專利名稱：具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及茼蒿素類化合物及其合成方法，即具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物以及以路易斯酸為催化劑專一性合成茼蒿素類化合物-具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)化合物的方法。
據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)每年用于農(nóng)藥化學(xué)方面的投資超過四十億美元，而其中一半以上的費(fèi)用用于殺蟲劑，但每年仍有15％左右的農(nóng)作物因病蟲害而白白流失，由此造成的影響在發(fā)展中國(guó)家尤其嚴(yán)重。而世界人口的增長(zhǎng)與糧食緊缺的矛盾將越來越突出，如何防止病蟲害，增加農(nóng)作物的產(chǎn)量是目前急需解決的技術(shù)問題，這只有依靠科技進(jìn)步，當(dāng)然不僅是農(nóng)業(yè)科技的進(jìn)步，還有化學(xué)等領(lǐng)域的科技進(jìn)步。當(dāng)前農(nóng)作物的防護(hù)主要依賴于廣譜化學(xué)殺蟲劑的應(yīng)用，這些化合物盡管非常實(shí)用有效，可其存在的缺點(diǎn)同樣顯而易見；首先因?yàn)檫@些化合物在殺蟲時(shí)很少具有選擇性，常常在殺死害蟲的同時(shí)，這些害蟲的天敵也難逃厄運(yùn)，而害蟲在產(chǎn)生抗藥性后，則需要加大殺蟲劑的劑量才能達(dá)到滅害目的，如此惡性循環(huán)的后果是生態(tài)環(huán)境的破壞。其次合成農(nóng)藥一般很難分解，也很難被農(nóng)作物吸收代謝，殘留的農(nóng)藥長(zhǎng)期滯留在農(nóng)產(chǎn)品上，對(duì)人體、牲畜、環(huán)境造成了很大的危害。為了解決這些問題，根據(jù)自然界中各種植物向我們展示的多姿多彩的病蟲害防衛(wèi)手段-昆蟲拒食劑，我們進(jìn)行了研究。
茼蒿又名蓬蒿，為菊科菊屬植物，在江南地區(qū)為春秋兩季常見蔬菜，因茼蒿有獨(dú)特香味而免受昆蟲侵襲。Z.H.Wu,J.Wang,J.C.Li,Y.Z.Chen,A.J.Yu,Z.R.Feng,J.Shen,Y.L.Wu,P.F.Guo,Y.L.Wang,Natural ProductR&D公開了剖析茼蒿精油成分而分離出的一種具有明顯拒食活性的化合物-茼蒿素1-Z和1-E，即一個(gè)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的帶有一個(gè)長(zhǎng)鏈共軛炔烴支鏈的螺環(huán)縮酮烯醇醚化合物?？蓡渭儚牡能磔镏蟹蛛x出茼蒿素活性成分是難以滿足要求，況且在分離過程中，其活性組分易變，我們?cè)噲D通過合成類似化合物，進(jìn)一步改進(jìn)其活性，因此吳毓林等在ZL93112444.1“茼蒿素類新化合物”中提供了茼蒿素類新化合物，具有下列化學(xué)式A或B A呋喃式茼蒿素類似物B螺環(huán)式茼蒿素類似物該茼蒿素類化合物的合成方法系采用價(jià)廉易得的糠醛作原料，按Org.Sny.Coll.Ⅲ,425中的方法制備呋喃丙烯酸，再用Raney鎳還原得呋喃丙酸，經(jīng)氫化鋁鋰還原得呋喃丙醇，繼與丁基鋰作用得5-位鋰化合物，再在同一反應(yīng)瓶中與不飽和醛反應(yīng)得到。
吳毓林等在ZL97106696.5“一種茼蒿素類化合物、制備方法及其用途”中又提供了另一類新的茼蒿素類化合物，即具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物 并提供了制備該類化合物的幾種合成方法(1)、呋喃丙醇或丁醇與丁基鋰及不飽和醛或酮反應(yīng)得呋喃二醇化合物，(2)、呋喃丙醇或丁醇用乙?；Ｗo(hù)得乙?；a(chǎn)物，再經(jīng)Vilsmier-Hack反應(yīng)獲2-甲醛的呋喃乙?；a(chǎn)物，與炔基負(fù)離子反應(yīng)后，再脫乙酰基得呋喃二醇化合物(3)、將上述(1)、(2)的二醇化合物在溶劑中和室溫至回流溫度下用質(zhì)子酸、硅膠、離子交換樹脂或路易斯酸催化脫水發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，(4)、將(3)產(chǎn)物用Pd-C催化劑催化下通氫氣。
可由于該方法中中間體-呋喃二醇化合物的合成須通過鋰試劑反應(yīng)獲得，這樣導(dǎo)致成本過高而難以工業(yè)化生產(chǎn)。為了降低成本，避免使用鋰試劑，我們?cè)诖藢＠幕A(chǔ)上，通過探索，成功地以路易斯酸為催化劑專一性地合成了呋喃二醇化合物。
本發(fā)明的目的就是提供一種具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)化合物，其分子通式為 其中R=CmH2m+1，m=1-6、F、Cl、Br、CH3COO、CH3O、C2H5O、NO2、苯基、萘基；X=C、O；n=1-3；本發(fā)明的另一目的就是提供一種以路易斯酸為催化劑專一性合成茼蒿素類化合物-具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)化合物的方法，其是通過如下方案實(shí)現(xiàn)的，即以 為原料，經(jīng)乙?；?，在路易斯酸催化下與相應(yīng)的酰氯化合物發(fā)生傅-克反應(yīng)，得到相應(yīng)的5位呋喃酮，然后還原后得到相應(yīng)的呋喃二醇化合物。再將此呋喃二醇化合物經(jīng)環(huán)化反應(yīng)后即得到具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)的茼蒿素類化合物。反應(yīng)式如下 具體反應(yīng)步驟是1、酯化反應(yīng)將呋喃丙醇溶解于非極性溶劑中，向該體系中加入有機(jī)堿，充分?jǐn)嚢韬蠹尤氪姿狒敝吝秽挤磻?yīng)完全，得相應(yīng)的酯化產(chǎn)物；
2、加成反應(yīng)將酯化反應(yīng)的產(chǎn)物溶解于非極性溶劑中，并加入相應(yīng)的酰氯和路易斯酸后回流，直至反應(yīng)完全，得相應(yīng)的羰基產(chǎn)物；3、還原反應(yīng)將上步反應(yīng)的羰基產(chǎn)物溶解于極性溶劑中，加入等當(dāng)量的還原劑后，攪拌反應(yīng)可得到二醇化合物；4、環(huán)化反應(yīng)將二醇化合物溶解于非極性溶劑中，加入等當(dāng)量的路易斯酸后加熱至80-100℃，反應(yīng)完全，冷卻后除去路易斯酸，即可得到相應(yīng)的具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)的茼蒿素類化合物。
本發(fā)明所提供的四步反應(yīng)中，酯化反應(yīng)和還原反應(yīng)為常規(guī)的反應(yīng)，本發(fā)明的關(guān)鍵在于加成反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)；加成反應(yīng)以路易斯酸為催化劑專一性地合成了呋喃二醇化合物；并在環(huán)化反應(yīng)中通過路易斯酸的催化成功地合成了具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)的茼蒿素類化合物。
其中非極性溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、4-甲基氨基吡啶DMAP；路易斯酸為ZnCl2，CuSO4.5H2O、AlCl3、FeCl3；還原劑為NaBH4,KBH4；極性溶劑為乙醇、甲醇、DMF、乙腈、DMSO。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，成功地以路易斯酸為催化劑專一性地合成了呋喃二醇化合物，避免使用鋰試劑的無水無氧條件，具有反應(yīng)條件溫和、簡(jiǎn)便而專一的優(yōu)點(diǎn)，并可工業(yè)化生產(chǎn)。
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例11.26g呋喃丙醇溶解于50ml的CH2Cl2中，向體系中加入2.02gEt3N和100mlDMAP，充分?jǐn)嚢韬?，在常溫下加?.02gAc2O,TLC點(diǎn)板，直至呋喃丙醇反應(yīng)完全，常規(guī)處理得產(chǎn)物1.58g。
將該產(chǎn)物溶解于100ml的1,2-二氯乙烷中，并加入10mmol的苯酰氯，充分?jǐn)嚢韬蠹尤霟o水ZnCl2，回流，直至反應(yīng)完全，反應(yīng)液用飽和NaHCO3洗滌干燥后得到相應(yīng)的羰基化合物；將10mmol的該羰基化合物溶解于50ml的無水乙醇后，加入等當(dāng)量的NaBH4，常溫下攪拌10小時(shí)，再加入10ml水，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，常規(guī)處理后得到二醇化合物；
將10mmol的上述二醇化合物溶解于50ml甲苯中，加入等當(dāng)量的CuSO4.5H2O，加熱至85℃,TLC點(diǎn)板跟蹤，直至反應(yīng)完全，冷卻后過濾除去CuSO4.5H2O，濃縮濾液后純化，即得最終產(chǎn)物，得率為95％。 IR(film)3086,3022,2984,2981,1653,1594,1492,1449；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.88(2H,m),7.31(2H,m),7.11(1H,m),5.96(1H,d=5.5Hz),5.72(1H,dd,J=0.7Hz,5.6Hz),5.34(1H,s),4.00(1H,m),3.67(1H,m),2.00-1.88(2H,m),1.62-1.46(2H,m)ppm；Ms(m/z)215(M++1,29),214(M+,58),184(25),172(13),158(17),127(21)；HRMSC14H14O2計(jì)算值214.0994實(shí)測(cè)值214.0955實(shí)施例2反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑，其中酯化反應(yīng)中非極性溶劑為1,2-二氯乙烷，有機(jī)堿為吡啶；加成反應(yīng)中非極性溶劑為苯，相應(yīng)的酰氯為對(duì)氯苯酰氯、路易斯酸為AlCl3；還原反應(yīng)中極性溶劑為甲醇、還原劑為KBH4；環(huán)化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，路易斯酸為ZnCl2，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 mp82.5-84℃IR(KBr)3080,2993,1645,1578,1451；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(2H,m),7.24(2H,m),6.33(1H,d,J=5.5Hz),6.06(1H,d,J=5.5Hz),5.35(1H,s),4.25(1H,m),4.02(1H,m),2.36-2.06(2H,m)ppm；Ms(m/z)250(M++2,35),249(M++1,22),248(M+,100),220(48),206(18),178(12),129(22),115(28)；元素分析C14H13ClO2計(jì)算值C67.61 H5.27 Cl14.25；實(shí)測(cè)值C67.49 H5.25 Cl14.31；實(shí)施例3反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑,其中酯化反應(yīng)中非極性溶劑為苯，有機(jī)堿為DMAP；加成反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，相應(yīng)的酰氯為萘酰氯、路易斯酸為FeCl3；還原反應(yīng)中極性溶劑為DMF、還原劑為KBH4；環(huán)化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，路易斯酸為AlCl3，反應(yīng)溫度為95℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 mp135-137℃IR(KBr)3087,2975,2964,1633,1458,1432；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.20-7.23(7H,m),6.02(1H,d,J=5.5Hz),5.50(1H,s),4.07(1H,m),3.71(1H,m),2.04-1.50(4H,m)ppm；Ms(m/z)264(M+,100),236(37.9),179(25.7),165(32.2),139(15.4)；
元素分析C18H16O2計(jì)算值C81.80 H6.10；實(shí)測(cè)值C81.49 H6.18實(shí)施例4反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑，其中酯化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，有機(jī)堿為三乙胺；加成反應(yīng)中非極性溶劑為苯，相應(yīng)的酰氯為間硝基苯酰氯、路易斯酸為AlCl3；還原反應(yīng)中極性溶劑為甲醇、還原劑為NaBH4；環(huán)化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，路易斯酸為CuSO4.5H2O，反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 IR(KBr)3092.2906.1650.1527.1099.938；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.58(1H,s),8.06-7.52(3H,m),6.54(1H,d,J=5.5Hz),6.33(1H,d,J=5,5Hz),5,64(1H,s),4,20(1H,m),3.99(1H,m),2.36-2.13(4H,m)ppm；Ms(m/z)259(M+,100),243(12),231(45),217(5),187(5),171(4),153(5),115(32)；元素分析C14H13NO4計(jì)算值C64.86 H5.05 N5.40；實(shí)測(cè)值C64.75 H4.96 N5.23；實(shí)施例5反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑，其中酯化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，有機(jī)堿為三乙胺；加成反應(yīng)中非極性溶劑為苯，相應(yīng)的酰氯為3,4,5-三甲氧基苯酰氯、路易斯酸為CuSO4.5H2O；還原反應(yīng)中極性溶劑為乙腈、還原劑為NaBH4；環(huán)化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，路易斯酸為AlCl3，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 mp73-74℃；IR(KBr)3080,2895,2837,1654,1606,1583,1463,1364cm-1；1HNMR(300MHz.C6D6)δ7.20(1H,s),7.14(1H,s),6.04(1H,d,J=5.5Hz),5.75(1H,d,J=5.5Hz),5.31(1H,s),4.02(1H,m),3.94(3H,m),3.71(1H,m),3.58(6H,s),1.95-1.51(4H,m)ppm；Ms(m/z)304(M+,100),276(20.3),261(40.6),259(10.4),220(10.2)；元素分析C17H20O5計(jì)算值C67.09 H6.62；實(shí)測(cè)值C66.84 H6.89；實(shí)施例6反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑，其中酯化反應(yīng)中非極性溶劑為二氯甲烷，有機(jī)堿為吡啶；加成反應(yīng)中非極性溶劑為二氯甲烷，相應(yīng)的酰氯為對(duì)乙酯基苯酰氯、路易斯酸為ZnCl2；還原反應(yīng)中極性溶劑為DMSO、還原劑為NaBH4；環(huán)化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，路易斯酸為CuSO4.5H2O反應(yīng)溫度為96℃，反應(yīng)產(chǎn)物為
IR(KBr)3043,2905,1705,1650,1255,1062,748,639cm-1；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.36(2H,d,J=8.49Hz),7.90(2H,d,J=8.67Hz),6.01(1H,d,J=5.2Hz),5.83(1H,d,J=5.2Hz),5.34(1H,s),4.05(1H,m),3.75(1H,m),3.63(1H,s),2.03-1.53(4H,m)ppm；Ms(m/z)273(28.1),272(100),244(42.3),241(19.0),242(17.2),199(18.1),129(18.0),115(23.6)；HRMSC16H16O4計(jì)算值272.4033；實(shí)測(cè)值272.3445；實(shí)施例7反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑，其中酯化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，有機(jī)堿為DMAP；加成反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，相應(yīng)的酰氯為鄰甲氧基苯酰氯、路易斯酸為AlCl3；還原反應(yīng)中極性溶劑為乙醇、還原劑為NaBH4；環(huán)化反應(yīng)中非極性溶劑為甲苯，路易斯酸為CuSO4.5H2O，反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 IR(KBr)3080,2897,2840,1650,1583,1512,1463,1364cm-1；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.70(1H,m),7.09(2H,m),6.63(1H,m),6.29(1H,s),6.04(1H,d,J=5.5Hz),5.68(1H,d,J=5.43Hz),4.01(1H,m),3.67(1H,m),3.36(3H,s),1.99-1.28(4H,m)ppm；Ms(m/z)244(100),245(22.7),216(16.11),159(10.4),131(10.8),115(7.9),108(10.9),97(9.2)；HRMSC15H16O3
計(jì)算值244.1100；實(shí)測(cè)值244.1098；元素分析C15H16O3計(jì)算值C73.75 H6.60；實(shí)測(cè)值C73.70 H6.82；實(shí)施例8反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例2，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為對(duì)氟苯酰氯、反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 F.W.232.0919FNMR(90MHz,C6D6)δ34.0ppm；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.66(m,1H),6.96(m,1H),5.94(d,J=5.5Hz,1H),5.72(d,J=5.5Hz,1H),5.21(s,1H),3.98(m,1H),3.66(m,1H),1.95~1.48(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)232(M+,100),204(31.4),201(17.8),190(19.4),176(8.9),162(11.3),148(11.6),133(15.3)；IRvmax(cm-1)2988,1657,1506,1221,1084,938,849,755,543；HRMS C14H13FO2計(jì)算值232.0900，實(shí)測(cè)值232.0928。
實(shí)施例9反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例3，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為間硝基苯酰氯、反應(yīng)溫度為88-90℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 F.W.259.26m.p.70-72℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.58(s,1H),8.06~7.52(m,3H),6.54(d,J=5.5Hz,1H),6.33(d,J=5.5Hz,1H),5.64(s,1H),4.20(m,1H),3.99(m,1H),2.36~2.13(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)259(M+,100.00),242(92.7),231(38.1),217(47.3),89(29.4),63(31.7),55(27.0)；IRvmax(cm-1)3092,2980,1650,1527,1367,1099,938；元素分析C14H13NO4計(jì)算值C,64.86；H,5.05；N,5.40；實(shí)測(cè)值C,64.75；H,4.96；N,5.23。
實(shí)施例10反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例2，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為間甲基苯酰氯、反應(yīng)溫度為94-96℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 F.W.228.301HNMR(300MHz,C6D6)δ7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(td,J1=2.4Hz,J2=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),5.98(dd,J1=2.6Hz,J2=5.6Hz,1H),5.89(dd,J1=2.1Hz,J2=5.4Hz,1H),5.37(s,1H),4.02(m,1H),3.66(m,1H),2.13(s,3H),1.99~1.49(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)228(M+,100.00),229(25.95),200(24.49),129(16.78),197(12.02),198(11.18),115(9.05),185(7.48)；IRvmax(cm-1)2978,1647,1355,1182,1130,1094,951,823,698；HRMS C13H16O2計(jì)算值228.3034；實(shí)測(cè)值228.3054。
實(shí)施例11反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為間甲氧基苯酰氯、反應(yīng)溫度為98-100℃,反應(yīng)產(chǎn)物為 F.W.244.30m.p.57-59℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.19(m,1H),6.85(m,1H),5.94(d,J=5.7Hz,1H),5.50(d,J=5.3Hz,1H),5.31(s,1H),3.97(m,1H),3.64(m,1H),3.44(s,3H),1.98-1.45(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)244(M+,100.0),216(23.8),131(25.5),115(23.6),108(31.8),97(23.5),91(23.0),77(22.5)；IRvmax(cm-1)2995,2558,1654,1573,1479,1293,1158,1050,944,884,692；元素分析C15H16O3計(jì)算值C,73.75；H,6.60；
實(shí)測(cè)值C,73.51；H,6.65。
實(shí)施例12反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例5,所不同的是反應(yīng)試劑,其中相應(yīng)的酰氯為間溴苯酰氯、反應(yīng)溫度為82℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 分子式C14H13O2Br；F.W.293.15；m.p.41-43℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.06(t,J=1.7Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.14(m,1H),6.86(t,J=7.8Hz,1H),5.82(d,J=5.6Hz,1H),5.66(d,J=5.5Hz,1H),5.05(s,1H),3.92(m,1H),3.59(m,1H),1.90-1.43(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)294(M++1,93.39),293(M+,52.31),292(100.0),264(40.12),115(65.3),89(41.3),41(29.9)；IRvmax(cm-1)2984,2893,1653,1590,1361,1178,1090,945,817,687；元素分析C14H13O2Br計(jì)算值C,57.36；H,4.47；實(shí)測(cè)值C,57.05；H,4.72。
實(shí)施例13反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例6，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為間三氟甲基苯酰氯、反應(yīng)溫度為86-90℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 F.W.282.27；19FNMR(90MHz,C6D6)δ-15.3ppm；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.15(s,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.22~6.99(m,2H),5.85(d,J=5.6Hz,1H),5.68(d,J=5.3Hz,1H),5.08(s,1H),3.93(m,1H),3.58(m,1H),1.94~1.42(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)282(M+,100.00),173(67.35),145(43.82),54(42.62),254(42.44),42(38.80),95(30.45)；IRvmax(cm-1)2983,1734,1449,1332,1129,1077；HRMS.C14H13F3O2計(jì)算值282.2743；實(shí)測(cè)值282.2739。
實(shí)施例14反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例7，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為3,5-二氟苯酰氯、反應(yīng)溫度為92-95℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 F.W.250.24；19FNMR(90MHz,C6D6)δ32.0ppm；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.30(m,2H),6.44(m,1H),5.75(d,J=5.3Hz,1H),5.66(d,J=5.5Hz,1H),4.96(s,1H),3.83(m,1H),3.52(m,1H),1.79~1.36(m,4H)ppm；
MS(m/z,abundance)250(M+,100.00),151(42.74),152(36.33),222(30.49),219(16.73),125(15.76),220(15.31)；IRvmax(cm-1)2980,1661,1462,997,950,786；HRMS.C14H12F2O2計(jì)算值250.2460；實(shí)測(cè)值250.2438。
實(shí)施例15反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為蒽酰氯、反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 F.W.314.38；m.p.125-128℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.38(d,J=8.8Hz,2H),8.13(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.33(m,4H),6.19(d,J=5.6Hz,1H),6.02(s,1H),5.79(d,J=5.4Hz,1H),3.61(m,1H),3.49(m,1H),1.74~1.18(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)314(M+,100.00),231(69.14),215(56.06),43(42.52),202(40.23),57(34.08),229(32.26)；IRvmax(cm-1)3042,2888,1652,1438,1364,1177,1104,1011,948,733；元素分析C22H18O2計(jì)算值C,84.05；H,5.77；實(shí)測(cè)值C,83.72；H,5.71。
實(shí)施例16反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例5，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為 反應(yīng)溫度為95℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 分子式C23H21O4SN；F.W.407.50；m.p.151-152℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.56(s,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.39(d,J=8.2Hz,2H),5.95(d,J=5.6Hz,1H),5.71(d,J=5.6Hz,1H),5.44(s,1H),4.04(m,1H),3.66(m,1H),2.05(m,1H),1.89(m,1H),1.56(m,5H)ppm；MS(m/z,abundance)407(M+,97.02),252(100.00),408(33.58),91(31.26),224(24.91),253(23.99),222(20.70)；IRvmax(cm-1)2888,1655,1595,1448,1369,1174,1094,975,811,749,670,580；元素分析C23H21O4SN計(jì)算值C,67.79；H,5.20；N,3.44；實(shí)測(cè)值C,67.98；H,5.13；N,3.32。
實(shí)施例17反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為 反應(yīng)溫度為98℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 分子式C15H14O5；F.W.274.28m.p.140-143℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),6.74(m,1H),5.89(d,J=5.7Hz,1H),5.5(d,J=5.9Hz,1H),5.31(m,2H),5.25(s,1H),4.17(m,1H),3.61(d,J=5.2Hz,1H),3.38～3.16(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)274(M+,100.0),275(27.5),229(5.7),217(5.9),216(8.4),139(7.6),103(4.3),102(4.8)；IRvmax(cm-1)2974,2097,1650,1482,1257,1037,942,907,829,528；元素分析C15H14O5計(jì)算值C,65.69；H,5.14；實(shí)測(cè)值C,65.55；H,5.06。
實(shí)施例18 分子式C14H13NO5；F.W.275；
m.p.92-93℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.59(t,J=1.9Hz,1H),7.83(m,1H),7.70(m,1H),6.81(m,1H),5.80(d,J=5.7Hz,1H),5.54(d,J=6.1Hz,1H),5.01(s,1H),4.22(m,1H),3.54(d,J=11.8Hz,1H),3.31(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)275(M+,100),276(41.5),217(24.6),171(12.7),139(24.4),115(59.7),89(14.9),73(24.3)；IRvmax(cm-1)3096,2973,1655,1525,1348,1240,911,808,832,736,676,578；元素分析C14H13NO5計(jì)算值C,61.09；H,4.73；N,5.09；實(shí)測(cè)值C,61.08；H,4.74；N,5.07。
實(shí)施例19反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)試劑，其中反應(yīng)物為呋喃丁醚醇，相應(yīng)的酰氯為對(duì)氯苯酰氯、反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 分子式C14H13ClO3；F.W.264.70m.p.118-120℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.62(dd,J1=2.0Hz,J2=9.2Hz,2H),7.19(dd,J1=2.0Hz,J2=9.2Hz,2H),5.83(d,J=5.7Hz,1H),5.51(d,J=5.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.16(td,J1=3.4Hz,J2=11.1Hz,1H),3.58(d,J=11.8Hz,1H),3.34-3.17(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)264(M+,100.00),266(34.96),207(28.25),206(75.89),205(31.04),139(49.34),115(77.74),89(38.99)；
IRvmax(cm-1)2980,2876,1643,1358,1207,909,854,567；元素分析C14H13ClO3計(jì)算值C,63.52；H,4.95；實(shí)測(cè)值C,63.51；H,4.86。
實(shí)施例20反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例22，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為間甲基苯酰氯、反應(yīng)溫度為85℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 分子式C15H16O3；F.W.248.81；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.92(d,J=7.1Hz,1H),5.93(d,J=5.8Hz,1H),5.54(d,J=5.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.24(m,1H),3.65(d,J=11.8Hz,1H),3.31(m,4H),2.21(s,3H)ppm；MS(m/z,abundance)244(M+,100),243(37.7),186(57.6),158(37.3),139(39.2),129(41.7),115(48.6),43(37.4)；IRvmax(cm-1)2971,2855,1652,1602,1353,1207,1092,910,827,696,579；元素分析C15H16O3·0.25H2O計(jì)算值C,72.41；H,6.68；實(shí)測(cè)值C,72.57；H,6.91。
實(shí)施例21反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例22，所不同的是反應(yīng)試劑，其中相應(yīng)的酰氯為苯酰氯、反應(yīng)溫度為95℃，反應(yīng)產(chǎn)物為 分子式C14H14O3；F.W.230.26；m.p.75-76℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.92(d,J=7.3Hz,2H),7.27(t,J=7.7Hz,2H),7.07(m,1H),5.89(d,J=5.6Hz,1H),5.52(d,J=6.0Hz,1H),5.32(s,1H),4.22(td,J=3.7Hz,J2=10.7Hz,1H),3.63(d,J=11.7Hz,1H),3.33-3.18(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)230(M+,100.00),231(26.14),172(21.71),144(11.29),139(12.42),117(9.99),116(11.12),115(17.08)；IRvmax(cm-1)2980,1647,1491,1360,1242,1092,906,786,696；元素分析C14H14O3計(jì)算值C,73.26；H,6.13；實(shí)測(cè)值C,73.03；H,6.09。
權(quán)利要求
1.一種具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物，其特征在于其分子通式為 其中R=CmH2m+1，m=1-6、F、Cl、Br、CH3COO、CH3O、C2H5O、NO2苯基、萘基；X=C、O；n=1-3。
2.一種合成具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于以呋喃醇為原料，經(jīng)酯化、加成、還原、環(huán)化四步反應(yīng)得到具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)的茼蒿素類化合物，其反應(yīng)式如下 其中R=CmH2m+1，m=1-6、F、Cl、Br、CH3COO、CH3O、C2H5O、NO2苯基、萘基；X=C、O；n=1-3。
3.如權(quán)利要求1或2所述的合成具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于酯化反應(yīng)中將呋喃醇溶解于非極性溶劑中，向該體系中加入有機(jī)堿，充分?jǐn)嚢韬蠹尤氪姿狒敝吝秽挤磻?yīng)完全，得相應(yīng)的酯化產(chǎn)物，其中非極性溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、4-甲基氨基吡啶DMAP。
4.如權(quán)利要求1或2所述的合成具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于加成反應(yīng)中將酯化反應(yīng)的產(chǎn)物溶解于非極性溶劑中，并加入相應(yīng)的酰氯和路易斯酸后回流，直至反應(yīng)完全，得相應(yīng)的羰基產(chǎn)物；其中非極性溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；路易斯酸為ZnCl2，CuSO4.5H2O、AlCl3、FeCl3。
5.如權(quán)利要求1或2所述的合成具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于還原反應(yīng)中將加成反應(yīng)的羰基產(chǎn)物溶解于極性溶劑中，加入等當(dāng)量的還原劑后，攪拌反應(yīng)可得到二醇化合物；其中極性溶劑為乙醇、甲醇、DMF、乙腈、DMSO；還原劑為NaBH4，KBH4。
6.如權(quán)利要求1或2所述的合成具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于環(huán)化反應(yīng)中將還原反應(yīng)的二醇化合物溶解于非極性溶劑中，加入等當(dāng)量的路易斯酸后加熱至80-100℃，即可得到相應(yīng)的具有不飽和側(cè)鏈的氧雜螺環(huán)的茼蒿素類化合物；其中非極性溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；路易斯酸為ZnCl2，CuSO4.5H2O、AlCl3、FeCl3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有不飽和側(cè)鏈的二氧雜螺環(huán)化合物及其合成方法,該化合物是茼蒿素類化合物,其是以右式為原料,經(jīng)酯化、加成、還原、環(huán)化四步反應(yīng)合成,該方法成功地以路易斯酸為催化劑專一性地合成了呋喃二醇化合物,避免使用鋰試劑的無水無氧條件,具有反應(yīng)條件溫和、簡(jiǎn)便而專一的優(yōu)點(diǎn),并可工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/10GK1296950SQ0012794
公開日2001年5月30日 申請(qǐng)日期2000年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月19日
發(fā)明者吳毓林, 范俊發(fā) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所