專利名稱：：藥用水凝膠配方,給藥裝置及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及藥用配方。更具體地說，本發(fā)明涉及有多種用途(包括電輸送給藥)的藥用水凝膠配方。本方法也涉及用于制造該配方的方法并涉及含有所述新穎的水凝膠配方作為藥物貯庫的電輸送給藥系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及用來在聚乙烯醇體系中基本上消除脫水收縮作用的方法。背景通過皮膚傳送藥物有許多優(yōu)點最基本的是，這樣的輸送手段是一種舒適的，方便的，非侵入性的給藥方法。在口服治療中遇見的吸收和代謝率的變化得以避免，還可以消除其他固有的不方便，如胃腸刺激等。經(jīng)皮給藥藥還能夠?qū)λ刑囟ㄋ幬锏难獫舛冗M行高度有效的控制。然而，許多藥物由于其體積，離子電荷特性及親水性并不適合于被動經(jīng)皮給藥。為了達到這類藥物經(jīng)皮給藥的目的，克服這一限制的一種方法是使用電流將藥物經(jīng)過完整的皮膚主動地輸送入體內(nèi)。本發(fā)明方法涉及這樣一種給藥技術(shù)，即“電輸送”或“離子電滲”給藥。本文中“電輸送”，“離子電滲”和“離子電滲的”等術(shù)語用來指通過對含有藥劑的貯庫施加電動勢將藥物活性劑經(jīng)皮輸送。藥劑可以通過電遷移，電穿孔，電滲或其任一組合來輸送。電滲也可稱為electrohydrokenesis，電對流和電誘導(dǎo)滲透。一般，物質(zhì)電滲入組織是由含有該物質(zhì)的溶劑的遷移而產(chǎn)生的，是電動勢施加到治療物質(zhì)貯庫，即由其他離子性物質(zhì)的電遷移引起的溶劑流的結(jié)果。在電輸送過程中，皮膚可能發(fā)生某些改變，如在皮膚中形成暫時性的孔，也稱為“電穿孔”。任何通過體表的改變(如在皮膚中形成孔)來加強的物質(zhì)的電協(xié)助輸送也包括在本文的術(shù)語“電輸送”中。因此，如本文所用的，“電輸送”，“離子電滲”和“離子電滲的”等術(shù)語指(1)通過電遷移的帶電藥物或藥劑的輸送，(2)通過電滲過程的不帶電藥物或藥劑的輸送，(3)通過電穿孔的帶電的或不帶電的藥物或藥劑的輸送，(4)通過電遷移和電滲的復(fù)合過程的帶電藥物或藥劑的輸送，和／或(5)通過電遷移和電滲的復(fù)合過程的帶電和不帶電藥物或藥劑的混合物的輸送。用于經(jīng)過皮膚輸送離子化的藥物的系統(tǒng)已知道多時。英國專利說明書No．410，009(1934)描述了一種離子電滲輸送裝置，該裝置克服了過去裝置的一個缺點，即必須將病人固定在電源的附近。該裝置用電極和含有要被輸送的藥物的材料制造，形成能自己產(chǎn)生為離子電滲輸送所需的電流的原電池。這一裝置在藥物輸送過程中允許病人在四周活動，因此和過去的離子電滲輸送系統(tǒng)相比對病人的日?；顒拥母蓴_要小得多。目前的電輸送裝置至少要用兩個電極。這兩個電極要安放得和身體皮膚的某個部位發(fā)生密切的電接觸。一個電極，稱為主動的或供體電極，是藥物由此釋入身體的電極。另一個電極，稱為反電極或回電極，用于使經(jīng)過身體的電路閉合。與病人的皮膚連接，再將電極連接到電源(如電池)并通常連接到能夠控制通過該裝置的電流的電路上，這樣電路就閉合了。如果要輸入身體的離子物質(zhì)是帶正電荷的，則正電極(陽極)是主動電極，負電極(陰極)就用作反電極，閉合電路。如果要輸入身體的離子性物質(zhì)帶負電荷，則陰極就是主動電極，陽極就是反電極?，F(xiàn)存的電輸送裝置還需要一個要被輸入或?qū)肷眢w的藥物活性劑的貯庫或源。這樣的藥物貯庫連接在電輸送裝置的陽極或陰極上，以便為一種或幾種需要的藥劑提供固定的或可更換的來源。本發(fā)明部分涉及用于電輸送系統(tǒng)的一種新穎的藥物貯庫。用作電輸送藥物貯庫的優(yōu)選材料是聚乙烯醇然而，都知道用這種聚合物形成的水凝膠不穩(wěn)定并會發(fā)生脫水收縮，即滲水。這使得凝膠隨著時間縮小，同時形成獨立的表面相，因此縮短了該配方的貯存壽命。先前業(yè)已試用過減輕脫水收縮的方法。例如，美國專利(授予Jevne等)No．4，593，053提出一種主要由高分子量的聚乙烯吡咯烷酮構(gòu)成的凝膠，聚乙烯醇只作為次要組分包括在該凝膠中。然而，在水凝膠配方中使用一種以上類型的聚合物會產(chǎn)生不希望的后果。例如，如果藥物主要溶解在其中的一種聚合物中，就會造成藥物在凝膠中的不均勻分布。水凝膠的光學(xué)透明性也可能受到損害。減輕或消除脫水收縮的另一種辦法是將外源的吸濕物質(zhì)加入配方中，例如，超吸濕性聚合物，合成樹脂，高分子量聚合酸和該酸類的鹽，以及多羥基醇。例如，參見美國專利No．5，346，935(授予Suzuki等)和美國專利No．4，978，531(授予Yamazaki等)。帶有離子電荷的添加劑和有關(guān)的雜質(zhì)會干擾電輸送給藥。添加劑也會對水凝膠本身的藥物釋放特性產(chǎn)生不利影響?；旧喜缓渌酆衔锏乃幱镁垡蚁┐妓z也已用于給藥系統(tǒng)。例如，美國專利No．4，542，013(授予Keith等)描述了一種用于三硝基甘油經(jīng)皮釋放的改進的可流動凝膠基質(zhì)。該基質(zhì)含有兩種具有不同分子量的聚乙烯醇以及甘油。據(jù)稱該基質(zhì)不像商用的緩釋制劑那樣“潮濕”，因而改進了經(jīng)皮裝置的耐磨損性。美國專利No．4，781，926(授予Hyon＆Ikeda等)描述了具有高水含量的藥用聚乙烯醇水凝膠配方，用于增加角質(zhì)層的膨脹，因而提高藥物通過皮膚的滲透的目的。該凝膠是用凍-融方法制備的，它要求融化10小時以上的時間以獲得具有機械強度的凝膠。聚乙烯醇也已用來涂復(fù)獸用的可植入的生物活性藥丸參見美國專利No．5，091，185(授予Castillo等)。雖然這些文獻都涉及藥用領(lǐng)域的聚乙烯醇水凝膠，但無一提及脫水收縮的問題，或為由聚乙烯醇凝膠組成的藥用水凝膠配方提供基本上消除脫水收縮問題的方法。就本申請人所知，本發(fā)明是在上述領(lǐng)域中提出脫水收縮問題的第一次成功的嘗試，并因此通過制造具有至少2年貯存壽命的穩(wěn)定的藥用水凝膠在本領(lǐng)域獲得重要的進展。發(fā)明要點本發(fā)明的主要目的是提供一種藥用聚乙烯醇水凝膠配方，該配方對脫水收縮穩(wěn)定，因此在5-40℃，特別在20-40℃的溫度范圍內(nèi)可以保存至少6個月，極少或沒有液體從凝膠中滲出。本發(fā)明的另一個目的是提供這樣一種用于電輸送給藥的藥物貯庫形式的配方。本發(fā)明的再一個目的是提供這樣一種用于被動經(jīng)皮給藥的藥物貯庫形式的配方。本發(fā)明的再一個目的是提供含有這種水凝膠藥物貯庫的電輸送給藥裝置。本發(fā)明還有一個目的，就是為藥用聚乙烯醇水凝膠配方提供消除脫水收縮的方法，該方法包括選擇水解度和在凝膠中聚乙烯醇的相應(yīng)的重量百分數(shù)，這在形成對脫水收縮穩(wěn)定的水凝膠時是有效的。本發(fā)明的又一個目的是提供制造含有治療有效量的藥物的藥用聚乙烯醇水凝膠配方的方法，該方法包括制備已知量的聚乙烯醇和治療量的藥物的水溶液，冷凍該溶液，使該冷凍的溶液融化不超過5小時的時間。本發(fā)明的另一個目的是提供適用于制備含有熱不穩(wěn)定藥物的水凝膠配方的方法。本發(fā)明的其他目的，優(yōu)點和新穎特性一部分將在下面的敘述中說明，另一些將在考察以下說明或通過實踐本發(fā)明后對本領(lǐng)域技術(shù)人員變得明了。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了對脫水收縮穩(wěn)定的藥用聚乙烯醇水凝膠配方。該配方包括選擇聚乙烯醇在水凝膠中的重量百分數(shù)，以相應(yīng)于聚乙烯醇聚合物的水解度。本發(fā)明的第二個實施方案提供了制造上述配方的方法。該方法包括以下步驟將預(yù)定量的聚乙烯醇溶于水性液體中，將該聚合物溶液與治療有效量的藥物混合，然后用凍-融法使該溶液膠凝，其中融化的時間不超過5小時。所形成的水凝膠具有機械強度并且對脫水收縮穩(wěn)定。該配方可用來制造被動經(jīng)皮給藥的藥物貯庫或電輸送給藥的藥物貯庫。另外，該配方還可與適用于其他給藥模式的藥用載體結(jié)合。將藥物摻入水凝膠的另一種方法包括在不存在藥物時形成凝膠，脫去水，用藥物水溶液水合該凝膠。這個方法對于熱敏性的藥物和／或配方添加劑特別有用。附圖簡述圖1是表示水凝膠中的聚乙烯醇的濃度Y與該聚合物水解度Dh之間的關(guān)系的曲線，凝膠用單循環(huán)凍-融法制備。圖2是表示水凝膠中的聚乙烯醇的濃度Y與該聚合物水解度Dh之間的關(guān)系的曲線，凝膠用多循環(huán)凍-融法制備。圖3是電輸送給藥系統(tǒng)的一個實施方案的透視分解圖，它可與按本發(fā)明方法制造的水凝膠合用。本發(fā)明的詳細描述在詳細描述本發(fā)明之前，必須明白，除非特別指明，本發(fā)明不局限于特定的藥物，劑型，制造方法等等，它們可以變化。必須指出，本說明書及所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“a”(“一”)，“an”(“”)和“the”(“該”)也包括復(fù)數(shù)事物，除非有關(guān)內(nèi)容明確表明不是這樣。因此，例如，“一種藥物”的提法包括兩種或多種藥物的混合物，“一種載體”的提法包括一種或多種載體，等等。在敘述本發(fā)明和本發(fā)明的權(quán)利要求時，將按照下面的定義使用下列術(shù)語“藥學(xué)活性劑”或“藥物”在此意為任何能誘導(dǎo)所希望的局部或全身作用，并能通過電輸送來給予的化學(xué)物質(zhì)或化合物。這些物質(zhì)的例子將在下面列出?！八z”在此意為已通過水合吸收了水的凝膠。“水解度”在此為存在于聚乙烯醇基中的側(cè)接醇基的摩爾百分數(shù)，它通過聚乙酸乙烯酯前體中側(cè)接的乙酸酯基的水解而制備。“載體”在此指適用于經(jīng)口，局部，經(jīng)皮，經(jīng)粘膜，陰道，直腸，或頰部給藥的藥用賦形劑，如膠囊，軟膏，乳膏，凝膠，氣溶膠，栓劑基質(zhì)，等等。該賦形劑由天然的或合成的材料構(gòu)成，它們是無毒的并且不會以有害的方式與配方中的其他成分相互作用。適合在本發(fā)明中應(yīng)用的載體材料包括水，硅酮，蠟，礦脂，聚乙二醇，丙二醇，脂質(zhì)體，糖(如甘露糖醇，乳糖)，和各種其它物質(zhì)，取決于所用制劑的特定類型。術(shù)語“載體”或“賦形劑”在此還指穩(wěn)定劑，結(jié)晶抑制劑或用來幫助藥物輸送的其它類型的添加劑。如在“基本上不含”其他聚合物的聚合物配方中的情況，術(shù)語“基本上不含”意為聚合物配方含有低于約0．1％(重量)，較好低于約0．01％(重量)的聚乙烯醇以外的聚合物材料，聚合物緩沖劑可能除外，它用作pH穩(wěn)定劑。本發(fā)明的第一個實施方案包括主要由聚乙烯醇聚合物和水構(gòu)成的藥用水凝膠，以及治療有效量的藥物。還可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他添加劑，例如，助溶劑，組織滲透增強劑，穩(wěn)定劑，其他藥劑，如抗微生物劑，抗真菌劑，抗炎劑，藥物分解抑制劑，pH調(diào)節(jié)劑，等等。該配方基本上不含已知能改善水保留和／或防止脫水收縮的其他聚合物。但是，如果需要，可以加入聚合酸或堿來調(diào)節(jié)配方的pH而不對水凝膠的性質(zhì)起不良的作用。本發(fā)明藥用水凝膠配方可以用作被動經(jīng)皮給藥和電輸送給藥系統(tǒng)的藥物貯庫，或與其他給藥途徑的載體合用。本發(fā)明新穎聚乙烯醇水凝膠配方在很長的貯存時間內(nèi)具有機械完整性和對分解及脫水收縮的穩(wěn)定性。本配方的另一個特性是使用常規(guī)泵送技術(shù)時的易處理性。在這一方面，水凝膠配方所要求的物理化學(xué)特性基本上由聚乙烯醇聚合物分散體的粘均分子量和聚合物的水解度決定。具有不同分子量范圍和不同水解度的聚乙烯醇可由商業(yè)來源購得。用于本發(fā)明藥用水凝膠配方的聚乙烯醇所具有的粘均分子量范圍約為10，000-400，000，較好為12，000-200，000，最好是15，000-100，300。在制備長期貯存也是脫水收縮穩(wěn)定的聚乙烯醇水凝膠時(即，在約5-40℃，一般在20-40℃的貯存溫度至少6個月)，選擇聚乙烯醇在水凝膠中的的重量百分數(shù)Y與該聚合物的水解度Dh相應(yīng)。當(dāng)Dh在約95％-99．9％范圍時，Y應(yīng)在約10％(重量)-30％(重量)。較好的，Dh在約96％-99％范圍內(nèi)，Y在約12％(重量)-25％(重量)的范圍。本發(fā)明藥用水凝膠配方可以方便地用單-或多循環(huán)凍-融方法制備。優(yōu)選單循環(huán)方法，因為它可用最短的時間和最少的操作完成，并能形成機械上穩(wěn)定的非脫水收縮的凝膠。下面的方法對于制備含有熱穩(wěn)定藥劑的水凝膠配方是有用的。這樣制備聚乙烯醇的水溶液將預(yù)定量的該聚合物放在水性溶劑中在60℃以上加熱到聚合物溶解，一般在90℃加熱1．5小時。該聚乙烯醇水溶液與治療有效量的藥物及其他需要的添加劑混合，然后在低于0℃冷凍到水溶液完全凍結(jié)。一般，在約-10℃至-35℃冷凍1至數(shù)小時。該冷凍的溶液可在約5℃至10℃，一般在5℃，融化1至5小時。凍融循環(huán)可選擇重復(fù)至少1次，多到12-15次或更多次。用凍-融循環(huán)制備聚乙烯醇凝膠已在例如美國專利No．4，524，064，4，664，857，4，925，603(授予Nambu)，4，735，097(授予Tanabe等)，4，808，353(授予Nambu等)，4，988，771(授予Ikeda等)，5，141，973(授予Kobayashi等)中敘述。為了對任一給定的Dh計算更特定的Y值，需要考慮制備水凝膠的凍-融循環(huán)次數(shù)。在較高的Dh值，即當(dāng)用大于約97．5％(重量)的水解度工作時，最好用單循環(huán)凍-融方法，在此情況下濃度Y最少應(yīng)等于5Dh-479，以制得可接受的凝膠。在較低的Dh值，即，低于約97．5％(重量)時，最好用多循環(huán)凍-融方法(至少6次，較好12次或更多次循環(huán))，在此情況下濃度Y至少應(yīng)等于4．16Dh-385。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在這些參數(shù)范圍內(nèi)工作會得到貯存壽命長，穩(wěn)定性高的凝膠，在這些參數(shù)范圍外工作則產(chǎn)生會脫水收縮并且產(chǎn)生沒有可接受的貯存壽命或穩(wěn)定性的凝膠。前述的這些關(guān)系在圖1和圖2的曲線中說明。圖1是用單循環(huán)凍-融方法制備的凝膠的情況；圖2是用多循環(huán)凍-融方法制備的凝膠的情況。在每一情況中，對于給定的Dh，“Y”應(yīng)在所示的曲線的上方，以便產(chǎn)生穩(wěn)定的凝膠?！霸谠撉€下方”工作將產(chǎn)生會凝縮的不穩(wěn)定的凝膠。本發(fā)明方法也可包括制備不含要輸送的治療劑的聚乙烯醇水凝膠，特別是當(dāng)該配方中的藥物或其他成分是對熱敏感的時候。該水凝膠可按上述方法制備，在真空下脫水，向該干燥的水凝膠加入藥物和其他需要的成分的水溶液重新水合。當(dāng)然，含藥物的水凝膠可以脫水并以干凝膠保存，或在包裝之前切成小塊并重新水合。本發(fā)明藥用水凝膠配方一般以藥物貯庫的形式用于被動經(jīng)皮／經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)或電輸送給藥系統(tǒng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會知道，在此描述的本發(fā)明配方可與合適的載體結(jié)合制備其他藥物劑型(例如，口服膠囊，外用軟膏，直腸和／或陰道栓劑，頰部貼劑，或氣溶膠噴霧劑)。用于經(jīng)口給藥，該水凝膠配方最好用阻滯劑包衣層(例如可生物降解的聚合物)包封。在包封材料溶解或降解后，水凝膠芯核就暴露出來，含在凝膠中的藥物釋放出來被腸吸收?？缮锝到獾陌虏牧峡蓮母鞣N天然的和合成的聚合物中選擇，取決于要包衣的藥劑和需要的釋放特性。包衣材料的例子包括明膠，巴西棕櫚蠟，蟲膠，乙基纖維素，鄰苯二甲酸乙酸纖維素，或丁酸乙酸纖維素。藥劑的釋放通過調(diào)節(jié)聚合物包衣的厚度和溶出度來控制。用于局部，經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥，水凝膠最好均勻地分散在軟膏，凝膠或乳膏中。制備這些藥用組合物的方法是已知的，或為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。例如，參見Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEd。(Easton，PAMackPublishingCompany，1990)。用于陰道或直腸給藥，藥用水凝膠組合物最好制成栓劑?？赏ㄟ^把水凝膠配方包含在中空的基質(zhì)芯核中形成栓劑。親脂的和親水的基質(zhì)都可使用，取決于配方中的活性劑和需要的藥物釋放特點。適用于陰道和／或直腸的栓劑的配制屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍。本發(fā)明藥用水凝膠配方也可以氣溶膠給藥。用于氣道疾病的氣溶膠通常經(jīng)口給藥，但對于特定的鼻腔疾病最好經(jīng)鼻給藥，口服時會發(fā)生分解的藥物也要經(jīng)鼻給藥。適用于氣溶膠給藥的水凝膠微粒也可用藥劑領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)和／或在有關(guān)的教科書和其他文獻中敘述的技術(shù)形成。例如，參見上面引用的Remington’sPharmaceuticalSciences，第92章(“氣溶膠”)。氣溶膠制劑含有水凝膠微粒，適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑，吸入劑等等，一般用計量劑量裝置給藥。本發(fā)明藥用水凝膠配方的頰用劑型較好用于經(jīng)肝臟首過代謝會遭廣泛降解的藥物，或?qū)ξ钢械牡蚿H環(huán)境敏感或者會被胃腸道中的酶改變的藥物(如肽和蛋白質(zhì))。對于頰部給藥，水凝膠可被加入多層貼劑中以便貼在口腔內(nèi)部，可被摻入粘性貼劑以便釋放入口腔前庭，或者可在經(jīng)皮／經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)中以藥物貯庫的形式使用，如下所述。在被動經(jīng)皮／經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)中，水凝膠藥物貯庫被夾在多層結(jié)構(gòu)的上背襯層和接觸皮膚的粘合層之間，以便貼在皮膚或粘膜表面上。該多層結(jié)構(gòu)可包含單個貯庫，或包含多個貯庫。這些多層結(jié)構(gòu)中的背襯層(作為該裝置的上表面)起多層結(jié)構(gòu)的基本結(jié)構(gòu)元件的作用，并為該裝置提供柔性。應(yīng)該選擇用于背襯的材料，使得它基本上不能透過藥物和含藥物的組合物的任何其他組分，因此阻止了任何成分通過裝置上表面的流失。背襯層可以是封閉性的或非封閉性的，取決于在藥物釋放時是否希望皮膚成為水合的。背襯最好用柔性的彈性體材料的片材或膜制成。適用于背襯層的聚合物的例子有聚乙烯，聚丙烯，聚酯等等。在貯存中和使用前，該多層結(jié)構(gòu)包括剝離襯里。在臨使用前，從裝置上揭去該層，暴露出其基底表面(藥物貯庫或獨立的接觸粘合層)，使系統(tǒng)能被貼在皮膚上。剝離襯里應(yīng)由藥物／賦形劑不能透過的材料制成。這種裝置可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制造。對于本發(fā)明其他外用配方，這些多層系統(tǒng)中的藥物貯庫中的藥物組合物可含許多組分?？梢院械钠渌M分包括防腐劑，穩(wěn)定劑，表面活性劑等等。外用制劑和多層給藥系統(tǒng)還可包含皮膚滲透促進劑。即，因為皮膚對某些藥物的固有滲透性太低，無法使治療水平的藥物通過無損傷皮膚的合理大小的面積，需要與該藥物同時給予皮膚滲透促進劑。合適的促進劑在本領(lǐng)域中是熟知的，包括，例如，二甲基亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，癸基甲基亞砜(C10MSO)，C2-C6鏈烷二醇，和1-取代的氮雜庚-2-酮，特別是1-n-十二烷基環(huán)氮雜環(huán)庚-2-酮(以商品名Azone從WhitbyResearchIncorporated，Richmond，VA購得)，醇類等等。如上所述，可用于本發(fā)明的藥物包括任何藥用化合物或化學(xué)品，只要它們是可以通過被動經(jīng)皮或經(jīng)粘膜輸送或通過電輸送給藥的。一般，這包括所有主要治療領(lǐng)域的藥劑，包括但不限于抗感染藥，如抗生素和抗病毒劑，鎮(zhèn)痛藥(包括芬太尼，舒芬太尼，丁丙喏啡，和復(fù)方鎮(zhèn)痛藥)，麻醉劑，減食欲劑，抗關(guān)節(jié)炎劑，抗哮喘劑(如特布他林)，抗驚厥藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，抗組胺藥，消炎藥，抗偏頭痛藥，抗暈動病制劑(如東莨菪堿，昂丹司瓊)，止吐藥，抗癌藥，抗帕金森氏病藥，止癢藥，精神抑制藥，解熱藥，解痙藥(包括胃腸道和泌尿道抗膽堿能藥)，擬交感神經(jīng)藥，黃嘌呤衍生物，心血管制劑(包括鈣通道阻斷劑，如硝苯地平)，β-阻斷劑，β-興奮劑(如多巴酚丁胺和利托君)，抗心律失常藥，抗高血壓藥(如阿替洛爾)，ACE抑制劑(如rinitidine)，利尿藥，血管舒張藥(包括全身性的，冠脈的，外周的和腦的)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，咳嗽和感冒制劑，減充血劑，診斷劑，激素(如甲狀旁腺激素，bisphosphoriates)，安眠藥，免疫抑制劑，肌肉松弛劑，副交感神經(jīng)阻滯藥，擬副交感神經(jīng)藥，前列腺素，精神興奮藥，鎮(zhèn)靜藥，安定藥。本發(fā)明也可用于蛋白質(zhì)，肽和它們的片段的電輸送給藥，無論它們是天然的，化學(xué)合成的還是重組生產(chǎn)的。特別有趣的藥物是阿尼地坦[alniditan，(-)-(R)-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N’-(1，4，5，6-四氫嘧啶基)-1，3-丙二胺二鹽酸鹽]及其類似物，它們可用作抗偏頭痛劑并已發(fā)現(xiàn)特別適用于電輸送給藥。有關(guān)這種藥劑的更多資料見PCT出版物No．WO93／17017(DeBruyn等)。如上所述，本發(fā)明在肽類，多肽類，蛋白質(zhì)和其它類似物質(zhì)的受控釋放中也是有用的。這些物質(zhì)的分子量一般為至少約300道爾頓，更典型的是至少約300-40，000道爾頓。在此分子量范圍的肽和蛋白質(zhì)的特例包括但不限于LHRH，LHRH類似物(如戈舍瑞林，布舍瑞林，戈那瑞林，那法瑞林(napharelin)，亮丙瑞林)，GHRH，GHRF，胰島素，insultropin，降鈣素，奧曲肽，內(nèi)啡肽，TRH，NT-36(化學(xué)名[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)，liprecin，垂體激素(如HGH，HMG，乙酸去氨加壓素等)，卵泡類黃體素，ANF，生長因子(如生長因子釋放因子(GFRF))，βMSH，生長抑素，緩激肽，生長激素，血小板衍生的生長因子，門冬酰胺酶，硫酸博來霉素，糜木瓜酶，縮膽囊肽，絨促性素，促皮激素(ACTH)，促紅細胞生成素，依前列醇(血小板凝集抑制劑)，高血糖素，HCG，hirulog，玻璃酸酶，干擾素，白細胞介素，尿促性素(尿促卵胞素(FSH)和LH)，縮宮素，鏈激酶，組織纖維蛋白溶酶原活化劑，尿激酶，加壓素，去氨加壓素，ACTH類似物，ANP，ANP清除抑制劑，血管緊張素Ⅱ拮抗劑，制尿激素激動劑，緩激肽拮抗劑，CD4，ceredase，CSI，腦啡肽，F(xiàn)AB片段，IgE肽抑制劑，IGF-l，神經(jīng)營養(yǎng)因子，集落刺激因子，甲狀旁腺激素及激動劑，甲狀旁腺激素拮抗劑，前列腺素拮抗劑，pentigetide，蛋白質(zhì)C，蛋白質(zhì)S，腎素抑制劑，胸腺素α-1，血栓溶解劑，TNF，疫苗，加壓素拮抗劑類似物，α-1抗胰蛋白酶(重組)，和TGF-β。其他藥劑包括鹽酸芬太尼，硝酸匹魯卡品，鹽酸利多卡因，氫化可的松衍生物，水楊酸鈉，乙酸，氟陰離子，鋰，抗生素(如青霉素和頭孢菌素)，地塞米松磷酸鈉，氫嗎啡酮，地西泮鹽，抗高血壓藥，支氣管擴張藥，多肽激素和調(diào)節(jié)劑和蛋白質(zhì)。二價和多價藥物包括但不限于上述的alniditan，以及二鹽酸他利克索，二鹽酸卡匹帕明，二鹽酸組胺，二鹽酸原黃素和三鹽酸胍立莫司。在本領(lǐng)域工作的人應(yīng)該明白，本方法可與多種電輸送給藥系統(tǒng)合用，本方法決不限于這一方面。電輸送給藥系統(tǒng)的實例可參考美國專利No．5，147，296(授予Theeuwes等)，5，080，646(授予Theeuwes等)，5，169，382(授予Theeuwes等)，和5，169，383(授予Gyory等)。圖3表明一種代表性的電輸送給藥裝置，它可與本方法合用。裝置10包含上罩16，電路板組件18，下罩20，陽極22，陰極24，陽極貯槽26，陰極貯槽28，和與皮膚相容的粘合劑30。上罩16有側(cè)翼15，它幫助裝置10固定在病人的皮膚上。上罩16較好由可注模的彈性體構(gòu)成(例如乙烯／乙酸乙烯酯共聚物)。印刷電路板組件18包含集成電路19，與分立的元件40和電池32聯(lián)接。電路板組件18通過開孔13a和13b用支柱(圖中未示出)連接到罩16上，支柱的末端加熱／熔化以便把電路板組件18熱固定在罩16上。下罩20通過粘合劑30與上罩16連接，粘合劑30的上表面34與下罩20和上罩16(包括側(cè)翼15的底面)粘合。部分示于電路板組件18下側(cè)的是鈕扣電池32。其他類型的電池也可用作裝置10的電源。裝置10一般由電池32，電子電路19，40，電極22，24，和藥物／化學(xué)物質(zhì)貯庫26，28構(gòu)成，所有這些都被整合在一個整裝單元中。線路板組件18的輸出端(圖中未示出)用導(dǎo)電粘合劑帶42，42＇通過在下罩20中形成的凹槽25，25＇中的開孔23，23＇與電極24和22進行電連接。電極22和24又和藥物貯庫26和28的頂側(cè)44＇，44直接進行機械的和電的連接。藥物貯庫26，28的底側(cè)46＇，46通過粘合劑層30中的開孔29＇，29與病人的皮膚接觸。裝置10還可以有使得病人能夠通過電輸送自行給藥的特性。在按下按鈕開關(guān)12時，電路板組件18上的電子線路以預(yù)定長度的輸送時間間隔將預(yù)定的直流電流輸送到電極／貯庫22，26和24，28。按鈕開關(guān)12方便地位于裝置10的頂側(cè)，很容易隔著衣服操縱。最好在短時間內(nèi)，例如3秒鐘內(nèi)，經(jīng)雙按按鈕開關(guān)12啟動該裝置輸送藥物，這樣可以避免無意之中啟動裝置10。最好，該裝置由LED14發(fā)光和／或從蜂鳴器發(fā)出聲音向使用者傳遞視覺的或聽覺的信號，以確定藥物輸送間隔的開始。藥物在預(yù)定的輸送時間間隔內(nèi)經(jīng)電輸送例如在手臂上通過病人的皮膚給予。陽極22最好用銀制成，陰極24最好由氯化銀構(gòu)成。貯庫26和28最好由聚合物水凝膠構(gòu)成。電極22，24和貯庫26，28安裝在下罩20上。按鈕開關(guān)12，電路板組件18上的電子線路和電池32用粘合劑“密封”在上罩16和下罩20之間。上罩16最好由橡膠或其他彈性體材料制成。下罩20最好由塑料或彈性片材(如聚乙烯)制成，它們?nèi)菀讐耗Ｐ纬砂疾?5，25＇并切割形成開孔23，23＇。裝配好的裝置10較好是抗水性的(即防濺的)，最好是防水的。該系統(tǒng)是薄型的，容易和身體相適應(yīng)，在使用場所可以自由運動。貯庫26和28位于裝置10的皮膚接觸側(cè)并且足夠分開，在正常操作和使用中可以防止偶然的短路。裝置10用圓周形的粘合劑30粘合在病人的體表(例如皮膚)上，粘合劑片有上側(cè)34和身體接觸側(cè)36。粘合側(cè)36具有粘合性，它保證裝置10在使用者的正?；顒又腥员Ａ粼隗w位上，并在預(yù)定的使用時間(例如24小時)后便于取下。上粘合劑側(cè)34粘合在下罩20上并將電極和藥物貯庫固定在罩的凹槽25，25＇內(nèi)，以及把下罩20和上罩16連接在一起。貯庫26和28包含凝膠基質(zhì)，至少一個貯庫是由本發(fā)明水凝膠配方構(gòu)成的。藥物濃度可在約1×10-4-1．0M或更高的范圍，藥物濃度在本范圍的低端更好。雖然已經(jīng)用其優(yōu)選的特定實施方案加以敘述，但應(yīng)該明白前面的敘述和下面的實施例都只用來說明而并非限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他方面，優(yōu)點和修改對于與本發(fā)明有關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員來說是顯而易見的。實施例1．聚乙烯醇溶液的制備15％，17％，20％(重量)的聚乙烯醇(Mowiol28-99，Hoechst-CelaneseCorporation，SpecialtyChemicalGroup，Chartotte，NC；水解度為99．2％)水溶液通過將計算量的聚乙烯醇干粉加入混合器中(容量約為100cm3)并將它緩慢溶解于水中制備。每一混合物的總批重(包括水和聚乙烯醇)為70克。容器裝有一個蓋子，蓋上有孔可以裝攪拌軸。帶有特氟隆槳葉的攪拌軸和馬達連接，馬達可按順時針和反時針方向以可變速度旋轉(zhuǎn)。容器帶有夾套，硅油在夾套中循環(huán)以控制溫度。在向容器中加入聚乙烯醇粉末和水以后，蓋上蓋子，開動馬達，開始循環(huán)熱油。在連續(xù)攪拌混合物的同時，把油的溫度升高到90℃。在溫度達到90℃后，繼續(xù)混合45分鐘，這時混合物是均勻透明的。2．凍-融固化循環(huán)在上述的混合步驟結(jié)束時，將溶液冷卻至室溫。將它轉(zhuǎn)移到預(yù)制的發(fā)泡體孔穴中進行凍-融固化。每個發(fā)泡體孔穴的直徑為1．9厘米(0．75英寸)，厚度為1．0毫米(40密耳)，蓋有硅化的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜以防止污染和水分蒸發(fā)流失。一般溶液重量為500-600毫克的范圍。溶液然后在Bemco冷凍箱(BemcoInc．，SimiValleyCalif．)中在-20℃冷凍1小時，在5℃融化1小時。對某些樣品該凍-融循環(huán)重復(fù)12次(見圖2)。然而，對其他樣品，只用單凍-融循環(huán)(見圖1)。在后一情況中，凍-融條件稍有不同，將樣品暴露在-20℃12小時然后從冷凍箱中取出在室溫融化數(shù)小時。在冷凍溫度長時間存放樣品不會改變凝膠的模量，強度或脫水收縮特性。可以采用本方法來方便地固化大量樣品。3．穩(wěn)定性研究在時間為t=0時稱重每個在各自的發(fā)泡體孔穴套中的固化凝膠樣品，然后在不同條件下老化在25℃和40℃，在1周，3周，5周，10周，15周和27周取出樣品。在每一時間點，快速從發(fā)泡體套中取出樣品，用手帕擦干并快速稱重。在每一條件下每一時間點包括4個樣品的稱重值的平均。從最后的和起始的重量計算重量改變，以起始重量的百分數(shù)表示。對那些進行12個凍-融循環(huán)的樣品，只用40℃的溫度條件老化。通常在給藥裝置中用作藥物貯庫的商用聚乙烯醇水凝膠于環(huán)境溫度在2年之后其重量損失不應(yīng)大于10％。兩年貯存壽命試驗一般通過在高于環(huán)境溫度在較短時間測量重量損失來估算。在這些試驗中，如上制備的凝膠被置于40℃約6個月(即27周)，其重量損失的數(shù)值相當(dāng)于在25℃老化2年的數(shù)值。因此，要說一個樣品在環(huán)境溫度在2年是穩(wěn)定的，則于40℃在6個月后凝膠的重量損失應(yīng)該低于10％(重量)。所得結(jié)果如下<tablesid="table1"num="001"><table>樣品重量損失，％，N=1，27周，25℃重量損失，％，N=1，27周，40℃重量損失，％，N=12，27周，40℃15％Mowiol28-998．9％極小脫水收縮半透明12．2％可見脫水收縮較不透明28．8％顯著脫水收縮完全不透明17％Mowiol28-993．7％極小脫水收縮半透明8．4％極小脫水收縮不透明23．7％顯著脫水收縮完全不透明20％Mowiol28-995．2％極小脫水收縮半透明8．1％極小脫水收縮不透明20．2％顯著脫水收縮完全不透明</table></tables>權(quán)利要求1．一種藥用水凝膠配方，在由水和聚乙烯醇組成的水凝膠中包括治療有效量的藥物，其中所述聚乙烯醇具有預(yù)定的水解度Dh并占有水凝膠的Y％(重量)，所述配方的特征在于以一種方式選擇Y和Dh使二者彼此相應(yīng)，該選擇方式能提供穩(wěn)定的水凝膠并能在約5℃-40℃的貯存溫度范圍內(nèi)貯存該配方至少6個月時減少或消除脫水收縮。2．如權(quán)利要求1所述的配方，其中Dh是在約95％-99．9％的范圍，Y是在約10％(重量)-30％(重量)的范圍。3．如權(quán)利要求2所述的配方，其中Dh是在約96％-99％的范圍，Y是在約12％(重量)-25％(重量)的范圍。4．如權(quán)利要求1所述的配方，其中在約20℃-40℃的貯存溫度在該配方貯存至少6個月時脫水收縮能夠減少或消除。5．如權(quán)利要求1所述的配方，其中Dh大于約97．5％(重量)，水凝膠用單循環(huán)凍-融方法制備，Y大于或等于約5Dh-479，但小于在貯存溫度聚乙烯醇在該水凝膠中的溶解度。6．如權(quán)利要求1所述的配方，其中Dh小于約97．5％(重量)，水凝膠用多循環(huán)凍-融方法制備，Y大于或等于約4．16Dh-385，但小于在貯存溫度聚乙烯醇在該水凝膠中的溶解度。7．如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于基本上不含聚乙烯醇以外的聚合物材料。8．如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在約10，000至400，000的范圍。9．如權(quán)利要求8所述的配方，其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在約12，000至200，000的范圍。10．如權(quán)利要求9所述的配方，其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在約15，000至100，000的范圍。11．如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于以藥物貯庫(26，28)的形式用于電輸送給藥。12．如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于以藥物貯庫的形式用于被動經(jīng)皮給藥。13．一種給藥系統(tǒng)，其特征在于包含權(quán)利要求1的配方和藥用載體。14．如權(quán)利要求13所述的給藥系統(tǒng)，其中所述載體適用于口服給藥，該系統(tǒng)是膠囊的形式。15．如權(quán)利要求13所述的給藥系統(tǒng)，其中所述載體適用于局部，經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥，該系統(tǒng)是軟膏，凝膠或乳膏的形式。16．如權(quán)利要求13所述的給藥系統(tǒng)，其中所述載體適用于陰道或直腸給藥，該系統(tǒng)是栓劑的形式。17．如權(quán)利要求13所述的給藥系統(tǒng)，其特征在于是氣溶膠噴霧劑的形式。18．如權(quán)利要求13所述的給藥系統(tǒng)，其中所述載體適用于頰部給藥，該系統(tǒng)包括頰部劑型。19．一種電輸送給藥系統(tǒng)(10)，其特征在于它包括供體電極(22)，反電極(24)，安裝成與供體電極(22)和反電極(24)電連接的電源(32)，供體電極(22)有與其連接的水凝膠藥物貯庫(26)，其中貯庫(26)由權(quán)利要求1，5和6的藥用水凝膠配方組成。20．一種在藥用水凝膠配方中消除脫水收縮的方法，該配方包括在由水和聚乙烯醇組成的水凝膠中的治療有效量的藥物，其中所述聚乙烯醇具有預(yù)定的水解度Dh并占有該水凝膠的Y％(重量)，所述方法的特征在于以一種方式選擇Y和Dh使二者彼此相應(yīng)，該選擇方式能提供穩(wěn)定的水凝膠并能在約5℃-40℃的貯存溫度范圍內(nèi)貯存該配方至少6個月時減少或消除脫水收縮。21．如權(quán)利要求20所述的方法，其中Dh是在約95％-99．9％的范圍，Y是在10％(重量)-30％(重量)的范圍。22．如權(quán)利要求21所述的方法，其中Dh是在約96％-99％的范圍，Y是在12％(重量)-25％(重量)的范圍。23．如權(quán)利要求20所述的方法，其中在約20℃-40℃的貯存溫度在該配方貯存至少6個月時脫水收縮能夠減少或消除。24．如權(quán)利要求20所述的方法，其中Dh大于約97．5％(重量)，水凝膠用單循環(huán)凍-融方法制備，Y大于或等于約5Dh-479，但小于在貯存溫度聚乙烯醇在該水凝膠中的溶解度。25．如權(quán)利要求20所述的方法，其中Dh小于約97．5％(重量)，水凝膠用多循環(huán)凍-融方法制備，Y大于或等于約4．16Dh-385，但小于在貯存溫度聚乙烯醇在該水凝膠中的溶解度。26．如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在約10，000至400，000的范圍。27．如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在約12，000至200，000的范圍。28．如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在約15，000至100，000的范圍。29．制造在聚乙烯醇水凝膠中含有治療有效量的藥物的藥用水凝膠配方的方法，其中所述聚乙烯醇具有預(yù)定的水解度Dh并占有水凝膠的Y％(重量)，該方法包括以下步驟(1)制備含有預(yù)定量的聚乙烯醇的水溶液；(2)將含有治療量藥物的藥用配方與在步驟(1)中制備的水溶液混合；(3)在低于約0℃的溫度冷凍在步驟(2)中制備的溶液；和(4)將該冷凍過的溶液融化不超過5小時的時間，該方法的特征在于，以一種方式選擇步驟(1)中的聚乙烯醇的量，使得Y和Dh彼此相應(yīng)，該選擇方式能提供穩(wěn)定的水凝膠并能在約5℃-40℃的貯存溫度范圍內(nèi)貯存該配方至少6個月時減少或消除脫水收縮。30．如權(quán)利要求29所述的方法，其中進行步驟(4)的時間不超過1小時。31．如權(quán)利要求29所述的方法，其中Dh是在約95％-99．9％的范圍，Y是在約10％(重量)-30％(重量)的范圍。32．如權(quán)利要求31所述的方法，其中Dh是在約96％-99％的范圍，Y是在約12％(重量)-25％(重量)的范圍。33．如權(quán)利要求29所述的方法，其中Dh大于約97．5％(重量)，水凝膠用單循環(huán)凍-融方法制備，Y大于或等于約5Dh-479，但小于在貯存溫度聚乙烯醇在該水凝膠中的溶解度。34．如權(quán)利要求29所述的方法，其中Dh小于約97．5％(重量)，水凝膠用多循環(huán)凍-融方法制備，Y大于或等于約4．16Dh-385，但小于在貯存溫度聚乙烯醇在該水凝膠中的溶解度。35．制造藥用配方的方法，包括下列步驟(1)制備含有預(yù)定量的聚乙烯醇的水溶液以提供聚乙烯醇水凝膠，其中聚乙烯醇具有預(yù)定的水解度Dh并占有水凝膠的Y％(重量)；(2)從聚乙烯醇水凝膠中除去過量的水，產(chǎn)生干水凝膠；和(3)將藥物水溶液加到步驟(2)的干水凝膠中，該方法的特征在于，以一種方式選擇步驟(1)中的聚乙烯醇的量，使得Y和Dh彼此相應(yīng)，該選擇方式能提供穩(wěn)定的水凝膠并能在約5℃-40℃的貯存溫度范圍內(nèi)貯存該配方至少6個月時減少或消除脫水收縮。36．制造藥用配方的方法，包括下列步驟(1)制備含有藥物和預(yù)定量的聚乙烯醇的水溶液，以提供含藥物的水凝膠，其中聚乙烯醇具有預(yù)定的水解度Dh并占有水凝膠的Y％(重量)；(2)從步驟(1)提供的含藥物的水凝膠中除去過量的水，提供含藥物的干水凝膠形式的藥用配方，該方法的特征在于，以一種方式選擇步驟(1)中的聚乙烯醇的量，使得Y和Dh彼此相應(yīng)，該選擇方式能提供穩(wěn)定的水凝膠并能在約20℃-40℃的貯存溫度范圍內(nèi)貯存該配方至少6個月時減少或消除脫水收縮。全文摘要本發(fā)明提供含聚乙烯醇的藥用水凝膠配方。該配方在電輸送給藥系統(tǒng)(10)或被動經(jīng)皮系統(tǒng)中可用作藥物貯庫,或可用于其他各種劑型,例如,膠囊,栓劑,氣溶膠等等。用這些配方,在長期貯存中不會遇到脫水收縮的問題,這是選擇凝膠中的聚乙烯醇的量以與該聚合物的水解度相應(yīng)而產(chǎn)生的優(yōu)點。文檔編號A61K9/06GK1281372SQ98812062公開日2001年1月24日申請日期1998年12月1日優(yōu)先權(quán)日1997年12月9日發(fā)明者T·O·默多克,S·普多杰讓東,S·S·文卡特拉曼申請人:阿爾扎有限公司