芳雜環(huán)類衍生物及其在藥物上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物、包含所述化合物 的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為5-肌 6受體拮抗 劑的芳雜環(huán)類衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT)或血清 素的紊亂有關(guān)。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT)的功能是通 過被稱為5-%，5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6和5-HT7的大量受體家族介導(dǎo)的。基于腦 中高水平的5-HT6受體mRNA，已經(jīng)提出5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治療 中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HT6選擇性配體對某些CNS病癥有潛在治療作用，例如 帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾 茨海默癥（認(rèn)知記憶增強(qiáng)）、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發(fā)作、ADHD、 注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜萆類引起的脫隱性腦 綜合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷有關(guān)的病癥如腦積水。預(yù)計(jì)所述化合物還 可用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見例如Roth，B.L.等，J.Pharmacol.Exp. Ther.，268,1403-14120 頁（1994)、Sibley，D.R?等，Mol,Pharmacol.，43, 320-327 (1993)、 A.J.Sleight等，Neurotransmission,11,1-5(1995)和Sleight,A.J.等，SerotoninID ResearchAlert, 1997, 2 (3)，115-8)。研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地提高額 葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多巴胺或5-HT6的水平。這 種在記憶和認(rèn)知過程中注意到的特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高強(qiáng)烈地表明了 5-HT6配體 在認(rèn)知中的作用（Dawson，L.A. ;Nguyen，H.Q. ;Li，P.,BritishJournalofPharmacology， 2000,130 (I)，23-26)。用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對動物的記憶和學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究有 一些積極的效果（Rogers，D.C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J. ,SocietyofNeuroscience， Abstracts，2000, 26,680)。5-HT6配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力 缺陷癥。因?yàn)?-HT6拮抗劑看起來提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因?yàn)锳DHD與 尾狀核中的異常有關(guān)（Ernst，M;Zametkin，A.J. ;Matochik，J.H. ;Jons，P.A. ;Cohen，R. M.，JournalofNeuroscience，1998,18 (5) ,5901-5907)，所以，5-HT6 拮抗劑可以治療注意 力缺陷癥。還已經(jīng)確定5_HT6拮抗劑是治療肥胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley 等，Br.J.Pharmac. 1999,增刊 126;Bentley等，J.Psychopharmacol. 1997,增刊A64 :255 ; Wooley等，Neuropharmacology2001,41 :210-129 和W002098878。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明涉及新的芳雜環(huán)類衍生物和治療阿爾茨海默癥的方法。本發(fā)明化合物或包 含所述化合物的藥物組合物對5_HT6受體有較好的親和作用，特別是對阿爾茨海默癥有較 好的治療效果。
[0004] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的結(jié)構(gòu)或式（I)所示結(jié)構(gòu)的 立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1?一種化合物，其為式（I)所示的結(jié)構(gòu)或式（I)所示結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，互變異構(gòu) 體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中： k為0，1，2,3或4 ; m為0，1，2,3或4 ; n為0，1，2,3或4 ; Y為CH或N; 當(dāng)二為單鍵時(shí)，X為CH或N;當(dāng)二為雙鍵時(shí)，X為C ; R1 為H，D，Q_6 烷基，C3_8 環(huán)烷基，（V6 鹵代烷基，-C( = 0)R6, -C( = 0)0R6, -C( = 0)NR6R6a，R6R6aN-S( = 0) 2_，R6S( = 0) 2_，iffN-CK亞烷基，R6S( = 0) -Q-6 亞烷基，R6R6aN-C(= 0) -CV6亞烷基，C6_1(l芳基，Ci_9雜芳基，C6_1(l芳基-C^亞烷基或Ci_9雜芳基-C^亞烷基； 各R2 和R3 分別獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，N02, 0H，NH2,R6aR6N-，-C( = 0)R6, -C(= 0)NR6R6a，-N(R6)C( = 0) -R6a，R6R6aN-S( = 0) 2-，R6S( = 0) 2-，R6S( = 0)2N(R6a)-，羥基取代的 (V6 烷基，iffN-CH亞烷基，R6S( =OXh亞烷基，R6R6aN-C( = 0)-(^6 亞烷基，iffN-CH 亞烷氧基，R6S( = 0)-(^_6亞烷氧基，R6R6aN-C( = 0)-(^_6亞烷氧基，C6_1Q芳基，Ci_9雜芳基， (V6烷氧基，(V6烷氨基，(V6烷基，(V6齒代烷基，(V6齒代烷氧基，c2_6烯基，c2_6炔基，c3_8環(huán) 烷基，(V6烷硫基，C6_1(l芳基-CV6烷基或Ci_9雜芳基-(^_6亞烷基，；或相鄰的兩個(gè)R2和與之 相連的碳原子可以形成任選取代的5-6個(gè)原子組成的碳環(huán)、雜環(huán)、芳香環(huán)或芳雜環(huán)； 各R4獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，氧代（=0)，(^_6烷基，C3_8環(huán)烷基，(^_6鹵代烷基， (V6烷氧基，Ch鹵代烷氧基或C6_1(l芳基-(^_4亞烷基； R5 為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OH，NH2, (^_6 烷基，(^_6 鹵代烷基，C3_8 環(huán)烷基，(^_6 烷氧基，-C(= 0)R6,-C( = 0)OR6,-C( = 0)NR6R6a，C6_1Q 芳基或C6_1Q 芳基-Ch亞烷基； 各R6和R6a獨(dú)立地為H，D，OH，NH2,Cu烷基，（V6鹵代烷基，Cu烷氧基或C6_1Q芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為H，D，Ch烷基，C3_6環(huán)烷基，或C6_1(l芳 基-Ch亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R2和R3分別獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，0H， NH2,（V4烷基，C3_6環(huán)烷基，Ch烷氧基，C2_4烯基，C2_4炔基或C6_1(l芳基；或相鄰的兩個(gè)R2和 與之相連的碳原子可以形成任選取代的5-6個(gè)原子組成的芳香環(huán)或芳雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R4獨(dú)立地為H，D，Ch烷基，C3_6環(huán)烷基，(V4 齒代燒基或Ci_4燒氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R5為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，-COOH，（V4烷基，C3_6 環(huán)烷基，c6_1(l芳基或c6_1(l芳基-CV4亞烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（II)所示的結(jié)構(gòu)或式（II)所示結(jié)構(gòu)的立 體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中： k為0，1，2,3或4 ;m為0，1，2,3或4 ; n為0，1，2,3或4 ; R1 為H，D，Q_4 烷基，C3_6 環(huán)烷基，Q_4 鹵代烷基，-C( = 0)R6,-C( = 0)OR6,-C( = 0)NR6R6a 或C6_1(l芳基-cv4亞烷基； 各R2和R3分別獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NH2,Ci_4烷基，C3_6環(huán)烷基，Ci_4烷氧 基，C2_4烯基，C2_4炔基或C6_1(l芳基；或兩個(gè)相鄰的R2和與之相連的碳原子可以形成任選取 代的5-6個(gè)原子組成的芳香環(huán)或芳雜環(huán)； 各R4獨(dú)立地為H，D，CN，Ch烷基，C3_6環(huán)烷基，Ch鹵代烷基或Ch烷氧基； R5 為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，Ci_4 烷基，C6_1Q 芳基或C6_1Q 芳基-CV4 亞烷基； 各R6和R6a獨(dú)立地為H，D，0H，NH2,Ch烷基，（V4雜烷基或(V4鹵代烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1為H，D，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基， 異丁基，叔丁基，環(huán)丙基或環(huán)丁基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，各R2和R3分別獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN， 0H，NH2，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異 丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，環(huán)丙基或環(huán)丁基；或相鄰的兩個(gè)R2和與之相連的碳 原子可以形成任選取代的苯環(huán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：

或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝 產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
10. -種藥物組合物包含權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的載 體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加 治療劑用于治療阿茨海默癥的藥物，用于神經(jīng)病癥的藥物或它們的組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是：多奈哌齊 (donepezil)，納美芬（nalmefene)，利培酮（risperidone)，維他命E(VitaminE)， SAM-760,AVN-211，AVN-101，RP-5063,tozadenant，PRX-3140,PRX-8066,SB-742457, naluzaton，Lu_AE58054，他克林（tacrinE)，卡巴拉汀（rivastigmine),加蘭他敏 (galantamine)，美金剛（memantine),米他扎平（Mirtazapine)，文拉法辛（venlafaxine)， 去郁敏（desipramine)，去甲替林（nortriptyline)，唑批坦（zolpidem)，佐匹克隆 (zopiclone),尼麥角林（nicergoline)，批拉西坦（piracetam),司來吉蘭（selegiline), 己酮可可堿（pentoxifylline)或他們的組合。
13. -種使用權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述化合物或權(quán)利要求10-12所述的藥物組合物 來制備用于治療或預(yù)防與5-HT6有關(guān)的疾病的用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述與5-HT6有關(guān)的疾病為CNS病癥。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述的CNS病癥包括:ADHD，焦慮，與精神緊張 相關(guān)的疾病，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為障礙，躁狂抑郁癥，神經(jīng)病癥，記憶障礙，注意力 缺陷障礙，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默癥和亨廷頓舞蹈病。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述與5-HT6有關(guān)的疾病為胃腸道病癥。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述與5-HT6有關(guān)的疾病為肥胖癥。
【專利摘要】本發(fā)明提供一些芳雜環(huán)類衍生物或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療阿爾茨海默癥。本發(fā)明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療阿爾茨海默癥的方法。
【IPC分類】A61P25-24, A61P25-14, A61P25-18, C07D235-22, A61K31-496, A61P25-16, A61P25-00, A61P25-28
【公開號】CN104557726
【申請?zhí)枴緾N201410557556
【發(fā)明人】金傳飛, 鐘文和, 張英俊, 張
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年10月20日