專利名稱：新的具有芳香基取代的氮雜環(huán)的羧酸衍生物、其制備和作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羧酸衍生物、其制備和應(yīng)用。
內(nèi)皮素是由21個(gè)氨基酸構(gòu)建的肽，其由血管內(nèi)皮合成并釋放。內(nèi)皮素存在三種異構(gòu)形式ET-1、ET-2和ET-3。在下文中，“內(nèi)皮素”或“ET”指內(nèi)皮素的一種或所有異構(gòu)形式。內(nèi)皮素是強(qiáng)的血管收縮劑并對(duì)血管緊張具有很強(qiáng)的作用。已知這種血管收縮是由內(nèi)皮素與其受體的結(jié)合引起的(Nature，332，411-415，1988；FEBS Letters 231，440-444及Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，868-875，1988)。
內(nèi)皮素釋放的增加或異常引起外周、腎和腦血管的持續(xù)血管收縮，這樣可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。如文獻(xiàn)中所報(bào)道，內(nèi)皮素參與了一些疾病的發(fā)病過程。這些疾病包括高血壓、急性心肌梗塞、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾氏綜合征、腦血管痙攣、中風(fēng)、良性前列腺肥大、動(dòng)脈硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology 2，207(1990)，J.Am.Med.Association，264，2868(1990)，Nature，344，114(1990)，N.Engl.J.Med.322，205(1989)，N.Engl.J.Med.328，1732(1993)，Nephron 66，373(1994)，Stroke 25，904(1994)，Nature365，759(1993)，J.Mol.Cell.Cardiol.27，A234(1995)；Cancer Research 56，663(1996)，Nature Medicine，1，944，(1995))。
在文獻(xiàn)中描述了至少兩種內(nèi)皮素受體亞型，ETA和ETB受體(Nature348，730；Nature 348(1990)，732)。因此，抑制內(nèi)皮素與這兩種受體中的一個(gè)或兩個(gè)結(jié)合的物質(zhì)，應(yīng)拮抗內(nèi)皮素的生理作用，并因此是有用的藥物。
內(nèi)皮素受體拮抗劑的制備及其應(yīng)用已在以下文獻(xiàn)被描述WO95/26716、WO96/11914、WO97/38980、WO97/38982、WO98/09953、WO98/27070、WO98/58916、WO99/11629、DE19748238.4、DE 19806438.1、DE 19809144.3和DE 19836044.4。這些化合物的每一種包括具有至少一個(gè)氮但不具有苯基取代基的雜芳香系統(tǒng)。
本發(fā)明的目的是進(jìn)一步提供具有有用藥理學(xué)性質(zhì)的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
本發(fā)明涉及式I的羧酸衍生物 其中R1是四唑基或基團(tuán) 其中R定義如下a)基團(tuán)OR6，其中R6是氫原子、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、生理可耐受的有機(jī)銨離子如叔C1-C4-烷基銨或銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C2-C6-鏈烯基或C3-C6-炔基，這些基團(tuán)又可帶有1至5個(gè)鹵原子；R6還可以是苯基，該苯基可以帶有1至5個(gè)鹵原子和/或1至3個(gè)下列基團(tuán)硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)通過氮原子連接的5元芳雜環(huán)，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，其可帶有1或2個(gè)鹵原子，或者1或2個(gè)C1-C4-烷基或者1或2個(gè)C1-C4-烷氧基；c)基團(tuán) 其中k可以是0、1或2，p是1、2、3或4，而R2是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基或苯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)或三個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)基團(tuán) 其中R8是C1-C4-烷基、C2-C6-鍵烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以帶有一個(gè)C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或如c)所述的苯基；可被一至三個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；其它取代基具有以下含義R2為苯基或苯氧基、芐基、芐氧基，所有芳香基可以攜帶1-5個(gè)鹵原子和/或1-3個(gè)以下基團(tuán)羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基，氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，該芳香基可以進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代一至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基，亞甲二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；五或六元雜芳香系統(tǒng)，該雜芳香系統(tǒng)含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子，并可攜帶1-4個(gè)鹵原子和/或1-2個(gè)以下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，所有的苯基可以進(jìn)一步攜帶1-5個(gè)鹵原子和/或1-3個(gè)以下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基，它可以攜帶1-3個(gè)以下的基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基。
R3為氫；C1-C8-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基或C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)的每一種可以被以下基團(tuán)取代一或多次羥基、巰基、羧基、鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基、苯基或含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子的五或六元或雜芳香基，所有芳香基和雜芳香基可以被以下基團(tuán)取代一至三次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、巰基、羧基、羥基、氨基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基；苯基或萘基，其每一種可被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或亞甲二氧基或亞乙基二氧基；
五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子并可以攜帶1-4個(gè)鹵原子和/或1-2個(gè)以下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，所有的苯基可以進(jìn)一步被1-5個(gè)鹵原子和/或1-3個(gè)以下的基團(tuán)取代C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R4和R5(可以相同或不同)苯基或萘基，其每一種可以被一或多個(gè)以下的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；或苯基或萘基，其在鄰位通過直接鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基相互連接；或C3-C7-環(huán)烷基。
X和Y(可以相同或不同)氮或次甲基；附帶條件是如果X＝Y(jié)＝次甲基，則Z＝氮；Z為氮或CR10。
Q為氮或CR11；附帶條件是如果X＝Y(jié)＝Z＝氮，則Q＝CR11；R9為C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，其每一種攜帶一種以下基團(tuán)羥基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、氨基甲酰基或CON(C1-C4-烷基)2。
R10為氫、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基C1-C4-烷硫基，或者CR10與CR11共同形成五或六元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可被一或兩個(gè)C1-C4-烷基取代，其中在每一種情況下一或多個(gè)亞甲基可以被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)取代；可以攜帶1-3個(gè)以下基團(tuán)的苯基C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基；
R11為氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-鏈烯氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、-NH-O-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C3-C8-環(huán)烷基或者CR11如對(duì)于R10所述與CR10共同形成五或六元環(huán)；苯基或苯氧基，其每一種可攜帶1-5個(gè)鹵原子和/或1-3個(gè)以下基團(tuán)羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，該芳香基可以進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代一至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子，并可以攜帶1-4個(gè)鹵原子和/或1-2個(gè)以下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，該苯基可以進(jìn)一步攜帶1-5個(gè)鹵原子和/或1-3個(gè)以下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；A為硫或氧。
以下的定義適用于這里和下文堿金屬，如鋰、鈉、鉀；堿土金屬，如鈣、鎂、鋇；有機(jī)銨離子為質(zhì)子化胺，如乙醇胺、二乙醇胺、亞乙基二胺、二乙胺或哌嗪；C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；C1-C4-鹵烷基可以是直鏈或支鏈，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-鹵烷氧基可以是直鏈或支鏈，如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基可以是直鏈或支鏈，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-鏈烯基可以是直鏈或支鏈，如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直鏈或支鏈，如乙炔基、1-丙炔-1-基，1-丙炔-3-基，1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直鏈或支鏈，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C3-C6-鏈烯氧基可以是直鏈或支鏈，如烯丙氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直鏈或支鏈，如2-丙炔-1-基氧基，2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-C4-烷硫基可以是直鏈或支鏈，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；C1-C4-烷基羰基可以是直鏈或支鏈，如乙?；⒁一驶?-丙基羰基；C1-C4-烷氧基羰基可以是直鏈或支鏈，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基或正丁氧基羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直鏈或支鏈，如2-氧代-丙-1-基、3-氧代-丁-1-基或3-氧代-丁-2-基；C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈，如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；鹵素，如氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明還涉及可以從其中釋放式I的化合物的那些化合物(前藥)，例如式I所包含的酸的酰胺。
優(yōu)選的前藥是主要在身體某些部位如胃、腸、血循環(huán)、肝中的條件下釋放。
該化合物及制備其的中間產(chǎn)物，例如式II和IV可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳原子。這些化合物可以純對(duì)映體或純非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物的形式存在。優(yōu)選使用對(duì)映體純的化合物作為活性化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述羧酸衍生物用于制備藥物，尤其是制備內(nèi)皮素受體抑制劑的藥物的應(yīng)用。
在WO 96/11914中描述了可以制備通式IV的化合物，其中的Z為硫或氧(IV)。 通式III的化合物是已知的或可以合成的，如通過還原其對(duì)應(yīng)的羧酸或酯，或者其它公知的方法。
可以通過WO 98/09953所述的酸催化的酯交換而獲得對(duì)映體純形式的通式IV的化合物。
還可以采用適宜的對(duì)映體純堿對(duì)式IV的外消旋體或非對(duì)映體化合物進(jìn)行常規(guī)的消旋體拆分而得到式IV的對(duì)映體純化合物。該類型的適宜的堿的實(shí)例為4-氯苯基乙基胺和在WO 96/11914中所述的堿。
例如可以通過其取代基具有所述含義的通式IV的羧酸衍生物與通式V的化合物的反應(yīng)而制備其取代基具有關(guān)于通式I所述含義的本發(fā)明化合物。 式V的R12為鹵素或R13-SO2，其中R13可以是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基或苯基。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或者稀釋劑中加入適宜堿，即將中間產(chǎn)物IV脫質(zhì)子的堿下在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
如果R1為酯，則可以由該酯基的酸、堿或催化裂解而制備R1＝COOH的化合物。
還可以用二個(gè)當(dāng)量的適宜堿脫去其中的R1為COOH的中間產(chǎn)物I的質(zhì)子，并與通式V的化合物反應(yīng)而直接得到R1＝COOH的類型I化合物。該反應(yīng)還可以在惰性溶劑中在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
這種溶劑或稀釋劑的實(shí)例為脂肪族、脂環(huán)族和芳香族烴，其每一種可選擇被氯化，如己烷、環(huán)己烷、石油醚、石腦油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯，醚如二異丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚，氧化丙烯，二噁唑和四氫呋喃，腈如乙腈和丙腈，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亞砜和砜如二甲基亞砜和環(huán)丁砜。
式V的化合物是已知的，其中某些可以購得或以常規(guī)的方式制備。
所用的堿還可以是堿金屬或堿土金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣，碳酸鹽如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機(jī)金屬化合物如丁基鋰或堿金屬氨化物如二異丙基氨化鋰。
也可以由相應(yīng)的羧酸，即其中R1是COOH的式I化合物開始，并將其先按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问饺珲｛u、酸酐或酰咪唑(imidazolide)，然后再將其與適當(dāng)?shù)牧u基化合物HOR7反應(yīng)，來制備式I的化合物。此反應(yīng)可以在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，并常需要加入堿，如三乙胺、吡啶、咪唑或二氮雜二環(huán)十一碳烷。這兩步也可以簡化，例如，通過讓羧酸與此羥基化合物在脫水試劑如碳二亞胺的存在下反應(yīng)。
還可以由相應(yīng)的羧酸的鹽開始制備式I的化合物，即由R1為COOM基的式I的化合物開始，M可以是堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子等價(jià)物。這些鹽可以與式R1-D的許多化合物反應(yīng)，其中D為常規(guī)的離核離去基團(tuán)，例如鹵素如氯、溴、碘或者可選擇被鹵素-、烷基-或鹵烷基-取代的芳香基-或烷基磺?；缂妆交酋；图谆酋；蚱渌葍r(jià)的離去基團(tuán)。具有反應(yīng)性取代基D的式R1-D的化合物是已知的，并且按照普通技術(shù)人員的知識(shí)可容易地得到。此反應(yīng)可以在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，而加入堿是有利的，上述的堿是適宜的。
在一些情況下，為了制備本發(fā)明式I的化合物，需要使用普遍已知的保護(hù)基技術(shù)。例如，如果R6＝4-羥基苯基，則此羥基可以先被保護(hù)為芐基醚，其在隨后反應(yīng)的適當(dāng)步驟中再裂解掉。
可以按照WO 96/11914所述制備R1為四唑基的式I的化合物。提及進(jìn)一步的可能性如在Synthesis，767(1993)；J.Org.Chem.56，2395(1991)。
考慮到生物作用，對(duì)于式I的羧酸衍生物，不論是純對(duì)映體還是非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物，優(yōu)選取代基含義如下R2為苯基或苯氧基，其每一種可攜帶1-3個(gè)以下基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)-NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2；五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有一個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫或氧原子并可以攜帶1-2個(gè)以下基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基，該苯基可以進(jìn)一步被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基；C5-C6-環(huán)烷基。
R3為氫；C1-C8-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基或C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)的每一種可以被以下基團(tuán)取代一或多次羥基、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基、含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子的五或六元雜芳香基，該芳香基和雜芳香基可以被以下基團(tuán)取代1-3次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，其每一種可以被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基或亞乙基二氧基；五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子，并可以攜帶1-2個(gè)以下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基，該苯基可進(jìn)一步被1-5個(gè)鹵原子和/或1-3個(gè)以下的基團(tuán)取代C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基。
R4和R5(可以相同或不同)苯基或萘基，其每一種可以被1或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基；或苯基或萘基，它們?cè)卩徫煌ㄟ^直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基而共同連接；或環(huán)己基。
X和Y(可以相同或不同)氮或次甲基，附帶條件是如果X＝Y(jié)＝次甲基，則Z＝氮。
Z為氮或CR10；附帶條件是如Z＝氮?jiǎng)tQ＝CR11。
Q為氮或CR11。
R9為C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，它可攜帶一個(gè)以下基團(tuán)羥基、氨基甲酰基或CON(C1-C4-烷基)2。
R10為氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR10與CR11共同形成五或六元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可以被1或2個(gè)甲基取代，且其中在每一種情況下一或多個(gè)亞甲基可以被氧或硫取代。
R11為氫、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、C5-C6-環(huán)烷基或CR11如對(duì)R10所述與CR10共同形成五或六元環(huán)；苯基或苯氧基，其每一種可以攜帶1-3個(gè)以下基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有一個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫或氧原子，且可以攜帶1-2個(gè)以下基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基，該苯基可以攜帶1-3個(gè)以下基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基。
A為硫或氧。
特別優(yōu)選的式I的化合物(純對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物)為取代基含義如下的化合物R2為苯基或苯氧基，其每一種可攜帶1-3個(gè)以下基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基；五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有一個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫或氧原子并可以攜帶1-2個(gè)以下基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基；C5-C6-環(huán)烷基。
R3為氫；
C1-C8-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，這些基團(tuán)的每一種可以被以下基團(tuán)取代1-3次羥基、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、苯氧基、苯基、含有一個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫或氧原子的五或六元雜芳香基，該芳香基和雜芳香基可以被以下基團(tuán)取代1-3次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基，R9，亞甲二氧基，亞乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，其每一種可以被1或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基，亞甲二氧基或亞乙基二氧基；五元雜芳香系統(tǒng)，它含有一個(gè)硫或氧原子且可以攜帶1-2個(gè)以下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基。
R4和R5(可以相同或不同)苯基或萘基，其每一種可以被1或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基；或苯基或萘基，它們可以在鄰位通過直接鍵或亞甲基而被連接。
X和Y(可以相同或不同)氮或次甲基；附帶條件是如果X＝Y(jié)＝次甲基，則Z＝氮；Z為氮或CR10。
Q為CR11。
R9為C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，其每一種可以攜帶羥基。
R10為氫、鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、或者CR10與CR11共同形成五或六元亞烷基環(huán)，該環(huán)可以被1或2個(gè)甲基取代，且其中在每一種情況下一或多個(gè)亞甲基可以被氧或硫取代。
R11為氫、氫、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、C5-C6-環(huán)烷基或CR11如對(duì)R10中所述與CR10共同形成五或六元環(huán)；A為硫或氧。
本發(fā)明化合物給治療高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、心肌梗塞、心絞痛、心律失常、急性/慢性腎衰竭、慢性心力衰竭、腎功能不全、腦血管痙攣、腦局部缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、偏頭痛、哮喘、動(dòng)脈硬化、中毒性休克、內(nèi)毒素引起的器官衰竭、血管內(nèi)凝血、血管成形術(shù)及搭橋術(shù)后再狹窄、良性前列腺增生、腎衰竭或局部缺血及中毒引起的高血壓、間質(zhì)腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長如前列腺瘤、造影劑引起的腎衰竭、胰腺炎、胃腸道潰瘍提供了新的治療潛力。
本發(fā)明還涉及式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的聯(lián)合形式。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑是腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。優(yōu)選式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑和ACE抑制劑的聯(lián)合形式。
本發(fā)明還涉及式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與β阻斷劑的聯(lián)合形式。
本發(fā)明還涉及式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與利尿劑的聯(lián)合形式。
本發(fā)明還涉及式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與阻斷VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)作用的物質(zhì)的聯(lián)合形式。這些物質(zhì)為，例如，抗VEGF的抗體或特異性結(jié)合蛋白或低分子量物質(zhì)，它們可以特異性地抑制VEGF釋放或受體結(jié)合。
上述聯(lián)合形式可以同時(shí)或連續(xù)給藥。它們可以以單一藥物制劑的形式使用，或以分離的制劑的形式使用。此給藥形式也可以不同，例如，內(nèi)皮素受體拮抗劑可以口服，而VEGF抑制劑可以非腸道給藥。
這些聯(lián)合制劑特別適于治療和預(yù)防高血壓及其后遺癥。并也適于治療心功能不全。
這些化合物的良好作用可以從下列的實(shí)驗(yàn)中看出受體結(jié)合研究對(duì)于結(jié)合研究，使用克隆的表達(dá)人ETA或ETB受體的CHO細(xì)胞。
膜制備將表達(dá)了ETA或ETB受體的CHO細(xì)胞在DMEM NUT MIX F12培養(yǎng)基(Gibco，No.21331-020)中，其中含有10％胎牛血清(PAALaboratories GmbH，Linz，No.A1S-022)、1mM谷酞膠(Gibco No.25030-024)、100U/ml的青霉素和100ps/ml的鏈霉素(Sigma No.P-0781)。48小時(shí)后，用PBS洗滌這些細(xì)胞并用含0.05％胰蛋白酶的PBS在37℃孵育5分鐘。用培養(yǎng)基中和，并通過以300×g離心收集細(xì)胞。
為了制備膜，將細(xì)胞的濃度調(diào)節(jié)為108細(xì)胞/ml緩沖液(50mMTris-HCl緩沖液，pH 7.4)，并隨后通過超聲Branson Sonifier 250分裂，儀器參數(shù)以40-70秒/常數(shù)/輸出20)。
結(jié)合實(shí)驗(yàn)對(duì)于ETA和ETB受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，將膜懸浮于孵育緩沖液(50mMTris-HCl，pH 7.4用5mM MnCl2，40mg/ml桿菌肽和0.2％BSA)中，其中每個(gè)實(shí)驗(yàn)批號(hào)中濃度為50μg蛋白質(zhì)，并在25℃與25pM[125J]-ET1(ETA受體實(shí)驗(yàn))或25pM[125J]-ET3(ETB受體實(shí)驗(yàn))一起，在被測物質(zhì)存在或不存在下孵育。用10-7M ET1測定非特應(yīng)性結(jié)合。30分鐘后，通過GF/B玻璃纖維過濾器(Whatman，England)在Skatron細(xì)胞收集器(Skatron，Lier，Norway)上過濾分裂游離和結(jié)合的放射配體，并用冰冷的含0.2％BSA的Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)洗滌過濾器。用Packard 2200 CA液體閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)過濾器中收集的放射活性進(jìn)行定量檢測。
內(nèi)皮素受體拮抗劑功能的試管試驗(yàn)在37℃和PH 7.3-7.4的Krebs-Henseleit溶液中接受2g的預(yù)張力和1小時(shí)的松馳時(shí)間后，首先使兔主動(dòng)脈片斷與K+接觸。洗凈后，構(gòu)建至最大值的內(nèi)皮素劑量-作用圖。
將有效的內(nèi)皮素拮抗劑給予其它相同試管的制劑，15分鐘后開始繪制內(nèi)皮素劑量-作用圖。將內(nèi)皮素的作用計(jì)算為K+誘導(dǎo)的收縮百分比。有效的內(nèi)皮素拮抗劑造成內(nèi)皮素劑量-作用圖的右移。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)ET拮抗劑用異戊巴比妥麻醉重250-300g的雄性SD大鼠，進(jìn)行氣管插管、切斷迷走神經(jīng)并刺毀腦脊髓。將頸動(dòng)脈和頸靜脈進(jìn)行插管。
在對(duì)照的動(dòng)物中，靜脈注射1mg/kg的ET1，產(chǎn)生明顯的血壓升高，其持續(xù)較長的時(shí)間。
在ET1使用前30分鐘，給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈注射(1ml/kg)被測化合物。為了測定ET-拮抗性，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血壓變化與對(duì)照動(dòng)物的進(jìn)行比較。
口服實(shí)驗(yàn)混合的ETA和ETB拮抗作用以被測物質(zhì)口服預(yù)處理重250-350g的雄性張力正常的大鼠(Sprague Dawley，Janvier)。80分鐘后，用尿烷麻醉動(dòng)物，并進(jìn)行頸動(dòng)脈插管(檢測血壓)和頸靜脈插管(以進(jìn)行大量內(nèi)皮素/內(nèi)皮素1給藥)。
穩(wěn)定階段后，靜脈內(nèi)使用大的內(nèi)皮素(20μg/kg，給藥量0.5ml/kg)或ET1(03μg/kg，給藥量0.5ml/kg)。30分鐘內(nèi)，連續(xù)記錄血壓和心率。以曲線下面積(AUC)計(jì)算明顯和持續(xù)時(shí)間長的血壓變化。為了確定被測物質(zhì)的拮抗作用，比較該物質(zhì)處理動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物的AUC。
本發(fā)明的新化合物可以口服或非腸道(皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi))以常規(guī)的方式給藥。給藥也可通過鼻咽途徑用氣霧劑或噴霧劑進(jìn)行。
劑量依賴于患者的年齡、狀況和體重，并也依賴于給藥方式。一般來說，每天活性化合物劑量，對(duì)于口服為約0.5-50mg/kg體重，而對(duì)于非腸道給藥為0.1-10mg/kg體重。
這些新化合物可以以固體或液體形式給藥，給藥劑型為常規(guī)藥物劑型，例如，片劑、膜包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖錠劑、栓劑、溶液劑、軟膏、霜?jiǎng)┗驀婌F劑。它們是以常規(guī)方式制備的。此情況下，這些活性化合物可以與常規(guī)藥物輔劑一起加工，如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、溶劑、延遲釋放劑、抗氧劑和/拋射劑(參見H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。這種方式所得的給藥劑型一般含約0.1-90％(重量)的活性成分。
合成實(shí)施例實(shí)施例14-甲基-2-甲基硫烷基(sulfanyl)-6-苯基嘧啶將1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(4.10ml；4.10mmol)和碘甲烷(86μl；194mg；1.37mmol)依次加到在甲醇(15ml)中的4-甲基-6-苯基嘧啶-2-硫醇溶液(300mg；1.37mmol，92％純度；通過D.J.Brown et al.，Aust.J.Chem.1984，37，155的方法合成)。室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)。用水(50ml)稀釋并用鹽酸酸化。用乙酸乙酯(3x)提取該混合物。合并有機(jī)相并在硫酸鎂上干燥，真空除去溶劑。得到290mg(1.24mmol，91％產(chǎn)率，HPLC純度93％)的所需嘧啶。
實(shí)施例22-甲烷磺?；?4-甲基-6-苯基嘧啶將Oxone(Aldrich；973mg；1.58mmol)和4摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(0.85ml；3.33mmol)同時(shí)加到在甲醇(10ml)和水(10ml)中的4-甲基-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶(278mg，1.19mmol，93％純度)溶液，同時(shí)在冰上冷卻，保持PH總為pH 2-3。然后室溫下攪拌該混合物16小時(shí)，接著通過用水(75ml)稀釋而終止反應(yīng)。用醚(2x)提取該混合物然后用乙酸乙酯(1x)提??；合并有機(jī)相，并在硫酸鎂上干燥，真空除去溶劑。得到290mg(1.11mmol，93％產(chǎn)率，HPLC純度95％)的所需磺?；奏?；將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
實(shí)施例33-乙氧基-2-(4-甲基-6-苯基嘧啶2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-180)往在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的2-甲烷磺?；?4-甲基-6-苯基-嘧啶(145mg；0.55mmol，95％純度)溶液加入50％氫化鈉(72mg，1.51mmol)，然后加入在二甲基甲酰胺中的3-乙氧基-2-羥基-3，3-二苯基丙酸(150mg，0.50mmol；如WO 96/11914所述合成)溶液，室溫下攪拌該混合物。3小時(shí)后，耗盡磺?；奏さu基酸并沒有完全反應(yīng)，因而進(jìn)一步加入30mg的磺酰基嘧啶。在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，反應(yīng)基本完全，加入水以終止反應(yīng)。用鹽酸酸化，然后用醚(3x)提取。用1摩爾濃度的氫氧化鉀溶液提取該醚提取物，合并含水堿性提取物，再次酸化并用醚提取三次。在硫酸鎂上干燥由此得到的醚提取物并蒸發(fā)。在硅膠上采用閃爍色譜法純化殘留的粗產(chǎn)物，并冷凍干燥分離。得到47mg的目標(biāo)化合物(0.09mmol；19％產(chǎn)率)。1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9-8.1(m，2H)；7.1-7.7(m，14H)；6.5(s，1H)；3.3-3.7(m，2H)；2.5(s，3H)；1.2(t，3H).ESI-MSM+＝454.
實(shí)施例43-甲氧基-2-(4-甲基-6-苯基嘧啶2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-58)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9-8.1(m，2H)；7.2-7.7(m，14H)；6.4(s，1H)；3.3(s，3H)；2.5(s，3H).ESI-MSM+＝440.
實(shí)施例52-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶4-醇依次將1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(15.0ml；15.0mmol)和碘甲烷(0.33ml；735mg；5.18mmol)加到在甲醇(10ml)中的2-巰基-6-苯基嘧啶-4-醇(1.06g；5.18mmol；由H.I.Skulnick etal.，J.Med.Chem.1986，29(8)，1499的方法合成)溶液。室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后用水(100ml)稀釋，并用鹽酸酸化。用乙酸乙酯(3x)提取該混合物，將合并的有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，真空除去溶劑，得到750mg(3.44mmol，66％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。
實(shí)施例64-氯-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶攪拌加熱在磷酰氯(10.0ml)中的2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶-4-醇(854mg；3.91mmol)溶液至80℃，并在該溫度下攪拌2小時(shí)。冷卻，然后真空除去磷酰氯；將殘留物置于乙酸乙酯并用水(3x)洗滌。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，真空下蒸發(fā)溶劑。再次用甲苯蒸發(fā)一次，得到所需的純度為95％的氯嘧啶(950mg；3.81mmol；97％產(chǎn)率)。
實(shí)施例74-甲氧基-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶氮?dú)夥障?，?0％濃度甲醇的甲醇鈉溶液(4.50ml)加到在無水甲醇(15ml)中的4-氯-2-甲基硫烷基-6-苯基-嘧啶(950mg，3.81mmol，95％純度)混合物中?；亓骷訜崴没旌衔镏练校⒃谠摐囟认聰嚢?0分鐘。然后在室溫下攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物與水混合并用乙酸乙酯(3x)提取。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。得到黃色晶體形式的所需化合物(854mg；3.60mmol；94％)。
實(shí)施例82-甲烷磺?；?4-甲氧基-6-苯基嘧啶將Oxone(Aldrich；3.32g；5.40mmol)和4摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.50ml；10.0mmol)同時(shí)加到在甲醇(15ml)和水(15ml)中的4-甲氧基-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶(854mg，3.60mmol)溶液，同時(shí)在冰上冷卻，保持PH總在pH 2-3。然后室溫下攪拌該混合物16小時(shí)，接著通過用水(75ml)稀釋而終止反應(yīng)。用乙酸乙酯(2x)提取該混合物；在硫酸鎂上干燥合并的有機(jī)相，真空下除去溶劑。得到928mg(3.17mmol，88％產(chǎn)率，HPLC純度90％)的所需磺酰基嘧啶；其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
實(shí)施例93-甲氧基-2-(4-甲氧基-6-苯基嘧啶-2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-64)將50％氫化鈉(106mg；2.20mmol)加到攪拌的在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的3-甲氧基-2-羥基-3，3-二苯基丙酸(200mg；0.73mmol；如WO 96/11914所述合成)溶液，同時(shí)在氮?dú)庀略诒侠鋮s。10分鐘后，加入溶于少量二甲基甲酰胺的2-甲烷磺?；?4-甲氧基-6-苯基嘧啶(320mg；1.09mmol，90％純度)。除去冰浴，室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。然后小心加入水終止反應(yīng)，接著用鹽酸酸化并用醚(3x)提取。用1摩爾濃度的氫氧化鉀提取該醚提取物；合并含水堿性提取物，再次酸化并用醚提取三次。在硫酸鎂上干燥由此得到的醚提取物，加入一些己烷，然后在低溫下蒸發(fā)。得到317mg(0.67mmol；92％產(chǎn)率)目標(biāo)化合物。1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9-8.1(m，2H)；7.2-7.6(m，13H)；6.8(s，1H)；6.3(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3(s，3H).
熔點(diǎn)110-115℃.
實(shí)施例103-乙氧基-2-(4-甲氧基-6-苯基嘧啶2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-95)
實(shí)施例113-甲氧基-2-(4-甲氧基-6-(4-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-基氧基]-3，3-二苯基丙酸(I-6)1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)8.3(d，2H)；7.8(d，2H)；7.4(m appt，4H)；7，1(s，1H)；7.0-7.3(m，6H)；6.3(s，1H)；3.9(s，3H)；3.4(s，3H).ESI-MSM+＝524.
實(shí)施例123-乙氧基-2-[4-甲氧基-6-(4-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-基氧基]-3，3-二苯基丙酸(I-159)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.0(d，2H)；7.7(d，2H)；7.6(m，2H)；7.2-7.5(m，8H)；6.8(s，1H)；6.4(s，1H)；4.0(s，3H)；3.5(mc，2H)；1.3(t，3H).ESI-MSM+＝538.
實(shí)施例132-[4-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-87)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9(d，2H)；7.6(m app d，2H)；7.2-7.4(m，10H)；6.8(s，1H)；6.4(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3(s，3H)；2.9(sept，1H)；1.3(d，6H).
ESI-MSM+＝498.
實(shí)施例142，4-二氯-6-乙基-[1，3，5]-三嗪20分鐘內(nèi)將在四氫呋喃(100ml；200mmol)中的2摩爾濃度氯化乙基鎂溶液滴加到在無水甲苯(200ml)中的氰尿酰氯(23.1g；184mmol)溶液，同時(shí)在氮?dú)庀略诒侠鋮s。緩慢升溫至15℃。其間在加入完成以后，室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。為了終止反應(yīng)，非常小心地將水(40ml)加到該混合物，加入固體硫酸鎂(40g)，然后過濾。蒸發(fā)濾液，用己烷提取殘留物。蒸發(fā)己烷然后在硅膠上用閃爍色譜法純化；得到8.80g(49.4mmol；40％產(chǎn)率)的油。
實(shí)施例152-氯-4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪在氮?dú)庀聦⒃跓o水二氯甲烷(50ml)中的2-4-二氯-6-乙基-[1，3，5]-三嗪(1.78g；10.0mmol)溶液冷卻至-10至-20℃，并在5分鐘內(nèi)加入2摩爾濃度的在四氫呋喃(5.50ml；11.0mmol)中的氯化苯基鎂溶液。加熱該混合物至室溫，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。小心加入水(3ml)而終止反應(yīng)；然后加入3g固體硫酸鎂。過濾除去不溶物，然后蒸發(fā)掉溶劑，殘油用色譜法純化。得到1.35g油；不管任何色譜法，其HPLC純度僅為66％(4.07mmol；41％產(chǎn)率)。
實(shí)施例163-乙氧基-2-羥基-3，3-二苯基丙酸芐基酯依次將絕對(duì)乙醇(10.0ml)和三氟化硼醚合物(3-4滴)加到在無水醚(100ml)中的3，3-二苯基環(huán)氧乙烷-2-甲酸芐基酯(10.0g；30.3mmol，92％純度)溶液中，同時(shí)在氮?dú)庀略诒侠鋮s。除去冰浴，并在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。從醚/正己烷中結(jié)晶純化殘留物；得到6.60g(17.5mmol；58％產(chǎn)率)純羥基酯。1H-NMR(270 MHz，CDCl3)7.2-7.5(m，15H)；5.2(d，1H)；5.0(s，2H)；3.4(m，1H)；3.2(m，1H)；3.0(d，1H)；1.1(t，3H).
實(shí)施例173-乙氧基-2-(4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基)-3，3-二苯基丙酸芐基酯(I-17)將在無水二甲基甲酰胺(30ml)中的3-乙氧基-2-羥基-3，3-二苯基丙酸芐基酯(376mg；1.00mmol)和2-氯-4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪(497mg；1.50mmol，66％純度)溶液與碳酸鉀(276mg；2.00mmol)混合，并在室溫下攪拌16小時(shí)。用水(150ml)稀釋該混合物，用檸檬酸酸化并用醚(2x)提取。在硫酸鎂上干燥合并的醚提取物，真空除去溶劑；通過閃爍色譜法純化油狀殘留物。得到431mg(0.77mmol，77％產(chǎn)率)純的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例183-乙氧基-2-(4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-102)在保護(hù)性氣體下將在乙酸乙酯(60ml)中的3-乙氧基-2-(4-乙基-6-苯基-(1，3，5)-三嗪-2-基氧基)-3，3-二苯基丙酸芐基酯(430mg；0.77mmol)溶液與鈀/碳?xì)浠呋瘎┗旌?，然后在氫氣氛下于室溫下攪?天。過濾該混合物除去催化劑并蒸發(fā)。從正己烷中重結(jié)晶油狀殘留物得到187mg(0.40mmol；52％產(chǎn)率)純羧酸。
1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.4(d，2H)；7.2-7.7(m，13H)；6.5(s，1H)；3.5-3.7(m，1H)；3.25-3.45(m，1H)；2.9(q，2H)；1.2-1.4(m，6H).
ESI-MSM+＝469.
類似地制備以下物質(zhì)實(shí)施例192-(4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-109)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.5(d，2H)；7.2-7.7(m，13H)；6.5(s，1H)；3.3(s，3H)；2.9(q，2H)；1.3(t，3H).
ESI-MSM+＝455.
實(shí)施例202-[4-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-23)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.4(d，2H)；7.5-7.6(m，2H)；7.2-7.5(m，8H)；7.0(d，2H)；6.4(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3(s，3H)；2.9(q，2H)；1.3(t，3H).
ESI-MSM+＝485.
實(shí)施例213-乙氧基-2-[4-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基]-3，3-二苯基丙酸(I-147)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.4(d，2H)；7.5-7.6(m，2H)；7.2-7.5(m，8H)；7.0(d，2H)；6.5(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3-3.7(m，2H)；2.8(q，2H)；1.35(t，3H)；1.25(t，3H).
ESI-MSM+＝499.
實(shí)施例222-[4，6-二苯基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸(I-29)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.6(d，4H)；7.2-7.7(m，16H)；6.5(s，1H)；3.3(s，3H).
ESI-MSM+＝503.
實(shí)施例232-[4，6-二苯基)-[1，3，5]-三吖嗪2-基氧基]-3-乙氧基-3，3-二苯基-丙酸(1-41)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.6(d，4H)；7.2-7.7(m，16H)；6.6(s，1H)；3.3-3.7(m，2H)；1.3(t，3H).
ESI-MSM+＝517.
可以類似地或如一般部分所述制備表I所列的化合物表I
表II
實(shí)施例24采用上述的結(jié)合實(shí)驗(yàn)測定以下所列化合物的受體結(jié)合數(shù)據(jù)。結(jié)果如表2所示。
表2受體結(jié)合數(shù)據(jù)(Ki值)
權(quán)利要求
1.式I的羧酸衍生物， 其中R1是四唑基或基團(tuán) 其中R定義如下a)基團(tuán)OR6，其中R6是氫原子、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、生理可耐受的有機(jī)銨離子如叔C1-C4-烷基銨或銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C2-C6-鏈烯基或C3-C6-炔基，這些基團(tuán)又可帶有1至5個(gè)鹵原子；R6還可以是苯基，該苯基可以帶有1至5個(gè)鹵原子和/或1至3個(gè)下列基團(tuán)硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)通過氮原子連接的5元芳雜環(huán)，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，其可帶有1或2個(gè)鹵原子，或者1或2個(gè)C1-C4-烷基或者1或2個(gè)C1-C4-烷氧基；c)基團(tuán) 其中k可以是0、1或2，p是1、2、3或4，而R7是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基或苯基，其可以被一個(gè)或多個(gè)例如一至三個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)基團(tuán) 其中R8是C1-C4-烷基、C2-C6-鍵烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以帶有一個(gè)C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或如c)所述的苯基；可被一至三個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；R2為苯基、苯氧基、芐基、芐氧基，其每一種可選擇被取代；或五或六元雜芳香系統(tǒng)，該雜芳香系統(tǒng)含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子，其每一種可選擇被取代，或可選擇被取代的C3-C8-環(huán)烷基；R3為氫；C1-C8-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基或C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)的每一種可以被以下基團(tuán)取代一或多次羥基、巰基、羧基、鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基、苯基或含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子的五或六元雜芳香基，所有芳香基和雜芳香基可選擇被取代；可選擇被取代的苯基或萘基；或五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子，其每一種可選擇被取代；R4和R5(可以相同或不同)為可選擇被取代的苯基或萘基；或苯基或萘基，其在鄰位通過直接鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基相互連接；或C3-C7-環(huán)烷基；X和Y(可以相同或不同)為氮或次甲基；附帶條件是如果X＝Y(jié)＝次甲基，則Z＝氮；Z為氮或CR10。Q為氮或CR11；附帶條件是如果X＝Y(jié)＝Z＝氮，則Q＝CR11；R10為氫、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基C1-C4-烷硫基，或者CR10與CR11共同形成五或六元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可被一或兩個(gè)C1-C4-烷基取代，其中在每一種情況下一或多個(gè)亞甲基可以被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)取代；或可選擇被取代的苯基，R11為氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-鏈烯氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、-NH-O-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C3-C8-環(huán)烷基或者CR11如對(duì)于R10所述CR10共同形成五或六元環(huán)；苯基或苯氧基，其每一種可選擇被取代；五或六元雜芳香系統(tǒng)，它含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子，其每一種可選擇被取代；A為硫或氧；和生理學(xué)上耐受的鹽，以及對(duì)映體純和非對(duì)映異構(gòu)體純的形式。
2.權(quán)利要求1所要求的羧酸衍生物I用于治療疾病的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1所要求的化合物I作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所要求的羧酸衍生物I用于生產(chǎn)治療存在內(nèi)皮素水平升高的疾病的藥物的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所要求的羧酸衍生物I用于生產(chǎn)治療由內(nèi)皮素導(dǎo)致其產(chǎn)生和或發(fā)展的疾病的藥物的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1所要求的羧酸衍生物I用于治療慢性心力衰竭、再狹窄、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、急性/慢性腎衰、腦局部缺血、哮喘、良性前列腺增生和前列腺癌的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所要求的式I的羧酸衍生物與一或多種選自腎素-血管緊張素抑制劑系統(tǒng)的活性成分如腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、混合的ACE/中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、β阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑和VEGF阻斷物質(zhì)的組合。
8.一種口服、腸道外或腹膜內(nèi)應(yīng)用的藥劑，包括每單一劑量的至少一種權(quán)利要求1所要求的羧酸衍生物I和常規(guī)藥學(xué)賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的羧酸衍生物,其中取代基具有說明書中所述的含義;其制備及其用作內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D239/34GK1359376SQ00809738
公開日2002年7月17日 申請(qǐng)日期2000年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月1日
發(fā)明者W·阿穆伯格, G·凱茨舒 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司