用于引導放射治療的凝膠配方的制作方法
【專利說明】用于引導放射治療的凝膠配方 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種引導放射治療的改良配方。 技術背景
[0002] 全球每年有超過1200萬人被診斷出癌癥，每年超過750萬人死于癌癥。由于人口 增長和西方世界的生活方式，預計這些數字還將增加。放射治療是現代癌癥治療的一個重 要組成部分，50%以上的癌癥患者至少接受一次放射治療。現代放射治療依靠先進的高精 度計劃、治療設備和成像技術（例如，計算機斷層掃描（CT)、正電子發(fā)射斷層顯像（PET)和 核磁共振成像（MRI))，以便向精確定位的患者病變部位提供大劑量輻射。
[0003] 體外放射治療的主要難題之一是放療期間腫瘤及周圍組織均發(fā)生顯著且不可預 見的移動。在單次治療和整個放療過程中（通常持續(xù)5-7周）均會出現這一情況。這些移 動可能非常急?。ɡ?，幾秒鐘內移動幾厘米）并且可能由多種因素造成，如呼吸、膀胱充 盈和腸充盈、空氣通過結腸、腫瘤萎縮和患者體格變化。盡可能減少這一問題的一種方式是 在腫瘤內或附近部位植入標記，以便允許頻繁成像并保證治療適應性。迄今為止，一直使用 粗長針來植入標記，這是一種伴有重大并發(fā)癥風險的復雜手術方法，因而限制了標記在放 射治療中的實際用途。
[0004] 理想狀況下，組織標記應能夠滿足以下條件：能夠追蹤腫瘤迀移運動；在幾種醫(yī) 學成像中可見；長期可見（例如，至少四周）；無毒；且方便植入。
[0005] 放射治療這一領域已經進行了各種改進性嘗試。EP1006935介紹了一種用于物質 的受控釋放的組合物，W09403155介紹了一種水凝膠組合物，該水凝膠組合物由與交聯(lián)劑鍵 合的主鏈制備而成。所述水凝膠可以作為治療藥物和診斷標簽（包括用于疾病診斷和治療 的X光造影劑）的載體。專利US20120065614披露了一種生物成像混合系統(tǒng)。金與包含水 凝膠、聚合物或類似物質的基質相粘結。在專利US20100297007中披露了一種大體為雙凹 形的納米顆粒，該納米顆粒包含一個水性內核和一個包含兩親聚合物的親水性外殼。
[0006] 此外，專利US2009110644披露了一種由聚合物組成的納米顆粒，該聚合物是一 種包覆有磁性金屬氧化物的金屬螯合劑，其中，至少一種活性劑與所述聚合物共價結合。 在US20100290995和US2005036946文件中，披露了不透射線的可生物降解組合物，其通 過修改合成和天然可生物降解聚合物（例如，含有碘化基團的聚內酯）的端基而實現，而 SE403255中披露了一種造影劑，該造影劑包含一種聚合物，該聚合物包含氫氧基和/羥基 和/或氨基，其還包括有利于X光造影的碘代芳基。而且，W09519184文件披露了微膠囊包 封微粒，該微膠囊包封微粒由合成聚合電解質通過與諸如鈣離子之類的多價離子接觸而發(fā) 生離子移變凝膠化作用而形成，其中，所述合成聚合電解質：例如，聚（羧酸苯氧基）膦腈、 聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）和甲基丙烯酸共聚物（丙烯酸樹脂））。
[0007] 使用固體標記的當前臨床實踐以及上述文件中描述的所述方法存在若干弊端。由 于固體植入物尺寸較大，固體標記的安裝具有侵入性，這可能導致嚴重的并發(fā)癥，因而限制 了其在放射治療中的應用。通過將形成凝膠的低粘度溶液與固體微粒和/或有機X-光造 影劑（或其他成像方式）相結合，可配制具備精確調優(yōu)的特性的注射用凝膠，因為就所使用 的凝膠液和造影劑而言，可通過多個參數對這些特性進行改良。除了有助于系統(tǒng)的整體造 影之外，所述固體顆粒還可用一種可控制的方法攜帶藥物并控制藥物釋放。
[0008] 本發(fā)明的目的之一在于提供新配方，該新配方包含易于腸道外給藥的低粘度凝膠 體系。其中，本發(fā)明通過包括X光成像在內的一種或多種成像方式提供良好的可視化效果。
[0009] 發(fā)明概沐
[0010] 通過使用一種X光造影劑組合物，可實現局部注射參考標記的X光成像，其中，該 X光造影劑組合物展現了造影性能，其中，當將該X光造影劑組合物注射到人體或動物體內 時，所述X光造影劑組合物中至少60%的給藥劑量在注射點的10cm范圍以內留存24小時 以上。
[0011] 發(fā)明詳細說明
[0012] 所述配方最好為適合于經腸道外給藥的成分，并且最好應當由藥學上可接受的成 分組成。像這樣具有較低粘度的所述配方適合于注射到人體或動物體內，之后，由于存在凝 膠體系，所述配方變得更加粘稠，例如，它經過溶膠-凝膠相變（從液基質轉變?yōu)槟z）或 形成非晶玻璃基質。在注射到人體或動物體內之后，所述配方的粘度最好增加至少50%， 如至少80%、至少100%或至少150%、或至少200%、或至少300%、或至少500%、或至少 750%、或至少1000%、或至少10, 000%、或所述配方基本上變成固體（非粘性）。
[0013] 所述配方最好適合通過細針進行注射或適合于手術相關程序（例如但不限于活 組織檢查），該細針用于將所述配方注射到體內。注射前，所述水凝膠或形成凝膠的配方的 粘度可以是任何適當的粘度，這樣所述配方可經腸道外向患者給藥。
[0014] 典型配方包括但不限于，在20°C時粘度（給藥/注射之前）低于10000厘泊 (cP)，例如，低于 2000cP、10-2000cP、20-1000cP、150-350cP、400-600cP、600-1200cP、 1000-2000cP、10-600cP或 20-350cP的那些配方。
[0015] 替代配方包括但不限于，在5°C時粘度（給藥/注射之前）低于10000厘泊 (cP)，例如，低于 2000cP、10-2000cP、20-1000cP、150-350cP、400-600cP、600-1200cP、 1000-2000cP、10-600cP或 20-350cP的那些配方。
[0016] 當在本文中提到時，所述（動態(tài)）粘度依照ASTMD7483中描述的方法在指定溫度 下進行測量。
[0017] 水凝膠、凝膠或非晶玻璃基質通過共價鍵形成或離子相互作用或者疏水作用形 成。物理（非共價）交聯(lián)鍵結可由絡合作用、水合作用、氫鍵作用、去溶劑化、范德瓦耳斯相 互作用、離子鍵結以及它們的組合作用等所致，并且可通過將兩種前體（直至原位結合之 前，該兩種前體在物理上分離）混合在一起來引發(fā)或者由于生理環(huán)境中普遍存在的條件而 引發(fā)，例如，溫度、pH值、離子強度以及它們的組合等?；瘜W（共價）交聯(lián)反應可通過一系 列機理中的任意機理來實現，例如，自由基聚合反應、縮聚反應、陰離子或陽離子聚合、逐步 聚合反應、親電試劑-親核試劑反應以及它們的組合反應等。圖1-6示出了可用于本發(fā)明 的典型水凝膠和/或凝膠體系和/或非晶玻璃基質體系。
[0018] 在凝膠形成前或期間，例如，當配方為溶膠狀態(tài)或者向膠態(tài)過渡的狀態(tài)等時，例 如，擴散到水凝膠成分之中時，形成水凝膠、凝膠或非晶玻璃基質的成分可能包含有機 X-光造影劑，如碘化聚合物、糖和納米顆?；騺單⒘！＿@些X-光造影劑或顆粒也可以在沒 有任何化學交聯(lián)反應的情況下包含在凝膠基質中，或者它們可以非共價或共價與水凝膠、 凝膠或非晶玻璃基質的主鏈或交聯(lián)劑鍵合。所述有機X光造影劑可以是凝膠中的一種成分 或另一種成分的微粒，其中，所述微粒為X光、MRI、PET、SPECT、熒光成像或超聲檢查等成像 的造影劑，和/或包含藥物制劑。藥物制劑可能但不僅限于放射增敏劑、化學療法或激素 類。如釓之類的核磁共振造影劑可以是凝膠體系中的一種成分。此外，藥物制劑還可共價 或非共價地分布在水凝膠、凝膠或非晶玻璃基質中。
[0019] 注射后，所述配方通常提供明確的X光造影劑組合物，這些X光造影劑在X光成像 中提供對比，而且，所述X光造影劑組合物可作為標記，能夠在放療或外科手術期間追蹤腫 瘤迀移運動。
[0020]US2001/0142936披露了以共價鍵相連的微米數量級（10μπι-500μL?)水凝膠粒 子，其中包含/不包含用于可選成像法中手術部位適形填充的X射線造影劑，以便確保正 確定位植入物。本發(fā)明提供幾個有利的技術特征，因為它利用可與納米級微粒（與注射用 凝膠液體混合）相結合的有機X光造影劑。由于布朗運動的影響，納米級微粒表現出較低 沉降率/零沉降率，這對于微米級顆粒而言是個問題。而且，若把所述顆粒和所述凝膠液 分為兩部分，則可在凝膠內控制粒子擴散、釋放等，這樣有利于控制所述配方的總體性能。 US2011/0142936基于以下發(fā)明：通過將凝膠注入醫(yī)源性（"醫(yī)學上產生的"）間隔，凝膠溶 脹將增加正常組織和腫瘤組織之間的距離。本發(fā)明旨在浸潤組織，同時盡量不影響靶組織 (通常是癌組織）的形狀和位置。此外，本發(fā)明的目的在于浸潤尺寸和位置出現微小病變的 組織，其中，對于本發(fā)明而言凝膠溶脹是不利因素。這與US2001/0142936相反
[0021] 在本發(fā)明的上下文中，"標記"或"組織標記"為一種檢測用介質或成分，一旦被注 射或植入哺乳動物身體的特定部位或組織，其在數天或數周之內不會移動，或者大體上保 持在同一位置。例如，組織標記可包含一種或多種X光造影劑、放射性化合物、順磁性化合 物、熒光劑或其他檢測用介質。
[0022] 在本發(fā)明的上下文中，"凝膠"被定義為一種載體基質，其中分散和/或溶解有所述 檢測用介質（造影劑）。術語"凝膠"包括諸如水凝膠、凝膠或非晶玻璃基質之類的體系，其 中，一旦將所述凝膠注入人類或動物體內，由于化學和/或物理刺激，其粘度將增加。
[0023] "可成像組織標記"或"可成像標記"包含一種形式和/或足夠劑量的檢測用介 質，如果注射或植入一個哺乳動物體內，可用于通過外部成像方式進行組織標記檢測。典 型的外部成像方式包括但不僅限于X光成像、CT成像、核磁共振成像、PET成像、單光子發(fā) 射計算機斷層掃描（SPECT)成像、核顯像成像、超聲波成像、超聲成像、近紅外成像和/或熒 光成像。不同成像技術的品牌名稱和類型的一些示例包括：_.Bxse_T_:ra(# (BrainLAB)、Cone Beam(如，Vairan)和OBI(如，On-BoardImager?Varian) 〇
[0024] 誥影劑
[0025] 可通過使用有機X光造影劑（例如碘化合物等X射線造影劑）實現對比，其中，所 述有機X光造影劑可以與如釓等MRI造影劑的螯合劑相結合，和/或與如銅-64等PET顯像 劑的螯合劑相結合，其還可與無機固體粒子相結合。螯合劑可以是D0TA、EDTA或DTPA，螯合 劑將以非共價方式分布于形成凝膠的成分中或與形成凝膠的成分共價結合。復合造影劑最 好至少應在CT成像中可見。首選造影劑為碘化合物，例如，聚合物或諸如葡萄糖衍生物或 蔗糖或其他低聚糖衍生物之類的糖分子。固體顆?？砂ɑ虬环N或多種X光造影劑， 即，能夠阻止或減弱X射線輻射的化合物。這些化合物包括過渡金屬、稀土金屬、堿金屬、堿 土金屬和如元素周期表定義的其他金屬。金屬或堿金屬可能呈現為金屬的非氧化態(tài)或金屬 的任何現有氧化態(tài)。這些氧化態(tài)包括一價陽離子、二價陽離子、三價陽離子、四價陽離子、五 價陽離子、六價陽離子、七價陽離子。
[0026] 在一個實施例中，所述一種或多種X光造影劑選自碘（I)、金（Au)、鉍（Bi)、釓 (Gd)、鐵（Fe)、鋇（Ba)、鈣（Ca)和鎂（Mg)。在一個特定實施例中，可檢測的化合物包括一種 或多種選自金（Au)和鉍（Bi)族的化合物。所述一種或多種X光造影劑通常以金屬形式、 合金形式、氧化物形式或鹽的形式存在。
[0027] 應當認識到除了為X光成像提供有效對比的碘化合物之外，所述配方還可包括通 過X光成像或X光成像之外的其他成像方式可見的固體顆粒。在一個實施例中，所述固體 顆粒還可通過MR成像和/或PET成像，或其它成像方式可見。
[0028] 在一個特定實施例中，所述形成凝膠的組合物還可包括用于一種或多種成像方式 (如，核磁共振成像、PET成像、SPECT成像、核顯像成像、超聲成像、超聲波成像、近紅外成像 和/或熒光成像）的放射性或順磁性化合物。
[0029] 在一些有趣的實施例中，根據前述權利要求中任一權利要求所述的配方，其含有 包括一種或多種放射性、順磁性或鐵磁性顆粒的固體顆粒。
[0030] 而且，單一粒子可包括兩種或多種類型在不同成像方式中可見的化合物。
[0031] 所述放射性化合物可包括銅的同位素（61Cu、64Cu和67Cu)、銦的同位素（mIn)、锝 的同位素rmTc)、錸的同位素rRe、lssRe)、鎵的同位素（67Ga、6SGa)、鎖的同位素（89Sr)、釤 的同位素（153Sm)、鐿的同位素（169Yb)、鉈的同位素（2MTI)、砹的同位素（mAt)、镥的同位 素（mLu)、錒的同位素（225Ac)、釔的同位素（9°Y)、銻的同位素（119Sb)、錫的同位素（117Sn、 113Sn)、鏑的同位素（159Dy)、鈷的同位素（56C〇)、鐵的同位素（59Fe)、釕的同位素TRiu^Ru)、 鈀的同位素ΓΡ(1)、鎘的同位素（115Cd)、碲的同位素（llsTe、123Te)、鋇的同位素（mBa、 14°Ba)、釓的同位素（149Gd、151Gd)、鋱的同位素（16°Tb)、金的同位素（19SAU、199Au)、鑭的同位素 (14°La)、錯的同位素（S9Zr)和鐳的同位素（223Ra、224Ra)，其中，所述金屬放射性核素的同位素 可能呈現為金屬的任何現有氧化態(tài)。這些氧化態(tài)包括一價陽離子、二價陽離子、三價陽離 子、四價陽離子、五價陽離子、六價陽離子、七價陽離子。
[0032] 所述順磁性化合物或鐵磁化合物還可選自：鈧（Sc)、釔（Y)、鑭（La)、鈦（Ti)、鋯 (Zr)、鉿（Hf)、釩（V)、鈮（Nb)、鉭（Ta);絡（Cr)、鉬（Mo)、鎢（W)、錳（Μη)、锝（Tc)、錸（Re)、 鐵（Fe)、釕（Ru)、鋨（0s)、鈷（Co)、銠（Rh)、銥（Ir)、鎳（Ni)、鈀（Pd)、鉑（Pt)、銅（Cu)、銀 (八8)、金仏11)、鋅（211)、鎘化(1)、汞（取）；如鑭（1^)、鈰化6)、鐠（?〇、釹（制)、钷（?111)、釤 (Sm)、銪（Eu)、釓（Gd)、鋱（Tb)、鏑（Dy)、鈥（Ho)、鉺（Er)、銩（Tm)、鐿（Yb)、镥（Lu)之類的 鑭系元素；如錒（Ac)、釷（Th)、鏷（Pa)、鈾（U)、镎（Np)、钚（Pu)、镅（Am)、鋦（Cm)、锫（Bk)、 锎（Cf)、锿（Es)、鐨（Fm)、鍆（Md)、锘（No)和鎊（Lr)之類的錒系元素，其中，所述順磁性化 合物或鐵磁化合物可能呈現為金屬的任何現有氧化態(tài)。這些氧化態(tài)包括一價陽離子、二價 陽離子、三價陽離子、四價陽離子、五價陽離子、六價陽離子、七價陽離子。
[0033] 所述一種或多種放射性化合物、順磁性化合物或鐵磁化合物可與形成凝膠的成分 或納米級顆粒以共價鍵相連，或與形成凝膠的成分或納米級顆粒非共價結合。
[0034] 在一個實施例中，所述形成凝膠的成分或納米級顆粒還包括一種或多種用于近 紅外熒光成像的熒光基團化合物。所述化合物可包括熒光蛋白、多肽類或熒光染料分子。 熒光染料的常見類別包括：羅丹明、對甲氨基酚和熒光素等氧雜蒽類化合物及其衍生物； bimanes;香豆素和其衍生物，如傘形花內酯和氨甲基香豆素；芳胺，如丹酰；方酸染料；香 豆酮；熒光花菁；咔唑；二氰亞甲基吡喃類、聚甲炔、氧雜苯并蒽、氧雜蒽、吡喃鹽、喹諾酮、 二萘嵌苯、叮啶酮、喹吖酮、紅熒烯、蒽、六苯并苯、菲、芘、丁二烯、二苯乙烯、鑭系金屬螯合 絡合物、稀土金屬螯合絡合物以及上述染料的衍生物。典型的熒光素染料包括5-羧基熒光 素、熒光素-5-異硫氰酸酯和6-羧基熒光素；其他熒光素染料的示例可見于例如美國專利 1^ 6,008,379、1^ 5,750,409、1^ 5,066,580 和1]5 4,439,356 中。所述種類還可包括羅丹 明類染料，例如，四甲基羅丹明-6-異硫氰酸酯、5-羧基四甲基羅丹明、5-羧基對甲氨基酚 衍生物、四甲基和四乙基羅丹明、二苯基二甲基和二苯基二乙基羅丹明、二萘基羅丹明、羅 丹明101磺酰氯（出售商標名為TEXASRED)和其他羅丹明染料。另外，所述種類還可包括 花青染料，如〇73、〇738、〇73.5、〇75、〇75.5、〇7?；?1?76800(^、11?76 6801^、〇(1(^ 800納 米晶體、Qdot705納米晶體或四氮雜卟啉化合物。
[0035] 在另一個實施例中，所述納米級微粒還包括或含有一種或多種用于超聲成像的囊 封在脂質、聚合物或無機粒子中的氣體。所述氣體可包括空氣、硫鹵化物類（如六氟化硫或 五氟化硫）、碳氟化合物類（如全氟化碳）、氟化（如全氟）酮（如氟丙酮）和氟化（如全 氟）醚類（如全氟乙基醚）。典型的全氟化碳（例如，可能包含多達7個碳原子的全氟化 碳）包括全氟烴類、全氟烯烴類、全氟炔烴類、全氟環(huán)烷烴類和任何上述物質的混合物。其 中，所述全氟烴類，例如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷（如全氟正丁烷，可選擇 性地與如全氟異丁烷等其他同分異構體混合）、全氟戊烷、全氟己烷和全氟庚烷；所述全氟 烯烴類，例如全氟丙烯、全氟丁烯（如全氟丁烯）和全氟丁二烯；所述全氟炔烴類，例如全 氟-2-丁炔；所述全氟環(huán)烷烴類，例如，全氟環(huán)丁烷、全氟甲基環(huán)丁烷、全氟二甲基環(huán)丁烷、 全氟三甲基環(huán)丁烷、全氟環(huán)戊烷、全氟甲基環(huán)戊烷、全氟二甲基環(huán)戊烷、全氟代環(huán)己烷、全氟 甲基環(huán)己烷和全氟環(huán)庚烷；上述混合物包括與如氮、二氧化碳、氧氣等氣體的混合物，但不 僅限于這些氣體。
[0036] 在另一個實施例中，使用含碘有機小分子化合物實現對比。所述含碘有機小分子 化合物包括：市面上有售的碘化造影劑，如泛影葡胺（出售商品名為Gastrografen?);離 子二聚體類，如碘克酸（出售商品名為Hexabrix?);非離子單體類，如碘海醇（出售商品名 為Omnipaque?)、碘帕醇（出售商品名為Isovue?)、碘美普爾（出售商品名為lomeron?); 以及非離子二聚體碘克沙醇（出售商品名為Visipaque?)。含碘有機小分子化合物的其他 示例包括專利W02009/071605、EP1186305、EP686046、EP108638、EP0049745、EP0023992、 W02003080554、W02000026179、W01997000240、W09208691、US3804892、US4239747、 US3763226、US3763227和US3678152中披露的化合物，但不限于這些。在另一些有趣的實 施例中，所述含碘有機小分子化合物包括乙酸異丁酸蔗糖酯（SAIB)碘化衍生物。例如， EP1006935中披露了一種用于物質受控釋放的組合物，該組合物包含SAIB，與EP1006935所 披露的組合物形成對照，根據本發(fā)明的這一具體實施例旨在提供一種分布于SAIB凝膠中 的穩(wěn)定造影劑。圖7示出了所述乙酸異丁酸蔗糖酯（SAIB)碘化衍生物的示例，但不限于這 些。所述化合物可單獨使用或與固體顆粒結合在一起使用，獲得至少在CT成像下可見的 注射用凝膠。在本發(fā)明的一個具體實施例中，水合敏感的形成凝膠成分是乙酸異丁酸蔗糖 酯（SAIB)，一種由蔗糖（支架）構成的疏水成分，其經過異丁酸和醋酸酯酰化。本發(fā)明的 優(yōu)選支架是單糖支架、雙糖支架或三糖支架。具體而言，最佳雙醣支架是蔗糖，然而，含醇支 架可由含有大約2至20個羥基的多羥基醇衍生，并且可通過酯化1-20個多元醇分子而形 成。適當的醇類基團包括通過從下列物質中去掉一個或多個氫原子而得到的醇類基團：單 官能C1-C20醇類、雙官能C1-C20醇類、三官能醇類、羥基羧酸、羥基氨基酸、含磷醇類、四功 能醇類、糖醇類、單糖類和雙糖類、糖酸和聚醚多元醇。更具體地說，醇類基團可包括下列 的一種或多種物質：十二烷醇、己二醇、（更具體地說）1，6-己二醇、丙三醇、乙醇酸、乳酸、 羥基丁酸、羥基戊酸、羥基己酸、絲氨酸、三磷酸腺苷、季戊四醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、半 乳糖、果糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖醛酸、包含1-10個甘油醇基的聚甘油醚、包含1-20個乙 二醇基的聚乙二醇。此外，本發(fā)明可使用包含3-6種單糖的任何低聚糖作為支架?？傮w而 言，本發(fā)明的支架酯類可由一種或多種醇類（尤其是一種或多種多元醇）發(fā)生化學反應而 制成，所述一種或多種醇類將形成所生成的酯類的醇類基團，而一種或多種羧酸、內酯、內 酰胺、碳酸鹽或羧酸酐將形成所生成的酯類的酸基團。只需通過加熱即可進行酯化反應，盡 管在某些情況下，可加入一種強酸或強堿酯化催化劑。另外，可使用諸如2-乙基己酸亞錫 之類的酯化催化劑或諸如N-乙基-Ν' -(3-二甲基氨丙基）碳二亞胺（EDC)、Ν，Ν' -二環(huán) 己基碳二亞胺（DCC)、0-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)等化學激活劑。suchasN-(3_Dimethylaminopropyl)-N' -ethylcarbodiimide( EDC)，N，Ν' -Dicyclohexylcarbodiimide(DCC)， 〇-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N，N，Ν' ， Ν'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate(HATU)andthelikecanbeused.
[0037] 形成本發(fā)明的酰氧基取代基的?；梢允怯梢环N羧酸衍生的任何基團。更具體而 言，本發(fā)明的所述組合物的酰基可以是RC0-基，其中，R可以是2-10個碳原子的氧取代烷 基，所述碳原子可以是直鏈烴或支鏈烴，其中，烴鏈中存在一個或多個功能基團。使用不同 鏈長的羧酸和/或多元醇并使用具有氧取代基的羧酸可實現對親水性程度以及所生成的 酯類的溶解度的控制。這類物質在體內具備足夠的耐溶出性能，因此，它們能夠形成穩(wěn)定的 疏水性凝膠，該疏水性凝膠可囊封本發(fā)明的所述造影劑。所述凝膠還可包括一種與所述造 影劑混合的藥物制劑。
[0038] 固體顆粒的包臘
[0039] 所述固體顆粒還可包括各種其他成分。有用的固體顆粒包括無包膜或有包膜的金 屬顆粒、無包膜或有包膜的固體金屬鹽以及脂質體、多聚體、樹狀聚合物、水溶性交聯(lián)聚合 物以及包含所述固體顆粒的膠團。如本文所使用的，"包膜"固體顆粒包括環(huán)繞在固體表心 物周圍的外殼或表面包膜。可以將所述外殼或表面包膜與表心物共價或非共價相連，或通 過共價鍵和非共價鍵形