專利名稱：一種具有光學(xué)活性的β－芳基取代－2(5H)－呋喃酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β位被芳基取代的五員環(huán)不飽和內(nèi)酯化合物，即具有光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮及其在Pd(O)催化下芳基碘化物和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽反應(yīng)的合成此類化合物的方法。
五員環(huán)不飽和內(nèi)酯是天然產(chǎn)物中最常見的結(jié)構(gòu)成份之一，具有多種重要的生理活性。其抗菌消炎、抗真菌、抗腫瘤，以及調(diào)節(jié)種子發(fā)芽和植物生長(zhǎng)等功效已得到公認(rèn)，在醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大的開發(fā)利用價(jià)值。這類化合物的高效簡(jiǎn)潔合成一直是人們普遍關(guān)注的熱點(diǎn)。光學(xué)活性的多芳基/烷基取代的2(5H)-呋喃酮類化合物一方面可能具有外消旋的這類化合物所不具有的更多更強(qiáng)的生理活性，另一方面也可克服由于另一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體所帶來(lái)的很多副作用。文獻(xiàn)上已有報(bào)道兩個(gè)對(duì)映的光學(xué)異構(gòu)體不僅可能降低藥物的性能，更可能有一些對(duì)人體有害的副作用，如胎兒致畸等。因此，對(duì)具有手性中心的化合物的手性合成，是化學(xué)家特別是藥物化學(xué)家關(guān)注的課題。例如J.Am.Chem.Sioc.1989,111,2204；J.Org.Chem.1988,53,4393中公開的光學(xué)活性的多芳基/烷基取代的2(5H)-呋喃酮類化合物的合成是從難以獲得的手性底物來(lái)制備的。因此合成高生物活性的具有光學(xué)活性的多芳基/烷基取代的2(5H)-呋喃酮類化合物、尋找從簡(jiǎn)單易得的手性源來(lái)制備此類化合物，提供一條廉價(jià)、高效并實(shí)用的的方法，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)的角度還是從實(shí)驗(yàn)操作安全都具有積極的意義。
本發(fā)明目的就是提供一種光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮化合物，其分子式為
其中R1=H,Ph；R2=Ph,p-BrPh,CnH2n+1,n=0-7；R3=Ar；R4=CmH2m+1,m=0-5。
本發(fā)明的另一目的就是提供合成此類化合物的相應(yīng)方法，即在Pd(O)催化下，芳基碘化物ArI和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽 反應(yīng)得到光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮，反應(yīng)式如下 具體反應(yīng)條件為在非極性溶劑中，在一定的溫度條件下，芳基碘化物和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽經(jīng)Pd(O)催化反應(yīng)24-72小時(shí)所得。其中非極性溶劑為甲苯、苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷等；反應(yīng)溫度為0-25℃，推薦為0-5℃；Pd(O)催化劑為Pd2(dba)3·CHCl3,Pd(PPh3)4,烯丙基氯化鈀，用量為5-10mol％；手性有機(jī)堿為辛可尼定、辛可寧等天然有機(jī)堿和D/L-α-甲基芐胺等人工合成的手性有機(jī)堿；2,3-聯(lián)烯酸和手性有機(jī)堿生成的鹽、芳基碘化物、Pd(O)催化劑的投料比為1∶1.2-6∶0.05-0.10。
本發(fā)明提供的合成光學(xué)活性β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下特點(diǎn)反應(yīng)使用便宜易得的手性源一步生成高光學(xué)活性的多取代2(5H)-呋喃酮，使用的手性有機(jī)堿可以回收利用；反應(yīng)條件溫和，收率較高，產(chǎn)物單一，易于分離純化；反應(yīng)設(shè)備簡(jiǎn)單，成本低，易于工業(yè)化。為實(shí)現(xiàn)此類化合物的高對(duì)選擇性合成提高了一條高效，簡(jiǎn)單的途徑。
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例10.1mmol,97％eeL-(-)-辛可尼定的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽、0.12mmol碘苯溶解于3ml甲苯中，冷卻至-78℃，然后迅速加入5mol％Pd2(dba)3·CHCl3和20mol％三苯基膦，升溫至0℃，攪拌2天，將反應(yīng)混合物直接經(jīng)過(guò)柱層析提純，得淡黃色油狀液體22.5mg，得率為90％，產(chǎn)物為(+)-4,5-二苯基-3-甲基-2(5H)-呋喃酮，數(shù)據(jù)如下ee值為91％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.12-7.38(m,10H),6.19(s,1H),2.17(s,3H)；Ms(EI,M/e)250(M+,42.33),145(100)；IR(neat)1746,1648,1010cm-1。
實(shí)施例2反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例1,反應(yīng)物為0.1mmol,97％ee L-(-)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.3mmol碘苯溶解于4ml二甲苯中，加入8mol％的Pd(PPh3)4，攪拌36小時(shí)，其得率為85％，產(chǎn)物同實(shí)施例1，ee值為93％；其他數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例3反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例1，反應(yīng)物為0.1mmol，98％ee的D-(+)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.24mmol碘苯溶解于3ml環(huán)己烷中，加入10mmol％烯丙基氯化鈀，升溫至10℃下攪拌24小時(shí)，得淡黃色油狀液體，產(chǎn)率為66％，產(chǎn)物為(-)-4,5-二苯基-3-甲基-2(5H)-呋喃酮。
ee值為96％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.08-7.40(m,10H),6.19(s,1H),2.14(s,3H)。
實(shí)施例4將0.01mmol,97％ee的L-(-)-辛可尼定的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽或97％ee的L-(-)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.02mmol的對(duì)碘甲苯溶解于4ml苯中，冷卻至-78℃，然后迅速加入5mol％Pd2(dba)3·CHCl3和20mol％三苯基膦，升溫至5℃，攪拌24小時(shí)，得到淡黃色液體，產(chǎn)率和ee％分別為66％、92％ee或65％、91％ee。(+)-3-甲基-4-(4’-甲基苯基)-5-苯基-2(5H)-呋喃酮的數(shù)據(jù)如下1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.03-7.18(m,9H),6.06(s,1H),2.20(s,3H),2.02(d,J=1.4 Hz,3H)；Ms(EI,M/e)264(M+,44.76),159(100)；IR(neat)1746,1650,1610,1092,1030cm-1；HRMS Calcd for C18H16O2計(jì)算值264.1146,實(shí)測(cè)值264.11403。
實(shí)施例5反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例4,反應(yīng)物為0.1mmol,98％ee的D-(+)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.4mmol對(duì)碘甲苯，產(chǎn)率為72％，淡黃色油狀液體，產(chǎn)物(-)-3-甲基-4-(4’-甲基苯基)-5-苯基-2(5H)-呋喃酮的數(shù)據(jù)如下ee值97％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.03-7.18(m,9H),6.06(s,1H),2.20(s,3H),2.02(d,J=1.4 Hz,3H)；Ms(EI,M/e)264(M+,44.76),159(100)；IR(neat)1746,1650,1610,1092,1030cm-1。
實(shí)施例6反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例2，反應(yīng)物為0.1mmol，98％ee的4-苯基-2-正丙基-2,3-丁二烯酸L-(-)-辛可尼定聯(lián)烯酸鹽和0.5mmol碘苯，產(chǎn)物為淡黃色液體，產(chǎn)率為72％，產(chǎn)物為(+)-4,5-二苯基-3-正丙基-2(5H)-呋喃酮。數(shù)據(jù)如下ee值91％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.11-7.39(m,10H),6.13(s,1H),2.45-2.56(m,2H),1.64-1.80(m,2H),1.00(t,J=7.5 Hz)；Ms(EI,m/e)278(M+,71.55),173(100),115(99.13)；IR(neat)1746,1648,1098,1010cm-1；HRMS Calcd for C19H18O2計(jì)算值278.1302，實(shí)測(cè)值278.12916。
實(shí)施例7反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例3，反應(yīng)物為0.1mmol，98％ee的L-(-)-辛可尼定4-苯基-2-正丙基-2,3-丁二烯酸鹽和0.12mmol對(duì)碘甲苯，產(chǎn)物為淡黃色液體，產(chǎn)率為75％，產(chǎn)物(+)-3-正丙基-(4’-甲基苯基)-5-苯基-2(5H)-呋喃酮數(shù)據(jù)如下ee值91％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.08-7.30(m,9H),6.12(s,1H),2.45-2.53(m,2H),2.29(s,3H),1.60-1.74(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz)；Ms(EI,M/e)292(M+,70.80),187(100)；IR(neat)1746,1648,1098,1010cm-1；HRMS Calcd for C20H20O2計(jì)算值292.1458，實(shí)測(cè)值292.1449。
實(shí)施例8反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件實(shí)施例4，反應(yīng)物為0.1mmol，97％ee的L-(-)-辛可尼定2,3-二烯十一酸鹽和0.3mmol的碘苯溶解于5ml環(huán)己烷中，加入烯丙基氯化鈀10mmol％，室溫下反應(yīng)得到淡黃色液體，產(chǎn)率為75％；產(chǎn)物(+)-4-苯基-5-正庚基-2(5H)-呋喃酮的數(shù)據(jù)如下ee值94％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.44-7.53(m,5H),6.28(s,1H),5.42-5.50(m,1H),1.92-2.03(m,1H),1.49-1.60(m,1H),1.11-1.48(m,10H),0.85(t,J=6.7 Hz)。實(shí)施例9將0.01mmol，98％ee的D-(+)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2，3-丁二烯酸鹽和0.06mmol對(duì)碘苯甲酸甲酯溶解5ml正己烷中，加入5mol％Pd2(dba)3·CHCl3和20mol％三苯基膦，升溫至15℃，攪拌30小時(shí)，產(chǎn)率為58％。白色固體，產(chǎn)物(-)-3-甲基-4-(4’-甲氧羰基苯基)-5-苯基-2(5H)-呋喃酮的數(shù)據(jù)如下ee值為94％；mp43.5-45℃；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm 7.92(d,J=8.3 Hz,2H),7.03-7.22(m,7H),6.06(s,1H),3.78(s,3H),2.04(s,3H)；Ms(EI,M/e)308(M+,69.26),203(100)；IR(KBr)1748,1746,1608,1028cm-1；HRMS Calcd for C19H16O4計(jì)算值308.1044，實(shí)測(cè)值308.10438.
權(quán)利要求
1.一種具有光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮，其特征在于化合物分子通式為 其中R1=H,Ph；R2=Ph,p-BrPh,CnH2n+1,n=0-7；R3=Ar；R4=CmH2m+1,m=0-5。
2.一種合成具有光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮的方法，其特征在于在非極性溶劑中，在0-25℃的溫度條件下，芳基碘化物和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽在Pd(O)催化劑的催化下，反應(yīng)得到光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮，其反應(yīng)式如下 其中R1=H,Ph；R2=Ph,p-BrPh,CnH2n+1,n=0-7；R4=CmH2m+1,m=0-5；B為手性有機(jī)堿；2,3-聯(lián)烯酸和手性有機(jī)堿生成的鹽、芳基碘化物、Pd(O)催化劑的投料比為1∶1.2-6∶0.05-0.10。
3.如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于非極性溶劑為甲苯、苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷。
4.如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于手性有機(jī)堿為辛可尼定、辛可寧和D/L-α-甲基芐胺。
5.如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于Pd(O)催化劑為Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、烯丙基氯化鈀，用量為5-10mol％。
6.如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0-5℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有光學(xué)活性的β－芳基取代－2(5H)－呋喃酮及其合成方法,即在非極性溶劑中,芳基碘化物和2,3－聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽在Pd(0)催化劑的催化下于0—25℃反應(yīng)得到。其中2,3－聯(lián)烯酸和手性有機(jī)堿生成的鹽、芳基碘化物、Pd(0)催化劑的投料比為1∶1.2—6∶0.05—0.10;該方法合成相應(yīng)β－芳基取代－2(5H)－呋喃酮的收率為55—90%;ee值可達(dá)91—97%。該方法反應(yīng)條件溫和,收率較高,產(chǎn)物單一,易于分離純化。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1299816SQ0012794
公開日2001年6月20日 申請(qǐng)日期2000年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月19日
發(fā)明者麻生明, 施章杰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所