專利名稱：一種免疫抑制劑的磁性載藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有磁響應(yīng)性能的免疫抑
制磁性載藥方法。
背景技術(shù)：
隨著外科技術(shù)的進(jìn)步和新免疫抑制劑的不斷推出，器官移植患者的短期生存率明顯提高，如腎移植的1年人/腎存活率已超過90%，但是移植物的長期存活率仍受許多因素制約而止步不前。除了慢性排斥反應(yīng)，惡性腫瘤和移植器官帶功能死亡已成為制約移植物長期存活的兩大主要因素。由于免疫抑制劑對人體免疫系統(tǒng)的長期影響，接受器官移植患者隨著移植年限的增長，其惡性腫瘤的發(fā)病率越來越高。尋找一種既有免疫抑制作用，又有抗腫瘤作用的藥物非常必要。以西羅莫司為代表的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑在發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用的同時(shí)，對惡性腫瘤又有靶向治療作用，受到高度關(guān)注。但是該藥物是一種脂溶性藥物，因此改善脂溶性藥物的分散狀態(tài)，提高其生物利用度，降低藥物使用量，保護(hù)自然資源起到了重大的意義。 磁性高分子微粒是廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一種多功能材料。磁性高分子微球是有機(jī)高分子與無機(jī)磁性物質(zhì)結(jié)合形成的具有磁性和特殊結(jié)構(gòu)的微球，由于磁性高分子微粒具有生物相容性和特有的磁響應(yīng)性，不但表面具有的各種功能集團(tuán)，還可以通過外加磁場將其迅速從各種介質(zhì)中分離出來。上述特性，使得磁性高分子微粒在臨床診斷、靶向給藥、細(xì)胞分離、免疫分析等方面有著廣泛的應(yīng)用。大多數(shù)的免疫抑制劑都是脂溶性藥物，即難溶性藥物，由于藥物的吸收同藥物的分散狀態(tài)密切相關(guān)，一般藥物分散狀態(tài)越差，生物利用度越低。因此改善這些藥物的分散狀態(tài)，以達(dá)到提高藥物生物利用度的目的。然而，已報(bào)道的一些脂溶性藥物的包載體的制備不具有磁性，亦不具有磁靶向性，并且制備工藝復(fù)雜、費(fèi)時(shí)，如中國專利公開號CN1736488A， CN1457886A中報(bào)道。而專利CN1813682A所報(bào)道的脂溶性藥物的載藥方法，雖然具有磁性，但是該方法復(fù)雜，且包封率過低(僅為30% )，沒有達(dá)到藥典的要求，限制了其后續(xù)的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是 為了解決背景技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種操作簡便，生產(chǎn)成本低的免疫抑制劑的磁性載藥方法，該方法改善了藥物的分散狀態(tài)，提高了生物利用度，減少了使用量，也使其具有靶向性，降低了藥物的毒副作用，可將其應(yīng)用在靶向治療中。同時(shí)，在體外釋藥實(shí)驗(yàn)中證明該載藥微粒具有緩釋性，釋藥率高等優(yōu)點(diǎn)。 本發(fā)明的技術(shù)方案 —種免疫抑制劑的磁性載藥方法，其特殊之處在于該方法包括以下步驟 1)溶解免疫抑制劑 將免疫抑制劑溶解到溶劑中，配制成0. lmg/ml-10mg/ml的溶液；所述溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、環(huán)己烷、環(huán)己酮、四氫呋喃溶液或者是上述兩種或多種溶液的混合液，
或者是上述溶液與超純水的混合液； 2)制備免疫抑制劑的磁性載藥微粒 將磁性微粒加入到梨形瓶中，按照磁性微粒和免疫抑制劑溶液的質(zhì)量比為
5:i-2: i將步驟i)溶解好的免疫抑制劑加入瓶中，混勻，置于搖床充分振蕩后，將溶劑
蒸發(fā)掉，即得免疫抑制劑的磁性載藥微粒。 上述磁性微粒是磁性納米顆粒與生物高分子或無機(jī)材料組成的磁性復(fù)合微粒。其中生物高分子是明膠、白蛋白、淀粉及其衍生物、殼聚糖、葡聚糖、環(huán)糊精、脂質(zhì)體、聚乳酸、聚氨基酸、聚羥基丁酸酯或乙交丙交共聚物；無機(jī)材料是二氧化硅、金或銀。
上述免疫抑制劑為腎上腺皮質(zhì)激素、微生物代謝產(chǎn)物、烷化劑、抗代謝劑、生物制劑、青霉胺、乙亞胺或雷公藤總甙。其中腎上腺皮質(zhì)激素為潑尼松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松；微生物代謝產(chǎn)物為環(huán)孢菌素；烷化劑為環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥；抗代謝劑為硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；生物制劑為抗淋巴細(xì)胞蛋白或抗胸腺細(xì)胞球蛋白。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 1、該方法制備出的磁性載藥微粒，由于使用了磁性高分子微粒，故具有高磁響應(yīng)性，可以在磁場的作用下，固定到特定的部位，進(jìn)行靶向治療。 2、該免疫抑制劑的磁性載藥微粒，實(shí)現(xiàn)了對難溶的免疫抑制劑的包載，并可作為磁性納米藥物載體應(yīng)用在腫瘤和免疫的靶向治療中，同時(shí)，在體外釋藥實(shí)驗(yàn)中證明該載藥微粒具有緩釋性，釋藥率高等優(yōu)點(diǎn)。 3、該免疫抑制劑的磁性載藥微粒的載藥量大，包封率高，工藝簡單，成本低廉，有利于推廣。


圖1為實(shí)施例2得到的載雷帕霉素的磁性復(fù)合微粒的載藥量與載藥時(shí)間的關(guān)系圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 在他克莫司中加入體積比為3 : l的環(huán)己酮與環(huán)己烷混合液，配制成lmg/ml的免疫抑制劑溶液。取5mg磁性微粒加入到10ml梨形瓶中，再加入配制好的他克莫司溶液lmg，在25t:下，轉(zhuǎn)速為200rpm的搖床上振蕩48h，達(dá)到載藥平衡，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將有機(jī)溶劑蒸發(fā)掉，在fC條件下保存，即得載他克莫司的磁性復(fù)合微粒。通過高效液相色譜測得溶液中剩余的他克莫司，再利用以下兩個(gè)公式計(jì)算得出載藥量為20% ，包封率為90% 。
總的藥物量-游離的藥物
載藥量=.
包封率=
載藥復(fù)合磁?？偭?br> 總的藥物量-游離的藥物:
總的藥物:
xlOO%
實(shí)施例2 用甲醇配制成3mg/ml的雷帕霉素溶液。取8mg磁性微粒加入到10ml梨形瓶中，加入2. 4mg雷帕霉素溶液，在25t:下，在轉(zhuǎn)速為180rpm的搖床上振蕩54h，達(dá)到載藥平衡，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將有機(jī)溶劑蒸發(fā)掉，在4t:條件下保存，即得載雷帕霉素的磁性復(fù)合微粒。通過高效液相色譜測得溶液中剩余的雷帕霉素，再利用以下兩個(gè)公式計(jì)算得出載藥量，包封率，所得載藥量為25%，參見圖l，包封率為95%。
總的藥物量-游離的藥物
載藥量=
包封率=
載藥復(fù)合磁?？偭?br> 總的藥物量-游離的藥物:
xlOO%
xlOO%
總的藥物 實(shí)施例3 用體積比為2 : 3的四氫呋喃與環(huán)己烷配制成5mg/ml的霉酚酸酯溶液。取lOmg磁性微粒加入到10ml梨形瓶中，加入4mg霉酚酸酯溶液，在25t:條件下，轉(zhuǎn)速為190rpm的搖床上振蕩63h，達(dá)到載藥平衡，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將有機(jī)溶劑蒸發(fā)掉，在fC條件下保存，即得載霉酚酸酯的磁性復(fù)合微粒。通過高效液相色譜測得溶液中剩余的霉酚酸酯，再利用下面兩個(gè)公式計(jì)算得出載藥量，包封率，所得載藥量為30%，包封率為92%。
，^f一 總的藥物量-游離的藥物
載藥復(fù)合磁?？偭?br> 包封率=總的藥物量-游離的藥物:* 總的藥物量
xl00%
X訓(xùn)0/0
權(quán)利要求
一種免疫抑制劑的磁性載藥方法，其特征在于該方法包括以下步驟1)溶解免疫抑制劑將免疫抑制劑溶解到溶劑中，配制成0.1mg/ml-10mg/ml的溶液；所述溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、環(huán)己烷、環(huán)己酮、四氫呋喃溶液或者是上述兩種或多種溶液的混合液，或者是上述溶液與超純水的混合液；2)制備免疫抑制劑的磁性載藥微粒將磁性微粒加入到梨形瓶中，按照磁性微粒和免疫抑制劑溶液的質(zhì)量比為5∶1-2∶1將步驟1)溶解好的免疫抑制劑加入瓶中，混勻，置于搖床充分振蕩后，將溶劑蒸發(fā)掉，即得免疫抑制劑的磁性載藥微粒。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫抑制劑的磁性載藥方法，其特征在于所述磁性微粒是 磁性納米顆粒與生物高分子或無機(jī)材料組成的磁性復(fù)合微粒。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的免疫抑制劑的磁性載藥方法，其特征在于生物高分子是明 膠、白蛋白、淀粉及其衍生物、殼聚糖、葡聚糖、環(huán)糊精、脂質(zhì)體、聚乳酸、聚氨基酸、聚羥基丁 酸酯或乙交丙交共聚物；無機(jī)材料是二氧化硅、金或銀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫抑制劑的磁性載藥方法，其特征在于所述免疫抑制劑 為腎上腺皮質(zhì)激素、微生物代謝產(chǎn)物、烷化劑、抗代謝劑、生物制劑、青霉胺、乙亞胺或雷公 藤總甙。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的免疫抑制劑的磁性載藥方法，其特征在于所述腎上腺皮質(zhì) 激素為潑尼松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松；微生物代謝產(chǎn)物為環(huán)孢菌素；烷化劑為環(huán)磷 酰胺、苯丁酸氮芥；抗代謝劑為硫唑嘌呤、甲氨蝶呤；生物制劑為抗淋巴細(xì)胞蛋白、抗胸腺 細(xì)胞球蛋白。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有磁響應(yīng)性能的磁性高分子的免疫抑制劑的載藥方法。該方法包括在免疫抑制劑溶液中加入磁性微粒，經(jīng)充分混勻，振蕩等處理后，制得免疫抑制劑的磁性載藥微粒。該方法改善了免疫抑制劑的分散狀態(tài)，提高了生物利用度，減少了使用量，也使其具有靶向性，降低了藥物的毒副作用，可將其應(yīng)用在靶向治療中。該免疫抑制劑的磁性載藥微粒的載藥量大，包封率高，方法簡單，成本低廉，有利于推廣。
文檔編號A61K47/36GK101703781SQ20091021861
公開日2010年5月12日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者劉艷紅, 劉蓓, 夏煒, 崔亞麗, 康文博, 彭明麗, 郭樹忠, 陳超 申請人:陜西北美基因股份有限公司