一種肉蓯蓉苯乙醇苷液態(tài)前體脂質(zhì)體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑和化妝品領(lǐng)域，設(shè)及一種含有肉巧蓉苯乙醇巧的液態(tài)前體脂 質(zhì)體，本發(fā)明還設(shè)及該液態(tài)前體脂質(zhì)體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯乙醇巧類（phenylethanoidglycosides,PhGs)成分是一類由苯乙醇巧元與糖 基結(jié)合而成的巧類化合物，其中，由于多數(shù)化合物糖上都連有咖啡酷基或阿魏酷基，國內(nèi)外 學(xué)者又稱其為苯丙素類化合物（phenylpropanoidglycosides)DF>hGs的糖鏈部分僅由葡萄 糖和鼠李糖組成；與巧元直接相連的中屯、糖為葡萄糖；除單糖巧外，中屯、葡萄糖的3位均連 有鼠李糖；在Ξ糖巧中第2個葡萄糖連在中屯、葡萄糖的6位；在中屯、葡萄糖的4或6位常常 連有咖啡酷基、阿魏酷基或香豆酷基等苯丙締酷基類基團。苯乙醇巧類是肉巧蓉中主要活 性成分，具有壯陽、抗氧化、增強記憶力、調(diào)節(jié)神經(jīng)等多種功能。研究證明，肉巧蓉苯乙醇巧 類可提高血清、腦組織細(xì)胞中的超氧化物歧化酶（SOD)、谷脫甘膚過氧化物酶（GSH-Px)活 性，降低丙二醒（MDA)含量和乙酷膽堿醋酶（化巧的活性，防止脂質(zhì)過氧化作用，清除機體 自由基，抗氧化，進(jìn)而提高機體的免疫力，減輕腦萎縮，保護(hù)神經(jīng)元，提高記憶力。尤其是對 阿爾茨海默?。ˋD)、帕金森病具有良好效果。此外，肉巧蓉苯乙醇巧類還可W使皮膚雀斑、 黃褐斑、老年斑的色素沉著消失，使皮膚增白。因此，肉巧蓉苯乙醇巧廣泛的應(yīng)用于藥品、食 品和化妝品中。肉巧蓉苯乙醇巧溶于水、稀醇，水溶性好，滲透性差，生物利用度低，在生物 藥劑學(xué)分類系統(tǒng)度CS)中屬于III類藥物。
[000引脂質(zhì)體（liposome)是單層或多層脂質(zhì)雙分子膜W同屯、圓的形式包封而成，類似 細(xì)胞膜的微球體。脂質(zhì)體能提高生藥系統(tǒng)II類藥物的溶解性和III類藥物的滲透性。脂 質(zhì)體作為藥物載體具有使藥物祀向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、延長藥效、降低藥物毒性、提高療效、避 免耐受性、改變給藥途徑等優(yōu)點，特別是近年來脂質(zhì)體作為基因轉(zhuǎn)移的有效載體，具有病毒 類載體無法比擬的優(yōu)點，因而受到醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。但是，在國內(nèi)，除了個別外用制劑的 基質(zhì)，脂質(zhì)體研究基本處于實驗室階段。主要原因是：
[0004] (1)脂質(zhì)體混懸液在膽存期間易發(fā)生聚集、融合及藥物滲漏，尤其水溶性藥物的滲 漏更顯著；同時，天然憐脂易氧化、水解，難W滿足藥物制劑穩(wěn)定性的要求； 陽0化](2)脂質(zhì)體制劑的制備工藝較復(fù)雜，不易擴大生產(chǎn)。對脂質(zhì)體進(jìn)行冷凍干燥可在一 定程度上緩解膽存穩(wěn)定性問題，但工藝復(fù)雜、成本高。
[0006] 由于脂質(zhì)體制劑的上述缺點，導(dǎo)致含藥脂質(zhì)體的商品化過程步履維艱。
[0007] 為解決W上問題，1986年，英國學(xué)者化yne等提出了前體脂質(zhì)體（proliposomes) 運一概念，系將脂質(zhì)體膜材和藥物的混合溶液在減壓攬拌下逐步分布到一種可溶性固體載 體表面，形成可自由流動的粉體狀制劑。由于尚未形成脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，因此稱之為前體 脂質(zhì)體，使用前加水或緩沖液水化即形脂質(zhì)體混懸液。在制備固體型前體脂質(zhì)體過程中，除 去有機溶劑工藝是實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的主要技術(shù)瓶頸，且固體型前體脂質(zhì)體的水合過程也客觀存 在水合速度較慢，局部溶解不完全、分散不均勻等問題，而導(dǎo)致藥物脂質(zhì)體粒徑不易控制， 難w滿足臨床使用要求，至今尚無該類制劑上市。肉巧蓉苯乙醇巧已有上市的肉巧蓉總巧 膠囊及其復(fù)方制劑，但尚未見完善的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體制劑制備技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的針對上述問題提供一種含有水溶性藥物肉巧蓉苯乙醇巧的液態(tài)前 體脂質(zhì)體及其制備方法。制備的前體脂質(zhì)體可用于注射給藥、口服給藥和皮膚給藥，簡便易 行。
[0009] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0010] 含肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體，其配方含有下列重量百分比的組分：
[0011] 肉巧蓉苯乙醇巧0. 5~1. 5 %，憐脂3~32 %，修飾劑0. 5~10. 5 %，丙二醇60~ 90%，穩(wěn)定劑0.3~4. 5%。
[0012] 上述的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體，其中所采用的憐脂是大豆憐脂、氨化大 豆憐脂或合成憐脂，用量優(yōu)選15~25%。
[0013] 上述的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體，其中修飾劑為泊洛沙姆類和賣澤類非離 子型表面活性劑中的一種或多種混合物，優(yōu)選泊洛沙姆188,用量優(yōu)選0. 5~5%。
[0014] 上述的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體，其中所選的穩(wěn)定劑為膽酸鋼、膽固醇、脫 氧膽酸鋼、吐溫80、司盤20、維生素E中的一種或多種混合物，優(yōu)選脫氧膽酸鋼。
[0015] 當(dāng)脫氧膽酸鋼和泊洛沙姆188混合使用時包封率相對較高，粒徑小。泊洛沙姆 188:脫氧膽酸鋼=3~7:1。
[0016] 進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選如下組方：肉巧蓉苯乙醇巧0. 5~1. 5%，憐脂15~25%， 泊洛沙姆1880. 5~5 %，丙二醇60~90 %，脫氧膽酸鋼0. 3~2. 0 %。
[0017] 上述的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)脂質(zhì)體的制備方法，按配方取各原料于容器中，使其 混合、分散，得澄明液體，并將液體灌封于充氮容器中，得到含有肉巧蓉苯乙醇巧的液態(tài)前 體脂質(zhì)體。
[0018] 上述的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體，用適量的巧倍量~100倍量（v/v))水 合介質(zhì)稀釋而成的脂質(zhì)體制劑，平均粒徑<1000皿，包封率>30 %。優(yōu)選平均粒徑400~ 700皿，包封率〉40%。
[0019] 本發(fā)明的一個實施例中，所制備的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體經(jīng)稀釋得到的 脂質(zhì)體制劑的平均粒徑為443. 7nm，包封率為51. 97%。
[0020] 上述的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體，其中水合介質(zhì)選自注射用水、純水、憐酸 鹽水溶液、0. 9 %氯化鋼水溶液或葡萄糖水溶液。
[0021] 上述的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體或水合后的脂質(zhì)體制劑，可用于注射給 藥、口服給藥、皮膚給藥。
[0022] 本發(fā)明技術(shù)方案突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在：
[0023] 將水溶性的藥物肉巧蓉苯乙醇巧制備成液態(tài)的前體脂質(zhì)體，所述的液態(tài)前體脂質(zhì) 體使用前用適當(dāng)水合介質(zhì)稀釋后可快速自組裝成為粒徑適宜、包封率相對較高的含藥脂質(zhì) 體制劑。采用的前體脂質(zhì)體制備方法簡便易行，在水合過程中不必采用勻化技術(shù)或機械，即 可快速形成脂質(zhì)體，不僅解決了普通脂質(zhì)體的聚集、沉降、融合、滲漏和高溫滅菌等穩(wěn)定性 方面的問題，同時避免了固體型脂質(zhì)體制備中有機溶媒的去除過程，還避免干燥過程對脂 質(zhì)體的損壞。前體脂質(zhì)體在膽存過程中為無水的澄明液體，是動力學(xué)穩(wěn)定體系，有效解決了 脂質(zhì)體制劑普遍存在的穩(wěn)定性問題，提高了藥物的生物利用度，減少毒副作用。此外，前體 脂質(zhì)體制備的工藝設(shè)備簡單，水合后形成的脂質(zhì)體質(zhì)量穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0024] 下面結(jié)合附圖對本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)一步說明：
[00巧]圖1肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體在0. 9%氯化鋼溶液中自組裝后形成脂質(zhì)體 的粒徑分布圖
【具體實施方式】
[00%] W下通過實例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，運些實例并不意味著對本發(fā)明的限制。 陽〇27] 實施例1 陽02引處方：肉巧蓉苯乙醇巧20mg，大豆憐脂300mg，泊洛沙姆188100mg，脫氧膽酸鋼 30mg，丙二醇3血。
[0029] 制備工藝：將處方量的大豆憐脂超聲溶于丙二醇中，隨后添加處方量的藥物、泊洛 沙姆188和脫氧膽酸鋼，待藥物及其他組分全部溶解至呈現(xiàn)紅棟色澄清液體，再用0. 22μm 的微孔濾膜過濾除菌，最后將濾液灌封于充有氮氣的安飯瓶或西林瓶中，即得肉巧蓉苯乙 醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體。
[0030] 將制得的肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體加入至10倍量（v/v)的0.9%氯化鋼水 溶液中，可快速的形成肉巧蓉苯乙醇巧脂質(zhì)體溶液，平均粒徑為269. 3nm，包封率37. 63%。 陽0川實施例2 陽0巧 處方見表1.
[0033] 表1不同的表面活性劑對液態(tài)前體脂質(zhì)體的包封率和粒徑的影響
[0034]
[0035] 制備工藝：將處方量的大豆憐脂超聲溶于丙二醇（藥：丙二醇=l:80m/v)中，隨 后分別添加處方量的藥物、泊洛沙姆188、脫氧膽酸鋼和司盤20,待藥物及其他組分全部溶 解至呈現(xiàn)紅棟色澄清液體，再用0. 22μm的微孔濾膜過濾除菌，最后將濾液灌封于充有氮 氣的安飯瓶或西林瓶中，即得肉巧蓉苯乙醇巧液態(tài)前體脂質(zhì)體。
[0036] 將制得的肉巧蓉苯乙醇巧