專利名稱：手性1－芳基－和1－雜芳基－2－取代的乙基－2－胺的立體選擇性制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及立體選擇性制備在2-位具有手性的〔(1-非必需地取代的芳基)-或(1-非必需地取代的雜芳基)〕-2-取代的乙基-2-胺的方法。
本發(fā)明也涉及取代的乙基-2-胺的中間體。
取代的乙基-2-胺及其中間體化合物適用于作為心血管藥劑合成中的中間體，這些心血管藥劑包括抗高血壓劑，抗局部缺血劑、改善由于心肌局部缺血產(chǎn)生的局部缺血性損傷或心肌梗塞大小的心臟保護(hù)劑，和降低血漿脂質(zhì)水平，血清甘油三酯水平和血漿膽固醇水平的抗脂解劑。
例如，如在美國專利5,364,862號中所公開的取代的乙基-2-胺適于作為制備抗高血壓的和抗局部缺血的雜環(huán)腺苷衍生物和類似物的中間體。它們在制備據(jù)報道是腺苷受體配位體的N9-環(huán)戊基取代的腺嘌呤衍生物中也是有用的，并且在心血管病癥如高血壓、血栓癥和動脈粥樣硬化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括精神病癥如精神分裂癥和驚厥性障礙如癲癇中也是有用的，正如在美國專利4,954,504號中所公開的。它們也適用于制備據(jù)美國專利5,310,731號報道具有有益于心血管和抗高血壓活性的N-6和5′-N取代的甲酰氨基腺苷衍生物中。
所報道的進(jìn)展通過雜芳基陰離子與2-取代的環(huán)氧乙烷進(jìn)行反應(yīng)，和隨后將產(chǎn)生的手性乙基醇立體選擇性地轉(zhuǎn)化成胺來進(jìn)行手性非必需地取代的雜芳基-2-取代的乙基-2-胺的立體選擇性制備方法已經(jīng)被Spada等人在美國專利5,364,862號中予以報道。
在親電子清除劑存在下酸性裂解反應(yīng)的便利性，例如各種保護(hù)基團(tuán)的去除，已經(jīng)有報道。Yajima等人在Chem.Pharm.Bull.(化學(xué)藥物簡報)26(12)3752-3757(1978)中報告了NG--2-磺酰基精氨酸的去保護(hù)。Kiso等人在Chem.Pharm.Bull(化學(xué)藥物簡報)28(2)673-676(1980)中報告了O-芐基絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸的保護(hù)基團(tuán)的去除和Ne-芐氧基羰基賴氨酸的去保護(hù)。Kitagawa等人在化學(xué)藥物簡報(Chem.Pharm.Bull.)28(3)926-931(1980)中報告了組氨酸的Nim官能團(tuán)上的對-甲苯磺?；蛯?甲氧基苯磺?；娜ケＷo(hù)步驟。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及立體選擇性制備在2-位具有手性的〔(1-非必需地取代的芳基)-或(1-非必需地取代的雜芳基)〕-2-取代的乙基-2-胺的方法，該方法包括使2-位具有手性的2-氨基-2-取代的乙基醇與〔(非必需地取代的芳基)-或(三鹵代甲基)磺酰基〕-鹵化物或酸酐在一種堿存在下進(jìn)行反應(yīng)形成在2-位具有手性的〔(N-芳基磺?；?或(N-三鹵代甲基磺酰基)〕-2-取代的氮丙啶。
發(fā)明詳述如在上文中所使用的，和貫穿本發(fā)明的敘述，下列術(shù)語，除另外說明，應(yīng)被理解為具有下列含義“芳基”是指苯基或萘基。
“非必需地取代的芳基”是指被一個或多個芳基取代基取代的芳基。芳基取代基的實(shí)例包括烷基、烷氧基、氨基、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、硝基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、氰基、烷基氨基、鹵素基團(tuán)、羥基、羥基烷基、巰基、烷基巰基、或氨基甲?；?。優(yōu)選的芳基取代基包括鹵素基團(tuán)、羥基、烷基、芳基、烷氧基、三鹵代甲基、氰基、硝基和烷基巰基。
“雜芳基”是指一個大約4至大約10員的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)上的一個或多個原子是除碳以外的一種其它原子，例如N、O或S。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和苯并噻唑基。優(yōu)選的雜芳基是噻吩基。
“非必需地取代的雜芳基”是指雜芳基可以被一個或多個芳基取代基所取代。雜芳基取代基的實(shí)例包括烷氧基、烷基氨基、芳基、烷酯基、氨基甲?；⑶杌?、鹵素基團(tuán)、雜芳基、三鹵代甲基、羥基、巰基、烷基巰基或硝基。優(yōu)選的雜芳基取代基包括鹵素基團(tuán)、羥基、烷基、芳基、烷氧基、三鹵代甲基、氰基、硝基和烷基巰基。
“鹵素”(“鹵代”，“鹵化物”)是指氯(氯代、氯化物)，氟(氟代，氟化物)，溴(溴代、溴化物)或碘(碘代，碘化物)。
“烷基”是指一個飽和脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈和鏈上具有大約1至大約20個碳原子。優(yōu)選的烷基可以是直鏈或支鏈和鏈上具有大約1至大約10個碳原子。低級烷基是指可以具有大約1至大約6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基或叔丁基。支鏈?zhǔn)侵敢粋€低級烷基連接于一個線性烷基鏈上。
“芳烷基”是指一個被芳基取代的烷基?！胺潜匦璧厝〈姆纪榛笔侵阜纪榛械姆蓟梢员灰粋€或多個芳基取代基所取代。
“雜芳烷基”是指一個被雜芳基取代的烷基?！胺潜匦璧厝〈碾s芳烷基”是指雜芳基或雜芳烷基可以被一個或多個芳基取代基所取代。
“親電子清除劑”是指一種能促進(jìn)酸解裂解反應(yīng)的試劑，例如，如Yajima等人，Chem.Pharm.Bull.(化學(xué)藥物簡報)26(12)3752-3757(1978)，Kiso等人，化學(xué)藥物簡報(Chem.Pharm.Bull.)28(2)673-676(1980)，和Kitagawa等人，化學(xué)藥物簡報(Chem.Pharm.Bull.)28(3)926-931(1980)所敘述的。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及2-氨基-2-取代的乙基醇與磺酰鹵或酸酐，優(yōu)選地在一種非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑存在下的反應(yīng)。適用于反應(yīng)的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑包括非質(zhì)子傳遞有機(jī)醚、芳烴、雜芳烴、脂肪族烴和非質(zhì)子傳遞有機(jī)酰胺。更準(zhǔn)確地說，適用的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑的實(shí)例包括二乙基醚、叔丁基甲基醚、異丙基甲基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、四氫吡喃和二噁烷。在根據(jù)本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑是叔丁基甲基醚。
有磺酰鹵或酸酐參加的反應(yīng)優(yōu)選地在從大約25℃至大約90℃的溫度范圍進(jìn)行；更優(yōu)選的溫度是從大約25℃至大約40℃。
適用的磺酰鹵或酸酐包括苯基-、甲苯-4-基-、2，4，6-三甲基苯基-，2，4-二甲基苯基-、4-甲氧基苯基-、4-硝基苯基-、4-溴苯基、萘-1-基-、萘-2-基-，和三氟甲基-磺酰氯和酸酐。在根據(jù)本發(fā)明方法的一個特定的實(shí)施方案中，優(yōu)選的磺酰氯是對甲苯磺酰氯(即，甲苯-4-基磺酰氯)。
根據(jù)本發(fā)明，2-氨基-2-取代的乙基醇與磺酰鹵或酸酐的反應(yīng)在一種堿存在下進(jìn)行。適用于該反應(yīng)的堿包括堿金屬氫氧化物水溶液、堿金屬碳酸鹽水溶液、和非質(zhì)子傳遞有機(jī)胺。更準(zhǔn)確地說，適用的堿金屬氫氧化物實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、和氫氧化鋰；適用的堿金屬碳酸鹽實(shí)例包括碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鍶；適用的非質(zhì)子傳遞有機(jī)胺包括三乙胺、二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉和吡啶。在根據(jù)本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的堿是氫氧化鈉水溶液。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及通過2-氨基-2-取代的乙基醇與磺酰鹵或酸酐反應(yīng)形成的2-位具有手性的〔(N-芳基磺酰基)-或(N-三鹵代甲基磺酰基)〕-2-取代的氮丙啶與〔(非必需地取代的芳基)-或(非必需地取代的雜芳基)〕鋰化合物進(jìn)行反應(yīng)形成2-位具有手性的〔(N-非必需地取代的芳基)-或(N-三鹵代甲基)磺酰基〕-1-〔(非必需地取代的芳基)-或(非必需地取代的雜芳基)〕-2-取代的烷基-2-胺的鋰鹽。在本發(fā)明的一個特定的實(shí)施方案中，在反應(yīng)中形成的鋰鹽以一種固體的形式被分離出來。
有機(jī)鋰化合物可以四聚體、六聚體和更高的聚集體形式存在于烴和醚溶劑中，例如，正如由Carey，F(xiàn).A.，和Sundberg，Richard J.，高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Orgnic Chemistry)，Plenum出版社，紐約(第2版，1984)，和Fraenkel等人，美國化學(xué)學(xué)會會刊(J.Am.Chem.Soc.)102，3345(1980)中所敘述的。根據(jù)本發(fā)明方法這些鋰鹽的聚集體的形成反應(yīng)，和這樣形成的聚集體是本發(fā)明的意圖并且包括于本發(fā)明中。
形成鋰鹽的反應(yīng)優(yōu)選地是在一種非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。適用于反應(yīng)的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑包括非質(zhì)子傳遞有機(jī)醚、脂肪烴、和芳香烴。在根據(jù)本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑是一種非質(zhì)子傳遞有機(jī)醚和更準(zhǔn)確地說是叔丁基甲基醚。
鋰鹽的形成反應(yīng)優(yōu)選地是在大約-80℃至大約50℃進(jìn)行；更優(yōu)選地是在大約-40℃至大約50℃進(jìn)行。
此外，根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及在一種親電子清除劑存在下用一種或多種強(qiáng)酸處理2-位具有手性的〔(N-非必需地取代的芳基)-或(N-三鹵代甲基)磺?；?1-〔(非必需地取代的芳基)-或(非必需地取代的雜芳基)〕-2-取代的烷基-2-胺的鋰鹽。該處理優(yōu)選的是在大約45℃至大約回流的溫度范圍進(jìn)行的。
適用于該處理的強(qiáng)酸包括甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯甲磺酸、三氯乙酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、和磷酸。在本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案中，該處理是優(yōu)選地在強(qiáng)酸的混合物中進(jìn)行的；更優(yōu)選的是在甲磺酸和三氟乙酸的混合物中進(jìn)行的。
適用于該處理的親電子清除劑包括苯甲醚、硫代苯甲醚、二苯基二硫化物、苯基芐基硫化物、三甲氧基苯，間-甲基苯酚和1，2-乙二醇。在根據(jù)本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的親電子清除劑是硫代苯甲醚。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案是制備式I化合物的方法， 式I其中*表示一個手性碳原子，R1是非必需地取代的芳基，或非必需地取代的雜芳基；和R3是非必需地取代的烷基，非必需地取代的芳基，非必需地取代的芳烷基、非必需地取代的雜環(huán)芳基或非必需地取代的雜芳烷基，包括使式II的化合物 式II與式III的化合物R2-SO2-R′ 式III其中R′是鹵素基團(tuán)或OSO2R2；和R2是非必需地取代的芳基，或三鹵代甲烷，在一種堿存在下形成式IV的氮丙啶化合物。 式IV本發(fā)明的一個進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是一種制備式I化合物的方法，其中R1是非必需地取代的雜芳基；更優(yōu)選的R1是3-氯噻吩-2-基。
本發(fā)明另一個進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是制備式I化合物的方法，其中R3是烷基；更優(yōu)選的R3是乙基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是一種制備式I化合物的方法，包括使式IV的氮丙啶與式Li-R1的化合物反應(yīng)形成式V的鋰化合物， 式V或其聚集體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是一種制備式I化合物的方法，包括用一種強(qiáng)酸或強(qiáng)酸的混合物在一種親電子清除劑存在下處理式V的鋰化合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案用圖表I加以說明。 如果在根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)或處理方法中必須或需要防止化學(xué)活性取代基(例如，任何芳基或雜芳基取代基)間的交叉反應(yīng)，取代基可以用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)加以保護(hù)，根據(jù)需要隨后保護(hù)基可以用已知的方法被除去或保留以提供所需要的產(chǎn)物(見，例如，Green，有機(jī)合成中的保護(hù)性基團(tuán)(Proteotive Group in Organic Synthesis)，Wiley，紐約(1982))。為了進(jìn)行轉(zhuǎn)化或除去存在的取代基，或進(jìn)行隨后的反應(yīng)以提供最終需要的產(chǎn)物選擇性保護(hù)或去保護(hù)也可能是必須的或需要的。
本發(fā)明也涉及〔(1-非必需地取代的芳基)-或(1-非必需地取代的雜芳基)〕-2-取代的乙基-2-胺。
根據(jù)本發(fā)明的一個化合物實(shí)施方案是根據(jù)本發(fā)明的方法由2-氨基-2-取代的乙基醇與磺酰鹵或酸酐進(jìn)行反應(yīng)形成的，在2-位具有手性的〔(N-芳基磺?；?-或(N-三鹵代甲基磺酰基)〕-2-取代的氮丙啶。所述的氮丙啶的一個優(yōu)選的實(shí)施方案是式IV的化合物。所述的氮丙啶的一個特定的實(shí)施方案包括1-對甲苯磺酰基-2(R)-乙基氮丙啶。
根據(jù)本發(fā)明的另一個化合物實(shí)施方案是由氮丙啶與〔(非必需地取代的芳基)-或(非必需地取代的雜芳基)〕鋰化合物根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行反應(yīng)所形成的在2-位具有手性的〔(N-非必需地取代的芳基)-或(N-三鹵代甲基)磺酰基〕-1-〔(非必需地取代的芳基)-或(非必需地取代的雜芳基)〕-2-取代的烷基-2-胺的鋰鹽。該鋰鹽的一個優(yōu)選的實(shí)施方案是式V的化合物。該鋰鹽的一個特定的實(shí)施方案包括(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-丁基甲苯磺酰胺鋰鹽。
通過下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明，但決不是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例11-對甲苯磺?；?2(R)-乙基氮丙啶的制備在氮?dú)夥障聦-(-)-2-氨基-1-丁醇(99.96克，105毫升)和叔丁基甲基醚(TBME)(277克，366毫升)混合。將混合物攪拌數(shù)分鐘和用大約10分鐘將10N氫氧化鈉水溶液(449毫升)加入到混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻到10℃以下和用大約50分鐘將對甲苯磺酰氯(TsCl)(464克)在TBME(711克)中的溶液加入到反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物的溫度保持在或不超過32℃。加完后，混合物在40℃攪拌大約30分鐘，和加入水(900毫升)同時將混合物冷卻至25℃。將不同層分離和有機(jī)層依次用水(150克)和25％氯化鈉水溶液(300克)洗滌。向有機(jī)層加入甲苯(450克)和混合物減壓下蒸餾，將混合物溫度保持在或不超過45℃，直到混合物的含水量低于大約0.1％。所得到的溶液不需進(jìn)一步處理用于實(shí)施例2中所述的制備中。
實(shí)施例2(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-丁基甲苯磺酰胺鋰鹽的制備在氮?dú)夥障?，?-氯噻吩(48.75克)在TBME(291克)中的溶液冷卻到-10℃，和以使反應(yīng)溫度保持在0～5℃之間的滴加速度加入2.5M正丁基鋰己烷溶液(151.3毫升)。滴加完后，將混合物冷卻至-5℃和以使反應(yīng)混合物溫度保持在低于9℃的滴加速度(在此過程中有固體沉出)加入1-對甲苯磺?；?2(R)-乙基氮雜啶(74.1克，以56.9％(重量)在TBME中的溶液形式)。大約5分鐘后將混合物冷卻至0℃和用真空過濾收集沉淀，用0℃TBME(60毫升)洗，于大約40℃下真空干燥，得到(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-丁基甲苯磺酰胺鋰鹽，熔點(diǎn)372℃(分解)。MS(FAB)，m/z 350，352(100％)，1HNMR(200Mhz，DMSO)δ0.8(t，3H)；2.25(s，3H)；6.85(d，1H)；7.05(d，2H)，7.35(d，2H)。
實(shí)施例3
(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-氨基丁烷的制備將(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-丁基甲苯磺酰胺鋰鹽(120克)一次加入到裝有冷凝器和機(jī)械攪拌器的容器中的三氟乙酸(470克)中。混合物溫度從約25℃升高至約60℃。隨著形成的溶液的冷卻，加入硫代苯甲醚(85.2克)，接著加入甲磺酸(65.9克)。反應(yīng)混合物在80℃加熱大約6小時。將混合物冷卻至18℃和加入甲苯(600毫升)。然后在攪拌下和將反應(yīng)溫度保持在60℃以下分批加入6M氫氧化鈉水溶液(820毫升)。將不同層分離和有機(jī)相用水洗至洗液pH為9，然后用鹽水洗。將有機(jī)溶液冷卻至18℃和加入甲苯(200毫升)接著加入濃鹽酸(42毫升)。形成的淤漿在約47℃和180mmHg下蒸餾以共沸地除去水。大約200毫升甲苯/水被除去后將混合物冷卻至40℃，并達(dá)到大氣壓力，然后用1小時冷卻至15℃。沉淀的固體用真空過濾法收集，用60毫升甲苯洗和真空干燥，得到(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-氨基丁烷鹽酸鹽，熔點(diǎn)137.6℃。MS(EI)，m/z 190，192(10％)；1HNMR(200Mhz，DMSO)δ0.9(t，3H)；1.6(m，2H)；7.05(d，1H)；7.6(d，2H)；8.35(s，5H)。
權(quán)利要求
1.在2-位具有手性的〔(N-芳基磺?；?-或(N-三鹵代甲基磺?；?〕-2-取代的氮丙啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的下式的氮丙啶化合物 其中R2是非必需地取代的芳基，或三鹵代甲基；和R3是非必需地取代的烷基，非必需地取代的芳基，非必需地取代的芳烷基，非必需地取代的雜芳基，或非必需地取代的雜芳烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的氮丙啶化合物，該化合物是1-對甲苯磺酰基-2(R)-乙基氮丙啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及立體選擇性制備在2－位具有手性的(1－非必需地取代的芳基)－或(1－非必需地取代的雜芳基)－2－取代的乙基－2－胺的方法和取代的乙基－2－胺的中間體。
文檔編號C07C303/00GK1388119SQ0114334
公開日2003年1月1日 申請日期2001年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月12日
發(fā)明者L·格隆達(dá)德, J－P·卡西默, P·里奧, M·K·奧布里恩, M·R·泊沃斯, D·羅賓 申請人:阿溫蒂斯藥物物公司