一種可注射可降解溫敏性水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及可注射水凝膠領(lǐng)域，尤其涉及一種可注射可降解溫敏性水凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，可注射水凝膠作為一種新型的生物醫(yī)用高分子材料成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。其主要是指注射前為液態(tài)，而注射到人體之后由于溫度的變化而轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)?？勺⑸渌z根據(jù)成凝膠原理的不同，可以分為兩大類，一大類為物理交聯(lián)的水凝膠，一大類為化學(xué)交聯(lián)的水凝膠。其中，物理交聯(lián)的水凝膠包括溫敏性可注射水凝膠、PH敏感型可注射水凝膠以及光敏性水凝膠三大類。而化學(xué)交聯(lián)的水凝膠又可以分為基于酶催化交聯(lián)的可注射水凝膠、基于席夫堿反應(yīng)的可注射水凝膠、基于麥克爾加成反應(yīng)的可注射水凝膠以及離子交聯(lián)可注射水凝膠四類。
[0003]溫敏性水凝膠又可以分為殼聚糖-甘油磷酸鈉溫敏性可注射水凝膠、纖維素基溫敏性可注射水凝膠、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0基溫敏性可注射水凝膠以及PLGA-PEG基溫敏性可注射水凝膠。
[0004]對(duì)于殼聚糖-甘油磷酸鈉溫敏性可注射水凝膠而言，其中，殼聚糖(CS)其具有低毒性、良好的生物相容性和生物降解性等特性。甘油磷酸鈉(GP)可誘導(dǎo)殼聚糖在生理?xiàng)l件下發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，因此被廣泛應(yīng)用于殼聚糖基溫敏性可注射水凝膠的制備。
[0005]對(duì)于纖維素基溫敏性可注射水凝膠纖維素是D-葡萄糖以β-1，4_糖苷鍵構(gòu)成的直鏈多糖。作為一種天然高分子，纖維素具有良好的生物相容性和生物降解性。纖維素不溶于水，但是通過化學(xué)改性引入親水組分，可得到可溶性的纖維素衍生物。其中有些非離子型的纖維素衍生物具有熱凝膠效應(yīng)，即隨著溫度的變化可以發(fā)生溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變。低溫時(shí)，此類纖維素衍生物與水分子由于氫鍵作用的存在而水化，隨著溫度的升高，劇烈的分子運(yùn)動(dòng)會(huì)破壞水化層，甲氧基的疏水作用使聚合物分子締合，形成物理交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，水成為不良溶劑，此時(shí)便發(fā)生溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變，形成了凝膠。
[0006]ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0基溫敏性可注射水凝膠，是一種典型的兩親性共聚物，低毒、易代謝，具有很好的生物相容性，近年來越來越廣泛地被應(yīng)用在生物醫(yī)用材料中。其凝膠化機(jī)理可能是:ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0嵌段共聚物在水溶液中以單聚體和由于親水-疏水作用形成的膠束兩種方式存在，當(dāng)溫度低于凝膠化溫度時(shí)，二者保持平衡。升高溫度時(shí)平衡被破壞，單聚體轉(zhuǎn)變?yōu)槟z束，當(dāng)膠束的濃度大于臨界值時(shí)，便形成凝膠。
[0007]PLGA-PEG基溫敏性可注射水凝膠，其中，PLGA是指聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PEG為聚乙二醇，PLGA-PEG共聚物具有溫度敏感特性，且由于PLGA嵌段的引入，該聚合物可在體內(nèi)逐步降解，并最終排出體外。此外，該共聚物還具有理想的機(jī)械強(qiáng)度。盡管PLGA-PEG基共聚物水凝膠有很多優(yōu)點(diǎn)，但在實(shí)際應(yīng)用中，仍存在一些缺陷，如干燥樣品的溶解性較差，再溶解速率慢，制備凝膠耗時(shí)較長(zhǎng)。此外，材料的膠粘性較大，操作時(shí)樣品不易轉(zhuǎn)移與稱量，這些缺陷均給臨床上的應(yīng)用帶來了不便。
[0008]與傳統(tǒng)的水凝膠相比，可注射型的水凝膠應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有許多明顯的優(yōu)勢(shì)。例如，可注射水凝膠應(yīng)用于藥物、基因或細(xì)胞載體時(shí)、負(fù)載各種藥物分子、基因或細(xì)胞只需經(jīng)過簡(jiǎn)單的混合、具有操作方便、可用于病變部位的局部給藥以及長(zhǎng)效釋藥等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)還會(huì)最大限度地保持藥物、基因、細(xì)胞的生物活性;應(yīng)用于組織工程時(shí)，注入的液體可充滿整個(gè)具有不規(guī)則形狀的缺損部位，避免了預(yù)塑型支架材料難以與修復(fù)部位吻合的缺陷，此夕卜，可注射水凝膠無(wú)需外科手術(shù)植入，避免了植入型支架材料帶來的手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)炎癥。
[0009]然而，目前可注射型水凝膠也有一些不足，比如在體內(nèi)還不能夠有效地降解，從而限制了其應(yīng)用于體內(nèi)的細(xì)胞移植、藥物注射等用途。
[0010]因此，現(xiàn)有技術(shù)還有待于改進(jìn)和發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種可注射可降解溫敏性水凝膠及其制備方法，旨在解決目前的可注射型水凝膠在體內(nèi)還不能夠有效地降解，從而限制了其應(yīng)用范圍的問題。
[0012]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
一種可注射可降解溫敏性水凝膠，其中，包括:
聚N-異丙基丙烯酰胺；
以及，海藻酸鈉、殼聚糖、膠原、透明質(zhì)酸、甲基纖維素或者聚乳酸-羥基乙酸共聚物。
[0013]所述的可注射可降解溫敏性水凝膠，其中，所述聚N-異丙基丙烯酰胺為N-異丙基丙烯酰胺聚合而成。
[0014]所述的可注射可降解溫敏性水凝膠，其中，所述的殼聚糖是由N-乙酰-2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖以4糖苷鍵連接而成的直鏈多糖。
[0015]所述的可注射可降解溫敏性水凝膠，其中，所述的膠原為I型鼠尾膠原。
[0016]所述的可注射可降解溫敏性水凝膠，其中，所述的甲基纖維素為羧甲基纖維素。
[0017]—種如上所述的可注射可降解溫敏性水凝膠的制備方法，其中，包括步驟:
先將聚N-異丙基丙烯酰胺，與海藻酸鈉、殼聚糖、膠原、透明質(zhì)酸、甲基纖維素或者聚乳酸-羥基乙酸共聚物攪拌混合；
接著在預(yù)定溫度下放置一段時(shí)間形成水凝膠，之后切成小塊；
再放在去離子水中浸泡或者用有機(jī)溶劑抽提以便去除未反應(yīng)的小分子；
最后在常溫真空干燥至恒重。
[0018]所述的可注射可降解溫敏性水凝膠的制備方法，其中，預(yù)定溫度為40°C。
[0019]所述的可注射可降解溫敏性水凝膠的制備方法，其中，放置24小時(shí)。
[0020]有益效果:本發(fā)明將溫敏性材料與具有可降解特性的材料有機(jī)結(jié)合，在這些材料的組合之下，能夠形成可降解的溫敏性水凝膠材料，解決目前的水凝膠材料在體內(nèi)無(wú)法降解的問題，極大地?cái)U(kuò)增了水凝膠的應(yīng)用范圍和實(shí)用價(jià)值。
【附圖說明】
[0021]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的制備流程圖。
[0022]圖2為本發(fā)明實(shí)施例2的制備流程圖。
[0023]圖3為本發(fā)明實(shí)施例3的制備流程圖。
[0024]圖4為本發(fā)明實(shí)施例4的制備流程圖。
[0025]圖5為本發(fā)明實(shí)施例5的制備流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026]本發(fā)明提供一種可注射可降解溫敏性水凝膠及其制備方法，為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及效果更加清楚、明確，以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0027]本發(fā)明一種可注射可降解溫敏性水凝膠，其包括:
聚N-異丙基丙烯酰胺；
以及，海藻酸鈉、殼聚糖、膠原、透明質(zhì)酸、甲基纖維素或者聚乳酸-羥基乙酸共聚物。
[0028]所述的聚N-異丙基丙烯酰胺為N-異丙基丙烯酰胺聚合而成，N-異丙基丙烯酰胺分子式為C6HnNO。其為熱敏性材料，可用于制作溫度敏感性能的功能膜、溫度控制凝膠的滲透色譜、液相色譜的填料、合成模擬生物活性的纖維蛋白膠原、易用冷水除去的皮膚粘附帶、細(xì)胞培養(yǎng)支持材料、傷口貼、溫度敏感的增稠劑、防染劑、電阻墨水、電泳母體、化妝品、用作涂層、包裝和生物醫(yī)用材料等。
[0029]所述的海藻酸鈉為褐藻的細(xì)胞膜成分，無(wú)毒、無(wú)刺激性，除可用于口服及外用藥物的粘合劑、增稠劑及助懸劑等，還可用作藥物片劑崩解劑或者腸溶微囊的囊材。
[0030]所述的殼聚糖(CS)是一種天然的堿性多糖，其化學(xué)名為(I，4)-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖，其具有低毒性、良好的生物相容性和生物降解性等特性。
[0031]所述的膠原為I型鼠尾膠原。I型鼠尾膠原是天然骨組織胞外基質(zhì)的主要成分，免疫原性低，生物相容性好，能促進(jìn)成骨礦化和新骨組織的形成。
[0032]所述的透明質(zhì)酸是一種由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡糖為雙糖單位組成的直鏈高分子多糖，是人體細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要成分之一，其形成的水凝膠材料由于具有內(nèi)在的生物相容性、高吸水性、可注射性以及與天然ECM結(jié)構(gòu)相似等優(yōu)異性能。
[0033]所述的甲基纖維素為羧甲基纖維素(CMC)。羧甲基纖維素鈉是一種水溶性纖維素衍生物即離子型纖維素醚，因其具有良好的水溶性、生物相容性和生物可降解性而被廣泛地應(yīng)用于食品、造紙、醫(yī)藥衛(wèi)生和石油工業(yè)等領(lǐng)域。同時(shí)CMC也是一種電解質(zhì)聚合物，分子結(jié)構(gòu)中含有大量的羧基(-C00H)，其羧基的離解程度與環(huán)境的pH密切相關(guān)。
[0034]聚乳酸-輕基乙酸共聚物(poly(lactic-co_glycolic acid)，PLGA)由兩種單體乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機(jī)化合物，具有良好的生物相容性、無(wú)毒、良好的成囊和成膜的性能。
[0035]本發(fā)明還提供一種如上所述的可注射可降解溫敏性水凝膠的制備方法，其包括步驟:
先將聚N-異丙基丙烯酰胺，與海藻酸鈉、殼聚糖、膠原、透明質(zhì)酸、甲基纖維素或者聚乳酸-羥基乙酸共聚物攪拌混合；
接著在預(yù)定溫度下放置一段時(shí)間形成水凝膠，之后切成小塊；
再放在去離子水中浸泡或者用有機(jī)溶劑抽提以便去除未反應(yīng)的小分子；
最后在常溫真空干燥至恒重。
[0036]預(yù)定溫度優(yōu)選為40°C。在此預(yù)定溫度下放置24小時(shí)形成水凝膠。
[0037]進(jìn)一步，在去離子水中浸泡以便去除未反應(yīng)的小分子時(shí)，每隔一段時(shí)間換次水。用有機(jī)溶劑抽提時(shí)，所述的有機(jī)溶劑可以是丙酮，例如用丙酮抽提24小時(shí)，除去未接枝的均聚物和單體。
[0038]實(shí)施例1基于PNIPAAm-海藻酸鈉的可注射可降解溫敏性水凝膠
本實(shí)施例主要是結(jié)合海藻酸鈉的優(yōu)良特性，以及基于溫敏性水凝膠基本材料PNIPAAm，通過一系列反應(yīng)來制備具有可降解特性的溫度敏感性可注射的水凝膠材料(見圖1)。因此，在本實(shí)施例中，作為一種和PNIPAAm組合的材料。
[0039]本實(shí)施例中，制備基于PNIPAAm-海藻酸鈉的可注射可降解溫敏性水凝膠的具體制備過程為:將例如lg、2.5g、5g或1g的海藻酸鈉，以及200ml去離子水分別加入反應(yīng)瓶中，采用磁力攪拌器攪拌溶解后，通入15分鐘氮?dú)?然后再加入NIPAAm單體，比如0.5g、Ig、2g、3g、4g或5g的NIPAAm單體;其后再加入適量交聯(lián)劑N，N，_亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)，比如0.05