用于使蘭瑞肽緩釋的藥物組合物的制作方法
【專利說明】用于使蘭瑞化緩釋的藥物組合物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于使膚治療劑緩釋、特別是用于與治療性治療至少2個月相容的緩 釋的藥物組合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該藥物組合物包含蘭瑞膚。運(yùn)類藥物組合物 特別用于治療蘭瑞膚所指示的疾病。
[0002] 蘭瑞膚是市售的生長抑素類似物。它是具有如下出現(xiàn)的氨基酸序列的環(huán)膚：
[0003]
[0004] 其中化1是糞丙氨酸的縮寫，且在兩個半脫氨酸殘基之間存在二硫鍵。 陽0化]蘭瑞膚指示用于治療因垂體和非垂體生長激素分泌型腫瘤導(dǎo)致的肢端肥大癥、處 置因神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET)、特別是類癌瘤和膜腺瘤（VIP=血管活性腸膚）導(dǎo)致的癥狀和治 療促甲狀腺腺瘤。
[0006] 治療需要在延長時間期限內(nèi)給患者連續(xù)或反復(fù)施用。當(dāng)反復(fù)注射對患者導(dǎo)致不便 和不適感時，緩釋制劑是期望的且已經(jīng)成為研發(fā)努力的主題。因此，當(dāng)今可得到兩種制劑形 式的蘭瑞膚：每隔10或14天肌內(nèi)注射1次的緩釋制劑和每個月1次或每隔2個月1次經(jīng) 皮下施用的延長釋放制劑，用于一些肢端肥大的患者。但是，即使存在該系列的延長釋放制 劑，使用覆蓋2個月W上或甚至是現(xiàn)存的制劑沒有覆蓋的2個月的延長釋放制劑W降低不 便和不適感仍然存在需求。
[0007] 為了延長治療期限1個月W上，特別是至少2個月，必須增加注射的藥物活性成分 的量（注射劑量）。另一方面，為了避免對患者的進(jìn)一步不適感，注射體積必需保持盡可能 低并且與胃腸外施用途經(jīng)相容。因此，對于能夠在至少2個月內(nèi)遞送緩釋的蘭瑞膚的新藥 物組合物存在需求，優(yōu)選W高蘭瑞膚劑量（例如120、240或360mg)，同時保持便利的注射體 積（例如等于或小于2mL)。本發(fā)明提供了運(yùn)類藥物組合物。
[0008] 本發(fā)明的主題由此是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合物，包含：
[0009] -作為活性成分的蘭瑞膚；
[0010] -水溶性助溶劑；和
[0011] -水， 陽01引該組合物的抑為4. 0-7. 5。
[0013] 在下文的文本中，除非另有指示，否則數(shù)值范圍的極限包括在該范圍中，尤其是在 表述"從...開始的范圍"。
[0014] 除非另有指示，否則舉出下列定義是為了示例和定義用于描述本文的本發(fā)明的不 同術(shù)語的含義和范圍。
[0015] 本文所用的術(shù)語"抑調(diào)節(jié)劑"是指主要用于調(diào)整或控制制劑抑的化合物或賦形 劑。
[0016] 作為本申請中使用的術(shù)語"助溶劑"是指能夠?qū)⒔M合物中的活性成分滲入組合 物W得到在適合體積中的所需劑量并且匹配注射標(biāo)準(zhǔn)的溶劑或溶劑混合物。在助溶劑中， 本發(fā)明使用的蘭瑞膚或其鹽的溶解度在室溫下（20-25°C)優(yōu)選等于或大于8% (w/v)。
[0017] 術(shù)語"水溶性"應(yīng)當(dāng)被理解為是指溶于水。優(yōu)選地，"水溶性"助溶劑在25°C下 測定時在水中具有l(wèi)Omg/mL且優(yōu)選大于30mg/mL大于的溶解度。
[001引術(shù)語"非水溶性"應(yīng)當(dāng)被理解為是指不溶于水。優(yōu)選地，"非水溶性"（共）聚 合物或賦形劑在25°C下測定時在水中具有小于Img/mL且優(yōu)選小于0.Img/mL的溶解度。
[0019] 術(shù)語"低分子量"應(yīng)當(dāng)被理解為是指分子量小于2,OOODa。
[0020] 術(shù)語"無質(zhì)子"在用于描述溶劑時應(yīng)當(dāng)被理解為是指在溶液中不能游離釋放質(zhì) 子化且在添加到抑4-8的組合物中時不能改變抑的溶劑。
[0021] 可W通過測定注射力測定的術(shù)語"可注射性"是指使用注射用裝置如注射器或 進(jìn)樣器胃腸外施用的制劑的適合性。
[0022] 本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定劑"是指用于防止活性物質(zhì)降解、增強(qiáng)其物理或化學(xué)穩(wěn)定 性的藥學(xué)上可接受的化合物（例如具有抗氧化劑特性的化合物或表面活性劑）。
[0023]本文所用的術(shù)語"表面活性劑"是指具有表面活性特性的化合物或賦形劑。當(dāng)用 于本發(fā)明的制劑中時，表面活性劑可W改善活性成分的水溶性、有助于活性物質(zhì)抵抗降解 和/或限制活性成分沉淀（如果單獨(dú)的助溶劑不足）。
[0024] 本文所用的術(shù)語"抗氧化劑"是指具有抗氧化劑特性的化合物。當(dāng)用于本發(fā)明 的制劑中時，抗氧化劑可W抑制或防止活性成分氧化降解和/或抑制或防止賦形劑氧化降 解。
[0025] 術(shù)語"（共）聚合物"是指聚合物或共聚物或其混合物。
[00%] 術(shù)語"生物相容性"是指通過在活組織、生物系統(tǒng)或生物功能中不產(chǎn)生醫(yī)學(xué)上明 顯的毒性、有害性或免疫應(yīng)答的生物相容性。
[0027] 術(shù)語"可生物降解的"是指能夠被生物制劑、生物（微-)生物體降解或在放入生 物流體中時能夠被分解。
[0028] 術(shù)語"主要"在與表述"主要由...組成的組合物"結(jié)合使用時是指任意其它成分 僅構(gòu)成少量雜質(zhì)，單個相對于組合物總重小于2、優(yōu)選小于1、更優(yōu)選小于0. 5、0. 25%且總 重相對于組合物總重小于3、2、1、0. 5%。
[0029] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構(gòu)成 少量雜質(zhì)，單個相對于組合物總重小于2%且總重相對于組合物總重小于3%。
[0030] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構(gòu)成 少量雜質(zhì)，單個相對于組合物總重小于1%且總重相對于組合物總重小于2%。
[0031] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構(gòu)成 少量雜質(zhì)，單個相對于組合物總重小于0. 5 %且總重相對于組合物總重小于1 %。
[0032]在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構(gòu)成 少量雜質(zhì)，單個相對于組合物總重小于0. 25 %且總重相對于組合物總重小于0. 5 %。
[0033] 除非另有描述，否則本發(fā)明中舉出的所有百分比均為/重量（w/w)百分比。
[0034] 活性成分蘭瑞膚是鹽或游離堿的形式?？蒞用于本發(fā)明的蘭瑞膚的鹽優(yōu)選是有機(jī) 酸的藥學(xué)上可接受的鹽或無機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽，所述有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽例 如乙酸、苯乙酸、乳酸、蘋果酸、雙徑糞酸、抗壞血酸、班巧酸、苯甲酸、甲橫酸或甲苯橫酸的 鹽，所述無機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽例如鹽酸、氨漠酸、氨艦酸、硫酸或憐酸的鹽。
[0035]根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，蘭瑞膚是鹽的形式。
[0036] 優(yōu)選地，蘭瑞膚是乙酸蘭瑞膚形式。
[0037] 根據(jù)另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，蘭瑞膚是游離堿。
[0038] 無論蘭瑞膚為何種形式，即鹽形式或游離堿形式，在本發(fā)明中的含義中，例如作為 組合物中的濃度或百分比表示的蘭瑞膚的量，是指作為游離堿的蘭瑞膚。
[0039] 有利地，蘭瑞膚的存在濃度相對于組合物總重為35-55 %重量，優(yōu)選40-50 %重 量，且更優(yōu)選42-48%重量。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，蘭瑞膚的存在濃度相對于組合物 總重為42-46 %重量。
[0040] 本發(fā)明的組合物包含能夠得到藥物組合物的期望的可注射性標(biāo)準(zhǔn)的助溶劑。用 于本發(fā)明組合物中的助溶劑是水溶性的。此外，本發(fā)明使用的蘭瑞膚或其鹽在水溶性助溶 劑中的溶解度在室溫下等或大于8% (w/v)。為了比較，乙酸蘭瑞膚的溶解度在水、乙酸水 溶液（在0. 1或Imol/mL濃度下）、化C1水溶液（0. 9% )或聚山梨醇醋化01% )中小于 4%。
[0041] 所述助溶劑可W選自低分子量水溶性聚合物，例如聚乙締化咯燒酬（PVP)、聚乙二 醇（陽G)或其混合物，且特別是陽G600、陽G500-DME(二甲酸）、陽G500、陽G400、陽G 300、陽G200或其混合物。
[0042] 所述助溶劑可W優(yōu)選為無質(zhì)子溶劑。本發(fā)明使用的無質(zhì)子溶劑不會顯著地改變或 不能改變抑4-8內(nèi)的抑值。運(yùn)類無質(zhì)子溶劑可W選自N-甲基-2-化咯燒酬（NMP)、N-乙 基-2-化咯燒酬（肥巧、四氨巧喃聚乙二醇酸、丙二醇、乙醇、節(jié)醇及其混合物。
[0043] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水溶性助溶劑選自低分子量水溶性聚合物及其混 合物。
[0044] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水溶性助溶劑是無質(zhì)子溶劑。
[0045] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述助溶劑選自N-甲基-2-化咯燒酬（NMP)、丙二 醇、甘油、低分子量聚乙二醇（PEG)、四氨巧喃聚乙二醇酸、乙醇及其混合物，且更優(yōu)選NMP、 低分子量PEG、四氨巧喃聚乙二醇酸及其混合物。
[0046] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述助溶劑的存在濃度相對于組合物的總重為 10-25%重量且更優(yōu)選15-22%重量。
[0047] 在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述助溶劑是NMP。優(yōu)選地，所述助溶劑是NMP且存 在濃度相對于組合物總重為15-20%重量。
[0048] 在另一個實(shí)施方案中，所述助溶劑是低分子量PEG。優(yōu)選地，所述助溶劑是低分子 量PEG且存在濃度相對于組合物總重為15-22 %重量。
[0049] 在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述助溶劑是四氨巧喃聚乙二醇酸。優(yōu)選地，所述助 溶劑是四氨巧喃聚乙二醇酸且存在濃度相對于組合物總重為16-22%重量。優(yōu)選地，所述助 溶劑是四氨巧喃聚乙二醇酸且存在濃度相對于組合物總重為16-20%重量。
[0050] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述助溶劑是式（1)的四氨巧喃聚乙二醇酸或其混 合物：
蓋該化合物的外消旋體和對映體形式。
[00川 其中η是1-5的整數(shù)。根據(jù)本發(fā)明，式（1)涵 ?
[0052] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述助溶劑是如上述所定義的式（1)的四氨巧喃聚 乙二醇酸或其混合物，且存在濃度相對于組合物總重為16-20%重量。
[0053] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述助溶劑是如上述所定義的式（1)的四氨巧喃聚 乙二醇酸或其混合物（其中η是1-2的整數(shù)），且存在濃度相對于組合物總重為16-20%重 量。
[0054] 當(dāng)組合物預(yù)用于胃腸外施用時，該組合物的抑從局部耐受性和耐受性觀點(diǎn)來看 必須得到控制，且運(yùn)種參數(shù)也對活性物質(zhì)的增溶和藥物產(chǎn)品的緩釋特性起作用。因此，組合 物的抑為4. 0-7. 5。 陽化5] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH為4. 0-6. 0且優(yōu)選4. 8-5. 4。
[0056]為了達(dá)到抑為4. 0-7. 5,根據(jù)蘭瑞膚形式且具體地是鹽形式的不同，可能需要抑 調(diào)節(jié)劑。 陽057] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含任選的pH調(diào)節(jié)劑。
[0058] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合 物，該組合物包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0059]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0060]-水溶性助溶劑； 陽06U -任選的抑調(diào)節(jié)劑訊
[0062]-水，
[0063] 該組合物的抑為4. 0-7. 5。
[0064] 在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含任選的抑調(diào)節(jié)劑且抑為 4. 0-6. 0。 陽〇化]本發(fā)明的另一個主題是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合物，該組合物 包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0066]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0067]-水溶性助溶劑； W側(cè)-任選的抑調(diào)節(jié)劑訊W例-水（注射用），
[0070] 該組合物的抑為4.0-6. 0。
[0071] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合 物，該組合物包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0072]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0073]-水溶性無質(zhì)子助溶劑；
[0074]-任選的抑調(diào)節(jié)劑訊 陽0巧]-7心
[0076] 該組合物的抑為4. 0-7. 5且優(yōu)選4. 0-6. 0。例如，pH調(diào)節(jié)劑可W選自乙酸、巧樣 酸、乳酸、憐酸、鹽酸、硬脂酸和雙徑糞酸。如果使用，則抑調(diào)節(jié)劑可W與水溶性助溶劑不 同。
[0077] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含抑調(diào)節(jié)劑。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案 中，本發(fā)明的組合物包含抑調(diào)節(jié)劑且所述抑調(diào)節(jié)劑不同于助溶劑。
[0078] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個月，且 包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[00巧]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0080]-水溶性助溶劑；
[0081] -pH調(diào)節(jié)劑訊 陽0間-水（注射用），
[0083] 該組合物的抑為4.0-6. 0。
[0084] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個月 且包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0085]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0086]-水溶性無質(zhì)子助溶劑；
[0087]-抑調(diào)節(jié)劑訊
[0088]-水，
[0089] 該組合物的抑為4. 0-7. 5且優(yōu)選4. 0-6. 0。
[0090] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個 月且包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0091] -35-55 %的作為活性成分的蘭瑞膚；
[0092] -10-25%的水溶性無質(zhì)子助溶劑； 陽〇9：3]-pH調(diào)節(jié)劑訊
[0094]-水（適量至100%)， 陽0巧]該組合物的抑為4. 0-7. 5，且優(yōu)選4. 0-6. 0。
[0096] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個月且包 含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0097]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0098]-水溶性助溶劑； 陽0"] -pH調(diào)節(jié)劑訊 陽100]-水（注射用）， 陽1〇U該組合物的抑為4. 0-7. 5且抑調(diào)節(jié)劑不同于水溶性助溶劑。 陽1〇引優(yōu)選地，添加抑調(diào)節(jié)劑W達(dá)到目標(biāo)抑值為4. 0-7. 5,優(yōu)選