可降解復(fù)合納米纖維及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于內(nèi)科學(xué)的組織工程領(lǐng)域；涉及一種用于內(nèi)科學(xué)的可降解復(fù)合納米纖維 及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 生物可降解聚合物材料由于其良好的生物相容性和生物可吸收性，在矯形固定材 料、藥物緩釋體系、智能縫合、醫(yī)療器械和組織工程等領(lǐng)域均得到廣闊應(yīng)用。在組織工程學(xué) 領(lǐng)域，通過(guò)制備生物相容性好、可降解聚合物支架作為組織修復(fù)的替代材料，既避免了外科 手術(shù)給患者帶來(lái)的身心創(chuàng)傷，又在極大程度上降低了組織更換的成本。因此，許多研宄都在 致力于尋找新的具有良好性能的生物可降解高分子材料及其制備方法。
[0003] 近年來(lái)發(fā)展起的靜電紡絲技術(shù)，能將生物可降解聚合物材料制備成尺寸介于數(shù)十 納米至數(shù)微米的具有超高特異性比表面積和孔隙率的超細(xì)纖維材料，使其表現(xiàn)出更好的生 物相容性、可降解性、機(jī)械耐受性以及誘導(dǎo)再生性。目前多種可降解聚合物材料的靜電紡絲 纖維用于研宄，如聚乳酸、聚ε -己內(nèi)酯、殼聚糖、醋酸纖維素等，以獲得理想的組織工程修 復(fù)材料等。但在多數(shù)情況下，單一材料本身性能的局限性往往限制了它們的應(yīng)用。這些可 降解材料的力學(xué)性能和可降解性能難以令人滿(mǎn)意。針對(duì)上述問(wèn)題，復(fù)合材料的靜電紡絲則 能很大程度改善某單一材料的不足，從而拓寬生物材料的應(yīng)用范圍。到目前為止尚未見(jiàn)有 關(guān)星型聚乳酸、聚三亞甲基碳酸酯和聚ε -己內(nèi)酯的復(fù)合納米纖維材料靜電紡絲材料及其 制備方法的相關(guān)報(bào)道。
[0004] 聚乳酸PLLA是一種具有良好生物相容性的半結(jié)晶性聚合物，具有支鏈短和分子 量高的優(yōu)點(diǎn)，流動(dòng)性和溶解性能較好；但是親水性不佳，降解速率較慢，降解周期難以調(diào)控， 植入體內(nèi)后細(xì)胞容易粘附于材料表面。聚三亞甲基碳酸酯PTMC是一種無(wú)毒、生物相容性好 的無(wú)序或具有少許結(jié)晶的生物材料，是近年來(lái)研宄最為廣泛的一類(lèi)脂肪族碳酸酯。其水解 速率較慢，但在體內(nèi)的降解速率卻高得多；同時(shí)由于PTMC獨(dú)特的可降解性和非常柔順的機(jī) 械性質(zhì)，常被引入到其它聚合物的主鏈中以調(diào)節(jié)聚合物的機(jī)械性能和生物可降解性。而聚 ε -己內(nèi)酯PCL較高的結(jié)晶度和非極性亞甲基的存在，使得PCL親水性較差且生物降解緩 慢，但是它對(duì)小分子藥物具有很好的通透性。這些性質(zhì)使得PCL十分適用于長(zhǎng)效、植入性的 載體材料。因此，簡(jiǎn)單地使用聚乳酸、聚三亞甲基碳酸酯和聚 ε-己內(nèi)酯的復(fù)合納米纖維材 料靜電紡絲材料并不能解決現(xiàn)有技術(shù)的諸多問(wèn)題。
[0005] 本發(fā)明針對(duì)聚乳酸的上述缺點(diǎn)，使用季戊四醇對(duì)其進(jìn)行化學(xué)改性，首先使其變成 星型聚乳酸，其能夠更好地與聚三亞甲基碳酸酯PTMC和聚ε -己內(nèi)酯PCL形成具有良好力 學(xué)性能和可降解性能的可降解復(fù)合納米纖維。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的之一是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種可降解復(fù)合納米纖維。
[0007] 本發(fā)明目的之二是提供一種制備上述可降解復(fù)合納米纖維的方法。
[0008] 本發(fā)明目的之三是提供一種上述可降解復(fù)合納米纖維的用途。
[0009] 本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的：一種可降解復(fù)合納米纖維，該復(fù)合納米 纖維由星型聚乳酸、聚三亞甲基碳酸酯和聚ε -己內(nèi)酯通過(guò)靜電紡絲法制成，三種組分的 質(zhì)量比為40-60:10-30:20-40,其特征在于，所述星型聚乳酸是以季戊四醇為核的星型聚乳 酸。
[0010] 其中，所述星型聚乳酸的制備方法如下：在惰性氣氛中，以辛酸亞錫為催化劑，以 季戊四醇PTOL為引發(fā)劑，以左旋丙交酯LLA為單體，甲苯為溶劑，在90-130°C溫度下反應(yīng) 24-72h。
[0011] 在所述制備方法中，季戊四醇PTOL和左旋丙交酯LLA在使用前均經(jīng)過(guò)預(yù)先純化處 理，這些純化手段是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，為了除去季戊四醇PTOL中所含水分，可 以將其置于真空烘箱中干燥；為了有效除去左旋丙交酯LLA的雜質(zhì)，可以將其在脂類(lèi)溶劑 中重結(jié)晶，然后真空干燥。此外，催化劑辛酸亞錫和溶劑甲苯均為分析純，在使用前可直接 使用或者經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化處理。
[0012] 進(jìn)一步地，惰性氣氛選自氮?dú)狻鍤饧捌浣M合，優(yōu)選是氮?dú)?。在制備過(guò)程中，首先 在氮?dú)獗Ｗo(hù)保護(hù)下，將單體左旋丙交酯LLA和引發(fā)劑季戊四醇PTOL加入到反應(yīng)容器中，隨 后加入催化劑辛酸亞錫。其中，單體LLA濃度為0. 1-1. 2mg/L，優(yōu)選0. 2-0. 8mg/L，最優(yōu)選 為0. 3-0. 5mg/L。單體LLA與PTOL的摩爾比為20:1至200:1，優(yōu)選30:1至150:1，更優(yōu)選 40:1至100:1。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，單體LLA與PTOL的摩爾比為50:1。催化劑辛酸 亞錫與PTOL的摩爾比為1:8至1:20,優(yōu)選1:10至1:16,更優(yōu)選1:12至1:14。在一個(gè)具體 的實(shí)施方式中，催化劑辛酸亞錫與PTOL的摩爾比為1:12。反應(yīng)在90-130°C的溫度下進(jìn)行， 優(yōu)選100-120°C的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選為105-115°C的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為24-72h，優(yōu) 選為36-60h，更優(yōu)選為42-54h。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，反應(yīng)在110°C溫度下反應(yīng)48h， 得到星型聚乳酸。
[0013] 優(yōu)選地，在得到星型聚乳酸之后，使用重結(jié)晶方式進(jìn)一步純化，然后真空干燥，從 而得到純化的星型聚乳酸。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，所得星型聚乳酸使用二氯甲烷溶解 后，用無(wú)水甲醇沉淀，待溶劑揮發(fā)后，置于真空干燥箱中干燥24h。
[0014] 所得產(chǎn)品使用核磁共振氫譜HNMR和凝膠滲透色譜GPC進(jìn)行表征。由于本發(fā)明 的星型聚乳酸在理論上只有三種不同化學(xué)環(huán)境的質(zhì)子，因此，HNMR可以有效地確定其化學(xué) 結(jié)構(gòu)。使用凝膠滲透色譜GPC可以測(cè)定所得星型聚乳酸的數(shù)均分子量Mn和多分散性指 數(shù)roi，從而確定聚合物的分子量大小和分布情況。經(jīng)過(guò)測(cè)定，本發(fā)明所使用的星型聚乳 酸的數(shù)均分子量Mn在2. 4 X 104-4. 2 X IO4之間，優(yōu)選為2. 8 X 10 4-3. 6 X IO4之間，更優(yōu)選為 2. 9 X 104-3. 3 X IO4之間。多分散性指數(shù)PDI分布在1. 20-1. 48之間，優(yōu)選為1. 22-1. 38之 間，更優(yōu)選為1. 24-1. 30之間。
[0015] 隨后進(jìn)行的是制備星型聚乳酸、聚三亞甲基碳酸酯和聚ε -己內(nèi)酯的均勻溶液。 在制備溶液過(guò)程中，使用了三種不同的聚合物材料，除了上述星型聚乳酸之外，還有聚三 亞甲基碳酸酯和聚ε-己內(nèi)酯纖維材料。其中，聚三亞甲基碳酸酯的數(shù)均分子量Mn為 I. 0 X IO4-I0.0 X IO4之間，優(yōu)選為 2. 0 X 10 4-8. 0 X IO4之間，更優(yōu)選為 3. 0 X 10 4-5. 0 X IO4之 間。聚ε -己內(nèi)酯的數(shù)均分子量Mn為1.0 X 104-5. OX IO4之間，優(yōu)選為1. 5X10 4-4. OXlO4 之間，更優(yōu)選為2. 0 X 104-3. 0 X IO4之間。
[0016] 上述星型聚乳酸、聚三亞甲基碳酸酯和聚ε -己內(nèi)酯的質(zhì)量比為 40-60:10-30:20-40 之間，優(yōu)選為 40-55:10-25:20-35 之間，更優(yōu)選為 45-55:15-25:25-35 之間。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，三者的質(zhì)量比為50:20:30。為了提高混合物的導(dǎo)電性，需 要在三者的混合物中加入三者總質(zhì)量計(jì)0. 1-1. 0%的溴化鋰。隨后，使上述混合物溶于合適 的有機(jī)溶劑中，例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿及其組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方式 中，溶劑為二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑。通過(guò)超聲振蕩，得到濃度為5-15w/ ν%，優(yōu)選6-12w/v%的均勾溶液。
[0017] 隨后，將配制好的混合溶液置于靜電紡絲裝置中，通過(guò)注射器注射成纖。工藝參數(shù) 如下：溫度25°C、濕度35%、電壓15KV，流量lml/h，成型的復(fù)合納米纖維用轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/ 分的轉(zhuǎn)盤(pán)收集，針尖距接收轉(zhuǎn)盤(pán)距離20cm。最后將所得復(fù)合納米纖維放入超純水中超聲處 理，充分除去復(fù)合納米纖維中的溴化鋰，將除鹽處理后的復(fù)合納米纖維真空干燥。通過(guò)掃描 電子顯微鏡分析所得復(fù)合納米纖維的直徑。
[0018] 進(jìn)一步地，使用本領(lǐng)域的常規(guī)手段測(cè)試了所得可降解復(fù)合納米纖維的力學(xué)性能以 及可降解速率。
[0019] 所測(cè)試的力學(xué)性能包括拉伸強(qiáng)度和拉伸模量。結(jié)果表明，本發(fā)明的可降解復(fù)合納 米纖維三種聚合物之間的相容性較好，拉伸強(qiáng)度和拉伸模量?jī)?yōu)于單一的聚乳酸納米纖維； 同時(shí)也優(yōu)于聚乳酸與聚三亞甲基碳酸酯和聚ε-己內(nèi)酯所形成的復(fù)合納米纖維，能夠滿(mǎn)足 組織工程材料所要求的力學(xué)性能。
[0020] 可降解速率試驗(yàn)在體外37°C下的Hank' S人工降解液進(jìn)行，測(cè)試了 4周、8周、12 周和16周的降解失重百分比。結(jié)果表明，本發(fā)明的可降解復(fù)合納米纖維在具有良好力學(xué)性 能的同時(shí)，可降解速率與單一的聚乳酸納米纖維相當(dāng)；同時(shí)顯著優(yōu)于聚乳酸與聚三亞甲基 碳酸酯和聚 ε-己內(nèi)酯所形成的復(fù)合納米纖維。同時(shí)，本發(fā)明的可降解復(fù)合納米纖維的可 降解速率更加均勻可控。這表明，本發(fā)明的可降解復(fù)合納米纖維具有良好的可降解性能。
[0021] 另一方面，本發(fā)明還涉及一種制備上述可降解復(fù)合納米纖維的方法。該方法包括： 步驟（1)，制備以季戊四醇為核的星型聚乳酸；步驟（2)，制備星型聚乳酸、聚三亞甲基碳酸 酯和聚ε -己內(nèi)酯的均勻溶液；步驟（3)，將配制好的混合溶液置于靜電紡絲裝置中，通過(guò) 注射器注射成纖。
[0022] 其中，步驟（1)的制備過(guò)程如下：在惰性氣氛中，以辛酸亞錫為催化劑，以季 戊四醇PTOL為引發(fā)劑，以左旋丙交酯LLA為單體，甲苯為溶劑，在90-130°C溫度下反 應(yīng)24_72h。步驟（2)中，星型聚乳酸、聚三亞甲基碳酸酯和聚ε-己內(nèi)酯的質(zhì)量比為 40-60:10-30:20-40之間。步驟（3)工藝參數(shù)如下：溫度25°C、濕度35%、電壓15KV，流量 lml/h，成型的復(fù)合納米纖維用轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)盤(pán)收集，針尖距接收轉(zhuǎn)盤(pán)距離20cm。
[0023] 又一方面，本發(fā)明提供了一種上述可降解復(fù)合納米纖維用于組織工程材料的用 途。所述組織工程包括，但不限于軟骨組織。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0025] (1)本發(fā)明的可降解復(fù)合納米纖維直徑較細(xì)，分布均勻，比表面積大，同時(shí)具有良 好的力學(xué)性能和生物可降解性能，能夠滿(mǎn)足組織工程材料的需要，更有利于細(xì)胞的粘附、生 長(zhǎng)與分化。
[0026] (2)本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單可控，便于批量工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例 僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
[0028] 實(shí)施例1 :
[0029] 先將季戊四醇PTOL在40°C的真空烘箱中干燥過(guò)夜；將辛酸亞錫配制成甲苯的稀 溶液，左旋丙交酯LLA用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥后備用。在氮?dú)獗Ｗo(hù)保護(hù)下，將單體LLA 和引發(fā)劑PTOL加入到反應(yīng)容器中，隨后加入催化劑辛酸亞錫；其中，單體濃度為0. 3mg/L，