(18-3)于0℃，向實施例18-2的化合物(8.87g)和PPh3(12.3g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中分次加入N-溴代琥珀酰亞胺(8.37g)。將該反應溶液攪拌10分鐘并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到溴化物化合物(8.40g，73％)。向參考實施例1的化合物(4.05g)的THF(40ml)溶液中滴加叔丁醇鉀(2.45g)，于40℃將混合物攪拌1小時。向該溶液中緩慢加入上面的溴化物化合物(8.40g)的THF(120ml)溶液，將混合物攪拌1小時。將水加入到反應溶液中，用乙醚提取混合物，干燥提取物，過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(6.90g，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.74(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.54(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.30(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.25(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.7和5.6Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.2和1.4Hz)，4.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.43(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).實施例19 將實施例18的化合物(2.00g)溶于THF(20ml)和甲醇(20ml)中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)。于40℃、氮氣氛下，攪拌該混合物1小時。減壓蒸發(fā)有機溶劑，用乙醚洗滌殘留物。用1N氫氧化鈉水溶液提取乙醚層，用己烷洗滌合并的水層，用鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取該混合物，干燥提取物，用活性碳處理，過濾、濃縮得到目標化合物(1.55g，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.74(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.57(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.50(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.36(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.34(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.24(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.7和5.6Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.25(dd，2H，J＝6.2和1.4Hz)，2.40(s，3H).實施例20 (20-1)在氮氣氛下，向3-甲基喹啉(11.0ml)的四氯化碳(290ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(14.7g)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(1.13g)，將該混合物回流1.5小時。使反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質，減壓蒸發(fā)溶劑至約80ml。向混合物中加入甲苯，再次減壓蒸發(fā)至約80ml，重復該步驟3次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮氣氛下，將60％氫化鈉(3.28g)在THF(400ml)中的懸浮液冷卻至0℃，向其中分次加入吡咯-2-甲醛(7.81g)。向該混合物中加入上面的粗品溴代化合物的甲苯溶液，于室溫下攪拌混合物0.5小時，于40℃攪拌1小時，于50℃再攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，然后傾入到水中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)純化，得到1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-甲醛(10.5g，54％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ9.57(d，1H，J＝1.3Hz)，8.80(d，1H，J＝2.3Hz)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.87(d，1H，J＝2.3Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.70(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，7.08(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.76(s，2H).(20-2)在氮氣氛下，將乙醚(10ml)加入到鎂(1.05g)中，在回流下，向其中滴加4-溴代-甲苯(5.3ml)的乙醚(80ml)溶液。將該混合物再回流1小時，得到0.452N Grignard試劑。
在氮氣氛下，將實施例20-1的化合物(6.00g)的THF(130ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加上面的0.452N Grignard試劑(62.5ml)，在相同的溫度下攪拌該混合物。1小時后，加入0.452N Grignard試劑(10ml)，將該混合物再攪拌1小時。將反應溶液傾入到水中，用乙酸乙酯提取2次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物3次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，使沉淀的固體懸浮于乙酸乙酯中，過濾收集沉淀，得到[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲醇(6.80g，81％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ8.63(d，1H，J＝2.3Hz)，8.06(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65-7.71(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，6.71(dd，1H，J＝1.7和2.7Hz)，6.15(dd，1H，J＝2.7，3.5Hz)，5.99(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)，5.81(d，1H，J＝4.3Hz)，5.37(d，1H，J＝16.3Hz)，5.28(d，1H，J＝16.3Hz)，2.36(d，1H，J＝4.3Hz)，2.21(s，3H).實施例21 在氮氣氛下，向實施例20-2的化合物(4.16g)中加入0℃的三氟乙酸(32ml)和三乙基硅烷(1.70ml)，于室溫下攪拌混合物20分鐘。減壓蒸發(fā)反應溶液中的溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物，用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，過濾、減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝5/1→4/1→3/1)純化，得到目標化合物(1.35g，34％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ8.60(d，1H，J＝1.8Hz)，8.07(d，1H，J＝7.7Hz)，7.63-7.71(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝7.7和7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝1.8Hz)，6.96(s，4H)，6.68(dd，1H，J＝1.8和2.8Hz)，6.20(m，1H)，6.06(m，1H)，5.09(s，2H)，3.84(s，2H)， 2.18(s，3H).實施例22 (22-1)在氮氣氛下，將2.0N的氯化乙基鎂的THF(100ml)溶液冷卻至0℃，用50分鐘的時間，向其中滴加2-氰基苯胺(7.90g)的THF(65ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物20分鐘，然后回流3小時。將反應溶液冷卻至0℃，用40分鐘的時間，向其中加入4N鹽酸水溶液(80ml)，再回流該混合物3小時。減壓蒸發(fā)反應溶液中的溶劑，將生成物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液以便中和。用乙酸乙酯提取混合物3次，用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝8/1)純化，得到1-(2-氨基苯基)-1-丙酮(6.78g，68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.25(ddd，1H，J＝1.5，7.7和7.7Hz)，6.62-6.67(m，2H)，6.28(brs，2H)，2.98(q，2H，J＝7.3Hz)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz).(22-2)在氮氣氛下，向實施例22-1的化合物(5.12g)的THF(200ml)中的溶液中加入三乙胺(5.80ml)，將該混合物冷卻至0℃。向該混合物中滴加乙酰氯(2.55ml)，將該混合物攪拌30分鐘。將另一份乙酰氯(0.50ml)加入其中，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。將反應溶液傾入到水中，用乙酸乙酯提取3次。用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾、減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)純化，得到1-(2-乙?；被交?-1-丙酮(5.13g，78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.76(brs，1H)，8.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.93(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，7.11(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，3.08(q，2H，J＝7.2Hz)，2.24(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).(22-3)在氮氣氛下，將實施例22-2的化合物(4.20g)的DMF(21ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加磷酰氯(16.2ml)。于室溫下攪拌該混合物40分鐘，于90℃再攪拌5小時。將反應溶液傾入到水-碳酸氫鈉水溶液中以便中和。用乙酸乙酯提取該混合物3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，過濾。減壓蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到4-氯代-3-甲基喹啉(3.58g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.7Hz)，8.09(d，1H，J＝7.7Hz)，7.72(dd，1H，J＝7.7和7.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝7.7和7.7Hz)，2.58(s，3H).(22-4)在氮氣氛下，向實施例22-3的化合物(500mg)的四氯化碳(15ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(508mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(30.1mg)，將該混合物回流1小時。使反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質，減壓蒸發(fā)溶劑至約5ml。向生成物中加入甲苯，將該混合物減壓蒸發(fā)至約5ml，重復該步驟5次，得到約0.56N的粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(90.1mg)的THF(2.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中分次加入60％氫化鈉(21.3mg)。然后，向該混合物中加入上面的0.56N的粗品溴代化合物的甲苯(1.05ml)溶液，于50℃攪拌混合物1小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，經硫酸鎂干燥提取物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1→3/1)純化，得到目標化合物(92.1mg，43％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.26-8.29(m，2H)，8.06(d，1H，J＝7.9Hz)，7.63-7.76(m，4H)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7和4.1Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6和4.1Hz)，5.99(s，2H)，2.41(s，3H).實施例23 在氮氣氛下，向實施例22的化合物(47.1mg)和60％氰化鋅(28.4mg)中加入DMF(1.3ml)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(32.1mg)和2.47N 三-叔丁基膦的甲苯(120μl)溶液，于110℃攪拌該混合物6小時。將該混合物冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物2次，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到目標化合物(5.1mg，11％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(s，1H)，8.22(d，1H，J＝7.9Hz)，8.15(d，1H，J＝7.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.76(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6，4.1Hz)，6.08(s，2H)，2.41(s，3H).實施例24 在氮氣氛下，向實施例23的化合物(4.4mg)中加入叔丁醇(1.0ml)，將該混合物溫熱至50℃。向該混合物中加入氫氧化鉀粉末(25.0mg)，于50℃攪拌該混合物30分鐘。將該反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質。將乙酸乙酯加入到該濾液中，再次過濾該混合物。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)純化，得到目標化合物(6.7mg，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(s，1H)，8.01-8.04(m，2H)，7.81(brs，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.54(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.17(d，2H，J＝8.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.36(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.23(brs，1H)，5.84(brs，2H)，2.37(s，3H).實施例25 在氮氣氛下，將參考實施例2的化合物(80.2mg)的DMF(2.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入60％氫化鈉(22.0mg)，于50℃攪拌混合物30分鐘。將從實施例22-3的化合物獲得的粗品溴代化合物的甲苯(1.0ml)溶液(約0.56N)加入其中，于50℃攪拌混合物1小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)純化，得到目標化合物(27.0mg，27％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(d，1H，J＝7.2Hz)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.88(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，6.94(d，2H，J＝7.9Hz)，6.87(d，2H，J＝7.9Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.20(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.06(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，5.21(s，2H)，3.86(s，2H)，2.06(s，3H).實施例26 在氮氣氛下，向實施例25的化合物(37.3mg)和60％氰化鋅(24.0mg)中加入DMF(1.0ml)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(52.1mg)和2.47N三-叔丁基膦的甲苯(150μl)溶液，于110℃攪拌該混合物3小時。將該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物2次，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→7/1)純化，得到目標化合物(29.0mg，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.4Hz)，8.07(d，1H，J＝7.4Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，6.87(d，2H，J＝7.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.72(d，2H，J＝7.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.12(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，5.32(s，2H)，3.92(s，2H)，1.87(s，3H).實施例27 以類似于制備實施例24的化合物的方法，從實施例26(26.2mg)的化合物獲得目標化合物(22.4mg，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.34(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(d，1H，J＝7.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，6.90-6.96(m，4H)，6.58(dd，1H，J＝2.0，3.1Hz)，6.15(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.01(dd，1H，J＝2.0，3.1Hz)，5.90(brs，1H)，5.57(brs，1H)，5.14(s，2H)，3.88(s，2H)，2.15(s，3H).實施例28 (28-1)通過在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1699中公開的方法合成2-溴代-6-硝基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.29(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz).(28-2)在氮氣氛下，將2-膦酰基丙酸三乙酯(3.60ml)的THF(50ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入叔丁醇鉀(1.88g)，于相同的溫度下攪拌該混合物10分鐘，向其中加入實施例28-1的化合物(3.00g)，于60℃將混合物攪拌3小時。向該反應溶液中加入5％硫酸氫鉀水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物3次。用水和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)純化，得到2-甲基-3-(2-溴代-6-硝基苯基)丙烯基乙酯(4.04g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89-7.97(m，3×1/2H)，7.83(dd，1×1/2H，J＝1.2，7.9Hz)，7.62(s，1×1/2H)，7.38(dd，1×1/2H，J＝8.4，8.4Hz)，7.31(dd，1×1/2H，J＝7.9，7.9Hz)，6.89(s，1×1/2H)，4.30(q，2×1/2H，J＝7.1Hz)，3.94(q，2×1/2H，J＝7.2Hz)，2.14(s，3×1/2H)，1.67(s，3×1/2H)，1.37(t，3×1/2H，J＝7.1Hz)，0.95(t，3×1/2H，J＝7.2Hz).(28-3)在氮氣氛下，將實施例28-2的化合物(3.80g)的甲苯(75ml)溶液冷卻至-78℃，用30分鐘的時間，向其中加入1.01N的氫化二異丁基鋁的甲苯(25.5ml)溶液。于-78℃攪拌混合物2小時。向該反應溶液中加入水和1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯提取混合物2次。用1N鹽酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到2-甲基-3-(2-溴代-6-硝基苯基)丙烯醇(2.89g，88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73-7.86(m，2H)，7.30(dd，1×1/2H，J＝8.1，8.1Hz)，7.29(dd，1×1/2H，J＝8.1，8.1Hz)，6.47(s，1×1/2H)，6.22(s，1×1/2H)，4.21(s，2×1/2H)，3.85(s，2×1/2H)，2.01(s，3×1/2H)，1.48(s，3×1/2H).(28-4)在氮氣氛下，向實施例28-3的化合物(2.72g)的氯仿(50ml)溶液中加入二氧化錳(22.3g)，于室溫下攪拌該混合物。向該混合物中再次加入二氧化錳(總共7.29g)，于室溫下攪拌該混合物7小時。過濾反應溶液，減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-甲基-3-(2-溴代-6-硝基苯基)丙烯醛(2.53g，94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.74(s，1×1/2H)，9.41(s，1×1/2H)，7.92-8.06(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，2.02(s，3×1/2H)，1.59(s，3×1/2H).(28-5)在氮氣氛下，向20％的三氯化鈦水溶液(10.8g)中加入水(10ml)，將該混合物冷卻至0℃，向其中滴加實施例28-4的化合物(540mg)的乙醇(20ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時，然后回流加熱3小時。向該反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液以便中和，用乙酸乙酯提取混合物3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到5-溴代-3-甲基喹啉(206mg，46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.30(d，1H，J＝2.2Hz)，8.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.80(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，8.2Hz)，2.59(s，3H).(28-6)在氮氣氛下，向實施例28-5的化合物(194mg)的四氯化碳(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(156mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(16.3mg)，將該混合物回流加熱2小時。使反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質，減壓蒸發(fā)溶劑至約3ml。向其中再加入甲苯，將該混合物減壓蒸發(fā)至約3ml，重復該步驟5次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(158mg)的THF(5.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入60％氫化鈉(37.06mg)。然后，向其中再次加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃攪拌混合物2小時。將反應溶液冷卻至室溫，將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯再提取2次。用水和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)純化，得到目標化合物(90.9mg，26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.1Hz)，8.20(d，1H，J＝2.1Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.5，8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.91(s，2H)，2.41(s，3H).實施例29 (29-1)在氮氣氛下，向實施例28-5的化合物(269mg)和60％氰化鋅(243mg)中加入DMF(6.0ml)和P(PPh3)4(620mg)，于100℃攪拌該混合物2小時。將該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物3次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物2次，然后用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)純化，得到5-氰基-3-甲基喹啉(190mg，93％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30-8.33(m，2H)，7.96(d，1H，J＝7.3Hz)，7.71(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)，2.62(s，3H).(29-2)以類似于實施例22-4的方法，從實施例29-1的化合物獲得粗品溴代化合物的甲苯溶液(約0.71N)，從所述粗品溴代化合物(750ml)溶液(約0.71N)和參考實施例1的化合物(91.7mg)獲得目標化合物(59.9mg，32％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，8.32(d，1H，J＝7.9Hz)，8.13(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69-7.76(m，3H)，7.24(d，2H，J＝7.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.93(s，2H)，2.41(s，3H).實施例30 以類似于制備實施例25的化合物的方法，從由實施例29-1的化合物獲得的粗品溴代化合物的甲苯(650μl)溶液(約0.71N)和參考實施例2的化合物(66.9mg)獲得目標化合物(5.5mg，3.5％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.57(d，1H，J＝2.0Hz)，8.29(d，1H，J＝8.6Hz)，7.94(d，1H，J＝7.2Hz)，7.78(d，1H，J＝2.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝7.2和8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.8和3.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝3.0和3.0Hz)，6.12(dd，1H，J＝1.8和3.0Hz)，5.15(s，2H)，3.87(s，2H)，2.03(s，3H).實施例31 在氮氣氛下，向實施例29的化合物(27.5mg)中加入叔丁醇(3.0ml)，將該混合物溫熱至50℃。向該混合物中加入氫氧化鉀粉末(140mg)，于50℃攪拌該混合物1.5小時。將該反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質。將水加入到該濾液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯)純化，得到目標化合物(5.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，1H，J＝1.7Hz)，8.32(d，1H，J＝7.9Hz)，8.13(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69-7.76(m，3H)，7.24(d，2H，J＝7.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.93(s，2H)，2.41(s，3H).實施例32 以類似于實施例24的方法，從實施例30的化合物(4.8mg)獲得目標化合物(5.5mg，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.52(d，1H，J＝2.2Hz)，8.38(d，1H，J＝2.2Hz)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(d，1H，J＝7.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝7.0，8.4Hz)，6.95(s，4H)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.18(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.03(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，5.86(brs，2H)，5.10(s，2H)，3.85(s，2H)，2.17(s，3H).實施例33 (33-1)在氮氣氛下，向2-氨基-4-氯代苯甲醛(467mg)的乙醇(10ml)溶液中加入丙醇(250μl)和哌啶(50μl)，將該混合物回流加熱。分幾次向該混合物中再次加入丙醇(800μl)和哌啶(250μl)，將該混合物回流加熱總共9小時。減壓蒸發(fā)溶液，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1)純化，得到7-氯代-3-甲基喹啉(401mg，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.0Hz)，8.06(d，1H，J＝2.1Hz)，7.90(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，2.51(s，3H).(33-2)在氮氣氛下，向實施例33-1的化合物(100mg)的四氯化碳(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(105mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(11.8mg)，將該混合物回流加熱2小時。使反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質，減壓蒸發(fā)溶劑至約1ml。然后，向生成物中加入甲苯，將該混合物減壓蒸發(fā)至約1ml，重復該步驟3次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(89.4mg)的THF(2.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入60％氫化鈉(20.6mg)。然后，向其中再次加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃攪拌混合物2小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取該混合物，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)純化，得到目標化合物(54.7mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝1.7Hz)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.90(d，1H，J＝1.7Hz)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.23(d，2H，J＝8.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(s，2H)，2.41(s，3H).實施例34 (34-1)以制備實施例33-1的化合物的類似方法，從2-氨基-5-溴代苯甲醛(1.25g)獲得6-溴代-3-甲基喹啉(1.04g，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.0Hz)，7.93(d，1H，J＝9.0Hz)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(dd，1H，J＝2.2，9.0Hz)，2.53(s，3H).(34-2)在氮氣氛下，向實施例34-1的化合物(150mg)的一氯代苯(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(123mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(13.1mg)，將該混合物于110℃攪拌2小時。減壓蒸發(fā)反應溶液中的溶劑至約其一半體積，向其中加入甲苯-己烷。過濾除去不溶性物質，減壓蒸發(fā)溶劑至約2ml，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(59.4mg)的THF(1.5ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入60％氫化鈉(15.9mg)。向其中加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃攪拌混合物4小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水。用乙酸乙酯提取該混合物，經硫酸鎂干燥提取物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)純化，得到目標化合物(62.5mg，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.93(d，1H，J＝9.1Hz)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.78(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.2，9.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.1Hz)，5.84(s，2H)，2.41(s，3H).實施例35 (35-1)以制備實施例33-1的化合物的類似方法，從2-氨基-3-氯代苯甲醛(1.00g)獲得8-氯代-3-甲基喹啉(1.09g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，2.55(s，3H).(35-2)以類似于制備實施例33的化合物的方法，從由實施例35-1(134mg)的化合物和參考實施例1的化合物(69.0mg)獲得目標化合物(92.4mg，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，7.65-7.71(m，3H)，7.44(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.87(s，2H)，2.41(s，3H).實施例36 在氮氣氛下，向實施例34-2的化合物(50.0mg)和60％氰化鋅(38.6mg)中加入DMF(1.0ml)和P(PPh3)4(63.1mg)，于100℃攪拌該混合物2小時。將該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物3次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物2次，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)純化，得到目標化合物(37.3mg，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.94(d，1H，J＝2.2Hz)，8.14-8.17(m，2H)，7.90(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)，7.66(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.87(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.41(s，3H).實施例37 在氮氣氛下，向實施例33的化合物(39.5mg)和60％氰化鋅(30.4mg)中加入DMF(1.0ml)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(32.5mg)和2.47N三-叔丁基膦的甲苯(100μl)溶液，于120℃攪拌該混合物5小時。過濾反應溶液以除去不溶性物質，向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物2次，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)純化，得到目標化合物(33.8mg，88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，8.44(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65-7.67(m，3H)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.87(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.41(s，3H).實施例38 以類似于制備實施例37的化合物的方法，從實施例35的化合物(60.0mg)獲得目標化合物(32.3mg，55％)，同時如下進行純化。即是說，經硅膠柱純化后，使產物懸浮于乙酸乙酯中，過濾收集沉淀并干燥。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.93(d，1H，J＝2.2Hz)，8.09(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，8.00-8.03(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.87(s，2H)，2.41(s，3H).實施例39 在氮氣氛下，向實施例36的化合物(30.0mg)中加入叔丁醇(5.0ml)，將該混合物溫熱至50℃。向其中加入氫氧化鉀粉末(150mg)，于50℃攪拌該混合物1小時。將該反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝20/1)純化，得到目標化合物(29.3mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.88(d，1H，J＝2.2Hz)，8.45(d，1H，J＝1.9Hz)，8.16(brs，1H)，8.14(dd，1H，J＝1.9，8.8Hz)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.98(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59-7.62(m，3H)，7.55(brs，1H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.36(s，3H).實施例40 以類似于制備實施例39的化合物的方法，從實施例37的化合物(25.5mg)獲得目標化合物(15.7mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.54(s，1H)，8.26(brs，1H)，7.97-8.03(m，3H)，7.58-7.61(m，4H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7，3.9Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6，3.9Hz)，5.85(s，2H)，2.36(s，3H).實施例41 在氮氣氛下，向實施例38的化合物(24.3mg)中加入叔丁醇(4.0ml)和THF(3.0ml)，將該混合物溫熱至50℃。向其中加入氫氧化鉀粉末(120mg)，于50℃攪拌該混合物15小時。將該反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質，適當時，用THF洗滌之。減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)純化，得到目標化合物(24.2mg，95％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.04(brs，1H)，8.92(d，1H，J＝2.3Hz)，8.51(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，8.13-8.16(m，2H)，7.90(brs，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.59-7.62(m，3H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.88(s，2H)，2.36(s，3H).實施例42 (42-1)在氮氣氛下，向實施例28-5的化合物(300mg)的甲苯(3.5ml)-乙醇(3.5ml)溶液中加入三乙胺(400μl)和二氯雙三苯膦鈀(158mg)，于100℃、一氧化碳氣氛下攪拌該混合物。向該混合物中加入三乙胺(300μl)和二氯雙三苯膦鈀(43.2mg)，攪拌該混合物總共10小時。將水加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取混合物。經硫酸鎂干燥提取物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到5-乙氧基羰基-3-甲基喹啉(100mg，34％)。也回收到原料化合物(150mg，50％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.12(d，1H，J＝2.0Hz)，8.81(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24-8.27(m，2H)，7.67(dd，1H，J＝7.4，8.3Hz)，4.47(q，2H，J＝7.1Hz)，2.57(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.1Hz).(42-2)在氮氣氛下，向實施例42-1的化合物(93.0mg)的一氯代苯(4.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(79.7mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(9.6mg)，將該混合物于100℃攪拌5小時。減壓蒸發(fā)反應溶液中的溶劑至約其一半體積，向其中加入甲苯-己烷。過濾除去不溶性物質，減壓蒸發(fā)溶劑至約2ml，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(79.3mg)的THF(2.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入60％氫化鈉(17.9mg)。向該混合物中加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃攪拌混合物3小時。將反應溶液冷卻至室溫，將反應溶液傾入到5％硫酸氫鉀水溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和含水層，用乙酸乙酯提取。合并有機層，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)，得到{1-[(5-乙氧基羰基-3-喹啉基)甲基]-1H-吡咯-2-基}(4-甲基苯基)甲酮(50.6mg，29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.10(d，1H，J＝2.1Hz)，8.82(d，1H，J＝2.1Hz)，8.24-8.28(m，2H)，7.70(dd，1H，J＝7.4，8.3Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.90(s，2H)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，2.41(s，3H)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz).實施例43 在氮氣氛下，向實施例42的化合物(45.0mg)中加入乙酸(2.0ml)、水(1.0ml)和濃鹽酸(1.0ml)，于100℃攪拌該混合物4小時。向該混合物中加入甲苯，減壓蒸發(fā)溶劑，得到目標化合物(60.8mg，定量)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.85(s，1H)，9.27(s，1H)，8.63(d，1H，J＝7.6Hz)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，6.94(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.42(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.00(s，2H)，2.39(s，3H).實施例44 在氮氣氛下，向實施例43的化合物(13.1mg)的DMF(0.65ml)溶液中順序加入嗎啉(10μl)、1-羥基苯并三唑(7.2mg)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(12.9mg)和三乙胺(15μl)，于室溫下將該混合物攪拌15小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯)純化，得到目標化合物(2.4mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(d，1H，J＝2.1Hz)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz)，7.88(d，1H，J＝2.1Hz)，7.70(dd，1H，J＝7.0，8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，1H，J＝7.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(m，2H)，3.68-3.97(m，4H)，3.23-3.41(m，2H)，2.96-3.11(m，2H)，2.40(s，3H).實施例45 以類似于制備實施例44的化合物的方法，從實施例43的化合物(13.1mg)和N-甲基哌嗪(5.7mg)獲得目標化合物(10.0mg，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(brs，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.1，8.4Hz)，7.63(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.47(d，1H，J＝7.1Hz)，7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.13(brs，1H)，6.83(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.82(m，2H)，2.23-3.79(m，8H)，2.41(s，3H)，2.33(brs，3H).實施例46 以類似于制備實施例44的化合物的方法，從實施例43的化合物(13.1mg)和二甲基氨基鹽酸鹽(12.0mg)獲得目標化合物(11.9mg，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.18(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.93(brs，1H)，7.72(dd，1H，J＝7.1，8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(d，1H，J＝7.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(s，2H)，3.18(s，3H)，2.69(s，3H)，2.41(s，3H).實施例47 以類似于制備實施例44的化合物的方法，從實施例43的化合物(13.1mg)和甲胺鹽酸鹽(37.0mg)獲得目標化合物(4.4mg，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.74(d，1H，J＝1.9Hz)，8.59(d，1H，J＝1.9Hz)，8.13(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60-7.67(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.17(brs，2H)，5.84(s，2H)，3.06(d，3H，J＝4.9Hz)，2.41(s，3H).實施例48 在氮氣氛下，向實施例28的化合物(41.2mg)和3-二乙基氨基-1-丙炔(30μl)的三乙胺(0.9ml)溶液中加入二氯雙三苯膦鈀(14.6mg)和碘化銅(2.5mg)，將該混合物于70℃攪拌2.5小時。向該混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。經硅膠柱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)純化溶劑并經硅膠柱(氯仿/甲醇＝60/1→40/1)進一步純化，得到目標化合物(28.7mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，1H，J＝2.1Hz)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.89(s，2H)，3.79(s，2H)，2.66-2.70(brs，4H)，2.41(s，3H)，1.17(t，6H，J＝7.1Hz).實施例49 以類似于制備實施例48的化合物的方法，從實施例28的化合物(29.7mg)和4-戊炔酸叔丁酯(32.6mg)獲得目標化合物(23.4mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.1Hz)，8.35(brs，1H)，8.05(brd，1H，J＝7.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58-7.63(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.91(s，2H)，2.77(t，2H，J＝7.4Hz)，2.59(t，2H，J＝7.4Hz)，2.41(s，3H)，1.48(s，9H).實施例50 在氮氣氛下，向實施例49的化合物(17.4mg)中加入4N鹽酸的二氧六環(huán)(1.06ml)溶液，將該混合物于50℃攪拌8小時。向該反應溶液中加入甲苯，減壓蒸發(fā)溶劑，得到目標化合物(14.3mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.00(s，1H)，8.33(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.60-7.62(m，3H)，7.29(d，2H，J＝7.7Hz)，6.78(s，1H)，6.32(s，1H)，5.86 (m，3H)，2.83(t，2H，J＝6.5Hz)，2.40(t，2H，J＝6.5Hz)，2.37(s，3H).實施例51 (51-1)根據在J.Med.Chem.，40，2040(1997)和Synth，Commun.，29，4223(1999)中公開的方法，制得2-氨基-3-甲?；郊姿峒柞ァ?H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.88(s，1H)，8.41(brs，2H)，8.14(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.7Hz)，6.70(t，1H，J＝7.7Hz)，3.89(s，3H).(51-2)在氮氣氛下，向2-氨基-3-甲?；郊姿峒柞?3.00g)的甲醇(80ml)溶液中加入丙醛(1.50ml)和哌啶(800μl)，將該混合物加熱回流。向該混合物中再加入丙醛(700μl)和哌啶(400μl)，將該混合物再加熱回流共4小時。減壓蒸發(fā)反應溶液中的溶劑，將水加入殘留物中。用乙酸乙酯提取該混合物，用水洗滌提取物2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)和硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)純化2次，得到3-甲基-8-甲氧基羰基喹啉(2.21g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.93(d，1H，J＝2.1Hz)，8.00(dd，1H，J＝1.2，7.2Hz)，7.96(d，1H，J＝2.1Hz)，7.89(dd，1H，J＝1.2，8.2Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.2，8.2Hz)，4.06(s，3H)，2.54(s，3H).(51-3)在氮氣氛下，向實施例51-2的化合物(2.11g)的一氯代苯(60ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.87g)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(144mg)，將該混合物于100℃攪拌2小時。減壓蒸發(fā)反應溶液中的溶劑至約20ml，向其中加入甲苯-己烷，過濾除去不溶性物質至約20ml，得到粗品溴代化合物溶液。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(1.94g)的THF(30ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入60％氫化鈉(440mg)。向其中加入粗品溴代化合物溶液，于50℃再攪拌混合物2小時。將該混合物冷卻至室溫并傾入到5％硫酸氫鉀水溶液中，通過向其中加入碳酸氫鈉使該混合物呈弱堿性。用乙酸乙酯提取該混合物2次，用水和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→3/2)純化溶劑，得到目標化合物(1.40g，35％)。也回收到原料化合物(686mg，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(d，1H，J＝2.0Hz)，8.02-8.04(m，2H)，7.91(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.11(brs，1H)，6.82(dd，1H，J＝1.1，2.8Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.8，3.3Hz)，5.86(s，2H)，4.04(s，3H)，2.40(s，3H).實施例52 在氮氣氛下，向實施例51的化合物(1.74g)中順序加入甲醇(4.1ml)、THF(4.1ml)和1N氫氧化鈉水溶液(4.07ml)，于45℃將該混合物攪拌2小時。將該反應溶液冷卻至室溫，將沉淀的固體懸浮于乙醚中，過濾收集得到目標化合物(1.67g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.71(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.56-7.63(m，4H)，7.38-7.43(m，2H)，7.27(d，2H，J＝7.9Hz)，6.74(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.81(s，2H)，2.36(s，3H).實施例53 在氮氣氛下，向實施例52的化合物(30.0mg)在THF(1.0ml)中的懸浮液中加入新戊酰氯(10μl)，于室溫下，將該混合物攪拌3小時。向該混合物中加入二乙胺鹽酸鹽(12.4mg)和三乙胺(30μl)，于室溫下攪拌該混合物，向該混合物中再加入二乙胺鹽酸鹽(16.5mg)和三乙胺(40μl)，攪拌該混合物4.5小時。將水加入反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯/乙醇＝1/0→20/1)，得到目標化合物(21.2mg，70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.0Hz)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.79(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.4，7.1Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.26(s，3H)，2.78(s，3H)，2.41(s，3H).實施例54 在氮氣氛下，向實施例52的化合物(30.0mg)在THF(1.0ml)中的懸浮液中加入新戊酰氯(10μl)，于室溫下，將該混合物攪拌2小時。向該混合物中加入嗎啉(25μl)，于室溫下攪拌該混合物過夜。向該反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯/乙醇＝1/0→20/1)，得到目標化合物(22.5mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.3，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.64(dd，1H，J＝1.3，7.1Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.85-3.96(m，4H)，3.55(m，2H)，3.13-3.16(m，2H)，2.41(s，3H).實施例55 以類似于制備實施例54的化合物的方法，從實施例52的化合物(30.0mg)和2-甲基氨基乙醇獲得目標化合物(22.2mg，68％)，不同之處在于產物的純化通過硅膠柱(氯仿/甲醇＝40/1→30/1)進行。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝1.9Hz)，8.03(d，1H，J＝1.9Hz)，7.82(dd，1H，J＝1.2，8.2Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.2，7.0Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.0，8.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.83(s，2H)，4.00(m，2H)，3.80(t，1H，J＝5.1Hz)，3.55(t，1H，J＝5.1Hz)，2.78(s，3H)，2.41(s，3H).實施例56 以類似于制備實施例54的化合物的方法，從實施例52的化合物(30.0mg)和1-甲基哌嗪獲得目標化合物(24.4mg，70％)，前提是產物的純化通過硅膠柱(氯仿/甲醇＝30/1→20/1)進行。1H NMR(CDC13，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.92(d，1H，J＝2.2Hz)，7.78(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.62(dd，1H，J＝1.4，7.1Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.23 (d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.89(d，1H，J＝15.5Hz)，5.80(d，1H，J＝15.5Hz)，4.00(m，2H)，3.68(m，1H)，3.18-3.20(m，2H)，2.67-2.72(m，1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23(m，3H).實施例57 (57-1)以類似于制備2-氨基-3-甲?；郊姿峒柞サ姆椒ǎ瑥?2-氨基-3-溴代苯基)甲醇(3.27g)得到2-氨基-3-溴代苯甲醛(3.28g，定量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.83(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.48(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，6.67(t，1H，J＝7.7Hz).(57-2)以類似于實施例51-2的方法，從實施例57-1的化合物(3.10g)獲得8-溴代-3-甲基喹啉(3.23g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.90(d，1H，J＝1.5Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.2，8.2Hz)，7.38(dd，1H，J＝7.5，8.2Hz)，2.56(s，3H).(57-3)在氮氣氛下，向實施例57-2的化合物(1.01g)的四氯化碳(25ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(810mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(68.0mg)，將該混合物回流加熱2小時。使反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶性物質，減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑至約10ml。向生成物中加入甲苯，將該混合物減壓蒸發(fā)至約10ml，重復該步驟4次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(844mg)的THF(13ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入60％氫化鈉(191mg)。然后，向其中加入上面的粗品溴代化合物的溶液，于50℃攪拌混合物6小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水。用乙酸乙酯提取該混合物3次，用水和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→3/1→己烷/丙酮＝2/1→1/1)純化，得到目標化合物(950mg，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.91(d，1H，J＝2.1Hz)，8.01-8.04(m，2H)，7.76(dd，1H，J＝1.0，8.1Hz)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.87(s，2H)，2.41(s，3H).實施例58 在氮氣氛下，向實施例57的化合物(45.0mg)和3-二乙基氨基-1-丙炔(30μl)中加入三乙胺(1.0ml)和THF(1.0ml)，向其中加入二氯-雙三苯膦鈀(17.7mg)和碘化銅(3.5mg)，將該混合物于45℃攪拌4小時，然后于50℃攪拌3小時。向該反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。經硫酸鎂干燥提取物并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝20/1→氯仿/甲醇＝20/1)進一步純化，得到目標化合物(19.1mg，40％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.2，7.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝7.3，8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.89(s，2H)，2.80(brs，4H)，2.41(s，3H)，1.20(t，6H，J＝7.1Hz).實施例59 在氮氣氛下，向實施例57的化合物(50.0mg)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(14.1mg)和碳酸銫(66.0mg)的混合物中加入二氧六環(huán)(1.0ml)、丙烯酸叔丁酯(30μl)和2.47N 三-叔丁基膦的甲苯(20μl)溶液，于100℃攪拌該混合物3小時。將水加入反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。經硅膠柱(乙酸乙酯/己烷＝5/1→3/1)純化溶劑，得到目標化合物(48.6mg，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87 (d，1H，J＝2.2Hz)，8.74(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(d，1H，J＝2.2Hz)，7.92(dd，1H，J＝1.0，7.3Hz)，7.79(dd，1H，J＝1.0，8.2Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.72(d，1H，J＝16.2Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.41(s，3H)，1.56(s，9H).實施例60 在氮氣氛下，向實施例59的化合物(19.0mg)的二氧六環(huán)(1.0ml)溶液中加入4N鹽酸的二氧六環(huán)(0.7ml)溶液，將該混合物于50℃攪拌5小時。減壓蒸發(fā)反應溶液中溶劑，過濾收集沉淀的固體，得到目標化合物(17.9mg，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.88(d，1H，J＝2.2Hz)，8.77(d，1H，J＝16.3Hz)，7.21(d，1H，J＝7.3Hz)，8.00-8.03(m，2H)，7.59-7.65(m，4H)，7.27(d，2H，J＝7.9Hz)，6.81(d，1H，J＝16.3Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.36(s，3H).實施例61 在氮氣氛下，向實施例57的化合物(50.0mg)、N，N-二甲基丙烯酰胺(30μl)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(15.0mg)和碳酸銫(67.6mg)的混合物中加入二氧六環(huán)(1.0ml)和2.47 N三-叔丁基膦的甲苯(20μl)溶液，于100℃攪拌該混合物3.5小時。將水加入反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯/己烷＝1/1→1/3→0/1)純化，得到目標化合物(44.6mg，86％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(d，1H，J＝2.2Hz)，8.53(d，1H，J＝15.6Hz)，7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝1.2，7.1Hz)，7.74(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.49(d，1H，J＝15.6Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.21(s，3H)，3.09(s，3H)，2.40(s，3H).實施例62 在氮氣氛下，向實施例57的化合物(76.8mg)、叔丁醇鈉(30.8mg)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(18.9mg)的混合物中加入甲苯(1.0ml)和2.47N三-叔丁基膦的甲苯(20μl)溶液，于100℃攪拌該混合物9小時。將水加入反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯/己烷＝3/1→2/1)純化，得到目標化合物(12.8mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝1.8z)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.4，8.1Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.84(s，2H)，2.41(s，3H)，1.49(s，9H).實施例63 在氮氣氛下，向實施例62的化合物(8.7mg)中加入甲苯(0.5ml)及三氟乙酸(100μl)和三氟甲磺酸(110μl)溶于甲苯(10ml)中的溶液(500μl)，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。將反應溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。經硫酸鎂干燥提取物并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯/己烷＝3/1→2/1)純化，得到目標化合物(2.4mg，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.0，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17-7.30(m，2H)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H， J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.85(s，2H)，2.41(s，3H).實施例64
以類似于實施例1的方法，從2-甲基喹喔啉和參考實施例1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.96(s，2H)，2.42(s，3H).實施例65 (65-1)于60℃，向3-硝基-1，2-亞苯基二胺(5.02g)的乙醇(500ml)溶液中加入40％的丙酮醛(17.72g)水溶液。將反應溶液回流10分鐘，向其中加入水(300ml)。將該混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。過濾收集沉淀的結晶，用冷水洗滌，減壓干燥，得到2-甲基-8-硝基喹喔啉(4.17g，67％)，為橙色結晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.10(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，7.77(t，1H，J＝8.1Hz)，2.84(s，3H).(65-2)于0℃，向2-甲基-8-硝基喹喔啉(3.50g)的甲醇(350ml)溶液中加入20％的三氯化鈦(88.64g)水溶液。加入后，將該反應溶液溫熱至室溫，再攪拌該混合物1小時，然后減壓濃縮。通過加入碳酸鈉水溶液中和生成物，用乙酸乙酯(200ml)提取混合物5次。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(氯仿)純化，得到2-甲基-8-氨基喹喔啉(2.27g，77％)，為紅色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.3，1.3Hz)，6.92(dd，1H，J＝7.3，1.3Hz)，4.95(brs，1H)，2.73(s，3H).(65-3)將2-甲基-8-氨基喹喔啉(2.27g)、濃鹽酸(7.87g)和水(10ml)的混合物冷卻至0℃并劇烈攪拌。以使該混合物的溫度不超過5℃的方式，向該混合物中加入亞硝酸鈉(1.03g)的水(10ml)溶液。加入后，再攪拌混合物10分鐘，以使該反應混合物的溫度不超過5℃的方式，向其中緩慢加入KI的溶液(通過將KI(2.37g)溶于水(10ml)中制備)。加入后，將混合物攪拌10分鐘，將該反應溶液溫熱至室溫，再攪拌1小時。用2N氫氧化鈉中和反應溶液，用氯仿提取2次。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到2-甲基-8-碘代喹喔啉(743mg，19％)，為淺棕色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.34(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，7.44(t，1H，J＝7.7Hz)，2.86(s，3H).(65-4)于60℃，將2-甲基-8-碘代喹喔啉(730mg)、Zn(CN)2(423mg)和Pd(PPh3)4(313mg)在DMF(5ml)中的懸浮液攪拌5小時。冷卻該反應溶液，向其中加入水(10ml)，用甲苯和乙酸乙酯的混合物(1∶1)(50ml)提取混合物2次。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝5/1→4/1)純化，得到2-甲基-8-氰基喹喔啉(422mg，93％)，為紅棕色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.32(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.3，1.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.3，7.3Hz)，2.88(s，3H)..(65-5)以類似于實施例1的方法，從實施例65-4的化合物和參考實施例1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.33(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.3，1.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.6，7.3Hz)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(m，3H)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.8Hz)，6.01(s，2H)，2.42(s，3H).實施例66 (66-1)于60℃，向3-硝基-1，2-亞苯基二胺(2.67g)和2N KOH(8.7ml)的乙醇(250ml)溶液中加入40％的丙酮醛(17.72g)水溶液。將該混合物回流10分鐘，向其中加入水(150ml)。將該混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。過濾收集沉淀的結晶，用冷水洗滌，減壓干燥，得到2-甲基-5-硝基喹喔啉(2.21g，67％)，為淺棕色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.26(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，8.12(d，1H，J＝7.7Hz)，7.83(t，1H，J＝7.7Hz)，2.84(s，3H).(66-2)于室溫下，向2-甲基-5-硝基喹喔啉(3.67g)的甲醇(350ml)溶液中滴加20％的三氯化鈦(92.9g)水溶液。加入后，將該混合物再攪拌1小時，減壓濃縮。通過加入碳酸鈉水溶液中和生成物，用乙酸乙酯(150ml)提取混合物4次。合并有機層，經硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(氯仿)純化，得到2-甲基-5-氨基喹喔啉(2.44g，79％)，為橙色結晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.51(t，1H，J＝7.7Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.4，0.9Hz)，6.89(d，1H，J＝7.7Hz)，2.75(s，3H).(66-3)以類似于參考實施例3的方法，從2-甲基-5-氨基喹喔啉獲得2-甲基-5-碘代喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝7.3，1.1Hz)，8.02(dd，1H，J＝8.4，1.1Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，7.5Hz)，2.82(s，3H).(66-4)以類似于實施例65-4的方法，從2-甲基-5-碘代喹喔啉獲得2-甲基-5-氰基喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.27(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.12(dd，1H，J＝7.2，1.3Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.2，7.2Hz)，2.77(s，3H).(66-5)以類似于實施例1的方法，從實施例66-4的化合物和參考實施例1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.29(dd，1H，J＝8.4，1.1Hz)，8.14(dd，1H，J＝7.3，1.5Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.4，7.3Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(dd，1H.J＝2.4，1.5Hz)，6.90(dd，1H，J＝4.0，1.5Hz)，6.34(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.97(s，2H)，2.42(s，3H).實施例67 (67-1)于室溫下，向4-硝基-1，2-亞苯基二胺(10.0g)在水(150ml)中的懸浮液中加入40％的丙酮醛(11.76g)水溶液。于80℃攪拌該反應溶液4小時，再冷卻至室溫。將水(200ml)加入到該混合物中，用氯仿(150ml×3)提取該混合物。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。使殘留的固體從乙醇中重結晶，過濾收集，干燥得到2-甲基-6-硝基喹喔啉(7.38g，60％)，為紅色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H，J＝2.4Hz)，8.90(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，8.18(d，1H，J＝9.2Hz)，2.84(s，3H).(67-2)于室溫下，向2-甲基-5-硝基喹喔啉(5.00g)的甲醇(500ml)溶液中滴加20％的三氯化鈦(126.6g)水溶液。加入后，將該混合物攪拌1.5小時，減壓濃縮。向該混合物中加入水(200ml)，通過加入碳酸鈉水溶液中和混合物，用乙酸乙酯(250ml×8)提取混合物。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾、減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(1％甲醇/氯仿)純化，得到2-甲基-6-氨基喹喔啉(2.88g，68％)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(m，2H)，4.13(brs，2H)，2.69(s，3H).(67-3)以類似于參考實施例3的方法，從2-甲基-6-氨基喹喔啉(quinixaline)獲得2-甲基-6-碘代喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，2.76(s，3H).(67-4)以類似于參考實施例4的方法，從2-甲基-6-碘代喹喔啉獲得2-甲基-6-氰基喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.46(d，1H，J＝1.7Hz)，8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，2.83(s，3H).(67-5)以類似于實施例1的方法，從參考實施例67-4的化合物和參考實施例1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.46(d，1H，J＝1.5Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，6.90(dd，1H，J＝4.0，1.5Hz)，6.34(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.94(s，2H)，2.42(s，3H).實施例68 (68-1)于室溫下，向1，2，4-三氨基苯二鹽酸鹽(5.0g)在10％碳酸鈉水溶液(60ml)中的懸浮液中加入40％的丙酮醛(4.59g)水溶液。將該反應溶液回流加熱2小時，用氯仿(60ml×3)提取。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(2-3％的甲醇的氯仿溶液)純化，得到2-甲基-7-氨基喹喔啉(3.17g，78％)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.06(d，1H，J＝2.6Hz)，2.69(s，3H).(68-2)以類似于參考實施例3的方法，從2-甲基-7-氨基喹喔啉獲得2-甲基-7-碘代喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.78 (d，1H，J＝8.8Hz)，2.77(s，3H).(68-3)以類似于參考實施例4的方法，從2-甲基-7-碘代喹喔啉獲得2-甲基-7-氰基喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，8.17(d，1H，J＝8.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，2.83(s，3H).(68-4)以類似于實施例1的方法，從參考實施例68-3的化合物和參考實施例1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.41(d，1H，J＝1.3Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(m，3H)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.34(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.94(s，2H)，2.42(s，3H).實施例69 (69-1)于0℃，向2-甲基-6-氨基喹喔啉(15.8g)的乙酸(150ml)溶液中滴加溴(15.88g)的乙酸(11ml)溶液。加入后，于0℃，將該反應溶液攪拌1小時，過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥得到所述化合物的氫溴酸鹽(29.86g，94％)，將其中和得到2-甲基-6-氨基-5-溴代喹喔啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，7.26(d，1H，J＝9.0Hz)，4.67(brs，2H)，2.73(s，3H).(69-2)將實施例69-1(1.0g)、濃鹽酸(3ml)和水(15ml)的混合物冷卻至0℃并劇烈攪拌。以使該混合物的溫度不超過5℃的方式，向該混合物中緩慢加入亞硝酸鈉(299mg)的水(5ml)溶液。加入后，攪拌混合物20分鐘，向其中緩慢加入冷卻至0℃的36％的H3PO2水溶液(10ml)。加入后，于0℃攪拌10小時，將反應溶液溫熱至室溫并靜置過夜。用乙酸乙酯提取該混合物2次，合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝20/1→8/1)純化，得到2-甲基-5-溴代喹喔啉(475mg，51％)，為粉紅色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.03(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.6，7.6Hz)，2.83(s，3H).(69-3)以類似于實施例1的方法，從參考實施例1的化合物和實施例69-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.05(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.6，7.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.88(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.32(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.98(s，2H)，2.42(s，3H).實施例70 以類似于制備實施例39的化合物的方法，從實施例65的化合物獲得目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.51(dd，1H，J-7.5，1.5Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，7.84(t，1H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19(m，1H)，6.98(dd，1H，J＝4.0，1.5Hz)，6.38(dd，1H，J＝4.0，2.7Hz)，6.05(s，2H)，2.39(s，3H).實施例71 以類似于制備實施例39的化合物的方法，從實施例67的化合物獲得目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.8Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.9，2.1Hz)，8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.6，1.77Hz)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，6.29(brs，1H)，5.96(s，2H)，5.72(brs，1H)，2.42(s，3H).實施例72 以類似于制備實施例39的化合物的方法，從實施例68的化合物獲得目標化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.42(d，1H，J＝1.7Hz)，8.18(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.46(brs，1H)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.95(s，2H)，2.42(s，3H).實施例73 以類似于制備實施例1的化合物的方法，從2-甲基吡啶并[2，3-b]化合物和參考實施例1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(dd，1H，J＝4.2，1.9Hz)，8.84(s，1H)，8.41(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.4，4.2Hz)，7.70(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.98(s，2H)，2.42(s，3H).參考實施例4-14-[(2-吡啶硫基(sulfanyl))羰基]苯甲酸甲酯在氮氣氛下，將對苯二酸一甲酯(1.50g)、2，2’-二吡啶基二硫化物(3.67g)和三苯膦(4.37g)在無水甲苯中的溶液攪拌24小時，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(氯仿)純化，得到目標化合物(3.49g)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，8.16(d，2H，J＝8.6Hz)，8.07(d，2H，J＝8.6Hz)，7.82(dt，1H，J＝7.9，2.0Hz)，7.68(m，1H)，7.37(m，1H)，3.97(s，3H).參考實施例4-2(1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基羰基苯基)甲酮于-20℃至-30℃，向吡咯(1.68g)的甲苯(40ml)溶液中滴加溴化甲基鎂的THF溶液(0.93N溶液，27.8ml)。加入后，將反應溶液再攪拌30分鐘。將1H-吡咯-2-羧酸2-pyridinetinoyl(8.33mmol)的甲苯(80ml)溶液冷卻至-78℃，以使該反應混合物的溫度升高至不超過-65℃的方式，通過導管向其中滴加上面的甲苯溶液。加入后，于-78℃攪拌反應溶液2小時，向其中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，將該混合物溫熱至室溫。向反應溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，分離有機層。用乙酸乙酯(50ml×2)進一步提取含水層。合并有機層，用9％鹽酸(100ml)、10％碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml)和飽和鹽水(100ml)順序洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝5/1→4/1)純化，得到目標化合物(1.40g)，為無色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.72(brs，1H)，8.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(m，1H)，6.87(m，1H)，6.37(m，1H)，3.97(s，3H).參考實施例4-3[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-3-基](4-甲氧基羰基苯基)甲酮以類似于實施例1的方法，從3-甲基喹啉和上面的參考實施例的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，1H，J＝2.2Hz)，8.09(m，3H)，7.95(1H，brd，J＝1.35Hz)，7.78(m，3H)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，6.9，1.4Hz)，7.53(ddd，1H，J＝8.1，6.9，1.1Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.1，1.8Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.4Hz)，5.87(s，2H)，3.94(s，3H).參考實施例4-4[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-3-基](4-羧基苯基)甲酮鹽酸鹽將上面的參考實施例4-3的化合物(379.1mg)溶于THF/甲醇(1∶1，30ml)的混合物中，向其中加入2N氫氧化鈉(1.54ml)。于室溫下攪拌該反應混合物1天，減壓濃縮。使殘留物溶于0.5N氫氧化鈉(20ml)中，用乙酸乙酯洗滌。用6N鹽酸酸化含水層，過濾收集沉淀的固體，干燥得到目標化合物(341.8mg，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.22(brs，1H)，8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.00(m，4H)，7.94(dd，1H，J＝8.1，1.0Hz)，7.74(m，3H)，7.67(dd，1H，J＝2.3，1.7Hz)，7.58(ddd，1H，J＝8.1，6.9，1.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.35(dd，1H，J＝4.1，2.3Hz)，5.87(s，2H).實施例74 以類似于實施例44的方法，從參考實施例4-4的化合物和29％的氨水溶液獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(brs，1H)，8.00(m，2H)，7.94(m，3H)，7.73(m，3H)，7.66(dd，1H，J＝2.3，1.8Hz)，7.58(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.51(brs，1H)，6.80(dd，1H，J＝4.1，1.6Hz)，6.35(dd，1H，J＝4.1，2.3Hz)，5.86(s，2H).實施例75 以類似于實施例44的方法，從參考實施例4-3的化合物和甲胺鹽酸鹽獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.3Hz)，7.79(m，5H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.80(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，6.21(brs，1H)，5.86(s，2H)，3.03(s，3H).實施例76 以類似于實施例44的方法，從參考實施例4-3的化合物和二甲胺鹽酸鹽獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.3Hz)，7.77(m，3H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.83(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.4Hz)，5.86(s，2H)，3.13(s，3H)，2.96(s，3H).實施例77 (77-1)于0℃，將實施例15的化合物(10.0mg)溶于THF(1.0ml)中，向其中加入氫化二異丁基銨的THF(1.0M溶液，241ml)溶液。用鹽酸水溶液處理反應溶液，用乙酸乙酯提取。殘留物經硅膠柱層析純化，得到2-(4-{羥基[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}苯氧基)乙醇(2.00mg，22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(brd，1H，J＝8.3Hz)，7.68(dt，1H，J＝1.3，8.3Hz)，7.67(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(ddd，1H，J＝0.9，7.6，8.3Hz)，7.51(brs，1H)，7.2 1(brd，2H，J＝8.7Hz)，6.74(d，2H，J＝8.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.17(dd，1H，J＝3.1，3.5Hz)，6.04(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，5.81(brs，1H)，5.32(d，1H，J＝16.2Hz)，5.29(d，1H，J＝16.2Hz)，3.89-3.99(m，4H).(77-2)將實施例77-1的化合物(2.00mg)溶于THF(1.0ml)中，向其中加入二氧化錳(50.0mg)。于室溫下攪拌該混合物15分鐘。過濾反應溶液，濃縮濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(2.00mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(brd，1H，J＝8.6Hz)，7.93(brs，1H)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.76(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.68(ddd，1H，J＝1.7，7.6，8.6Hz)，7.52(dt，1H，J＝0.9，7.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.5，2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.15(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，3.97-4.02(m，2H).實施例78 (78-1)將3-羥基-4-甲基苯甲酸(7.60g)溶于甲醇(400ml)中，向其中加入硫酸(15.0g)，于室溫下，使該混合物靜置10小時。將反應溶液濃縮至150ml，用水稀釋，用甲苯提取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌提取物，濃縮得到3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(7.76g，94％)。將該產物溶于THF(140ml)中，向其中加入氫化鈉(60％的油分散液，2.22g)，于50℃攪拌該混合物1小時。向該混合物中加入烯丙基溴(7.00g)，使該混合物回流5小時。將水加入到反應溶液中，用甲苯提取該混合物，干燥、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到[3-(烯丙基氧基)-4-甲基]苯甲酸甲酯(8.92g，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.47(d，1H，J＝1.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝0.5，7.7Hz)，6.08(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.45(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.29(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.60(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，3.90(s，3H)，2.30(brs，3H).(78-2)以類似于實施例10-1的方法，從實施例78-1的化合物獲得[3-(烯丙基氧基)-4-甲基苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.78(brs，1H)，7.46(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.36(d，1H，J＝1.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝0.2，7.2Hz)，7.13(dt，1H，J＝1.3，2.7Hz)，6.91(ddd，1H，J＝3.8，2.4，1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝3.8，2.7Hz)，6.09(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.45(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.30(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.62(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.33(brs，3H).(78-3)以類似于實施例1的方法，從3-甲基喹啉和實施例78-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.53(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.18(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.06(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.84(brs，2H)，5.42(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.27(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.57(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.30(brs，3H).實施例79 以類似于實施例14的方法，從實施例78的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(brs，1H)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(brs，1H)，7.71(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.65(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.40-7.53(系列為m，2H)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.21(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.14(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.18(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，2.29(brs，3H).實施例80 以類似于實施例15的方法，從實施例79的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.34(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.20(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.66(s，2H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，2.34(brs，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz).實施例81 將實施例79(20.0mg)、二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(168mg)和碳酸鉀(400mg)在丙酮(3.0ml)中回流3小時。將該反應溶液傾入水中，用乙酸乙酯提取該混合物。干燥提取物，過濾、減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經硅膠柱層析純化，得到目標化合物(18.1mg，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.24(d，1H，J＝1.5Hz)，7.17(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.11(t，2H，J＝5.7Hz)，2.78(t，2H，J＝5.7Hz)，2.36(s，6H)，2.27(brs，3H).實施例82 以類似于實施例81的方法，從實施例79的化合物和二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.24(d，1H，J＝1.5Hz)，7.16(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.07(t，2H，J＝5.7Hz)，2.92(t，2H，J＝5.7Hz)，2.64(q，4H，J＝7.1Hz)，2.27(brs，3H)，1.07(t，6H，J＝7.1Hz).實施例83 以類似于實施例13的方法，從實施例78的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.75(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.22(d，1H，J＝1.5Hz)，7.16(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.82(brs，2H)，4.04-4.15(系列m，3H)，3.83(dd，1H，J＝11.4，3.8Hz)，3.76(dd，1H，J＝11.4，5.5Hz)，2.25(brs，3H).實施例84 (84-1)以類似于實施例78-1的方法，從2-羥基-4-甲基苯甲酸獲得[2-(烯丙基氧基)-4-甲基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝0.6，7.9Hz)，6.76(brs，1H)，6.08(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.53(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.30(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.61(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，3.88(s，3H)，2.37(brs，3H).(84-2)以類似于實施例10-1的方法，從實施例81-1的化合物獲得[2-(烯丙基氧基)-4-甲基苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，7.36(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dt，1H，J＝1.3，2.7Hz)，6.82(brd，1H，J＝7.9Hz，6.79(brs，1H)，6.67(ddd，1H，J＝3.8，2.4，1.3Hz)，6.26(dt，1H，J＝3.8，2.7Hz)，5.95(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.30(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.18(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.56(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.39(brs，3H).(84-3)以類似于實施例1的方法，從3-甲基喹啉和實施例81-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.84(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.77(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.72(brs，1H)，6.64(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.89(brs，2H)，5.77(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.12(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.02(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.44(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.36(brs，3H).實施例85 以類似于實施例14的方法，從實施例84的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.80(brs，1H)，6.68(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.75(brs，2H)，2.34(brs，3H).實施例86
以類似于實施例15的方法，從實施例85的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝2.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.21(d，1H，J＝7.9Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.81(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.71(brs，1H)，6.62(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.89(brs，2H)，4.53(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.1Hz)，2.34(brs，3H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz).實施例87 以類似于實施例16的方法，從實施例86的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(brs，1H)，8.49(brs，1H)，8.43(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.96 (brd，1H，J＝8.1Hz)，7.83(brdd，1H，J＝8.4，7.0Hz)，7.69(brdd，1H，J＝8.1，7.0Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，7.27(brs，1H)，6.87(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.81(brd，1H，J＝4.0Hz)，6.80(brs，1H)，6.30(brd，1H，J＝4.0Hz)，5.92(brs，2H)，4.66(s，2H)，2.37(brs，3H).實施例88 以類似于實施例81的方法，從實施例85的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.84(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.53(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.77(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.73(brs，1H)，6.61(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.87(brs，2H)，3.98(t，2H，J＝5.7Hz)，2.42(t，2H，J＝5.7Hz)，2.36(brs，3H)，2.08(s，6H).參考實施例5-1(1-苯磺?；?1H-吡咯-2-基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮以類似于參考實施例1-1的方法，從4-甲氧基苯甲酰氯獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(dt，2H，J＝7.2，1.5Hz)，7.84(d，2H，J＝8.9Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.7，3.2Hz)，7.65(tt，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.58(tt，2H，J＝1.5，7.2Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.7，3.6Hz)，6.34(dd，1H，J＝3.2，3.6Hz)，3.87(s，3H).參考實施例5-2(1H-吡咯-2-基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮以類似于參考實施例1-2的方法，從參考實施例5-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.54(brs，1H)，7.94(d，2H，J＝8.9Hz)，7.12(dt，1H，J＝1.3，2.7Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.89(ddd，1H，J＝3.8，2.4，1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝3.8，2.7Hz)，3.89(s，3H).實施例89 以類似于實施例1的方法，從3-甲基喹啉和參考實施例5的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.79(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.92(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，3.86(s，3H).實施例90 以類似于實施例18-3的方法，從參考實施例5的化合物和實施例18-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.1，7.7Hz)，7.30(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.95(brd，2H，J＝8.8Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.7，6.2Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.21(dd，2H，J＝6.2，1.4Hz)，4.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).實施例91 以類似于實施例1的方法，從2-甲基喹喔啉和參考實施例5的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.95(brs，2H)，3.86(s，3H).實施例92 于0℃，向實施例91的化合物(530mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(6.13ml，1M溶液)。將反應溶液溫熱至室溫并攪拌2小時。用碳酸氫鈉水溶液堿化反應溶液，向其中加入乙酸乙酯并攪拌4小時。用乙酸乙酯提取含水層2次，合并有機層，干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析純化，得到目標化合物(413mg，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(s，1H)，8.03-8.11(m，2H)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72-7.79(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.04(brs，1H)，5.95(brs，2H).實施例93 以類似于實施例15的方法，從實施例92的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.19 (dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.94(brs，2H)，4.68(s，2H)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).實施例94 以類似于實施例16的方法，從實施例93的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.03-8.12(m，2H)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72-7.79(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.95(brs，2H)，4.72(s，2H).實施例95 以類似于實施例81的方法，從實施例92的化合物和N-氯代乙基嗎啉鹽酸鹽獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.94(brs，2H)，4.17(t，2H，J＝5.7Hz)，3.74(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz)，2.83(t，2H，J＝5.7Hz)，2.59(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz).實施例96 (96-1)以類似于實施例81的方法，從實施例14的化合物和N-(4-溴代丁基)苯鄰二甲酰亞胺獲得2-[4-(4-{[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]羰基}苯氧基)-丁基]-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.82-7.87(m，2H)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.69-7.74(m，2H)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.05(t，2H，J＝5.9Hz)，3.78(t，2H，J＝6.7Hz)，1.81-1.95(m，4H).(96-2)將實施例96-1的化合物(28.0mg)溶于THF(1.0ml)和甲醇(2.0ml)中，向其中加入肼水合物(27.0mg)。于室溫下攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物，向其中加入3N鹽酸水溶液，用乙醚洗滌該混合物。用5N氫氧化鈉水溶液堿化含水層，用乙酸乙酯提取。干燥有機層，過濾，濃縮得到目標化合物(18.0mg，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.05(t，2H，J＝6.4Hz)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，1.84(tt，2H，J＝6.4，7.3Hz)，1.64(tt，2H，J＝7.2，7.3Hz).實施例97 以類似于實施例81的方法，從實施例14的化合物和N-氯代乙基嗎啉鹽酸鹽獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.92(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.17(t，2H，J＝5.7Hz)，3.74(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz)，2.82(t，2H，J＝5.7Hz)，2.59(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz).實施例98 將實施例16的化合物(50.0mg)、嗎啉(16.2mg)、1-羥基苯并三唑(23.4mg)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(34.4mg)溶于DMF(3.0ml)中，向其中加入三乙胺(34.6mg)。于室溫、氮氣氛下，將該混合物攪拌8小時。向反應混合物中再加入相同量的反應試劑，再攪拌該混合物2小時。通過將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該混合物中猝滅反應。用乙酸乙酯提取反應混合物，干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱純化，得到目標化合物(56.0mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80 (d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.97(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.75(s，2H)，3.57-3.70(系列m，8H).實施例99 以類似于實施例98的方法，從甲基哌嗪和實施例16的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.96(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.74(s，2H)，3.64(brt，2H，J＝4.8Hz)，3.58(brt，2H，J＝4.8Hz)，2.41(brt，2H，J＝5.1Hz)，2.38(brt，2H，J＝5.1Hz)，2.29(s，3H).實施例100 以類似于實施例81的方法，從實施例92的化合物和二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.17(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.94(brs，2H)，4.11(t，2H，J＝6.2Hz)，2.90(t，2H，J＝6.2Hz)，2.65(q，4H，J＝7.1Hz)，1.08(t，6H，J＝7.1Hz).實施例101 以類似于實施例9-3的方法，從實施例9-2的化合物和參考實施例5的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.20(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H).實施例102 將實施例101的化合物(100mg)溶于甲醇(3.0ml)和THF(3.0ml)中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(3.0ml)。于55℃攪拌該混合物30分鐘。將反應溶液濃縮至約3ml，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液和乙醚，攪拌該混合物。過濾收集沉淀的結晶，得到目標化合物(100mg，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.8Hz)，7.44(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.37(brs，1H)，7.31(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，7.11(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.65(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.23(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.84(s，3H).實施例103和104 實施例103 實施例104以類似于實施例92的方法，從實施例101的化合物獲得目標化合物。1H NMR(實施例103的化合物CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.19(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4，6.0Hz)，3.86(s，3H)1H NMR(實施例104的化合物DMSO-d6，400MHz)δ7.68(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.27(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.63(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.18(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.06(brd，2H，J＝6.0Hz).實施例105 (105-1)在氮氣氛下，向7-溴代吡啶并[2，3-b]吡嗪(300mg)、硼酸甲酯(100mg)和碳酸銫(930mg)的混合物中加入二氧六環(huán)(7.0ml)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(80.0mg)和三苯膦(87.0mg)，于100℃攪拌該混合物2.5小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物3次。合并提取物，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1→0/1→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)純化，得到7-甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪(125mg，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.06(d，1H，J＝2.3Hz)，9.02(d，1H，J＝1.7Hz)，8.91(d，1H，J＝1.7Hz)，8.24(d，1H，J＝2.3Hz)，2.65(s，3H).(105-2)在氮氣氛下，向實施例105-1的化合物(107mg)的氯代苯(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(132mg)和2，2’-偶氮雙(異丁腈)(10.0mg)，于90℃，將該混合物攪拌2小時。減壓蒸發(fā)反應溶液中的溶劑至約其一半體積，經硅膠柱(乙酸乙酯)純化。將含有溴代化合物的部分變成其甲苯的溶液(約3ml)，同時不應將這些部分濃縮至干。
在氮氣氛下，將參考實施例1的化合物(100mg)的THF(2.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入叔丁醇鉀(60.6mg)。向其中再加入上面的溴代化合物的甲苯溶液，于50℃攪拌混合物3小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取，經硫酸鎂干燥提取物，過濾、減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱純化，得到目標化合物(3.6mg，0.77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.09(d，1H，J＝2.4Hz)，9.03(d，1H，J＝1.7Hz)，8.90(d，1H，J＝1.7Hz)，8.10(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.94(s，2H)，2.41(s，3H).實施例106 (106-1)以類似于參考實施例1-1的方法，從對-甲苯酰氯和1-(苯基磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯獲得(4-甲基苯基)[5-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，2H，J＝7.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56-7.68(m，3H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.48(d，1H，J＝3.5Hz)，6.01(d，1H，J＝3.5Hz)，2.53(s，3H)，2.43(s，3H).(106-2)以類似于參考實施例1-2的方法，從實施例106-1的化合物獲得(4-甲基苯基)(5-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.97(brs，1H)，7.80(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.7，3.4Hz)，6.04(d，1H，J＝3.0，3.4Hz)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H).(106-3)以類似于實施例1的方法，從實施例106-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，1H，J＝2.2Hz)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67-7.75(m，3H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，6.81(d，1H，J＝4.0Hz)，6.10(d，1H，J＝4.0Hz)，5.90(s，2H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H).實施例107 (107-1)以類似于實施例1的方法，從4-甲基-2-吡咯甲酸乙酯獲得4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.79(d，1H，J＝2.2Hz)，7.75(d，1H，J＝7.9Hz)，7.68(t，1H，J＝7.9Hz)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.74(d，1H，J＝1.3Hz)，5.69(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz)，2.09(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz).(107-2)在氮氣氛下，向冷卻至-78℃的實施例107-1的化合物(346mg)的甲苯(10ml)溶液中滴加0.93N的氫化二異丁基鋁的甲苯(1.3ml)溶液。于-78℃攪拌混合物2.5小時，向其中再加入0.93N的氫化二異丁基鋁的甲苯(1.3ml)溶液。用3.5小時，使該反應溶液逐漸溫熱至室溫。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，過濾除去沉淀的結晶。收集濾液中的有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2→0/1)純化，得到[4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇(211mg，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.09(d，1H，J＝7.9Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.75(d，1H，J＝2.2Hz)，7.70(t，1H，J＝7.9Hz)，7.54(t，1H，J＝7.9Hz)，6.51(d，1H，J＝1.3Hz)，6.04(d，1H，J＝1.3Hz)，5.33(s，2H)，4.53(d，2H，J＝5.8Hz)，2.08(s，3H)，1.38(t，1H，J＝5.8Hz)(107-3)以類似于實施例28-4的方法，從實施例107-2的化合物獲得4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.48(s，1H)，8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(t，1H，J＝7.9Hz)，7.53(t，1H，J＝7.9Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.80(d，1H，J＝1.3Hz)，5.70(s，2H)，2.11(s，3H).(107-4)以類似于實施例20-2的方法，從實施例107-3的化合物獲得(4-甲基苯基)[4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(d，1H，J＝7.9Hz)，7.68(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.56(d，1H，J＝2.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，6.46(d，1H，J＝1.3Hz)，5.78(d，1H，J＝1.3Hz)，5.76(d，1H，J＝4.5Hz)，5.30(d，1H，J＝16.3Hz)，5.21(d，1H，J＝16.3Hz)，2.23(s，3H)，2.23(1H)，2.05(s，3H).(107-5)以類似于實施例28-4的方法，從實施例107-4的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.95(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，7.67(t，1H，J＝7.9Hz)，7.67(d，2H，J＝7.9Hz)，7.51(t，1H，J＝7.9Hz)，7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，6.88(d，1H，J＝1.3Hz)，6.63(d，1H，J＝1.3Hz)，5.79(s，2H)，2.41(s，3H)，2.09(s，3H).實施例108 (108-1)以類似于實施例20-1的方法，從3-甲基-1H-吡咯-2-甲醛獲得3-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.71(s，1H)，8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.98(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.73(t，1H，J＝7.9Hz)，7.57(t，1H，J＝7.9Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.12(d，1H，J＝2.4Hz)，5.72(s，2H)，2.39(s，3H).(108-2)以類似于實施例20-2的方法，從實施例108-1的化合物獲得(4-甲基苯基)[3-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.44(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.37(d，1H，J＝2.2Hz)，7.11(d，2H，J＝8.0Hz)，6.89(d，2H，J＝8.0Hz)，6.56(d，1H，J＝2.7Hz)，6.11(s，1H)，6.06(d，1H，J＝2.7Hz)，5.22(d，1H，J＝16.3Hz)，5.10(d，1H，J＝16.3Hz)，2.17(s，3H)，2.04(s，3H).(108-3)以類似于實施例28-4的方法，從實施例108-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(d，1H，J＝2.2Hz)，8.16(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.98(brs，1H)，7.77(d，1H，J＝7.7Hz)，7.71(t，1H，J＝7.7Hz)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝2.5Hz)，6.09(d，1H，J＝2.5Hz)，5.64(s，2H)，2.38(s，3H)，1.82(s，3H).實施例109 (109-1)以類似于實施例6-1的方法，從4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯獲得4-甲基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，2H，J＝7.7Hz)，7.61(t，1H，J＝7.7Hz)，7.53(dd，2H，J＝7.7，7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，6.90(d，1H，J＝2.0Hz)，3.70(s，3H)，2.10(s，3H).(109-2)在氮氣氛下，向冷卻至-78℃的實施例109-1的化合物(1.58g)的甲苯(30ml)溶液中滴加0.93N的氫化二異丁基鋁的甲苯(12.5ml)溶液。于-78℃攪拌混合物1小時，向反應溶液中加入1N鹽酸水溶液。用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)純化，得到[4-甲基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲醇(1.24g，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(dd，2H，J＝1.4，7.7Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.52(t，2H，J＝7.7Hz)，7.00(d，1H，J＝1.7Hz)，6.11(d，1H，J＝1.7Hz)，4.56(s，2H)，2.02(s，3H).(109-3)以類似于實施例28-4的方法，從實施例109-2的化合物獲得4-甲基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.95(s，1H)，7.90(dd，2H，J＝1.4，7.7Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.53(t，2H，J＝7.7Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)，7.00(d，1H，J＝1.8Hz)，2.10(s，3H).(109-4)以類似于實施例20-2的方法，從實施例109-3的化合物和4-溴代苯甲醚獲得[4-甲基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基](4-甲氧基苯基)-甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(dd，2H，J＝1.3，7.8Hz)，7.60(dt，1H，J＝7.8，1.3Hz)，7.47(t，2H，J＝7.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，5.97(s，1H)，5.67(d，1H，J＝2.0Hz)，3.80(s，3H)，1.96(s，3H).(109-5)以類似于實施例28-4的方法，從實施例109-4的化合物獲得[4-甲基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基](4-甲氧基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(dd，2H，J＝1.6，7.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.9Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.4，1.6Hz)，7.57(t，2H，J＝7.4Hz)，7.47(d，1H，J＝1.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.9Hz)，6.51(d，1H，J＝1.8Hz)，3.87(s，3H)，2.10(s，3H).(109-6)以類似于參考實施例1-2的方法，從實施例109-5的化合物獲得(4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.38(brs，1H)，7.92(d，2H，J＝8.9Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.89-6.90(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝1.2，2.0Hz)，3.88(s，3H)，2.15(s，3H).(109-7)以類似于實施例18-3的方法，從實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.21(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，6.85(d，1H，J＝1.1Hz)，6.57(d，1H，J＝1.1Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.14(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).實施例109也可如下制備實施例109的化合物。(109-8)將5-氯代鄰氨基苯甲酸(15.0g)、硫酸二甲酯(11.6g)和碳酸鉀(12.7g)在丙酮(150g)中回流30分鐘。將該混合物濃縮至約90g，向其中加入水(90g)。用甲苯(75g)提取該混合物，濃縮有機層，得到5-氯代鄰氨基苯甲酸甲酯(15.6g，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5和2.6Hz)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，5.73(brs，2H)，3.88(s，3H).(109-9)向濃硫酸(221g)中加入亞硝酸鈉(12.3g)，使該混合物溶解，在此期間反應溫度升至約60℃。使該溶液冷卻至10℃，于15-25℃的溫度下，向其中滴加5-氯代-2-氨基苯甲酸甲酯(30.0g)的乙酸(360g)溶液。將該混合物溫熱至45℃，攪拌該混合物40分鐘。以使反應溫度升高至不超過10℃的方式，將該混合物(懸浮液)滴加到KI(40.2g)的水溶液(300ml)溶液中。于35℃再攪拌混合物1.5小時，向其中加入水(300ml)。用甲苯(450g)提取該混合物2次，合并有機層，用水(450ml)洗滌2次，然后順次用碳酸氫鈉水溶液(450g)、10％硫代硫酸鈉水溶液(450g)和水(225ml)洗滌。然后，濃縮該混合物，得到5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(44.1g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.80(d，1H，J＝2.6Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.5和2.6Hz)，3.94(s，3H).(109-10)在氮氣氛下，向參考實施例5-2的化合物(5g)的THF(15ml)溶液中加入叔丁醇鉀(3.07g)溶液。將烯丙基溴(4.51g)的THF(9.0ml)溶液加入其中，于45℃攪拌混合物2小時。將水加入該混合物，用甲苯提取該混合物2次。濃縮有機層，得到[1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基][4-甲氧基苯基]甲酮(6.00g，98％)。于10℃，向DMF(7.31g)中滴加POCl3(11.5g)，攪拌該混合物15分鐘。向該混合物中加入THF(5.41g)，然后向其中滴加[1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基][4-甲氧基苯基]甲酮的甲苯(10ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物5小時，向其中加入乙酸鈉(11.2g)的水(22g)溶液，攪拌該混合物3小時。過濾收集沉淀的結晶，干燥得到(4-甲?；?1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(3.31g)。收集濾液中的有機層并濃縮，過濾收集沉淀的結晶并干燥(1.48g，共4.79g，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.81(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，7.15(d，1H，J＝1.8Hz)，6.97(d，2H，J＝8.6Hz)，6.06(ddt，1H，J＝10.0，15.0和5.8Hz)，5.26(dq，1H，J＝10.0和1.1Hz)，5.16(dq，1H，J＝15.0和1.1Hz)，5.05(dt，1H，J＝5.8和1.1Hz)，3.89(s，3H).(109-11)將上面的化合物(300mg)和TFA(4.50g)溶于二氯甲烷中，向其中加入Et3SiH(1.30g)。于室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應溶液傾入1N氫氧化鈉水溶液中，用甲苯提取。減壓蒸發(fā)溶劑，得到(4-甲基-1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(280mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(brs，1H)，6.54(brd，1H，J＝1.8Hz)，6.05(ddt，1H，J＝10.0，15.0和5.8Hz)，5.14(dq，1H，J＝10.0和1.1Hz)，5.07(dq，1H，J＝15.0和1.1Hz)，4.97(dt，1H，J＝5.8和1.1Hz)，3.87(s，3H)，2.08(brs，3H).(109-12)將5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(300mg)、(4-甲基-1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(258mg)、碳酸氫鈉(170mg)和Et3BnNCl(230mg)溶于DMF(3.0g)中，向其中吹入氮氣以用于氮-取代。向該混合物中加入Pd(OAc)2(11.0mg)，將該混合物溫熱至50℃，攪拌8小時。將水加入該反應溶液，用甲苯提取該混合物。合并有機層，殘留物經硅膠柱層析純化，得到實施例109的化合物。實施例110 以類似于實施例19的方法，從實施例109-7的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.28(dt，1H，J＝15.5，1.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.86(d，1H，J＝1.1Hz)，6.58(d，1H，J＝1.1Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.5，6.0Hz)，5.15(dd，2H，J＝1.3，6.0Hz)，3.85(s，3H)，2.09(s，3H).實施例111 以類似于實施例92的方法，從實施例109-7的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝1.6Hz)，6.57(d，1H，J＝1.6Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).實施例112 (112-1)在氮氣氛下，向參考實施例1-2的化合物(2.00g)在1，2-二氯乙烷(14ml)-硝基甲烷(14ml)中的溶液中加入氯化鋁(3.17g)，將該混合物冷卻至約-20℃。向該混合物中加入二氯甲基甲基醚(1.05ml)的1，2-二氯乙烷(3.0ml)，于約-20℃攪拌混合物2小時，然后靜置過夜。將反應溶液傾入水中，用氯仿提取3次。用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)純化，得到[5-(4-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-3-基]甲醛(1.65g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.22(brs，1H)，9.90(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.4，3.4Hz)，7.31-7.34(m，3H)，2.46(s，3H).(112-2)以類似于實施例9-3的方法，從實施例111-2的化合物和實施例9-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.81(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(d，1H，J＝1.7Hz)，7.48(m，2H)，7.34(dt，1H，J＝15.7，1.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21(d，1H，J＝1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝15.7，6.1Hz)，5.26(dd，2H，J＝1.3，6.1Hz)，2.42(s，3H).實施例113 以類似于實施例19的方法，從實施例90的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.57(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.50(dt，1H，J＝1.1，7.7Hz)，7.36(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.34(dt，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.94(brd，2H，J＝8.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.37(dt，1H，J＝15.7，6.2Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.24(dd，2H，J＝6.2，1.4Hz)，3.86(s，3H).實施例114 將實施例113的化合物(560mg)溶于THF(2.0ml)中，用1N氫氧化鈉水溶液(1.50ml)處理該混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物懸浮于乙醚中，過濾收集該固體，干燥得到目標化合物(510mg，89％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.31-7.37(m，2H)，7.31(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.02-7.08(m，2H)，6.65(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.19(dt，1H，J＝15.7，6.2Hz)，5.08(dd，2H，J＝6.2，1.4Hz)，3.84(s，3H).實施例115 在氮氣氛下，向實施例9的化合物(44.6mg)的DMF(0.7ml)溶液中加入羰基二咪唑(26.0mg)，于室溫下攪拌該混合物2小時。向該混合物中順序加入甲磺酰胺(15.5mg)和DBU(30μl)，于90℃攪拌混合物2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，向其中加入5％硫酸氫鉀水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物。用5％硫酸氫鉀水溶液洗滌有機相，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)純化，得到目標化合物(30.5mg，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(brs，1H)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(d，1H，J＝2.1Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.70(d，1H，J＝15.6Hz)，6.40(dt，1H，J＝15.6，5.4Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.16(d，2H，J＝5.4Hz)，3.33(s，3H)，2.41(s，3H).實施例116 在氮氣氛下，向實施例9的化合物(25.3mg)、二甲胺鹽酸鹽(13.5mg)、1-羥基苯并三唑(11.9mg)順序加入DMF(0.5ml)、WSCI鹽酸鹽(17.5mg)、三乙胺(40μl)，于室溫下，將該混合物攪拌11小時。將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯-甲苯提取混合物，用水和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到目標化合物(16.1mg，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.43(dt，1H，J＝15.8，5.7Hz)，6.29(d，1H，J＝15.8Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.17(brs，2H)，3.02(s，3H)，2.66(s，3H)，2.43(s，3H).實施例117 以類似于實施例116的方法，從實施例9的化合物(25.0mg)和甲胺鹽酸鹽獲得目標化合物(24.6mg，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.72(d，1H，J＝15.7Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.7，5.7Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.04(brs，1H)，5.14(d，2H，J＝5.7Hz)，2.94(d，3H，J＝4.8Hz)，2.43(s，3H).實施例118 以類似于實施例116的方法，從實施例9的化合物(24.3mg)和氯化銨獲得目標化合物(15.4mg，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.76(d，1H，J＝15.8Hz)，6.32(dt，1H，J＝15.8，5.6Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.09(br，1H)，5.78(br，1H)，5.16(d，2H，J＝5.6Hz)，2.43(s，3H).
實施例119-226的化合物的結構示于下列表中。在表中，具有在起始化合物和參考實施例的欄中的編號的化合物通過采用類似于所述參考實施例的方法，使用所述起始化合物制備。按照下表，示出了對于在這些欄中未有編號的化合物的制備方法和實施例119-226的化合物的光譜數據。 實施例RaRbRcRd起始化合物 參考(Ex) 實施例119 CO2CH3CH3H 2-嗎啉代乙氧基120 CO2Na CH3H 2-嗎啉代乙氧基119-2 16121CONHCH3CH3H2-嗎啉代乙氧基鹽酸鹽119-2 116122 CO2CH3H H嗎啉代甲基123 CO2H H H 嗎啉代甲基鹽酸鹽 122 16124CONHCH3H H 嗎啉代甲基 123 116125 CO2H H H 2-嗎啉代乙基126 CO2H CH3H 嗎啉代甲基127 CO2H H H 嗎啉代128 CN H HCH31295-四唑基 H HCH3130CONHCH3H HOCH3102 116131 CONHSO2CH3H HOCH3102 115132 CONHSO2CH3H HOH 131 119-1133 CONHCH3H HOH 130 119-1134 1-鈉代-5-四唑基 HHOCH3128，135 5-四唑基CH3HOCH3109136 CONNaSO2CH3CH3HOCH3129137 OCH3CH3H OCH3138 CO2CH3CH3HCH3139 CO2Na CH3HCH3140 CONaSO2CH3CH3HCH3139-1 115 實施例 RaRbRcRd起始化合物 參考(Ex) 實施例137-5141 OCH3CH3H CH3138-118-3142 NHSO2CH3CH3H OCH3143 OCH3CH3H OH144 OCH3CH3H 2-嗎啉代乙氧基143 119-2145 CONHSO2CH3CH3H OH 136 119-1146 CO2H CHO H OCH3147 CONHSO2EtCH3H OCH3148 CONHSO2PhCH3H OCH3149CO2CH3HH H 9-2 18-3150 CO2H HH H 149 16151CO2CH3HCl CH3152 CO2H HCl CH3151 16153CO2CH3HH OCH2CH2OH154 CO2H HH OCH2CH2OH 153 16155 CONHCH3HH OCH2CH2OH156 CONHSO2CH3HH OCH2CH2OH157 CO2CH3CH3H OCH2CH2OH158CO2H CH3H OCH2CH2OH 157 16159 CO2CH3HH OCH2CH2Cl160 CO2CH3HHOCH2CH2N(CH2CH2OEt)2159-1 81161CO2HHHOCH2CH2N(CH2CH2OEt)2160 16162CO2H CH3H O(CH2)8N3 實施例 RaRbRcRd起始化合物 參考(Ex)實施例163 CO2CH3H H CH(OCH2)2CH2164 CO2H H H CH2OH165 CO2CH3H HCH2N(CH2CH2)2CHOH166 CO2CH3H H吡唑基甲基167 CO2H H H吡唑基甲基 166 16168 CO2H H H 2-噻唑基169 CO2CH3H H CH2OCH3170 CO2H H H CH2OCH3169 16171 CO2CH3H H 吡唑基172 CO2H H H 吡唑基171 16173 CO2CH3H H三唑基甲基220 CO2CH3H HCl221 CO2H H HCl 220 16222 CO2CH3H HCF3223 CO2H H HCF3222 16 實施例 ReRfRgRh起始化合物參考(Ex) 實施例174H CO2CH3CH3OCH3109-6，18-2 18-3175H CO2Na CH3OCH3174 16176 CO2Et H H CH3177 CO2Et H H OCH3176-1，參考實施例5 18-3 實施例 Ri環(huán) Rj起始化合物 參考(Ex)實施例178CO2H CH3179CO2CH3OCH3180CO2CH3 CH3181CO2CH3 CH3182CO2H CH3183CO2CH3 CH3184CO2H CH3183 16185CO2H CH3 實施例 Rk鏈環(huán) Rl起始化合物 參考(Ex) 實施例186 CO2H CH3187 CO2CH3 CH3188 CO2CH3 CH3189 CO2CH3 CH3 實施例 RmAra起始化合物 參考(Ex)實施例190 CO2CH35-甲基噻吩基191 CO2H 5-甲基噻吩基190 16192 CO2CH31-甲基-5-吲哚基193 CO2H 1-甲基-5-吲哚基 192 16194 CO2H 2-甲基-5-噻唑基195 CO2H 6-苯并噻唑基196 CO2CH36-甲基-2-吡啶基197 CO2H 6-甲基-2-吡啶基 196 16198 CO2CH33，4-二甲氧基苯基199 CO2Na3，4-二甲氧基苯基 198 16200 CO2CH31，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基201 CO2Na 1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基200 16 實施例 Arb起始化合物 參考(Ex) 實施例217 218 219 218 16 實施例 RqL Rr起始化合物參考(Ex) 實施例224 CO2H -CONH- OCH3225 CO2CH3-CONCH3- CH3226 CO2H -CONCH3- CH322516實施例119(119-1)在氮氣氛下，將三氯化鋁(180mg)和EtSH(300μl)的二氯甲烷(1.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入實施例109的化合物(150mg)，將該混合物攪拌2.5小時。將反應溶液傾入鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯提取混合物2次，用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)純化，得到5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-羥基苯甲?；?-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酸甲酯(94.8mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝1.6Hz)，6.57(d，1H，J＝1.6Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).(119-2)以類似于實施例81的方法，從實施例119-1的化合物和N-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，1H，J＝1.1Hz)，6.56(d，1H，J＝1.1Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.14(d，2H，J＝6.1Hz)，4.20-4.23(m，2H)，3.87(s，3H)，3.76-3.79(m，4H)，2.87(m，2H)，2.64(m，4H)，2.09(s，3H).實施例1201H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝16.1Hz)，7.40(d，1H，J＝8.3Hz)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.08(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.47(s，1H)，6.21(dt，1H，J＝16.1，6.4Hz)，5.01(d，2H，J＝6.4Hz)，4.16-4.19(m，2H)，3.57-3.59(m，4H)，2.71-2.73(m，2H)，2.48-2.51(m，4H)，2.03(s，3H).實施例1211H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(brs，1H)，8.31(br，1H)，7.77(d，2H，J＝8.6Hz)，7.63(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.6Hz)，7.09(s，1H)，6.46-6.52(m，3H)，5.09(d，2H，J＝3.7Hz)，4.50(m，2H)，3.96-3.99(m，2H)，3.77-3.83(m，2H)，3.50-3.63(m，4H)，3.20-3.23(m，2H)，2.70(d，3H，J＝4.6Hz)，2.04(s，3H).實施例122(122-1)在氮氣氛下，將2，2，6，6-四甲基哌啶(1.87g)的THF(30ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加1.5N正丁基鋰的正己烷(8.85ml)溶液，于-78℃攪拌該混合物5分鐘，于-30℃攪拌5分鐘。然后將該混合物冷卻至-78℃，向其中滴加1-(苯基磺?；?吡咯(2.50g)的THF(20ml)溶液。于-78℃再攪拌該混合物45分鐘，向其中滴加甲基對苯二醛(telephthalaldehyde)(2.38g)的THF(20ml)溶液，于-78℃再攪拌該混合物1.5小時。向該混合物中滴加氯化銨水溶液，使該混合物溫熱至室溫。用乙酸乙酯提取該混合物，用2.5N鹽酸水溶液和碳酸氫鈉洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1)純化，得到4-{羥基[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(3.67g，82％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.63(m，1H)，7.49(m，2H)，7.34(dd，1H，J＝3.3，1.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，6.21(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.11(d，1H，J＝4.6Hz)，5.77(m，1H)，3.92(s，3H)，3.33(d，1H，J＝4.6Hz).(122-2)在氮氣氛下，將實施例122-1的化合物(3.64g)的甲苯(100ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加1.01N的氫化二異丁基鋁的甲苯(29.2ml)溶液，于-78℃攪拌混合物2小時。向該混合物中滴加氯化銨水溶液，使該混合物溫熱至室溫。用乙酸乙酯提取該混合物5次，經硫酸鎂干燥提取物。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到4-{羥基[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲基}苯甲酸(2.82g，84％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(m，1H)，7.49(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝3.3，1.8Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.20(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.07(d，1H，J＝4.7Hz)，5.82(m，1H)，4.68(d，2H，J＝5.7Hz)，3.21(d，1H，J＝4.7Hz)，1.73(t，1H，J＝5.7Hz).(122-3)以類似于實施例28-4的方法處理實施例122-2的化合物，得到目標化合物4-{羥基[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲基}苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.11(s，1H，)，8.13(m，2H)，7.96(d，2H，J＝8.5Hz)，7.92(d，2H，J＝8.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝3.1，1.7Hz)，7.67(m，1H)，7.60(m，2H)，6.75(dd，1H，J＝3.7，1.7Hz)，6.39(dd，1H，J＝3.7，3.1Hz).(122-4)在氮氣氛下，向實施例122-3的化合物(726mg)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中順序加入嗎啉(933.9mg)和NaBH(OAc)3(908mg)，于室溫下，將該混合物攪拌7小時。此外，將NaBH(OAc)3(908mg)加入到反應混合物中，于室溫下攪拌2小時。向該混合物中加入碳酸氫鈉，用乙酸乙酯提取混合物2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基][1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲醇，使其溶于甲醇(50ml)中，向其中加入5N氫氧化鈉水溶液(20ml)。于65℃，將該混合物攪拌4小時。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取混合物2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝100/1)純化，得到[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲醇(559mg，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(brs，1H)，7.87(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，7.14(m，1H)，6.90(m，1H)，6.35(m，1H)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz)，3.58(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.7Hz).(122-5)以類似于實施例18-3的方法，從實施例122-4的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.3Hz)，3.87(s，3H)，3.73(t，4H，J＝4.6Hz)，3.56(s，2H)，2.47(t，4H，J＝4.6Hz).實施例1231H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71(m，3H)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(m，1H)，7.00(d，1H，J＝15.8Hz)，6.70(m，1H)，6.48(dt，1H，J＝15.8，5.5Hz)，6.23(dd，1H，J＝3.9，2.6Hz)，5.20(d，2H，J＝5.5Hz)，3.58(t，4H，J＝4.3Hz)，3.54(s，2H)，2.37(t，4H，J＝4.3Hz).實施例1241H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(m，3H)，7.31(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.80(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.73(d，1H，J＝15.8Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，5.8Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，6.01(brs，1H)，5.15(dd，2H，J＝5.8，1.4Hz)，3.73(t，4H，J＝4.6Hz)，3.56(s，2H)，2.95(m，3H)，2.47(t，4H，J＝4.6Hz).實施例125(125-1)在氮氣氛下，將甲氧基甲基-三苯鏻氧化物(10.8g)的乙醚(60ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加1.7N叔丁基鋰的戊烷(18.6ml)溶液。加入后，于室溫下攪拌該混合物30分鐘，并冷卻至0℃，向該混合物中加入甲基對苯二醛(5.20g)的乙醚(80ml)溶液，于0℃攪拌該混合物30分鐘，于室溫下攪拌80分鐘。向該混合物中滴加氯化銨水溶液，用乙醚提取該混合物2次。用硫酸氫鈉水溶液洗滌有機層2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯甲酸甲酯(3.71g)。使該產物溶于THF(60ml)-甲醇(20ml)-水(20ml)的混合液中，向其中加入氫氧化鋰水合物(2.04g)。于室溫下攪拌該混合物24小時，減壓蒸發(fā)溶劑。將水加入到生成物中，用乙酸乙酯洗滌含水混合物中，冷卻至0℃。用5％硫酸氫鉀水溶液將該混合物的pH值調節(jié)至pH＝3，用乙酸乙酯提取該混合物2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(氯仿/甲醇＝50/1.5Hz)純化，得到4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯甲酸(1.37g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.73(brs，2H)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝13.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.45(d，1H，J＝7.0Hz)，5.90(d，1H，J＝13.0Hz)，5.31(d，1H，J＝7.0Hz)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H).(125-2)在氮氣氛下，向實施例125-1的化合物(1.37g)的甲苯(150ml)溶液中加入2，2’-二吡啶基二硫化物(2.82g)和三苯膦(3.36g)，于室溫下攪拌該混合物16小時。然后，將該混合物冷卻至-78℃，向其中加入0.93N溴化吡咯鎂(它由吡咯(1.37g)和0.93N溴化甲基鎂在乙醚(23.4ml)中制備)的甲苯溶液。于-78℃攪拌該混合物3小時，向其中加入氯化銨水溶液，將該混合物溫熱至室溫。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到{4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基}(1H-吡咯-2-基)甲酮(1.49g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.76(brs，2H)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝13.0Hz)，7.13(m，2H)，6.91(m，2H)，6.34(m，2H)，6.26(d，1H，J＝7.0Hz)，5.86(d，1H，J＝13.0Hz)，5.29(d，1H，J＝7.0Hz)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H).(125-3)向實施例125-2的化合物(1.02g)的1，4-二氧六環(huán)(60ml)溶液中加入水(15ml)和對-甲苯磺酸一水合物(220mg)，于101℃將該混合物攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取混合物2次。經硫酸鎂干燥提取物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品{4-[2-氧代乙基]苯基}(1H-吡咯-2-基)甲酮。在氮氣氛下，向該化合物的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中順序加入嗎啉(1.61g)和NaBH(OAc)3(1.57g)，于室溫下，將該混合物攪拌50小時。向該混合物中加入NaBH(OAc)3(785mg)，于室溫下攪拌該混合物4小時。向該混合物中加入碳酸氫鈉，用乙酸乙酯提取2次。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯)純化，得到[4-(2-嗎啉-4-基乙基)-苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮(328mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.59(brs，1H)，7.85(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(m，1H)，6.89(m，1H)，6.34(m，1H)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz)，2.89(m，2H)，2.64(m，2H)，2.54(t，4H，J＝4.6Hz).(125-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例125-3的化合物獲得5-氯代-2-((1E)-3-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲?；鵠-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.5，1.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.87(s，3H)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz)，2.88(m，2H)，2.63(m，2H)，2.54(t，4H，J＝4.6Hz).(125-5)向實施例125-4的化合物(117.8g)的THF(5ml)-甲醇(5ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)，于室溫下攪拌該混合物20小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯洗滌殘留物，向其中加入5％硫酸氫鉀水溶液直至該混合物的pH值變?yōu)閜H＝5-6。過濾收集沉淀的固體，得到目標化合物(45.2mg，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71(d，1H，J＝2.3Hz)，7.67(m，3H)，7.53(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.35(m，3H)，7.00(d，1H，J＝16.0Hz)，6.69(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.48(dt，1H，J＝16.0，5.5Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.20(d，2H，J＝5.5Hz)，3.58(t，4H，J＝4.5Hz)，2.82(t，2H，J＝8.2Hz)，2.57(t，2H，J＝8.2Hz)，2.45(t，4H，J＝4.5Hz).實施例126(126-1)使4-碘代苯基甲氧基-叔丁基二甲基硅烷(1.48g)溶于THF(50ml)中，在干冰-丙酮浴中冷卻該混合物，向其中滴加叔丁基鋰(2.68ml，1.7M己烷溶液)。攪拌該混合物40分鐘，向其中加入實施例109-3的化合物(709mg)的THF(15ml)溶液。于相同溫度下攪拌該混合物3小時，然后用90分鐘溫熱至室溫。向該混合物中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。濃縮有機層，經硅膠柱層析純化，得到(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)(1-苯基磺?；?4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲醇(452mg，34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(m，2H)，7.60(m，1H)，7.48(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(m，1H)，6.01(d，1H，J＝4.6Hz)，5.64(d，1H，J＝1.8Hz)，4.73(s，2H)，3.22(d，1H，J＝4.7Hz)，1.95(d，3H，J＝1.0Hz)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H).(126-2)用乙酸在THF-水中處理實施例126-1的化合物得到(4-羥基甲基苯基)(1-苯基磺?；?4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(m，2H)，7.61(m，1H)，7.49(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(m，1H)，6.02(s，1H)，5.87(d，1H，J＝1.7Hz)，4.68(s，2H)，1.98(d，3H，J＝0.9Hz).(126-3)以類似于實施例28-4的方法，從實施例126-2的化合物獲得(4-氧代甲基苯基)(1-苯基磺?；?4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.10(s，1H)，8.11(m，2H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(m，1H)，7.58(m，3H)，6.58(d，1H，J＝1.9Hz)，2.12(s，3H).(126-4)以類似于實施例122-4的方法，從實施例126-3的化合物獲得[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基](1-苯基磺?；?4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(m，2H)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.64(m，1H)，7.57(m，2H)，7.53(m，1H)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，6.56(d，1H，J＝1.7Hz)，3.72(t，4H，J＝4.6Hz)，3.55(s，2H)，2.45(t，4H，J＝4.6Hz)，2.10(d，3H，J＝0.6Hz).(126-5)以類似于參考實施例1-2的方法，從實施例126-4的化合物獲得[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基](4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.34(brs，1H)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44(d，2H，J＝8.3Hz)，6.92(m，1H)，6.71(m，1H)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz)，3.57(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.7Hz)，2.14(s，3H).(126-6)以類似于實施例18-3的方法，從實施例9-2的化合物和實施例126-5的化合物獲得5-氯代-2-((1E)-3-{4-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.21(d，1H，J＝15.7Hz)，6.88(m，1H)，6.58(m，1H)，6.34(dt，1H，J＝15.7，6.1Hz)，5.16(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(s，3H)，3.73(t，4H，J＝4.6Hz)，3.56(s，2H)，2.47(t，4H，J＝4.6Hz)，2.09(s，3H).(126-7)以類似于實施例16的方法，從實施例126-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43(m，5H)，7.12(m，2H)，6.48(s，1H)，6.23(dt，1H，J＝15.7，6.3Hz)，5.04(d，2H，J＝6.3Hz)，3.58(t，4H，J＝4.3Hz)，3.53(s，2H)，2.38(t，4H，J＝4.3Hz)，2.02(s，3H).實施例127(127-1)在氮氣氛下，向4-氟代芐腈(24.9g)的乙腈(500ml)溶液中加入嗎啉(53.8g)，于82℃攪拌該混合物50小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)純化，得到4-嗎啉-4-基芐腈(25.3g，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(d，2H，J＝9.1Hz)，6.87(d，2H，J＝9.1Hz)，3.85(t，4H，J＝4.9Hz)，3.28(t，4H，J＝4.9Hz).(127-2)向實施例127-1的化合物(5.00g)的乙二醇(40ml)溶液中加入水(0.5ml)和氫氧化鈉(4.26g)，于120℃攪拌該混合物30分鐘。使該混合物冷卻至室溫，向其中加入水。用乙酸乙酯洗滌該混合物，用6N鹽酸水溶液將其pH值調節(jié)至pH＝6。過濾收集沉淀的固體，得到4-嗎啉-4-基苯甲酸(1.69g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.32(brs，1H)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，3.73(t，4H，J＝4.8Hz)，3.24(t，4H，J＝4.8Hz).(127-3)以類似于實施例125-2的方法，從實施例127-2的化合物獲得(4-嗎啉-4-基苯基)(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.58(brs，1H)，7.93(d，2H，J＝8.9Hz)，7.10(m，1H)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.90(m，1H)，6.34(m，1H)，3.88(t，4H，J＝4.9Hz)，3.32(t，4H，J＝4.9Hz).(127-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例127-3的化合物獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-嗎啉-4-基苯甲?；?-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.84(d，2H，J＝8.9Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.22(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.19(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(t，4H，J＝5.0Hz)，3.87(s，3H)，3.30(t，4H，J＝5.0Hz).(127-5)以類似于實施例16的方法，從實施例127-4的化合物獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.9Hz)，7.44(d，1H，J＝16.1Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，1H，J＝2.3Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，6.64(dd，1H，J＝3.9，1.7Hz)，6.23(dt，1H，J＝16.1，6.4Hz)，6.18(dd，1H，J＝3.9，2.6Hz)，5.06(d，2H，J＝6.4Hz)，3.74(t，4H，J＝5.1Hz)，3.27(t，4H，J＝5.1Hz).實施例128(128-1)以類似于實施例116的方法，從實施例9的化合物和NH4Cl獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.76(d，1H，J＝15.8Hz)，6.32(dt，1H，J＝15.8，5.6Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.09(br，1H)，5.78(br，1H)，5.16(d，2H，J＝5.6Hz)，2.43(s，3H).(128-2)在氮氣氛、冰冷卻下，向2-羥基吡啶(2.66g)和三乙胺(4.05ml)的THF(80ml)溶液中滴加SOCl2(1.05ml)，攪拌該混合物1小時。過濾該混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到二-2-吡啶基亞硫酸酯(3.02g，91％)。(128-3)在氮氣氛下，向實施例128-1的化合物(40.0mg)的甲苯(1.5ml)溶液中加入實施例128-2的化合物(53.0mg)，將該混合物回流1小時。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到目標化合物(28.6mg，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.56(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.68-6.69(m，2H)，6.25(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.25(d，2H，J＝3.8Hz)，2.43(s，3H).實施例129在氮氣氛下，向實施例128的化合物(25.7mg)的DMF(0.3ml)溶液中加入NaN3(5.8mg)和氯化銨(4.6mg)，于100℃將該混合物攪拌6小時。此外，向其中加入NaN3(10.6mg)和氯化銨(9.1mg)，于110℃將該混合物攪拌9小時。將該混合物冷卻至室溫，向其中加入1N鹽酸水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物。用1N鹽酸水溶液洗滌提取物2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→乙酸/乙酸乙酯＝1/100)純化，得到目標化合物(1.6mg，5.6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.94(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.84(d，1H，J＝15.5Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，6.15(dt，1H，J＝15.5，5.9Hz)，5.12(d，2H，J＝5.9Hz)，2.42(s，3H).實施例1301H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.69(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.01(brq，1H，J＝4.9Hz)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，3.88(s，3H)，2.94(d，3H，J＝4.9Hz).實施例1311H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝2.2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.0(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.73(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，3.86(s，3H)，3.30(brs，3H).實施例1321H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.24(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.04(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.39(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.17(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，3.13(brs，3H).實施例1331H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.69(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.01(brs，1H)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，2.94(d，3H，J＝4.9Hz).實施例134用一種酸處理實施例102的化合物，以與實施例128和129類似的方法進一步處理得到四唑化合物。向這種四唑化合物(91mg)中加入甲醇(1.0ml)、THF(1.0ml)和1N氫氧化鈉水溶液(210μl)，使該混合物于室溫下靜置10分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入甲苯。重復該步驟5次，使沉淀的固體懸浮于乙醚中，過濾收集，得到目標化合物(98.5mg，35％)。1H NMR(DMS0-d6，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝15.8Hz)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(dd，1H，J＝1.6，3.9Hz)，6.37(dt，1H，J＝15.8，6.2Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.6，3.9Hz)，5.14(d，2H，J＝6.2Hz)，3.84(s，3H)實施例1351H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，1H，J＝2.2Hz)，7.99(d，2H，J＝8.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.91(d，1H，J＝1.1Hz)，6.79(d，1H，J＝15.5Hz)，6.72(d，1H，J＝1.1Hz)，6.14(dt，1H，J＝15.5，5.8Hz)，5.04(d，2H，J＝5.8Hz)，3.87(s，3H)，2.12(s，3H).實施例136以類似于實施例115的方法，從實施例110的化合物獲得甲烷磺?；０坊衔?。向這種甲烷磺?；０坊衔?74.5mg)中加入甲醇(1.0ml)、THF(1.0ml)和1N氫氧化鈉水溶液(150μl)，使該混合物于室溫下靜置10分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入甲苯。重復該步驟3次，使沉淀的固體懸浮于乙醚中，過濾收集，得到目標化合物(66.0mg，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47-7.49(m，2H)，7.25(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.11(d，1H，J＝15.9Hz)，7.10(d，1H，J＝1.3Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.46(d，1H，J＝1.3Hz)，6.29(dt，1H，J＝15.9，5.8Hz)，5.05(d，2H，J＝5.8Hz)，3.83(s，3H)，2.82(s，3H)，2.02(s，3H).實施例137(137-1)以類似于實施例109-8的方法，從4-氯代水楊酸獲得4-氯代-2-甲氧基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96-6.98(m，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H).(137-2)在氮氣氛下，將實施例137-1的化合物(4.50g)的THF(75ml)溶液冷卻至0℃，向其中分次加入氫化鋁鋰(984mg)。于室溫下攪拌該混合物2小時，冷卻至0℃。將水(1.0ml)、2N氫氧化鈉水溶液(2.0ml)和水(1.0ml)順序加入到該混合物中，于室溫下攪拌該混合物1小時。過濾收集該固體，用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到(4-氯代-2-甲氧基苯基)甲醇(3.88g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(dd，1H，J＝1.9，8.0Hz)，6.87(d，1H，J＝1.9Hz)，4.64(s，2H)，3.86(s，3H).(137-3)以類似于實施例28-4的方法，從實施例137-2的化合物獲得4-氯代-2-甲氧基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.39(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，6.99(d，1H，J＝1.7Hz)，3.94(s，3H).(137-4)在氮氣氛下，將60％氫化鈉(570mg)在THF(35ml)中的懸浮液冷卻至0℃，向其中滴加2-膦酰基丙酸三乙酯(2.80ml)。攪拌該混合物10分鐘，向其中加入實施例137-3的化合物(2.00g)，于60℃將混合物攪拌1小時。向其中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物，用水和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到3-(4-氯代-2-甲氧基苯基)丙烯基乙酯(2.56g，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，1H，J＝16.2Hz)，7.42(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝1.9Hz)，6.50(d，1H，J＝16.2Hz)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz).(137-5)在氮氣氛下，向冷卻至-78℃的實施例137-4的化合物(1.78g)的甲苯(30ml)溶液中滴加1.0N的氫化二異丁基鋁的甲苯(16.5ml)溶液。于-78℃攪拌混合物30分鐘，向該其中加入1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用1N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)純化，得到3-(4-氯代-2-甲氧基苯基)丙烯醇(1.36g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝2.0，8.2Hz)，6.85(d，1H，J＝2.0Hz)，6.85(d，1H，J＝16.0Hz)，6.36(dt，1H，J＝16.0，5.8Hz)，4.32(d，2H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H).(137-6)在氮氣氛下，以類似于實施例18-3的方法，從實施例137-5的化合物和實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.32(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，6.87(dd，1H，J＝1.9，8.2Hz)，6.83(d，1H，J＝1.3Hz)，6.82(d，1H，J＝1.9Hz)，6.76(d，1H，J＝16.0Hz)，6.42(dt，1H，J＝16.0，6.4Hz)，6.21(d，1H，J＝1.3Hz)，5.11(d，2H，J＝6.4Hz)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H).實施例138(138-1)在氮氣氛下，將實施例109-3的化合物(3.68g)的THF(45ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加0.759N 4-溴化甲基苯基鎂的THF(20ml)溶液(使用時制備)，于相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。向反應溶液中加入水和1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯提取混合物3次。用1N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到粗品醇化合物。在氮氣氛下，向粗品醇化合物的氯仿(100ml)溶液中加入二氧化錳(30g)，于50℃下攪拌該混合物3小時，于室溫下攪拌過夜并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1)純化，得到粗品酮化合物。在氮氣氛下，向所述粗品酮化合物的二氧六環(huán)(10ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(20ml)，于80℃下攪拌該混合物3小時。用1N鹽酸水溶液酸化該混合物，用乙酸乙酯提取該混合物2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到(4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(993mg，34％，三步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.38(br，1H)，7.80(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，6.91(m，1H)，6.70-6.71(m，1H)，2.43(s，3H)，2.14(s，3H).(138-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例9-2的化合物和實施例138-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.57(d，1H，J＝1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.15(d，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)，2.08(s，3H).實施例139(139-1)以類似于實施例16的方法，從實施例138的化合物獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲?；?-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酸。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.27(d，1H，J＝15.9Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.58(d，1H，J＝1.3Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.9，6.0Hz)，5.17(d，2H，J＝6.0Hz)，2.40(s，3H)，2.09(s，3H).(139-2)向實施例139-1的化合物(336mg)中加入甲醇(3.0ml)、THF(3.0ml)和1N氫氧化鈉水溶液(850μl)，使該混合物于室溫下靜置10分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入乙醚。過濾收集沉淀的固體，得到目標化合物(330mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝16.0Hz)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝2.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.11(d，1H，J＝1.3Hz)，6.47(d，1H，J＝1.3Hz)，6.22(dt，1H，J＝16.0，5.8Hz)，5.03(d，2H，J＝5.8Hz)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H).實施例1401H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(d，1H，J＝2.5Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.13(d，1H，J＝1.4Hz)，7.10(d，1H，J＝15.9Hz)，6.46(d，1H，J＝1.4Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.9，5.8Hz)，5.07(d，2H，J＝5.8Hz)，2.83(s，3H)，2.38(s，3H)，2.01(s，3H).實施例1411H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，6.82-6.88(m，3H)，6.77(d，1H，J＝16.0Hz)，6.55(s，1H)，6.42(dt，1H，J＝16.0，6.3Hz)，5.13(d，2H，J＝6.3Hz)，3.82(s，3H)，2.42(s，3H)，2.07(s，3H).實施例142(142-1)在氮氣氛下，將4-氯代-2-硝基苯甲酸(4.00g)的THF(15ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加二甲硫硼烷(2.51ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物16小時。向反應溶液中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到(4-氯代-2-硝基苯基甲醇(1.32g，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.74(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，4.98(s，1H).(142-2)以類似于實施例28-4的方法，從實施例142-1的化合物獲得4-氯代-2-硝基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.39(brs，1H)，8.11(d，1H，J＝1.9Hz)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz).(142-3)以類似于實施例137-4的方法，從實施例142-2的化合物(800mg)獲得3-(4-氯代-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.08g，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.04(d，1H，J＝15.8Hz)，8.04(d，1H，J＝2.0Hz)，7.63(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，6.36(d，1H，J＝15.8Hz)，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz).(142-4)在氮氣氛下，向實施例142-3的化合物(500mg)的乙醇(12ml)溶液中加入氯化錫(II)二水合物(1.40g)，將該混合物回流30分鐘。將反應溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，使之呈堿性，用乙酸乙酯提取3次。用水和飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到氨基化合物(201mg)。在氮氣氛下，將得到的氨基化合物溶于THF(5.0ml)中，于0℃向其中加入三乙胺(300μl)和甲磺酰氯(120μl)，于室溫下攪拌該混合物2小時。將水加入該混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到3-{2-[雙(甲磺?；?氨基]-4-氯代苯基}丙烯酸乙酯(229mg，31％，2步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.9 1(d，1H，J＝16.0Hz)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝1.9，8.5Hz)，7.36(d，1H，J＝1.9Hz)，6.47(d，1H，J＝16.0Hz)，4.27(q，2H，J＝7.1Hz)，3.47(s，6H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz).(142-5)以類似于實施例137-5的方法，從實施例142-4的化合物獲得N-{5-氯代-2-[(1E)-3-羥基-1-丙烯基]苯基}-N-(甲磺?；?甲磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.67(d，1H，J＝2.2Hz)，7.55(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，7.79(d，1H，J＝15.9Hz)，6.54(dt，1H，J＝15.9，4.3Hz)，5.04(t，1H，J＝5.4Hz)，4.15-4.18(m，2H)，3.54(s，6H)(142-6)以類似于實施例18-3的方法，從實施例142-5的化合物和實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.15(brs，1H)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(d，1H，J＝2.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝2.5Hz)，6.40(d，1H，J＝2.5Hz)，6.22(ddd，1H，J＝5.8，10.2，17.1Hz)，5.44(d，1H，J＝10.2Hz)，5.03(d，1H，J＝5.8Hz)，4.99(d，1H，J＝17.1Hz)，3.88(s，3H)，2.92(s，3H)，2.00(s，3H).實施例143(143-1)以類似于實施例119-1的方法，從實施例109-6的化合物獲得(4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-羥基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.40(br，1H)，7.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90-6.93(m，3H)，6.72(m，1H)，2.15(s，3H).(143-2)在氮氣氛下，向實施例143-1的化合物(174mg)的DMF(4.0ml)溶液中加入咪唑(89.7mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(147mg)，于室溫下將該混合物攪拌1.5小時。將水加入其中，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物，用水和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到(4-甲基-1H-吡咯-2-基){4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}甲酮(199mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.39(br，1H)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89-6.92(m，3H)，6.71(m，1H)，2.15(s，3H)，1.00(s，9H)，0.25(s，6H).(143-3)以類似于實施例18-3的方法，從實施例137-5的化合物(61.7mg)和實施例143-2的化合物(89.6mg)獲得一種偶合化合物(38.4mg)。隨后，將得到的化合物溶于THF(3.0ml)，向其中加入1N Bu4NF的THF(100μl)溶液，于室溫下將該混合物攪拌1小時。向其中加入5％硫酸氫鉀水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到目標化合物(22.7mg，21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(d，1H，J＝8.2Hz)，6.84-6.89(m，2H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，1H，J＝1.9Hz)，6.75(d，1H，J＝16.0Hz)，6.55(d，1H，J＝1.9Hz)，6.41(dt，1H，J＝16.0，6.3Hz)，5.11(d，2H，J＝6.3Hz)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H).實施例1441H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，6.84(d，1H，J＝1.3Hz)，6.82(d，1H，J＝1.9Hz)，6.76(d，1H，J＝16.0Hz)，6.54(d，1H，J＝1.3Hz)，6.41(dt，1H，J＝16.0，6.4Hz)，5.11(d，2H，J＝6.4Hz)，4.22(br，2H)，3.81(s，3H)，3.78(br，4H)，2.88(br，2H)，2.64(br，4H)，2.08(s，3H)，實施例1451H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.31(brs，1H)，10.14(s，1H)，7.64-7.67(m，3H)，7.54(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝1.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝1.4Hz)，6.48-6.51(m，2H)，5.08(d，2H，J＝3.0Hz)，3.27(s，3H)，2.03(s，3H).實施例146(146-1)通過用Vilsmeier試劑處理實施例101的化合物，獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.82(s，1H)，7.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.9Hz)，7.68(d，1H，J＝1.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝15.8Hz)，7.18(d，1H，J＝1.7Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，6.3Hz)，5.22(d，2H，J＝6.3Hz)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H).(146-2)以類似于實施例16的方法，從實施例146-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.78(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.6Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝15.8Hz)，7.05(d，1H，J＝1.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.49(dt，1H，J＝15.8，5.4Hz)，5.23(d，2H，J＝5.4Hz)，3.85(s，3H).實施例147以類似于實施例136的方法，從實施例110的化合物和乙磺酰胺獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.39(brs，1H)，7.80(d，2H，J＝7.7Hz)，7.55(s，1H)，7.36-7.44(m，2H)，6.93(d，2H，J＝7.7Hz)，6.85(s，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.57(s，1H)，6.40-6.43(m，1H)，5.08(br，2H)，3.86(s，3H)，3.53(br，2H)，2.09(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.4Hz).實施例148以類似于實施例136的方法，從實施例110的化合物和苯磺酰胺獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.73(brs，1H)，7.95-7.97(m，2H)，7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55-7.60(m，5H)，7.48(d，1H，J＝2.3Hz)，7.39-7.41(m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，1H，J＝1.3Hz)，6.48(d，1H，J＝1.3Hz)，6.32-6.36(m，1H)，4.94 (d，2H，J＝4.7Hz)，3.84(s，3H)，2.03(s，3H).實施例149以類似于實施例18-3的方法，從2-苯甲酰基吡咯和實施例9-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(dd，2H，J＝1.4，7.0Hz)，7.43-7.56(m，4H)，7.40(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.24(d，2H，J＝6.0Hz)，3.87(s，3H).實施例1501H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(d，2H，J＝7.0Hz)，7.42-7.55(m，5H)，7.27(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.37(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.25(d，2H，J＝5.9Hz).實施例151(151-1)在氮氣氛下，將N-三異丙基甲硅烷基-吡咯(2.00g)的丙酮(40ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.27g)，將該混合物攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入己烷。過濾除去不溶性物質。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷)純化，得到3-氯代-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯(403mg，18％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.65-6.68(m，2H)，6.23(dd，1H，J＝1.4，2.8Hz)，1.41(sep，3H，J＝7.5Hz)，1.09(d，18H，J＝7.5Hz).(151-2)用乙酸和Bu4NF在THF中處理實施例151-1的化合物(1.38g)，得到脫甲硅烷基化合物(520mg)。在氮氣氛、冰冷卻下，向DMF(400μl)的1，2-二氯乙烷(2.0ml)溶液中滴加磷酰氯(470μl)，于室溫下攪拌該混合物15分鐘。將該混合物在冰冷卻下再次冷卻，將所述脫甲硅烷基化合物的1，2-二氯乙烷(3.0ml)溶液滴加到其中，于室溫下攪拌該混合物16小時。將反應溶液傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中以中和該混合物，用乙酸乙酯提取該混合物2次，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到3-氯代-1H-吡咯-2-甲醛(252mg，36％，2步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(s，1H)，9.66(br，1H)，7.03-7.05(m，1H)，6.29-6.30(m，1H).(151-3)在氮氣氛下，向實施例151-2的化合物(200mg)的THF(8.0ml)溶液中加入60％氫化鈉(73.4mg)，于室溫下攪拌該混合物10分鐘。隨后，將苯磺酰氯(230μl)加入到該混合物中，于室溫下攪拌該混合物4小時。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/1)純化，得到1-苯磺酰基-3-氯代-1H-吡咯-2-甲醛(407mg，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.87(s，1H)，7.99(dd，2H，J＝1.3，8.3Hz)，7.71(d，1H，J＝3.4Hz)，7.67(tt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.56(dd，2H，J＝7.5，8.3Hz)，6.41(d，1H，J＝3.4Hz).(151-4)以類似于實施例138-1的方法，從實施例151-3的化合物獲得(1-苯磺?；?3-氯代-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.36(br，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27(d，2H，J＝8.2Hz)，6.99-7.00(m，1H)，6.28-6.30(m，1H)，2.44(s，3H).(151-5)以類似于實施例18-3的方法，從實施例9-2的化合物和實施例151-4的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.95(d，1H，J＝2.8Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.19(d，1H，J＝2.8Hz)，4.96(d，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H).實施例1521H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(d，1H，J＝1.9Hz)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.28(d，1H，J＝15.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝2.8Hz)，6.24(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.20(d，1H，J＝2.8Hz)，4.98(d，2H，J＝6.1Hz)，2.41(s，3H).實施例153從實施例103和(2-溴代乙氧基)叔丁基二甲基硅烷，獲得目標化合物(15％)和甲硅烷基化合物(5-氯代-N-甲基-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲?；鵠-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酸甲酯)(83％)。甲硅烷基化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.20(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.11(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.00(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.86(s，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).
實施例153的化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.19(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.15(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.00(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.86(s，3H).實施例1541H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.78-7.83(m，1H)，7.59(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.27(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.18(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.42(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.24(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.17(brt，2H，J＝4.9Hz)，3.94(brt，2H，J＝4.9Hz).實施例155(155-1)以類似于實施例116的方法，通過使實施例153的甲硅烷基化合物經堿水解，用一甲胺處理產物，獲得5-氯代-N-甲基-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲?；鵠-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酰胺(100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝2.2Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.30(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.69(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.10(brq，1H，J＝4.9Hz)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.11(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.00(brt，2H，J＝5.0Hz)，2.93(d，3H，J＝4.9Hz)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).(155-2)通過用對甲苯磺酸一水合物在甲醇-THF中處理實施例155-1的化合物以除去甲硅烷基，獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.70(brdt，1H，J＝15.8和1.4Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.20(brq，1H，J＝4.9Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.16(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.01(brt，2H，J＝5.0Hz)，2.94(d，3H，J＝4.9Hz).實施例156(156-1)使實施例153的甲硅烷基化合物經堿水解，以類似于實施例115的方法處理，得到N-(5-氯代-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲?；鵠-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酰基)甲磺酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.67(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.39(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.10(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.99(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.31(brs，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).(156-2)以類似于實施例155-2的方法，從實施例156-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.48(brs，1H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.64(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.39(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.13(brd，2H，J＝6.0Hz)，4.10(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.96(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.30(brs，3H).實施例157(157-1)以類似于實施例153的方法，從實施例119-1的化合物，獲得5-氯代-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲?；鵠-4-甲基-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝15.7Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝1.2Hz)，6.56(d，1H，J＝1.2Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.7，6.1Hz)，5.13(d，2H，J＝6.1Hz)，4.11(t，2H，J＝5.0Hz)，4.00(t，2H，J＝5.0Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H).(157-2)在氮氣氛下，以類似于實施例155-2的方法，從實施例157-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.56(d，1H，J＝1.3Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.14(d，2H，J＝6.1Hz)，4.16(t，2H，J＝4.5Hz)，4.00(t，2H，J＝4.5Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).實施例1581H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.35(brs，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，7.53(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.10(d，1H，J＝1.6Hz)，7.04(d，1H，J＝16.0Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.50(d，1H，J＝1.6Hz)，6.45(dt，1H，J＝16.0，5.4Hz)，5.11(d，2H，J＝5.4Hz)，4.91(t，1H，J＝5.0Hz)，4.07(t，2H，J＝5.0Hz)，3.74(dt，2H，J＝5.0，5.0Hz)，2.04(s，3H).實施例159(159-1)于0℃、氮氣氛下，向實施例153的化合物(290mg)和三乙胺(467mg)的二氯甲烷(7.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(227mg)的二氯甲烷(1.0ml)溶液。于相同溫度下攪拌該混合物20分鐘，部分濃縮該混合物。用乙酸乙酯稀釋生成物，用水洗滌并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到5-氯代-N-甲基-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(甲磺酰基氧基)乙氧基}苯甲?；鵠-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(355mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.19(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.61(brt，2H，J＝4.5Hz)，4.32(brt，2H，J＝4.5Hz)，3.87(s，3H)，3.11(s，3H).(159-2)通過用LiCl處理實施例159-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.19(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.30(t，2H，J＝5.8Hz)，3.87(s，3H)，3.85(t，2H，J＝5.8Hz).實施例1601H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.20(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.13(t，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，3.16-3.21(m，4H)，3.54(t，4H，J＝6.2Hz)，3.48(q，4H，J＝7.0Hz)，3.36(t，2H，J＝6.1Hz)，2.87(t，4H，J＝6.2Hz)，1.19(t，6H，J＝7.0Hz).實施例1611H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.54(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.28(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.14(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.42(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.22(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.47(t，2H，J＝6.1Hz)，3.82(t，4H，J＝6.2Hz)，3.74(t，2H，J＝6.1Hz)，3.50-3.62(m，8H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz).實施例162以類似于實施例81的方法，使實施例111的化合物和8-溴代辛-1-醇反應，將生成的醇化合物轉化為碘代化合物，再使之與NaN3反應，得到疊氮化合物。通過實施例16的方法，將該疊氮化合物轉化為目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(brs，1H)，7.75(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝1.3Hz)，6.46(d，1H，J＝1.3Hz)，6.17(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，3.86(d，2H，J＝6.4Hz)，3.19(t，2H，J＝6.9Hz)，1.97(brs，3H)，1.69(寬五重峰，2H，J＝6.4Hz)，1.53(寬五重峰，2H，J＝6.9Hz)，1.01-1.42(系列m，8H).實施例163(163-1)在氮氣氛下，向對苯二甲醛酸甲酯(terephthalaldehydate)(10.0g)的甲苯(200ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(130mg)和1，3-丙二醇(5.56g)，于111℃攪拌該混合物3.5小時。將該混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品4-(1，3-二氧六環(huán)-2-基]苯甲酸甲酯(14.2g)。向該化合物(14.2g)的THF(150ml)-甲醇(150ml)溶液中加入6N氫氧化鈉溶液(50.8ml)，于室溫下攪拌該混合物78小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯洗滌殘留物，向其中加入6N鹽酸水溶液，將其pH值調節(jié)至pH＝2。過濾收集沉淀的固體，得到4-(1，3-二氧六環(huán)-2-基]苯甲酸(11.725g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，5.58(s，1H)，4.15(m，2H)，3.95(m，2H)，2.00(m，1H)，1.45(m，1H).(163-2)以類似于實施例125-2的方法，從實施例163-1的化合物獲得[4-(1，3-二氧六環(huán)-2-基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.68(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(m，1H)，6.85(m，1H)，6.33(m，1H)，5.58(s，1H)，4.31(m，2H)，4.03(m，2H)，2.26(m，1H)，1.48(m，1H).(163-3)以類似于實施例18-3的方法，從實施例163-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.3，1.8Hz)，6.74(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝4.0，2.3Hz)，5.57(s，1H)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，4.30(m，2H)，4.03(m，2H)，3.86(s，3H)，2.26(m，1H)，1.48(m，1H).實施例164(164-1)向實施例163的化合物(63.6mg)的丙酮(15ml)溶液中加入水(1.5ml)和對甲苯磺酸吡啶鎓(10.3mg)，于56℃攪拌該混合物12小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向生成物中加入碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲?；郊柞；?-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基]苯甲酸甲酯(36.8mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.11(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝2.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.76(dd，1H，J＝4.1，1.6Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.25(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.87(s，3H).(164-2)在氮氣氛下，將實施例164-1的化合物(34.4mg)的THF(5.0ml)-甲醇(5.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入硼氫化鈉(3.20mg)，于0℃將該混合物攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到5-氯代-2-((1E)-3-{2-[4-(羥甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(32.5mg，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，4.79(d，2H，J＝4.8Hz)，3.87(s，3H)，1.76(t，1H，J＝4.8Hz).(164-3)以類似于實施例16的方法，從實施例164-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8，5.7Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.24(dd，2H，J＝5.7，1.4Hz)，4.73(s，2H).實施例165(165-1)向實施例163-2的化合物(300mg)的丙酮(30ml)溶液中加入水(3ml)和對甲苯磺酸一水合物(66mg)，于56℃攪拌該混合物1.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品(4-甲?；交?(1H-吡咯-2-基)甲酮(258mg)。向該化合物(170mg)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中順序加入4-吡啶酮一水合物鹽酸鹽(263mg)、三乙胺(261mg)和NaBH(OAc)3(546mg)，于室溫下，將該混合物攪拌71小時。向該混合物中加入碳酸氫鈉，用乙酸乙酯提取2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)純化，得到1-[4-(1H-吡咯-2-基羰基)芐基]吡啶-4-酮(80.1mg，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.73(brs，1H)，7.89(d，2H，J＝8.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(m，1H)，6.91(m，1H)，6.35(m，1H)，3.70(s，2H)，2.79(t，4H，J＝6.1Hz)，2.49(t，4H，J＝6.1Hz).(165-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例165-1的化合物獲得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-{4-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲?；鶀-1H-吡咯-1-基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.87(s，3H)，3.69(s，2H)，2.78(t，4H，J＝6.1Hz)，2.48(t，4H，J＝6.1Hz).(165-3)在氮氣氛下，將實施例165-2的化合物(76.4mg)的THF(10ml)-甲醇(10ml)的溶液冷卻至0℃，向其中加入硼氫化鈉(5.90mg)，于0℃將該混合物攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到目標化合物(67.5mg，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(m，3H)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.3Hz)，3.87(s，3H)，3.72(m，1H)，3.56(s，2H)，2.77(m，2H)，2.18(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，2H).實施例166(166-1)在氮氣氛下，將吡唑(743mg)的DMF(10ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入氫化鈉(480mg，60％)，于0℃將該混合物攪拌10分鐘，于室溫下攪拌1小時。將4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(2.50g)加入到該混合物中，于室溫下攪拌該混合物2小時。向該混合物中加入冰水(50ml)，用乙酸乙酯-甲苯提取3次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)純化，得到4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(2.17g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，1H，J＝2.2Hz)，7.42(d，1H，J＝2.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，5.38(s，2H)，3.90(s，3H).(166-2)以類似于實施例16的方法，從實施例166-1的化合物獲得4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.98(brs，1H)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，5.42(s，2H).(166-3)以類似于實施例125-2的方法，從實施例166-2的化合物獲得[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.00(brs，1H)，7.87(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(m，1H)，6.86(m，1H)，6.33(m，2H)，5.42(s，2H).(166-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例166-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.58(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，7.19(d，1H，J＝15.7Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.7，6.0Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，6.22(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.40(s，2H)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.86(s，3H).實施例1671H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝1.2Hz)，7.44(m，3H)，7.23(m，3H)，7.07(s，1H)，6.73(dd，1H，J＝4.0，1.4Hz)，6.31(m，2H)，6.19(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.39(s，2H)，5.20(d，2H，J＝5.7Hz).實施例168(168-1)在氮氣氛下，將2-溴代噻唑(2.00g)的乙醚(38ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加1.5N正丁基鋰的己烷(8.5ml)溶液，于-78℃攪拌該混合物30分鐘。向該混合物中加入1.0N氯化鋅的乙醚(12.2ml)溶液，于-78℃攪拌該混合物10分鐘，于室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中順序加入Pd(PPh3)4(704mg)和4-碘代苯甲酸乙酯(2.26g)，于66℃攪拌該混合物1小時。向該混合物中加入1.0N氯化鋅的乙醚(12.2ml)溶液，于66℃攪拌該混合物2小時。向該混合物中加入THF(60ml)，于66℃攪拌該混合物2.5小時。向該混合物中加入0.18N乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物(300ml)和碳酸氫鈉直至該混合物的pH值變?yōu)閜H＝8。用乙酸乙酯提取該混合物，硫酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝12.5/1)純化，得到4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(1.35g，71％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(d，2H，J＝8.5Hz)，8.04(d，2H，J＝8.5Hz)，7.93(d，1H，J＝3.2Hz)，7.42(d，1H，J＝3.2Hz)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J7.1Hz).(168-2)以類似于實施例16的方法，從實施例168-1的化合物，獲得4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.16(brs，1H)，8.08(d，2H，J＝8.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)，8.01(d，1H，J＝3.2Hz)，7.90(d，1H，J＝3.2Hz).(168-3)以類似于實施例125-2的方法，從實施例168-2的化合物獲得1H-吡咯-2-基[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(brs，1H)，8.10(d，2H，J＝8.5Hz)，7.99(d，2H，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，J＝3.2Hz)，7.42(d，1H，J＝3.2Hz)，7.17(m，1H)，6.93(m，1H)，6.37(m，1H).(168-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例168-3的化合物獲得5-氯代-2-((1E)3-{2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝3.3Hz)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝3.3Hz)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝2.3，1.8Hz)，6.82(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.0，2.3Hz)，5.25(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.87(s，3H).(168-5)以類似于實施例16的方法，從實施例168-4的化合物，得到目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.32(brs，1H)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，8.01(d，1H，J＝3.2Hz)，7.89(d，1H，J＝3.2Hz)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.01(d，1H，J＝15.9Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.50(dt，1H，J＝15.9，5.4Hz)，6.27(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.23(d，2H，J＝5.4Hz).實施例169(169-1)在氮氣氛下，將4-(羥甲基)苯甲酸(5.00g)的DMF(200ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入氫化鈉(2.76g，60％)，于相同溫度下，將該混合物攪拌10分鐘，于室溫下攪拌20分鐘。將該混合物冷卻至0℃，向其中加入DMF(100ml)和碘代甲烷(18.7g)，于室溫下攪拌48小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝15/1)純化，得到4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(4.27g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，4.51(s，2H)，3.91(s，3H)，3.42(s，3H).(169-2)以類似于實施例16的方法，從實施例169-1的化合物獲得4-(甲氧基甲基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.91(brs，1H)，7.92(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，4.48(s，2H)，3.31(s，3H).(169-3)以類似于實施例125-2的方法，從實施例169-2的化合物獲得[4-(甲氧基甲基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.78(brs，1H)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(m，1H)，6.89(m，1H)，6.34(m，1H)，4.55(s，2H)，3.44(s，3H).(169-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例169-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，4.53(s，2H)，3.87(s，3H)，3.43(s，3H).實施例1701H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(brs，1H)，7.71(d，2H，J＝7.9Hz)，7.37(m，3H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.97(brs，1H)，6.68(m，1H)，6.17(m，1H)，6.09(brs，1H)，5.03(brs，2H)，4.42(s，2H)，3.38(s，3H).實施例171(171-1)在氮氣氛下，將吡唑(2.43g)的DMSO(90ml)溶液冷卻至0℃，向其中順序加入氫化鈉(1.57g，60％)，于室溫下將該混合物攪拌30分鐘，向該混合物中加入4-氟代苯甲酸乙酯(6.00g)，于110-120℃攪拌該混合物20小時。將該混合物冷卻至室溫，向其中加入冰水(150ml)，用乙酸乙酯提取2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝50/3→50/4)純化，得到4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(6.12g，79％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，2H，J＝8.9Hz)，8.01(d，1H，J＝2.5Hz)，7.79(d，2H，J＝8.9Hz)，7.76(d，1H，J＝2.5Hz)，6.51(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz).(171-2)以類似于實施例16的方法，從實施例171-1的化合物獲得4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.03(brs，1H)，8.63(d，1H，J＝2.5Hz)，8.05(d，2H，J＝8.9Hz)，7.98(d，2H，J＝8.9Hz)，7.82(d，1H，J＝2.5Hz)，6.60(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz).(171-3)以類似于實施例125-2的方法，從實施例171-2的化合物獲得[4-(1H-吡唑-1-基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，8.03(d，1H，J＝2.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，7.78(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(m，1H)，6.92(m，1H)，6.53(dd，1H，J＝2.4，2.4Hz)，6.37(m，1H).(171-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例171-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(dd，1H，J＝2.5，0.4Hz)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.86(d，1H，J＝2.5Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(d，1H，J＝2.5Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(ddd，1H， J＝8.5，2.5，0.4Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.5，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.52(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.24(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.87(s，3H).實施例1721H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.32(brs，1H)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)，7.98(d，2H，J＝8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.82(d，1H，J＝2.4Hz)，7.72(d，1H，J＝2.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.01(d，1H，J＝15.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.61(dd，1H，J＝2.4，2.4Hz)，6.50(dt，1H，J＝15.9，5.5Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.22(d，2H，J＝5.5Hz).實施例173(173-1)以類似于實施例166-1的方法，從1，2，4-三唑獲得4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(s，1H)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，5.42(s，2H)，3.92(s，3H).(173-2)以類似于實施例16的方法，從實施例173-1的化合物獲得4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(brs，1H)，8.69(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，5.51(s，2H).(173-3)以類似于實施例125-2的方法，從實施例173-2的化合物獲得1H-吡咯-2-基[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.59(bs，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(m，1H)，6.86(m，1H)，6.35(m，1H)，5.44 (s，2H).(173-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例173-3的化合物，得到目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，1H，J＝8.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.1，2.4Hz)，5.43(s，2H)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.86(s，3H).實施例1741H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(dd，1H，J＝1.3和7.8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.1和7.8Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.3和7.6Hz)，7.27(brd，1H，J＝15.7Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(brd，1H，J＝0.9Hz)，6.56(brd，1H，J＝1.4Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.7和6.5Hz)，5.15(dd，2H，J＝1.4和6.5Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.09(brs，3H).實施例1751H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.3和7.8Hz)，7.26(dt，1H，J＝1.3和7.6Hz)，7.22(dt，1H，J＝1.1和7.8Hz)，7.15(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.10(brs，1H)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.58(brd，1H，J＝1.4Hz)，6.41(dt，1H，J＝15.7和6.5Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4和6.5Hz)，3.92(s，3H)，2.11(brs，3H).實施例176(176-1)以類似于實施例9-1、9-2的方法，從3-碘代苯甲酸乙酯獲得3-(3-溴代-1-丙烯-1-基)苯甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(t，1H，J＝1.4Hz)，7.95(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.56(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，6.68(brd，1H，J＝15.6Hz)，6.49(dt，1H，J＝15.6和7.7Hz)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，4.16(dd，2H，J＝7.7和0.8Hz)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz).(176-2)從實施例176-1的化合物和參考實施例1的化合物，獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(t，1H，J＝1.4Hz)，7.90(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.74(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.54(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.25(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.6和1.6Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0和1.6Hz)，6.46-6.57(m，2H)，6.23(dd，1H，J＝4.0和2.6Hz)，5.21-5.25(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，2.43(brs，3H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).實施例1771H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(t，1H，J＝1.4Hz)，7.89(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.85(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.54(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.04(dd，1H，J＝2.6和1.6Hz)，6.95(brd，2H，J＝8.1Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0和1.6Hz)，6.46-6.57(m，2H)，6.23(dd，1H，J＝4.0和2.6Hz)，5.19-5.24(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).實施例178(178-1)在氮氣氛下，于0℃，向5-甲氧基吲哚-2-甲酸(1.00g)的乙醚(40ml)溶液中加入氫化鋁鋰(280mg)，將該混合物回流攪拌3小時。用乙酸乙酯處理該混合物，用鹽酸水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。濃縮該混合物，得到粗品醇化合物(840mg，91％)，使其溶于THF(10ml)，于室溫下與二氧化錳(4.20g)一起攪拌5小時。經硅藻土過濾，濃縮濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，得到5-甲氧基吲哚-2-甲醛(300mg，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.80(s，1H)，8.90(brs，1H)，7.34(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.1和0.8Hz)，7.11(brs，1H)，7.08(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，3.86(s，3H).(178-2)以類似于實施例6-1的方法，從實施例178-1的化合物和苯磺酰氯獲得1-苯磺酰氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.51(s，1H)，8.13(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.74(dq，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.54(tt，1H，J＝8.3和1.0Hz)，7.41(tt，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.40(brs，1H)，7.15(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，6.99(brd，1H，J＝2.1Hz)，3.82(s，3H).(178-3)向Mg(72.0mg)中加入THF(0.50ml)，于40℃、氮氣氛下攪拌該混合物。向其中加入1滴溴代甲苯。攪拌該混合物10分鐘。向該混合物中滴加溴代甲苯(513mg)的THF(5.5ml)溶液，將該混合物再攪拌2小時，得到0.5M Grignard溶液。于-75℃、氮氣氛下，向實施例178-2的化合物(50.0mg)的THF(1.0ml)溶液中加入上面的0.5M Grignard溶液(0.320ml)，將該混合物攪拌10分鐘，向其中再加入Grignard溶液(0.160ml)，將該混合物攪拌10分鐘，向其中加入5％硫酸氫鉀水溶液，將該混合物溫熱至室溫。用乙酸乙酯提取該混合物，濃縮得到粗品醇化合物(70mg)。使該化合物溶于氯仿(4.0ml)中，于室溫下與二氧化錳(350mg)一起攪拌8小時。經硅藻土過濾該混合物，濃縮濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，得到(1-苯磺?；?5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(17.0mg，24％)?；厥盏皆洗?22.0mg，31％)和在Grignard反應中的未反應的試劑(10mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.98(dq，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.87(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.55(tt，1H，J＝8.3和1.0Hz)，7.46(tt，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.29(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，6.97(brd，1H，J＝2.1Hz)，6.86(d，1H，J＝0.8Hz)，3.82(s，3H)，2.44(brs，3H).(178-4)在氮氣氛下，向實施例178-3的化合物(17.0mg)的二氧六環(huán)(3.0ml)溶液中加入5N氫氧化鈉(3.0ml)，于90℃下攪拌該混合物6小時。濃縮該混合物，用水稀釋生成物，用乙酸乙酯提取。濃縮提取物，殘留物經硅膠柱層析純化，得到(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(12.0mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.19(brs，1H)，7.90(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.37(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.33(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.09(brs，1H)，7.08(brd，1H，J＝2.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，3.86(s，3H)，2.47(brs，3H).(178-5)以類似于實施例18-3的方法，從實施例178-4的化合物和實施例9-2的化合物，獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基苯甲?；?-1H-吲哚-1-基]丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.82(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.30(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.21(dt，1H，J＝15.8和1.7Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，7.07(brs，1H，J＝2.1Hz)，6.96(d，1H，J＝0.6Hz)，6.32(dt，1H，J＝15.8和5.8Hz)，5.36(dd，2H，J＝1.7和5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，2.46(brs，3H).(178-6)以類似于實施例16的方法，從實施例178-5的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.85(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.55(brd，1H，J＝9.1Hz)，7.53(d，1H，J＝8.6Hz)，7.39(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.6和2.2Hz)，7.26(dt，1H，J＝15.8和1.7Hz)，7.17(brs，1H，J＝2.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝9.1和2.4Hz)，7.00(d，1H，J＝0.6Hz)，6.40(dt，1H，J＝15.8和5.8Hz)，5.39(dd，2H，J＝1.7和5.8Hz)，3.85(s，3H)，2.49(brs，3H).實施例179在制備實施例109的化合物時，獲得作為副產物的目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.43(brs，1H)，7.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.9Hz)，7.44(d，1H，J＝8.3Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2和8.3Hz)，7.24(brd，1H，J＝15.7Hz)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz)，6.67(brd，1H，J＝2.4Hz)，6.11(dt，1H，J＝15.7和6.7Hz)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.58(dd，2H，J＝1.4和6.7Hz)，2.10(brs，3H).實施例180(180-1)在氮氣氛下，向3-噻吩甲醛(9.81g)的甲苯(200ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(190mg)和乙二醇(6.52g)，于111℃攪拌該混合物5小時。將該混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩(10.4g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42(m，1H)，7.32(dd，1H，J＝5.0，3.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝5.0，1.2Hz)，5.91(s，1H)，4.11(m，2H)，4.03(m，2H).(180-2)在氮氣氛下，將實施例180-1的化合物(12.0g)的乙醚(100ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入2.46N正丁基鋰(30.1ml)的己烷溶液，于0℃將該混合物攪拌5分鐘，于35℃再攪拌1小時。將該混合物冷卻至-78℃，向其中滴加I2(18.8g)的乙醚(150ml)溶液，于-78℃攪拌20分鐘。將該混合物溫熱至室溫，向其中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物2次。用硫酸氫鈉洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-碘代噻吩(20.11g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.44(d，1H，J＝5.6Hz)，6.98(d，1H，J＝5.6Hz)，5.75(s，1H)，4.13(m，2H).(180-3)以類似于實施例109-12的方法，從實施例180-2的化合物獲得(2E)-3-[3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]丙-2-烯醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.19(s，1H)，9.75(d，1H，J＝7.6Hz)，8.39(dd，1H，J＝15.8，0.5Hz)，7.54(d，1H，J＝5.3Hz)，7.48(d，1H，J＝5.3Hz)，6.67(dd，1H，J＝15.8，7.6).(180-4)在氮氣氛下，向實施例180-3的化合物(1.00g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中加入5％Pd/硫酸鋇(4.00g)，將該混合物攪拌13.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到3-[3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]丙醛(1.00g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.82(t，1H，J＝1.0Hz)，7.09(d，1H，J＝5.3Hz)，7.05(d，1H，J＝5.3Hz)，5.87(s，1H)，4.12(m，2H)，4.01(m，2H)，3.22(t，2H，J＝7.3Hz)，2.86(dt，2H，J＝7.3，1.0).(180-5)在氮氣氛下，將2.46N LiN(iPr)2的THF(1.91ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加nBu3SnH(1.37g)，于0℃將該混合物攪拌20分鐘。將該混合物冷卻至-78℃，向其中滴加實施例180-4的化合物(996mg)的THF(4.0ml)溶液，于-78℃攪拌該混合物20分鐘。向其中滴加氯化銨水溶液，將該混合物溫熱至室溫。用乙酸乙酯提取該混合物2次，用水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品錫-加成化合物。在氮氣氛下，向三苯膦(1.85g)的二氯甲烷(7ml)溶液中順序加入咪唑(480.0mg)和I2(1.79g)，于室溫下攪拌10分鐘。將該混合物冷卻至0℃，向其中滴加上面的錫-加成化合物的二氯甲烷(6ml)溶液。于0℃攪拌該混合物5分鐘，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。向該混合物中加入己烷(150ml)和乙腈(20ml)，減壓蒸發(fā)己烷層，得到粗品碘代化合物。在氮氣氛下，向所述碘代化合物的THF(47ml)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(2.15g)，于室溫下攪拌該混合物93小時。向該混合物中加入己烷，用5％硫酸氫鉀水溶液洗滌該混合物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝100/1)純化，得到三丁基{(1E)-3-[3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]丙-1-烯基}錫(365mg，16％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.09(d，1H，J＝5.3Hz)，7.07(d，1H，J＝5.3Hz)，6.06(m，2H)，5.86(s，1H)，4.08(m，2H)，3.99(m，2H)，3.72(d，2H，J＝4.2Hz)，1.51(m，6H)，1.30(m，6H)，0.90(m，15H).(180-6)向實施例180-5的化合物(365mg)中加入5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(223mg)、Pd2(dba)3·CHCl3(39.0mg)、三苯膦(35.0mg)和THF(5.0ml)，在氮氣氛下攪拌該混合物10小時。將該混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)純化，得到5-氯代-2-{(1Z)-3-[3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯(168mg，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.6Hz)，7.12(d，1H，J＝5.3Hz)，7.09(d，1H，J＝5.3Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.6，6.8Hz)，5.92(s，1H)，4.14(m，2H)，4.03(m，2H)，3.89(s，3H)，3.84(dd，2H，J＝6.8，1.5).(180-7)以類似于實施例155-2的方法，從實施例180-6的化合物獲得5-氯代-2-[(1Z)-3-(3-甲?；绶?2-基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.10(s，1H)，7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝5.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(d，1H，J＝15.7Hz)，7.16(d，1H，J＝5.4Hz)，6.24(dt，1H，J＝15.7，6.7Hz)，4.15(dd，2H，J＝6.7，1.5Hz)，3.90(s，3H).(180-8)以類似于實施例138-1的方法，從實施例180-7的化合物獲得5-氯代-2-((1Z)-3-{3-[羥基-(4-甲基苯基)甲基]噻吩-2-基}丙-1-烯基}苯甲酸甲酯，再將其以類似于實施例28-4的方法處理，得到目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，1H，J＝15.7Hz)，7.17(d，1H，J＝5.3Hz)，7.14(d，1H，J＝5.3Hz)，6.29(dt，1H，J＝15.7，7.0Hz)，3.82(d，2H，J＝7.0Hz)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H).實施例181(181-1)將2-溴代苯甲醛(11.4g)溶于甲苯(150ml)中，向其中加入乙二醇(4.58g)和對甲苯磺酸一水合物(135mg)，將該混合物在共沸蒸餾下回流6小時。用碳酸氫鈉水溶液洗滌反應溶液，減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-(2-溴代苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(13.4g，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(dd，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.34(ddd，1H，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.22(ddd，1H，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，6.10(s，1H)，4.15(m，2H)，4.09(m，2H).(181-2)將實施例181-1的化合物(6.00g)的THF(60ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加正丁基鋰(11.7ml，2.46M己烷溶液)。將該混合物攪拌20分鐘，向其中加入氯化鋅(28.8ml，1.0M乙醚溶液)，再攪拌該混合物30分鐘。向該混合物中加入炔丙基溴(3.12g)的THF(40ml)和CuI(499mg)。將反應溶液逐漸溫熱至室溫，向其中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物2次。合并有機層，干燥、過濾并濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到粗品乙炔化合物(810mg)。向該化合物的二氯甲烷(60ml)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(60.5mg)。在冰冷卻下，將n-Bu3SnH(1.88g)滴加到該混合物中，于相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，得到三丁基{(1E)-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]丙-1-烯基}錫(944mg，46％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(m，2H)，7.25(m，2H)，6.10(td，1H，J＝18.9，5.8Hz)，5.93(ddd，1H，J＝18.8，1.4，1.4Hz)，4.14(m，2H)，4.02(m，2H)，3.63(dd，2H，J＝5.8，1.4Hz)，1.46(m，6H)，1.31(m，6H)，0.83(m，15H).(181-3)以類似于實施例180-3的方法，從實施例181-2的化合物，獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，1H，J＝2.3Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.46(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.27(m，2H)，7.12(d，1H，J＝15.7Hz)，6.25(dt，1H，J＝15.7，6.7Hz)，6.05(s，1H)，4.14(m，2H)，4.06(m，2H)，3.87(s，3H)，3.74 (dd，2H，J＝6.7，1.4).(181-4)以類似于實施例155-2的方法，從實施例181-3的化合物獲得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-甲酰基苯基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯，將其以類似于實施例138-1的方法進一步處理，得到5-氯代-2-((1E)-3-{2-[羥基(4-甲基苯基)甲基]苯基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。以類似于實施例28-4的方法處理該化合物，得到目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，1H，J＝1.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝7.3，1.6Hz)，7.40(d，1H，J＝7.3Hz)，7.30(m，4H)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，7.05(d，1H，J＝15.7Hz)，6.15(dt，1H，J＝15.7，6.9Hz)，3.87(s，3H)，3.60(dd，2H，J＝6.9，1.3Hz)，2.41(s，3H).實施例182(182-1)在氮氣氛下，向3-吡唑甲醛(500mg)的THF(50ml)溶液中加入KOtBu(643mg)和16-冠醚-6(138mg)，于室溫下攪拌該混合物15分鐘。向該混合物中加入烯丙基溴(630mg)，于室溫下攪拌該混合物1小時。向反應溶液中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1)純化，得到1-烯丙基-1H-吡唑-5-甲醛(23.1mg，3％)和1-烯丙基-1H-吡唑-3-甲醛(413.1mg，58％)。
1-烯丙基-1H-吡唑-5-甲醛1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.87(s，1H)，7.60(d，1H，J＝2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝2.0Hz)，6.00(dddd，1H，J＝17.1，10.3，5.7，5.7Hz)，5.20(dd，1H，J＝10.3，1.2Hz)，5.17(ddd，2H，J＝5.7，1.5，1.5Hz)，5.10(dd，1H，J＝17.1，1.2).
1-烯丙基-1H-吡唑-3-甲醛1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.98(s，1H)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4HZ)，6.05(dddd，1H，J＝16.3，10.2，6.0，6.0Hz)，5.35(dd，1H，J＝10.2，1.1Hz)，5.28(dd，1H，J＝16.3，1.1Hz)，4.85(ddd，2H，J＝6.0，1.4和1.4).(182-2)以類似于實施例138-1的方法，從1-烯丙基-1H-吡唑-3-甲醛獲得(1-烯丙基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基苯基)甲醇，以類似于實施例28-4的方法獲得(1-烯丙基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，6.95(d，1H，J＝2.4Hz)，6.07(dddd，1H，J＝16.3，10.2，6.0，6.0Hz)，5.33(dd，1H，J＝10.2，1.1Hz)，5.27(dd，1H，J＝16.3，1.1Hz)，4.85(ddd，1H，J＝6.0，1.3，1.3Hz)，2.42(s，3H).(182-3)以類似于實施例109-12的方法，從實施例182-2的化合物獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[3-(4-甲基苯甲?；?-1H-吡唑-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，2H，J＝8.2Hz)，7.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.57(d，1H，J＝2.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.39(d，1H，J＝15.7Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.27(dt，1H，J＝15.7，6.4Hz)，5.04(dd，2H，J＝6.4，1.4Hz)，3.90(s，3H)，2.43(s，3H).(182-4)以類似于實施例16的方法，從實施例182-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.94(brs，1H)，7.62(brs，1H)，7.57(m，2H)，7.31(m，3H)，6.87(d，1H，J＝1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.9，6.6Hz)，5.01(d，2H，J＝6.6Hz)，2.38(s，3H).實施例183(183-1)以類似于實施例138-1的方法，從1-烯丙基-1H-吡唑-5-甲醛(實施例182-1)獲得(1-烯丙基-1H-吡唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇，以類似于實施例28-4的方法獲得(1-烯丙基-1H-吡唑-5-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，6.66(d，1H，J＝2.0Hz)，6.07(m，1H)，5.15(m，3H)，2.45(s，3H).(183-2)以類似于實施例109-12的方法，從實施例183-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝15.8Hz)，6.69(d，1H，J＝2.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.37(dd，2H，J＝6.1，1.3Hz)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H).實施例1841H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.57(brs，1H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝16.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，6.75(d，1H，J＝2.0Hz)，6.32(dt，1H，J＝16.0，5.7Hz)，5.22(d，2H，J＝5.7Hz)，2.40(s，3H).實施例185(185-1)將N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(2.02g)的THF(50ml)懸浮液冷卻至-78℃，向其中滴加正丁基鋰(4.77ml，2.66M己烷溶液)。將該混合物攪拌30分鐘，向該混合物中加入對-甲苯基苯甲醛(2.08g)，用1小時將該混合物溫熱至室溫，然后攪拌16小時。用鹽酸水溶液提取該混合物，用乙醚洗滌，用氫氧化鈉水溶液堿化。用乙醚提取該溶液，干燥有機層并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-[羥基(4-甲基苯基)甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，1H，J＝1.6Hz)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝1.6Hz)，6.15(s，1H)，2.70(s，6H)，2.32(s，3H).(185-2)以類似于實施例28-4的方法，從實施例185-1的化合物，獲得N，N-二甲基-2-(4-甲基苯甲?；?-1H-咪唑-1-磺酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52(d，1H，J＝1.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16(d，1H，J＝1.4Hz)，3.10(s，6H)，2.43(s，3H).(185-3)用鹽酸在THF中處理實施例185-2的化合物，得到1H-咪唑-2-基(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.72(brs，1H)，8.52(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(s，0.5H)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(s，0.5H)，2.44(s，3H).(185-4)以類似于實施例109-10的方法，從實施例185-3的化合物，獲得(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，6.07(dddd，1H，J＝17.0，10.2，5.7，5.7Hz)，5.24(dd，1H，J＝10.2，1.2Hz)，5.14(dd，1H，J＝17.0，1.2Hz)，5.09(ddd，2H，J＝5.7，1.4，1.4Hz)，2.42(s，3H).(185-5)以類似于實施例109-12的方法，從實施例185-4的化合物，獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲?；?-1H-咪唑-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.31(d，1H，J＝15.8Hz)，7.29(m，2H)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，6.3Hz)，5.26(dd，2H，J＝6.3，1.4Hz)，3.88(s，3H)，2.42(s，3H).(185-6)以類似于實施例16的方法，從實施例185-5的化合物獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.16(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，1H，J＝0.8Hz)，7.56(d，1H，J＝16.1Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝0.8Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.27(dt，1H，J＝16.1，6.5Hz)，5.16(dd，2H，J＝6.5，0.8Hz)，2.39(s，3H).實施例186(186-1)在冰冷卻下，向氫化鈉(6.12g，60％的油分散液)在DMF(70ml)中的懸浮液中滴加MeI(21.7g)和噻吩-3-基乙酸甲酯(11.0g)的混合物。于室溫下攪拌該反應溶液5小時，再次用冰冷卻。向該混合物中滴加鹽酸水溶液，用水稀釋該混合物。用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物，干燥有機層，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析(己烷/乙酸乙酯＝100∶3)純化，得到2-甲基-2-噻吩-3-基丙酸甲酯(11.2g，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(dd，1H，J＝5.0和3.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.4和3.0Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.0和1.4Hz)，3.65(s，3H)，1.58(s，6H).(186-2)用Cl2CHOCH3和SnCl4使實施例186-1的化合物甲酰基化，用乙二醇保護，將酯基轉化為甲?；?，得到2-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]-2-甲基丙醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.59(s，1H)，7.31(d，1H，J＝5.3Hz)，7.00(d，1H，J＝5.3Hz)，5.98(s，1H)，4.11(m，2H)，4.01(m，2H)，1.44(s，6H).(186-3)用CBr4和三苯膦處理實施例186-2的化合物，用正丁基鋰處理生成的二溴代烯烴，得到2-[3-(1，1-二甲基丙-2-炔基)噻吩-2-基]-1，3-二氧戊環(huán)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16(d，1H，J＝5.3Hz)，7.03(d，1H，J＝5.3Hz)，6.06(s，1H)，4.14(m，2H)，4.03(m，2H)，2.31(s，1H)，1.56(s，6H).(186-4)用n-Bu3SnH和Pd(PPh3)2Cl2處理實施例186-3的化合物，得到三丁基{3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]-3-甲基丁-1-烯基}錫。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21(d，1H，J＝5.3Hz)，6.97(d，1H，J＝5.3Hz)，6.33(s，1H)，6.22(d，1H，J＝19.3Hz)，5.98(d，1H，J＝19.3Hz)，4.12(m，2H)，3.95(m，2H)，1.48(m，6H)，1.43(s，6H)，1.29(m，6H)，0.88(m，15H).(186-5)以類似于實施例180-3的方法，從實施例186-4的化合物，獲得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]-3-甲基丁-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(d，1H，J＝2.3Hz)，7.54 (d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.5和2.3Hz)，7.24(d，1H，J＝5.3Hz)，7.18(d，1H，J＝16.1Hz)，7.03(d，1H，J＝5.3Hz)，6.36(d，1H，J＝16.1Hz)，6.33(s，1H)，4.12(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，1.57(s，6H).(186-6)以類似于實施例155-2的方法，從實施例186-5的化合物，獲得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-甲酰基噻吩-3-基)-3-甲基丁-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.33(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(d，1H，J＝2.3Hz)，7.42(m，4H)，7.22(d，1H，J＝16.1Hz)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，6.37(d，1H，J＝16.1Hz)，3.89(s，3H)，1.67(s，6H).(186-7)以類似于實施例138-1的方法，從實施例186-6的化合物，獲得5-氯代-2-((1E)-3-{2-[羥基-(4-甲基苯基)甲基]噻吩-3-基}-3-甲基丁-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝1.8Hz)，7.40(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝5.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz)，7.03(d，1H，J＝15.9Hz)，6.38(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(d，1H，J＝15.9Hz)，3.85(s，3H)，3.45(d，1H，J＝3.6Hz)，2.31(s，3H)，1.57(s，6H).(186-8)以類似于實施例28-4的方法，從實施例186-7的化合物，獲得5-氯代-2-{(1E)-3-甲基-3-[2-(4-甲基苯甲?；?噻吩-3-基]丁-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(d，1H，J＝2.2Hz)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(d，1H，J＝5.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(d，1H，J＝5.1Hz)，7.14(d，2H，J＝8.2Hz)，7.02(d，1H，J＝16.2Hz)，6.34(d，1H，J＝16.2Hz)，3.87(s，3H)，2.38(s，3H)，1.57(s，6H).(186-9)以類似于實施例16的方法，從實施例186-8的化合物，獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.5和2.3Hz)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz)，7.14(d，1H，J＝5.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，7.08(d，1H，J＝16.2Hz)，6.25(d，1H，J＝16.2Hz)，2.35(s，3H)，1.53(s，6H).實施例187(187-1)以類似于實施例180-3的方法，從4-碘代異噻唑-3-羧酸甲酯獲得4-烯丙基異噻唑-3-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(s，1H)，6.01(dddd，1H，J＝16.8，10.2，6.6，6.6Hz)，5.12(m，2H)，3.98(s，3H)，3.76(dd，2H，J＝6.6，1.0).(187-2)以類似于實施例137-5的方法，從實施例187-1的化合物獲得4-烯丙基異噻唑-3-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.14(s，1H)，8.37(s，1H)，5.99(dddd，1H，J＝16.9，10.2，6.6，6.6Hz)，5.11(m，2H)，3.76(dd，2H，J＝6.6，1.1).(187-3)以類似于實施例138-1的方法，從實施例187-2的化合物獲得(4-烯丙基異噻唑-3-基)(4-甲基苯基)甲醇，以類似于實施例28-4的方法獲得(4-烯丙基異噻唑-3-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，6.00(dddd，1H，J＝16.3，9.7，6.6，6.6Hz)，5.11(m，2H)，3.69(dd，2H，J＝6.6，1.0Hz)，2.44(s，3H).(187-4)以類似于實施例109-12的方法，從實施例187-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.51(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8.2Hz)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)，7.88(d，1H，J＝2.3Hz)，7.84(d，1H，J＝2.3Hz)，7.40(m，3H)，7.27(m，5H)，7.19(d，1H，J＝15.7Hz)，6.82(d，1H，J＝15.9Hz)，6.28(m，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84(m，2H)，2.43(s，6H).實施例188和實施例189(188-1)在氮氣氛及冰冷卻下，向60％氫化鈉(285mg)的DMF(10ml)溶液中加入參考實施例3的化合物(1.20g)，將該混合物攪拌20分鐘。隨后，向其中滴加三異丙基甲硅烷基氯(1.40g)，于0℃攪拌該混合物4小時。將反應溶液傾入水中，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物。用水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(乙酸乙酯)純化，得到(1H-吡咯-1-三異丙基甲硅烷-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(2.08g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.7，1.7Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，6.78-6.80(m，2H)，2.43(s，3H)，1.47(sep，3H，J＝7.5Hz)，1.11(d，18H，J＝7.5Hz).(188-2)在氮氣氛下，向實施例188-1(1.00g)的乙腈(20ml)溶液中加入I2(185mg)和硝酸銫(IV)銨鹽(963mg)，于室溫下攪拌該混合物3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入亞硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝15/1→8/1)純化，得到(4-碘代-1H-吡咯-1-三異丙基甲硅烷-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(870mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.2Hz)，6.91(d，1H，J＝2.2Hz)，2.43(s，3H)，1.43(sep，3H，J＝7.5Hz)，1.10(d，18H，J＝7.5Hz).(188-3)在氮氣氛下，向實施例188-2的化合物(750mg)的THF(7.0ml)溶液中加入Bu4NF(420mg)的THF(3.0ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物1小時。向該混合物中加入5％硫酸氫鉀水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)純化，得到(4-碘代-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(364mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(br，1H)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.2，3.1Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，2.42(s，3H).(188-4)在氮氣氛下，向實施例188-3的化合物(250mg)的THF(5.0ml)溶液中順序加入KOtBu(108mg)和MeI(100μl)，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到(4-碘代-1-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(219mg，39％，三步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝2.3Hz)，6.81(d，1H，J＝2.3Hz)，3.69(s，3H)，2.42(s，3H).(188-5)在氮氣氛下，向實施例188-4的化合物(200mg)和烯丙基三丁基錫(314mg)的THF(5.0ml)溶液中順序加入Pd(PPh3)4(101mg)和LiCl(41.2mg)，回流該混合物10小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到(4-烯丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(52.0mg，35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝2.2Hz)，6.45(d，1H，J＝2.2Hz)，6.06(ddt，1H，J＝10.1，17.0，6.8Hz)，5.11(dd，1H，J＝17.0，2.0Hz)，5.02(dd，1H，J＝10.1，2.0Hz)，3.62(s，3H)，3.59(d，2H，J＝6.8Hz)，2.41(s，3H).(188-6)在氮氣氛下，向5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)(63.6mg)、實施例188-5的化合物(45.0mg)、碳酸氫鈉(33.3mg)、BnEt3NCl(47.5mg)在DMF(3.0ml)中的懸浮液中加入Pd(OAc)2(10.5mg)，于80℃攪拌該混合物6小時。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物，用水和飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)純化，得到實施例188的化合物(10.2mg，13％)和實施例189的化合物(9.5mg，12％)。
實施例188的化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.69(d，2H，J＝7.9Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.37(d，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝7.9Hz)，7.17(d，1H，J＝15.7Hz)，6.94(d，1H，J＝2.2Hz)，6.52(d，1H，J＝2.2Hz)，6.41(dt，1H，J＝15.7，7.0Hz)，3.88(s，3H)，3.76(d，2H，J＝7.0Hz)，3.63(s，3H)，2.42(s，3H).
實施例189的化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝16.0Hz)，6.87(d，1H，J＝2.2Hz)，6.76(d，1H，J＝2.2Hz)，6.07(dt，1H，J＝16.0，7.2Hz)，3.91(s，3H)，3.80(d，2H，J＝7.2Hz)，3.62(s，3H)，2.42(s，3H).實施例190(190-1)以類似于實施例125-2的方法，從5-甲基-2-噻吩甲酸獲得(5-甲基噻吩-2-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.60(brs，1H)，7.75(d，1H，J＝3.7Hz)，7.13(m，1H)，7.11(m，1H)，6.84(m，1H)，6.35(m，1H)，2.57(d，3H，J＝0.4Hz).(190-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例190-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.59(d，1H，J＝3.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39 (dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.18(d，1H，J＝15.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，7.04(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.81(m，1H)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)， 6.24(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.14(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(s，3H)，2.56(d，3H，J＝0.6Hz).實施例1911H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.88(d，1H，J＝1.5Hz)，7.55(d，1H，J＝3.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.32(m，2H)，7.00(m，2H)，6.73(d，1H，J＝3.7Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.7，5.8Hz)，6.14(m，1H)，5.01(d，2H，J＝5.8Hz)，2.48(s，3H).實施例192(192-1)在氮氣氛下，將吲哚-5-甲酸(1.05g)的DMF(40ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入氫化鈉(544mg，60％)，于相同溫度下將該混合物攪拌10分鐘，于室溫下攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至0℃，向其中加入碘代甲烷(3.68g)，于室溫下攪拌該混合物48小時。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物3次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品1-甲基吲哚-5-甲酸甲酯。向所述粗品1-甲基吲哚-5-甲酸甲酯的THF(50ml)-甲醇(50ml)溶液中加入6N氫氧化鈉溶液(5.4ml)，于室溫下攪拌該混合物144小時。減壓蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯洗滌殘留物，向其中加入6N鹽酸水溶液，將其pH值調節(jié)至pH＝5-6。用乙酸乙酯提取2次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1.08g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.42(brs，1H，)，8.23(d，1H，J＝1.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.43 (d，1H，J＝3.1Hz)，6.57(dd，1H，J＝3.1，0.7Hz)，3.82(s，3H).(192-2)以類似于實施例192-1的方法，從實施例125-2的化合物獲得(1-甲基-1H-吲哚-5-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.62(brs，1H)，8.30(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)，7.14(d，1H，J＝3.1Hz)，7.12(m，1H)，6.96(m，1H)，6.62(dd，1H，J＝3.1，0.9Hz)，6.36(m，1H)，3.85(s，3H).(192-3)以類似于實施例18-3的方法，從實施例192-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，1H，J＝1.6Hz)，7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.37(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.13(d，1H，J＝3.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.59(dd，1H，J＝3.1，0.6Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.24(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(s，3H).實施例1931H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06(d，1H，J＝1.6Hz)，7.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝3.1Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，7.20(d，1H，J＝16.2Hz)，6.67(dd，1H，J＝3.9，1.6Hz)，6.58(dd，1H，J＝3.1，0.5Hz)，6.43(dt，1H，J＝16.2，5.9Hz)，6.22(dd，1H，J＝3.9，2.6Hz)，5.18(d，2H，J＝5.9Hz)，3.84(s，3H).實施例194(194-1)在氮氣氛下，將叔丁醇鉀(11.5g)的THF(203ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加在THF(40ml)中的氯代乙酸乙酯(12.5g)和甲酸乙酯(7.60g)。加入后，于0℃攪拌混合物3小時，再于室溫下攪拌16小時。將水和6N鹽酸水溶液加入到該混合物中，用乙醚提取該混合物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-氯代甲?；嵋阴ァＴ诘獨夥障?，向2-氯代甲?；嵋阴サ谋?250ml)溶液中加入硫代乙酰胺(7.74g)，于56℃攪拌混合物6小時，再于室溫下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝12.5/1→10/1)純化，得到2-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(5.74g，32％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(s，1H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，2.75(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz).(194-2)向實施例194-1的化合物(5.74g)的THF(100ml)-甲醇(100ml)溶液中加入6N氫氧化鈉溶液(27ml)，于室溫下攪拌該混合物16小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入6N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(4.02g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.31(brs，1H)，8.17(s，1H)，2.70(s，3H).(194-3)在氮氣氛下，向實施例194-2的化合物(1.35g)的甲苯(150ml)溶液中加入2，2’-二吡啶基-二硫化物(4.15g)和PPh3(4.94g)，于室溫下攪拌該混合物16小時。然后，將該混合物冷卻至-78℃，向其中加入1N溴化吡咯鎂(它由吡咯(2.02g)和0.93N溴化甲基鎂在乙醚(34.4ml)中制備)的甲苯溶液。于-78℃攪拌該混合物3小時，向該混合物中加入氯化銨水溶液，將該混合物溫熱至室溫。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮(1.12g，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(brs，1H)，8.36(s，1H)，7.16(m，1H)，7.13(m，1H)，6.38(m，1H)，2.79(s，3H).(194-4)向實施例9-2的化合物(443mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(348mg)和三苯膦(513mg)，于室溫下攪拌該混合物2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝20/1)純化，得到溴代化合物(462mg，82％)。在氮氣氛下，向實施例194-3的化合物(195mg)的THF(10ml)溶液中加入叔丁醇鉀(125mg)。將所述溴代化合物(294mg)的THF(10ml)溶液加入其中，于室溫下攪拌混合物1小時。向該混合物中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取混合物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)純化，得到5-氯代-2-((1E)-3-{2-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(248mg，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝15.7Hz)，7.12(m，1H)，7.08(m，1H)，6.30(m，2H)，5.15(dd，2H，J＝6.0，1.3Hz)，3.87(s，3H)，2.77(s，3H).(194-5)向實施例194-4的化合物(248mg)的THF(7.5ml)-甲醇(7.5ml)溶液中加入2N氫氧化鈉溶液(1.6ml)，于室溫下攪拌該混合物48小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入2N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(氯仿/甲醇＝34/1→10/1)純化，得到目標化合物(181mg，76％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.67(d，1H，J＝2.3Hz)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.15(dd，1H，J＝4.1，1.6Hz)，7.09(d，1H，J＝15.7Hz)，6.40(dt，1H，J＝15.7，5.7Hz)，6.28(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.12(dd，2H，J＝5.7，1.1Hz)，2.71(s，3H).實施例195(195-1)將對-氨基苯甲酸乙酯(23.2g)和硫代氰酸鉀(40.9g)的乙酸(280ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加溴(22.4g)，于0℃攪拌該混合物20分鐘，于室溫下攪拌135分鐘，再攪拌5小時。過濾收集沉淀的固體，得到2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯(9.62g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.65(brs，2H)，8.38(d，1H，J＝1.7Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz).(195-2)在氮氣氛下，將實施例195-1的化合物(3.09g)和溴化銅(II)(10.8g)的乙腈(200ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加亞硝酸異丁基酯(6.27g)，于0℃攪拌該混合物10分鐘，于室溫下攪拌2小時。將水加入到該混合物中，用乙醚提取混合物2次。用水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品2-溴代-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯(8.16g)。在氮氣氛下，向該化合物(4.00g)的DMSO(100ml)-乙腈(100ml)溶液中順序加入Pd(PPh3)4(485mg)和甲酸鈉(4.76g)，于100℃攪拌該混合物75分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入水，用乙醚提取該混合物4次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯(1.21g，42％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.15(s，1H)，8.71(dd，1H，J＝1.6，0.5Hz)，8.21(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.6，0.5Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，1.44(t，3H，J＝7.1Hz).(195-3)向實施例195-2的化合物(1.21g)的THF(50ml)-乙醇(50ml)溶液中加入2N氫氧化鈉溶液(14.6ml)，于室溫下攪拌該混合物64小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入水，用乙酸乙酯提取。將該混合物冷卻至0℃，向其中加入2.5N鹽酸水溶液，將其pH值調節(jié)至pH＝3。用乙酸乙酯提取該混合物5次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到1，3-苯并噻唑-6-甲酸(983.1mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.10(brs，1H)，9.58(s，1H)，8.81(d，1H，J＝1.3Hz)，8.17(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz).(195-4)以類似于實施例125-2的方法，從實施例195-3的化合物獲得2-溴代-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.71(brs，1H)，9.16(s，1H)，8.56(d，1H，J＝1.2Hz)，8.24(d，1H，J＝8.5Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.5，1.2Hz)，7.19(m，1H)，6.95(m，1H)，6.39(m，1H).(195-5)以類似于實施例18-3的方法，從實施例195-4的化合物獲得2-{(1E)-3-[2-(1，3-苯并噻唑-6-基羰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}-5-氯代苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.14(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.3Hz)，8.20(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，6.27(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.26(dd，2H，J＝5.9，1.5Hz)，3.87(s，3H).(195-6)以類似于實施例16的方法，從實施例195-5的化合物，得到目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.56(s，1H)，8.62(d，1H，J＝1.5Hz)，8.17(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(m，2H)，7.26(d，1H，J＝15.3Hz)，6.76(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.42(dt，1H，J＝15.3，5.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.20(d，2H，J＝5.9Hz).實施例196(196-1)在氮氣氛下，將2，2，6，6-四甲基哌啶(5.00ml)的THF(120ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加1.6N丁基鋰的己烷(18.5ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。將該混合物再冷卻至-78℃，向其中加入N-苯磺?；量?5.58g)的THF(25ml)溶液。攪拌該混合物30分鐘，向其中加入6-甲基-吡啶-2-醛(3.94g)的THF(20ml)溶液，于-78℃攪拌該混合物2小時。將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取混合物2次。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使沉淀的固體懸浮于己烷/乙酸乙酯＝5/1的混合溶劑中，過濾收集，得到[1-(苯磺?；?-1H-吡咯-2-基](6-甲基吡啶-2-基)甲醇(6.78g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(dd，2H，J＝1.3，8.4Hz)，7.61(tt，1H，J＝1.3，7.4Hz)，7.49-7.56(m，3H)，7.30(dd，1H，J＝1.7，3.3Hz)，7.08(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(d，1H，J＝7.7Hz)，6.25(d，1H，J＝5.3Hz)，6.16(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，5.76(dd，1H，J＝1.7，3.3Hz)，5.14(d，1H，J＝5.3Hz)，2.55(s，3H).(196-2)在氮氣氛下，向實施例196-1的化合物(5.83g)的氯仿(90ml)溶液中加入二氧化錳(31.2g)，于室溫下攪拌該混合物1小時并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品酮化合物(5.94g)。在氮氣氛下，向所述粗品酮化合物(4.62g)的二氧六環(huán)(30ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(27ml)，于80℃下攪拌該混合物1小時。將反應溶液冷卻至室溫，用濃鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液將該混合物的pH值調節(jié)至pH＝8，用乙酸乙酯提取該混合物2次，用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(甲苯/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到(1H-吡咯-2-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮(2.68g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.7(br，1H)，8.08(d，1H，J＝7.7Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.48(br，1H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.11-7.12(m，1H)，6.36-6.38(m，1H)，2.70(s，3H).(196-3)以類似于實施例18-3的方法，從實施例196-2的化合物和實施例9-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.71-7.72(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，7.28-7.30(m，1H)，7.23(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.25(d，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.65(s，3H).實施例1971H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78-7.82(m，2H)，7.49(d，1H，J＝7.6Hz)，7.35-7.38(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.6，4.1Hz)，6.42(d，1H，J＝15.8Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，6.05(dt，1H，J＝15.8，4.2Hz)，5.27(d，2H，J＝4.2Hz)，2.79(s，3H).實施例198(198-1)從藜蘆?；群瓦量┗酋０帆@得(1-苯磺?；?1H-吡咯-2-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲酮1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.55(brs，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.3和2.0Hz)，7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，7.13(dt，1H，J＝1.3和2.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(ddd，1H，J＝3.8，2.4和1.3Hz)，6.35(dt，1H，J＝3.8和2.6Hz)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H).(198-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例198-1的化合物和實施例9-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.3和2.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.21(dt，1H，J＝15.8和1.4Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.1Hz)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H).實施例1991H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.43(dd，1H，J＝8.3和2.0Hz)，7.42(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.37(brs，1Hz)，7.34(brs，1H)，7.31(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.23(dt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.08(brd，2H，J＝6.1Hz)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H).實施例200(200-1)從胡椒基氯化物和吡咯磺酰胺獲得1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.50(brs，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.48(d，1H，J＝1.7Hz)，7.12(dt，1H，J＝1.3和2.7Hz)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(ddd，1H，J＝3.8，2.4和1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝3.8和2.7Hz)，6.06(s，2H).(200-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例200-1的化合物和實施例9-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.35(d，1H，J＝1.7Hz)，7.18(dt，1H，J＝15.8和1.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.04(s，2H)，5.19(dd，2H，J＝1.4和6.1Hz)，3.87(s，3H).實施例2011H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.40(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.38-7.32(m，2H)，7.31(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.28(d，1H，J＝1.7Hz)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，6.67(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.22(brdt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.13(s，2H)，5.07(brd，2H，J＝6.1Hz).實施例202(202-1)在氮氣氛下，向實施例109-6的化合物(300mg)的DMF(4.0ml)溶液中順序加入60％氫化鈉(69.8mg)和4-溴代-1-丁烯(170μl)，于80℃攪拌該混合物，在此期間，將60％氫化鈉(45.0mg)和4-溴代-1-丁烯(200μl)加入其中，攪拌該混合物總共9小時。將水加入到反應溶液中，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物。用水洗滌有機層2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1→2/1)純化，得到[1-(4-丁烯-1-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基](4-甲氧基苯基)甲酮(242mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(d，1H，J＝1.3Hz)，6.52(d，1H，J＝1.3Hz)，5.79(ddt，1H，J＝10.4，17.1，7.1Hz)，5.06(dd，1H，J＝17.1，1.7Hz)，5.02(dd，1H，J＝10.4，1.7Hz)，4.38(t，2H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，2.54(dt，2H，J＝7.1，7.1Hz)，2.07(s，3H).(202-2)在氮氣氛下，將5-氯代-2碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)(220mg)、實施例202-1的化合物(200mg)、Pd(OAc)2(22.9mg)、BnEt3NCl(171mg)、碳酸氫鈉(130mg)、三-o-甲苯基膦(68.4mg)在DMF(4.0ml)中的懸浮液于80℃攪拌4小時，于100℃攪拌11小時，在此期間，將碳酸銀(I)(207mg)加入其中。將該混合物冷卻至室溫，過濾該混合物。將水加入到濾液中，用乙酸乙酯/甲苯提取該混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝7/1→5/1)純化，得到5-氯代-2-{(1E)-4-[2-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-丁烯基}苯甲酸甲酯(55.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.10(d，1H，J＝15.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，1H，J＝1.4Hz)，6.51(d，1H，J＝1.4Hz)，6.08(dt，1H，J＝15.7，7.1Hz)，4.49(t，2H，J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，2.72(dt，2H，J＝7.1，7.1Hz)，2.07(s，3H).(202-3)以類似于實施例16的方法，從實施例202-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝1.7Hz)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.37(m，2H)，7.16(d，1H，J＝15.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，1H，J＝1.3Hz)，6.52(d，1H，J＝1.3Hz)，6.09(dt，1H，J＝15.6，6.9Hz)，4.50(t，2H，J＝6.9Hz)，3.86(s，3H)，2.72(dt，2H，J＝6.9，6.9Hz)，2.07(s，3H).實施例203(203-1)以類似于實施例202-2的方法，從5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)(600mg)和1，3-丁二烯-1-甲酸(240mg)獲得(2E，4E)-5-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)-2，4-戊二烯酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.38(brs，1H)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.82(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.3，8.6Hz)，7.53(d，1H，J＝15.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝11.0，15.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝11.0，15.5Hz)，6.07 (d，1H，J＝15.1Hz)，3.87(s，3H).(203-2)以類似于實施例9-2的方法，從實施例203-1的化合物(173mg)獲得5-氯代-2-[(1E，3E)-5-羥基-1，3-戊二烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝15.5Hz)，6.70(dd，1H，J＝10.6，15.5Hz)，6.49 (dd，1H，J＝10.6，15.1Hz)，6.01(dd，1H，J＝15.1，5.7Hz)，4.27(d，2H，J＝5.7Hz)，3.91(s，3H).(203-3)以類似于實施例18-3的方法，從實施例203-2的化合物和實施例109-6的化合物獲得5-氯代-2-{(1E，3E)-5-[2-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1，3-戊二烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.30(d，1H，J＝15.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝1.3Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，15.6Hz)，6.56 (d，1H，J＝1.3Hz)，6.30(dd，1H，J＝10.5，15.0Hz)，6.09(dt，1H，J＝15.0，6.0Hz)，5.05(d，2H，J＝6.0Hz)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，2.10(s，3H).(203-4)以類似于實施例16的方法，從實施例203-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.37(d，1H，J＝15.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝1.5Hz)，6.68(dd，1H，J＝10.4，15.6Hz)，6.57(d，1H，J＝1.5Hz)，6.33(dd，1H，J＝10.4，15.0Hz)，6.10(dt，1H，J＝15.0，6.0Hz)，5.06(d，2H，J＝6.0Hz)，3.87(s，3H)，2.10(s，3H).實施例204(204-1)以類似于實施例202-1的方法，從參考實施例1的化合物和炔丙基氯獲得[1-(2-丙炔-1-基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.30(d，2H，J＝2.6Hz)，2.45(t，1H，J＝2.6Hz)，2.43(s，3H).(204-2)以類似于實施例48的方法，從5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)和實施例204-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.7，2.7Hz)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.7，4.0Hz)，5.58(s，2H)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H).實施例205(205-1)在氮氣氛下，將5-氯代水楊酸(5.00g)的甲醇(100ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加SOCl2(3.20ml)。加入后，于60℃攪拌該混合物10小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到5-氯代-2-羥基苯甲酸甲酯(4.03g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.68(s，1H)，7.81(d，1H，J＝2.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，6.94(d，1H，J＝8.9Hz)，3.96(s，3H).(205-2)在氮氣氛下，將實施例205-1的化合物(500mg)的DMF(10ml)溶液冷卻至0℃，向其中順序加入60％氫化鈉(122mg)和(2-溴代乙氧基)叔丁基二甲基硅烷(960mg)，于50℃攪拌該混合物2小時，于80℃攪拌4小時。將反應溶液傾入5％硫酸氫鉀水溶液中，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝12/1→8/1)純化，得到2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基-5-氯代苯甲酸甲酯(553mg，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，1H，J＝2.7Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，6.97(d，1H，J＝8.9Hz)，4.11(t，2H，J＝5.4Hz)，3.98(t，2H，J＝5.4Hz)，3.88(s，3H)，0.89(s，9H)，0.08(s，6H).(205-3)在氮氣氛下，向實施例205-2的化合物(350mg)的THF(6.0ml)溶液中順次加入乙酸(200μl)和Bu4NF(400mg)，于室溫下攪拌該混合物2小時。向該混合物中加入5％硫酸氫鉀水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，用水和飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)純化，得到5-氯代-2-(2-羥基乙氧基)苯甲酸甲酯(187mg，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，1H，J＝2.7Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.7，8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，4.21(t，2H，J＝4.5Hz)，3.90-3.92(m，2H)，3.90(s，3H)，3.59(brs，1H).(205-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例205-3的化合物和實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，J＝2.7Hz)，7.36(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，7.05(d，1H，J＝1.4Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝8.9Hz)，6.57(d，1H，J＝1.4Hz)，4.72(t，2H，J＝4.8Hz)，4.40(t，2H，J＝4.8Hz)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，2.08(s，3H).實施例2061H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.0(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，1H，J＝2.6Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.6，8.9Hz)，7.14-7.17(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8.5Hz)，6.48(s，1H)，4.64(t，2H，J＝4.8Hz)，4.33(t，2H，J＝4.8Hz)，3.84(s，3H)，2.01(s，3H).實施例207(207-1)在氮氣氛下，向5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)(202mg)和(2E)-2-甲基-3-三丁基-甲錫烷基丙-2-烯-1-醇(230mg)的THF(5.0ml)溶液中順序加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(26.8mg)和三-(2-呋喃基)-膦(31.4mg)，將該混合物回流22小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→3/1→1/1)純化，得到(2E)-3-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)-2-甲基丙烯醇(72.0mg，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，1H，J＝2.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，6.88(q，1H，J＝1.3Hz)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，3.87(s，3H)，1.72(d，3H，J＝1.3Hz)，1.64(t，1H，J＝6.0Hz).(207-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例207-1的化合物和實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝1.4Hz)，6.55(d，1H，J＝1.4Hz)，6.47(s，1H)，5.10(s，2H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，2.11(s，3H)，1.65(s，3H).實施例2081H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝1.3Hz)，6.55(d，1H，J＝1.3Hz)，6.49(s，1H)，5.08(s，2H)，3.84(s，3H)，2.09(s，3H)，1.66(s，3H).實施例209(209-1)在氮氣氛下，將實施例9-2的化合物(250mg)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冷卻至0℃，向其中滴加1.02N Et2Zn的己烷(3.50ml)溶液，于相同溫度下攪拌將該混合物30分鐘。向該混合物中滴加二碘甲烷(500μl)，于0℃攪拌該混合物1小時，于室溫下攪拌3小時。向該混合物中加入1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到5-氯代-2-[2-(羥甲基)環(huán)丙基]苯甲酸甲酯(189mg，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(d，1H，J＝2.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，3.94(s，3H)，3.95-4.01(m，1H)，3.16-3.21(m，2H)，2.31-2.35(m，1H)，1.13-1.23(m，2H)，0.83-0.87(m，1H).(209-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例209-1的化合物和實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(d，1H，J＝1.4Hz)，6.53(d，1H，J＝1.4Hz)，4.53(dd，1H，J＝6.3，14.0Hz)，4.29(dd，1H，J＝7.2，14.0Hz)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，2.69-2.73(m，1H)，2.08(s，3H)，1.63-1.70(m，1H)，1.05-1.10(m，1H)，0.93-0.98(m，1H).實施例2101H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(d，1H，J＝2.4Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝1.3Hz)，6.54(d，1H，J＝1.3Hz)，4.63(dd，1H，J＝6.1，14.0Hz)，4.23(dd，1H，J＝7.4，14.0Hz)，3.87(s，3H)，2.72-2.77(m，1H)，2.07(s，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.08-1.13(m，1H)，0.96-1.01(m，1H).實施例211(211-1)以類似于實施例16的方法，從5-氯代-2碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)(1.00g)獲得羧酸(969mg)。在氮氣氛下，向所述羧酸(969mg)中順序加入甲苯(3.0ml)和SOCl2(500μl)和1滴DMF，于70℃攪拌該混合物1小時。將該溶劑與甲苯一起經歷共沸蒸餾3次，向其中順序加入甲苯(3.0ml)、叔丁醇(3.0ml)和N，N’-二甲基氨基吡啶(500mg)。于50℃攪拌該混合物8小時，將水加入其中。用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到5-氯代-2-碘代苯甲酸叔丁基酯(536mg，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝2.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，8.4Hz)，1.62(s，9H).(211-2)以類似于實施例48的方法，從實施例204-1的化合物和實施例211-1的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.46(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.57(s，2H)，2.43(s，3H)，1.58(s，9H).(211-3)在氮氣氛下，向實施例211-2的化合物(21.0mg)的二氧六環(huán)(1.0ml)溶液中加入水(1.0ml)和4N鹽酸的二氧六環(huán)(1.0ml)溶液，于室溫下，將該混合物攪拌6小時。將4N鹽酸的二氧六環(huán)(1.0ml)溶液加入其中，于室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后向其中加入乙酸(2.0ml)，于50℃攪拌該混合物1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，向其中加入1N鹽酸水溶液。用乙酸乙酯提取該混合物，經硫酸鎂干燥。經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯/乙酸＝100/1)純化，得到目標化合物(6.8mg，37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.54(brs，1H)，7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.63(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.6，3.9Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.6，3.9Hz)，5.55(s，2H)，2.40(s，3H).實施例212(212-1)以類似于實施例207-1的方法，從(2E)-3-甲基-3-三丁基甲錫烷基丙-2-烯-1-醇和5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)獲得(2E)-3-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)-3-甲基丙烯醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，1H，J＝2.3Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.16(d，1H，J＝8.2Hz)，5.11(tq，1H，J＝6.3，1.3Hz)，4.30(d，2H，J＝6.3Hz)，3.86(s，3H)，1.98(d，3H，J＝1.3Hz).(212-2)以類似于實施例18-3的方法，從實施例212-1的化合物和實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.78(d，1H，J＝2.3Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.13(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝1.3Hz)，6.53(d，1H，J＝1.3Hz)，5.50(t，1H，J＝6.9Hz)，5.13(d，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08(s，3H).實施例2131H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.15(d，1H，J＝8.2Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝1.2Hz)，6.53(d，1H，J＝1.2Hz)，5.52(t，1H，J＝6.7Hz)，5.12(d，2H，J＝6.7Hz)，3.87(s，3H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H).實施例214(214-1)以類似于實施例202-1的方法，從參考實施例1的化合物和1，4-二氯代-2-丁炔獲得[1-(4-氯代-2-丁炔基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝7.9Hz)，7.26(d，2H，J＝7.9Hz)，7.25-7.26(m，1H)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.35(t，2H，J＝2.1Hz)，4.18(t，2H，J＝2.1Hz)，2.43(s，3H).(214-2)在氮氣氛下，向實施例205-1的化合物(52.0mg)的DMF(1.5ml)溶液中加入60％氫化鈉(11.2mg)，于室溫下攪拌該混合物20分鐘。然后向其中加入實施例214-1的化合物(77.0mg)的DMF(1.5ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物4小時，于60℃攪拌6小時。向該混合物中加入1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取該混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)純化，得到5-氯代-2-{[4-{2-(4-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-1-基}-2-丁炔基]氧基}苯甲酸甲酯(57.3mg，49％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，1H，J＝2.7Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.02(d，1H，J＝8.9Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.30(t，2H，J＝1.9Hz)，4.81(t，2H，J＝1.9Hz)，3.88(s，3H)，2.43(s，3H).(214-3)以類似于實施例16的方法，從實施例214-2的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，1H，J＝2.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.31(t，2H，J＝1.8Hz)，4.94(t，2H，J＝1.8Hz)，2.44(s，3H).實施例215(215-1)以類似于實施例48的方法，從5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(實施例109-9)和炔丙基醇獲得5-氯代-2-(3-羥基-1-丙炔-1-基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝2.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，4.54 (d，2H，J＝4.9Hz)，3.93(s，3H)，2.01(br，1H).(215-2)在氮氣氛下，向實施例215-1的化合物(100mg)的甲醇(2.5ml)溶液中加入Lindler催化劑(35.2mg)，于室溫下使該混合物經歷氫解5小時。在硅藻土上過濾該混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到5-氯代-2-[(1Z)-3-羥基-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲酯(43.7mg，43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(d，1H，J＝2.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝11.6Hz)，5.97(dt，1H，J＝11.6，5.8Hz)，4.54(d，1H，J＝5.7Hz)，4.19(dd，2H，J＝5.7，5.8Hz)，3.89(s，3H).(215-3)以類似于實施例18-3的方法，從實施例215-2的化合物和實施例109-6的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，1H，J＝2.3Hz)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.26(d，1H，J＝8.2Hz)，7.01(d，1H，J＝11.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(d，1H，J＝1.3Hz)，6.51(d，1H，J＝1.3Hz)，5.95(dt，1H，J＝11.5，6.6Hz)，5.03(d，2H，J＝6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.04(s，3H).實施例2161H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，6.91-6.95(m，3H)，6.74(s，1H)，6.55(s，1H)，5.90(dt，1H，J＝11.4，5.9Hz)，5.01(d，2H，J＝5.9Hz)，3.85(s，3H)，2.05(s，3H).實施例217(217-1)用甲醇和鹽酸處理4-氨基異噻唑-3-甲酸鹽酸鹽，以類似于實施例109-9的方法進一步處理，得到4-碘代異噻唑-3-甲酸甲酯。以類似于實施例109-12的方法處理該化合物和丙烯醛，得到4-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]異噻唑-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.76(d，1H，J＝7.7Hz)，9.00(d，1H，J＝0.3Hz)，8.27(dd，1H，J＝16.1，0.3Hz)，6.62(dd，1H，J＝16.1，7.7Hz)，4.04(s，3H).(217-2)以類似于實施例164-2的方法，從實施例217-1的化合物獲得4-[(1E)-3-羥基丙-1-烯基]異噻唑-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(s，1H)，7.27(d，1H，J＝16.0Hz)，6.31(dt，1H，J＝16.0，5.6Hz)，4.36(dd，2H，J＝5.6，1.6Hz)，1.59(brs，1H).(217-3)以類似于實施例18-3的方法，從實施例217-2的化合物獲得4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}異噻唑-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.69(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，J＝16.0Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.43(dt，1H，J＝16.0，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.20(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.96(s，3H)，2.43(s，3H).(217-4)以類似于實施例16的方法，從實施例217-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.90(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz)，6.99(d，1H，J＝15.6Hz)，6.66(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.6，5.9Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.12(d，2H，J＝5.9Hz)，2.38(s，3H).實施例218(218-1)用二異丙基氨化鋰和碘處理噻吩-3-甲酸，在碳酸鉀的存在下，用硫酸二甲酯處理生成物，得到4-碘代噻吩-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33(d，1H，J＝5.6Hz)，3.89(s，3H).(218-2)以類似于實施例109-12的方法，從實施例218-1的化合物獲得4-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.73(d，1H，J＝7.7Hz)，8.58(d，1H，J＝15.9Hz)，7.53(d，1H，J＝5.3Hz)，7.39(d，1H，J＝5.3Hz)，6.60(dd，1H，J＝15.9，7.7Hz)，3.93(s，3H).(218-3)以類似于實施例164-2的方法，從實施例218-2的化合物獲得4-[(1E)-3-羥基丙-1-烯基]噻吩-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(d，1H，J＝15.9Hz)，7.38(d，1H，J＝5.4Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.9，5.6Hz)，4.34(d，2H，J＝5.6Hz)，3.86(s，3H)，1.67(brs，1H).(218-4)以類似于實施例18-3的方法，從實施例218-3的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝15.9Hz)，7.36(d，1H，J＝5.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，7.03(d，1H，J＝5.4Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.47(dt，1H，J＝15.9，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.83(s，3H)，2.43(s，3H).實施例2191H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74 (d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(d，1H，J＝16.0Hz)，7.43(d，1H，J＝5.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝5.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.79 (dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.50(dt，1H，J＝16.0，6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，2.41(s，3H).實施例220以類似于實施例18-3的方法，從實施例9-2的化合物和(1H-吡咯-2-基)(4-氯代苯基)甲酮獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.22(d，2H，J＝6.0Hz)，3.86(s，3H).實施例2211H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝2.3，8.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.98(d，1H，J＝16.0Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.48(dt，1H，J＝16.0，5.4Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.21(d，2H，J＝5.4Hz).實施例222以類似于實施例18-3的方法，從實施例9-2的化合物和(1H-吡咯-2-基)(4-三氟甲基苯基)甲酮獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.6，4.1Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.24(d，2H，J＝5.9Hz)，3.86(s，3H).實施例2231H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，1H，J＝2.1Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝15.3Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.6，4.1Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.3，5.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.26(d，2H，J＝5.9Hz).實施例224(224-1)以類似于實施例109-10的方法，從4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯獲得1-烯丙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.77(d，1H，J＝1.3Hz)，6.63(d，1H，J＝1.3Hz)，5.99(ddt，1H，J＝10.2，17.1，5.4Hz)，5.13(d，1H，J＝10.2Hz)，4.98(d，1H，J＝17.1Hz)，4.89(d，2H，J＝5.4Hz)，3.78(s，3H)，2.07(s，3H).(224-2)以類似于實施例16的方法，從實施例224-1的化合物獲得1-烯丙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.91(d，1H，J＝1.4Hz)，6.69(d，1H，J＝1.4Hz)，5.99(ddt，1H，J＝10.2，17.0，5.5Hz)，5.14(d，1H，J＝10.2Hz)，5.00(d，1H，J＝17.0Hz)，4.88(d，2H，J＝5.5Hz)，2.08(s，3H).(224-3)在氮氣氛下，向實施例224-2的化合物(152mg)和對-茴香胺(123mg)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三乙胺(400ml)。將該混合物冷卻至0℃，向其中加入N，N-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯(332mg)，于室溫下攪拌該混合物13小時。將水加入該混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1→3/1)純化，得到1-烯丙基-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(181mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43(br，1H)，7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，6.87(d，2H，J＝9.0Hz)，6.62(d，1H，J＝1.2Hz)，6.50(d，1H，J＝1.2Hz)，6.03(ddt，1H，J＝10.2，17.0，5.5Hz)，5.13(d，1H，J＝10.2Hz)，5.02(d，1H，J＝17.0Hz)，4.95(d，2H，J＝5.5Hz)，3.80(s，3H)，2.10(s，3H).(224-4)以類似于實施例109-12的方法，從實施例224-3的化合物獲得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡咯-1-基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.3Hz)，7.51(brs，1H)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.10(d，1H，J＝15.8Hz)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝1.2Hz)，6.53(d，1H，J＝1.2Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，5.12(d，2H，J＝5.9Hz)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，2.11(s，3H).(224-5)以類似于實施例16的方法，從實施例224-4的化合物獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝2.4Hz)，7.56(brs，1H)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝9.0Hz)，7.13(d，1H，J＝15.8Hz)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝1.5Hz)，6.54(d，1H，J＝1.5Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，5.7Hz)，5.13(d，2H，J＝5.7Hz)，3.78(s，3H)，2.10(s，3H).實施例225以類似于實施例224-3的方法，從實施例224-2的化合物和N-甲基-對-甲苯胺獲得酰胺化合物1-烯丙基-N，4-二甲基-N-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。隨后，以類似于實施例109-12的方法，將該化合物轉化為目標化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝15.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，6.50(d，1H，J＝1.2Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.7，6.0Hz)，5.45(d，1H，J＝1.2Hz)，5.00(d，2H，J＝6.0Hz)，3.85(s，3H)，3.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.85(s，3H).實施例2261H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，1H，J＝2.2Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，7.00(d，2H，J＝8.2Hz)，6.50(d，1H，J＝1.4Hz)，6.29(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.47(d，1H，J＝1.4Hz)，5.00(d，2H，J＝6.1Hz)，3.38(s，3H)，2.33(s，3H)，1.85(s，3H).試驗1對TGF-β所致細胞外基質產生的作用在將TGF-β加入到成纖維細胞中時，評價實施例化合物對蛋白聚糖產生的作用。
使NRK-49F細胞(大鼠成纖維細胞)在含有10％胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM由GIBCO生產)中培養(yǎng)，并用于該試驗。以2.5×104個細胞/100μl/孔的量，將所述細胞置于96-孔板中。第二天，將所述板中的培養(yǎng)基換成含有3ng/ml的TGF-β(由Nacalai Tesque，Inc.生產)、0.5μCi/孔的[35S]-硫酸鈉，及試驗化合物的的DMEM培養(yǎng)基。24小時后，收集上清液，以采用常規(guī)方法，經歷SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)。電泳后，用凝膠干燥劑干燥凝膠，暴露于成象板，對其用BSA2000(由Fuji Photo Film生產)分析。測量待電泳的蛋白聚糖的放射活性，通過下列方程計算TGF-β抑制率。TGF-β抑制率(％)＝(A-B)×100/(A-C)A在TGF-β存在下但無試驗化合物時的放射活性B在TGF-β和試驗化合物存在下的放射活性C在無TGF-β和試驗化合物時的放射活性所述試驗化合物在3μM和10μM的濃度時的TGF-β抑制率(％)示于表1中。由這些結果可以看出，本發(fā)明的吡咯衍生物抑制TGF-β的活性并抑制成纖維細胞中的蛋白聚糖的產生表1


試驗2使用大鼠Thy-1腎炎模型的評價通過使用大鼠Thy-1腎炎模型，評價實施例9、14、110、120和136的化合物的抗-纖維變性的活性，該模型為腎纖維變性的動物模型(參見“腎和透析(Kidney and Dialysis)”vol.31，343-347頁(1991))。Thy-1是胸腺淋巴細胞的表面抗原之一。
雄性Wister大鼠購自Charles River Japan，Inc.，年齡為3周齡。在預飼養(yǎng)后，在這些動物的體重達到約100g時，可將它們用于該試驗。將這些動物保持于溫度控制在24±2℃，濕度在55±10％的室內，光照周期從8:00至20:00。對動物自由給予食物(CRF-1，Oriental Yeast Co.Ltd.)和無菌自來水。
以50μg/100g體重的劑量，經尾靜脈給予大鼠抗-Thy-1單克隆抗體(OX-7，Biosource International Inc.)。然后，根據體重，將動物分為溶媒-處理組(n＝8)和試驗化合物-處理組(n＝8)。從給予抗-Thy-1單克隆抗體的那天起，采用口腔探測器(sonde)，以15或150mg/kg/天的劑量口服給予動物懸浮于0.5％羧甲基纖維素(溶媒)中的試驗化合物，每日1次。對于溶媒-處理組，同樣給予溶媒。
給藥7天后，取出大鼠的右腎，根據J.F.Woessner等(Arch.Biochem.Biophys.Vol.93 440頁(1961))的方法，測定其中的羥脯氨酸的量，這種量為器官纖維變性的指數。即，將腎勻化，干燥500μl的懸浮液，向其中加入4N氫氧化鈉水溶液(225μl)。在100℃的加熱塊(heat block)上加熱該混合物15分鐘，以水解蛋白，用1.4M的檸檬酸水溶液(275μl)中和該混合物。于室溫下，將該混合物以3000rpm離心10分鐘，收集為腎提取物的上清液。向該提取物中加入氯胺T溶液和Ehrlich溶液(該溶液通過將正丙醇(31ml)加入到對-二甲基氨基苯甲醛(7.5g)中，再向其中緩慢加入60％高氯酸(13ml)，接著用蒸餾水將體積調至50ml來制備)。于65℃，使該混合物反應15分鐘。測定OD 550(于550nm處的吸光度)，從羥脯氨酸的分析曲線計算羥脯氨酸的濃度。根據在腎提取物中的蛋白含量來調節(jié)如此獲得的羥脯氨酸的含量。
結果示于表2-5中。每個值用每組8只動物的平均值±標準差來表示。與正常大鼠的值比較，用抗-Thy-1抗體處理的大鼠腎中的羥脯氨酸含量增加，并且發(fā)現在腎中的細胞外基質聚集。在用本發(fā)明的吡咯衍生物處理的組中，與溶媒-處理組比較，羥脯氨酸含量降低，并且發(fā)現本發(fā)明的吡咯衍生物抑制腎中的細胞外基質的聚集。表2

#與正常大鼠組比較，Student’s t-檢驗P＜0.05*與用抗-Thy-1抗體和溶媒處理的組比較，Student’s t-檢驗P＜0.05表3

##與正常大鼠組比較，Student’s t-檢驗P＜0.01。**與用抗-Thy-1抗體和溶媒處理的組比較，Williams檢驗P＜0.01。表4

##與正常大鼠組比較，Student’s t-檢驗P＜0.01。*，**與用抗-Thy-1抗體和溶媒處理的組比較，Williams檢驗分別為P＜0.05，P＜0.01。表5

##與正常大鼠組比較，Student’st-檢驗P＜0.01。**與用抗-Thy-1抗體和溶媒處理的組比較，Williams檢驗P＜0.01。
工業(yè)應用根據本發(fā)明，提供用作器官和組織的纖維變性抑制劑的吡咯衍生物。
權利要求
1.一種下式的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽 其中Z環(huán)是任選取代的吡咯環(huán)，任選取代的吲哚環(huán)、任選取代的噻吩環(huán)、任選取代的吡唑環(huán)、任選取代的苯環(huán)、任選取代的咪唑環(huán)或任選取代的異噻唑環(huán)；W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、任選取代的C1-C4亞烷基或任選取代的C2-C4亞烯基和R是氫或烷基；Ar2是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W1和Ar1意指下面的(1)或(2)(1)W1是任選取代的C1-C4亞烷基或任選取代的C2-C4亞烯基；Ar1是具有1-4個作為成環(huán)原子的氮原子的任選取代的雙環(huán)雜芳基；(2)W1是任選取代的C2-C5亞烷基、任選取代的C2-C5亞烯基、任選取代的C2-C5亞炔基或-Y-W3-，Y是氧原子或環(huán)烷二基，W3是任選取代的C1-C5亞烷基、任選取代的C2-C5亞烯基或任選取代的C2-C5亞炔基；Ar1是芳基或單環(huán)雜芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位或間位由選自以下的基團取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲酰基、環(huán)狀氨基羰基、烷基-磺?；被柞；?、芳基磺?；被柞；⑼榛酋；?、任選具有烷基-取代基的氨磺酰基、環(huán)狀氨基磺?；?、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺?；被?，而所述芳基或單環(huán)雜芳基任選被進一步取代。
2.權利要求1的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中包括Z環(huán)的所述二價基團可以是下列二價基團中的任何一個(包括任何方向的鍵)， 其中R1的數目是一個或多個，且每個獨立為氫、鹵素或任選取代的烷基。
3.權利要求1或2的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中Z環(huán)為任選取代的吡咯環(huán)、任選取代的吲哚環(huán)或任選取代的噻吩環(huán)。
4.權利要求1的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，它為下式的化合物 其中W1、W2、Ar1、Ar2和R1如在權利要求1或2中所定義。
5.權利要求1-4中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、亞烷基或羥基亞烷基。
6.權利要求1-5中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2是取代的苯基。
7.權利要求1-6中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W1是任選取代的C2-C5亞烷基、任選取代的C2-C5亞烯基、任選取代的C2-C5亞炔基；Ar1是芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位由選自以下的基團取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲?；h(huán)狀氨基羰基、烷基磺?；被柞；?、芳基磺酰基氨基甲?；?、烷基磺?；?、任選具有烷基-取代基的氨磺?；?、環(huán)狀氨基磺?；?、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺?；被?，而所述芳基任選被進一步取代。
8.權利要求1-6中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W1是任選取代的反式-C3-C4亞烷基；Ar1是芳基，它在其相對于W1的連接位置的鄰位由選自以下的基團取代羧基、烷氧基羰基、任選具有烷基-取代基的氨基甲酰基、環(huán)狀氨基羰基、烷基磺?；被柞；⒎蓟酋；被柞；⑺倪蚧?、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基任選被鹵素、氰基、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基進一步取代。
9.權利要求1的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，它為下式的化合物 其中W4是-CO-、-CONR-或亞甲基，R如在權利要求1中所定義；R2是鹵素、氰基、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基；R3是羥基、烷氧基、任選具有烷基-取代基的氨基、環(huán)狀氨基或烷基磺?；被?；R4是氫、鹵素或烷基；R5是任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。
10.權利要求9的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，其中W4是-CO-；R2是鹵素、氰基、由鹵素或烷氧基任選取代的烷氧基或由鹵素或烷氧基任選取代的烷基；R4是氫或烷基；R5是由鹵素、烷氧基或嗎啉代任選取代的烷氧基或由鹵素、烷氧基或嗎啉代任選取代的烷基。
11.權利要求9或10的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽，它為下式的化合物 其中R3和R5如在權利要求9中所定義。
12.一種藥物，它含有權利要求1-11中任一項的吡咯衍生物或其前藥，或其藥學上可接受的鹽。
13.權利要求12的藥物，它為TGF-β抑制劑。
14.權利要求12的藥物，它為纖維變性抑制劑。
全文摘要
由式(1)代表的吡咯衍生物或其藥學上可接受的鹽其中Z環(huán)表示任選取代的吡咯環(huán)等；W
文檔編號C07D207/32GK1466572SQ01816203
公開日2004年1月7日 申請日期2001年7月27日 優(yōu)先權日2000年7月28日
發(fā)明者德永輝久, W·E·休姆, 鬼頭真, 永田龍, 休姆 申請人:住友制藥株式會社