一種鹽酸瑞伐拉贊組合物及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸瑞伐拉贊組合物及制備方法，屬藥劑學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃潰瘍(Gastric Ulcer,⑶)和十二指腸潰瘍(Duodenal Ulcer,DU)并稱消化性潰 瘍(Peptic UlcerJU)，是全球最常見的慢性胃腸道功能混亂性疾病之一，發(fā)病率可高達(dá) 10%。鹽酸瑞伐拉贊（也稱:鹽酸洛氟普啶)是一種用于胃酸相關(guān)性疾病的新一代可逆質(zhì)子 栗詰抗劑，又稱為酸栗詰抗劑(APA，acid pump antagonist)和鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸栗抑制劑， 結(jié)構(gòu)式如圖1所不，化學(xué)名稱為5，6_二甲基-2-(4-氣苯氨基)-4-( I (R，S)-甲基-1，2，3，4_四 氫異喹啉-2-基)啼啶鹽酸鹽。其作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性可逆結(jié)合K+位點(diǎn)，抑制K +進(jìn)入胃壁細(xì)胞交 換H+，從而抑制H+/K+-ATP酶的活性，阻斷胃酸分泌。鹽酸瑞伐拉贊既抑制胃酸分泌，同時(shí)還 保護(hù)胃細(xì)胞，其通過誘導(dǎo)COX - 2mRNA表達(dá)，增加前列腺素的合成，從而起到保護(hù)胃黏膜的作 用。
[0003]
屆1鹽酸瑞伐拉贊結(jié)構(gòu)式
[0004] 但是，鹽酸瑞伐拉贊的原料具有強(qiáng)烈的附著和聚集性質(zhì)，存在嚴(yán)重的粘沖問題，具 有較低的制劑成型性能，給生產(chǎn)過程帶來了較大的困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了改善鹽酸瑞伐拉贊原料的聚集和附著性、避免制劑制備過程中的粘沖以及解 決制劑成型性差的問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸瑞伐拉贊的組合物，所述組合物通過將鹽 酸瑞伐拉贊與表面活性劑經(jīng)共微粉化處理制得。
[0006] 本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供一種鹽酸瑞伐拉贊組合物，包括鹽酸瑞伐拉贊、表面活 性劑和任選自以下輔料中的一種或以上:填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，其特征在于鹽 酸瑞伐拉贊與表面活性劑經(jīng)共微粉化處理至粒徑D 9q為1-10M1。
[0007] 優(yōu)選地，上述組合物中各組分的重量百分比如下： 鹽酸瑞伐拉贊 10~4〇°/? 表面活性劑 5-40%: 填充劑 10~40%
[0008] 粘合劑 5-20% 崩解劑 5-20% 潤滑劑 1-5%
[0009] 優(yōu)選地，上述鹽酸瑞伐拉贊與表面活性劑的微粉化物粒徑D9O為1-10μπι，優(yōu)選D90為 l-5um〇
[0010] 優(yōu)選地，上述的組合物，其特征在于：
[0011]所述表面活性劑選自但不局限于卡波姆、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯 磺酸鈉、卵磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、膽固醇、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯中的 至少一種；
[0012] 所述填充劑選自但不局限于微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、糊精、碳酸 鈣、乳糖、蔗糖中的至少一種；
[0013] 所述粘合劑選自但不局限于淀粉、甲基纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙二醇、明膠中的至少一種；
[0014] 所述崩解劑選自但不局限于低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、碳酸氫鈉、羧甲基 纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種；
[0015] 所述潤滑劑選自但不局限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇 類、月桂醇硫酸鈉中的至少一種。
[0016] 優(yōu)選地，上述的組合物，其特征在于，每1000片中，含有鹽酸瑞伐拉贊100g，微晶纖 維素95.2g，聚維酮K30 38.68g，卡波姆934 32.96g，交聯(lián)聚維酮40.12g，碳酸氫鈉37 . OOg， 十二烷基硫酸鈉44.04g，硬脂酸鎂12g。
[0017] 優(yōu)選地，上述的組合物，其特征在于，每1000片中，含有鹽酸瑞伐拉贊40g，微晶纖 維素94·76g，聚維酮K30 38·68g，卵磷脂81 ·48g，交聯(lián)聚維酮30·40g，羧甲基淀粉鈉24·08g， 泊洛沙姆188 78.60g，硬脂酸鎂12g。
[0018] 優(yōu)選地，上述的組合物，其特征在于，每1000片中，含有鹽酸瑞伐拉贊160g，微晶纖 維素93.09g，聚維酮K30 58.68g，交聯(lián)聚維酮32.008，羧甲基淀粉鈉24.088，泊洛沙姆407 20.15 8，硬脂酸鎂128。
[0019] 優(yōu)選地，上述的組合物，其特征在于，所述共微粉化處理的方式包括低溫粉碎、氣 流粉碎和/或球磨粉碎。
[0020] 本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供一種上述的組合物的制備方法，其特征在于，制備步驟 包括:根據(jù)處方組成，將鹽酸瑞伐拉贊與表面活性劑進(jìn)行共微粉化得到共微粉化物料，將所 述共微粉化物料、填充劑和崩解劑混合，加入粘合劑溶液制粒，再加入潤滑劑，制得鹽酸瑞 伐拉贊組合物。
[0021]更具體地，上述制備步驟包括：
[0022] 1)將鹽酸瑞伐拉贊原料與表面活性劑混合，進(jìn)行共微粉化處理至粒徑D9t^l-IOym 得共微粉化物料；
[0023] 2)將處方量的粘合劑加入純化水中，配制成5-15% (w/w)的粘合劑溶液；
[0024] 3)根據(jù)處方，將步驟1)所述的共微粉化物料、填充劑、崩解劑混合加入濕法制粒機(jī) 中，加入粘合劑或步驟2)所述粘合劑溶液制粒，干燥，再加入潤滑劑，混合，制得鹽酸瑞伐拉 贊組合物。
[0025]本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供一種鹽酸瑞伐拉贊組合物片劑，其特征在于，所述包衣 片由上述的組合物壓片后包薄膜包衣制得。
[0026] 優(yōu)選地，上述包衣用輔料選自歐巴代' 歐巴代、5amb、歐巴代?fX?、歐巴代II型 中的至少一種。
[0027] 本發(fā)明的鹽酸瑞伐拉贊組合物，通過將鹽酸瑞伐拉贊與表面活性劑經(jīng)共微粉化處 理后，顯著改善了鹽酸瑞伐拉贊原料的聚集和附著性，避免了制劑制備過程中的粘沖現(xiàn)象， 解決了制劑成型性差的問題，本發(fā)明采用簡便的方法獲得了較好的效果，避免了現(xiàn)有技術(shù) 的工藝復(fù)雜，雜質(zhì)多，穩(wěn)定性差，大生產(chǎn)困難的一系列問題。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于示例性地說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0029] 表1實(shí)施例1~3及對(duì)比例1處方(400g/1000片）
[0031] 實(shí)施例1
[0032]將鹽酸瑞伐拉贊、卡波姆934和十二烷基硫酸鈉混合均勻，氣流粉碎機(jī)(QS100)粉 碎180秒(D9Q:2.92ym)得共微粉化物料，備用;稱取聚維酮K30到純化水中，攪拌使溶解，配制 成5% (w/w)的粘合劑溶液;依次將上述共微粉化物料、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、碳酸氫鈉 加入到濕法混合制粒機(jī)中加入粘合劑溶液制粒，將濕顆粒置流化床(FLZB-5)中干燥，入口 溫度50-60°C、出口溫度40-50Γ，將烘干后的干顆粒進(jìn)行整粒機(jī)整粒，將硬脂酸鎂加入到上 述物料中，用V型混合機(jī)進(jìn)行混合，制得鹽酸瑞伐拉贊組合物。所述鹽酸瑞伐拉贊組合物壓 片后包薄膜包衣預(yù)混劑-歐巴代?:Π 型中R85F605000系列，即得鹽酸瑞伐拉贊組合物片劑。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] 鹽酸瑞伐拉贊、卡波姆934和十二烷基硫酸鈉混合均勻，氣流粉碎機(jī)(QSlOO)粉碎 120秒(D9q : 5.40μπι)得共微粉化物料，備用。其余按實(shí)施例1中制備工藝進(jìn)行操作。
[0035] 實(shí)施例3
[0036]將鹽酸瑞伐拉贊、卡波姆934和十二烷基硫酸鈉混合均勻，氣流粉碎機(jī)(QS100)粉 碎60秒(D9q : 9.92μπι)得共微粉化物料，備用。其余按實(shí)施例1中制備工藝進(jìn)行操作。
[0037] 對(duì)比例1
[0038] 將鹽酸瑞伐拉贊過60目篩(D9q: 18.66μπι)，備用；稱取卡波姆934、十二烷基硫酸鈉 溶解于水中，加入鹽酸瑞伐拉贊攪拌形成混懸液，在轉(zhuǎn)速10，OOOrpm下均質(zhì)10分鐘，利用流 化床入口溫度110-130 °C以及注射壓力1.0-2. Obar條件下噴霧干燥獲得鹽酸瑞伐拉贊的固 體分散體;稱量聚維酮K30到純化水中，攪拌使溶解，配制成5 % (w/w)的粘合劑溶液;依次將 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、碳酸氫鈉和鹽酸瑞伐拉贊的固體分散體加入到濕法混合制粒機(jī) 中加入粘合劑制粒，將濕顆粒置流化床中干燥，將烘干后的干顆粒進(jìn)行整粒機(jī)整粒，將硬脂 酸鎂加入到上述物料中，用V型混合機(jī)進(jìn)行混合，制得鹽酸瑞伐拉贊組合物。所述鹽酸瑞伐 拉贊組合物壓片后包薄膜包衣預(yù)混劑-歐巴代 ΦΙΙ型中R85F605000系列，即得鹽酸瑞伐拉 贊組合物片劑。
[0039] 表2實(shí)施例4及對(duì)比例2、3處方(400g/1000片）
[0041 ] 實(shí)施例4
[0042]將鹽酸瑞伐拉贊、卵磷脂和泊洛沙姆188混合均勻，氣流粉碎機(jī)(QS100 )粉碎60秒 (D9Q:9.92ym)得共微粉化物料，備用；稱取聚維酮K30到純化水中，攪拌使溶解，配制成5% (w/w)的粘合劑溶液;依次將上述共微粉化物料、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉加 入到濕法混合制粒機(jī)中加入粘合劑溶液制粒，將濕顆粒置流化床(FLZB-5)中干燥，將烘干 后的干顆粒進(jìn)行整粒機(jī)整粒，將硬脂酸鎂加入到上述物料中，用V型混合機(jī)進(jìn)行混合，制得 鹽酸瑞伐拉贊組合物。所述鹽酸瑞伐拉贊組合物壓片后包薄膜包衣預(yù)混劑-歐巴代MI型中 R85F605000系列，即得鹽酸瑞伐拉贊組合物片劑。