一種奧達特羅肺的肺靶向納米粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療慢性阻塞性肺疾病的藥物組合物，具體涉及一種含有奧達特 羅及其藥學(xué)上可接受的鹽的吸入型藥物組合物，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)是一種常 見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限進行性發(fā)展，與氣道和肺 臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)。copd發(fā)病率很高，全球coro的發(fā)病率在 4-10%，中國40歲以上人群C0PD的發(fā)生率為8. 2%，中國約有4300萬C0PD患者。C0PD的 死亡率更加驚人，在中國，coro疾病死亡率排名第四，僅次于惡性腫瘤、腦血管病和心臟??； 世界每年約300萬患者死于C0PD，占全球死亡總數(shù)的5%，這一數(shù)字大于肺癌和乳腺癌所致 死亡之和。因此，coro不但是常見病，而且嚴(yán)重威脅到了人類的健康。
[0003] 通過藥物治療，可阻止或控制C0PD的癥狀發(fā)生，減少疾病加重的程度和頻率，改 善患者健康狀況和運動耐量。C0PD臨床上常用的治療藥物有支氣管擴張劑、甲基黃嘌呤和 激素類藥物等，其中支氣管擴張劑是治療coro的關(guān)鍵藥物，包括短效或長效的β 2受體激 動劑、短效或長效的抗膽堿能藥物和茶堿類藥物，此類藥物給藥方式首選吸入給藥，吸入治 療不僅比口服治療起效快，生物利用度高，并且副作用少，能有效提高患者的耐受性。
[0004] 在吸入性支氣管擴張劑中，長效支氣管擴張劑具有服用次數(shù)少，有效時間長等優(yōu) 點，給藥后可維持12小時以上，而效支氣管擴張劑作用僅能維持4-6小時。吸入性長效支 氣管擴張劑以長效β2受體激動劑（LABA)居多，已上市的LABA包括沙美特羅、福莫特羅、 茚達特羅等，每日服用一次或者兩次。相比短效β2受體激動劑和每日兩次用藥的長效藥 物，每日一次用藥的LABA更加便于使用，而且能夠提高患者依從性。
[0005] 奧達特羅（Olodaterol)是一種長效β2受體激動齊I」，化學(xué)名為6-輕 基-8_[(1R)-1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯）-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2Η-1，4-苯并噁嗪-3 (4Η)_酮，對β2腎上腺能受體有高度選擇性。作為一種每日給藥一次的長效 β2受體激動劑，奧達特羅療效可維持24h，能夠松弛氣道平滑肌，顯著改善患者的肺功能 (FEV1)。FDA藥物顧問委員會于2013年初建議批準(zhǔn)奧達特羅用于C(PD患者氣流阻塞的長 期治療及每日維持支氣管擴張治療。
[0006] 根據(jù)臨床用藥的需要，吸入型奧達特羅肺部藥物組合物用于治療coro具有其獨 特的優(yōu)勢：給藥后起效快，給藥次數(shù)少，維持時間長。CN201510014898、CN201510014958、CN 201280018351、CN201280018351和CN201180039543等專利公開了奧達特羅或其復(fù)方藥 物組合物的吸入型制劑，以上專利所公開的制劑形態(tài)，均為有效成分與賦形劑的簡單混合， 并無特殊的靶向修飾，所制得的吸入劑無法保證其肺靶向性和生物利用度。
[0007] 本發(fā)明通過對奧達特羅進行納米粒化，并加入穩(wěn)定劑提高納米粒穩(wěn)定性，再對其 進行靶向性修飾，制得奧達特羅肺靶向納米粒，該納米?？膳c賦形劑配伍，得到具有高度靶 向性的奧達特羅干粉吸入劑或噴霧劑。旨在提高奧達特羅的肺部靶向性、生物利用度和載 藥量，降低毒副作用，提高患者的用藥順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有高度肺靶向性，載藥量高，穩(wěn)定性好的奧達特羅 肺革G向納米粒。
[0009] 本發(fā)明所述的奧達特羅肺靶向納米粒包含的組分有：（1)奧達特羅或其鹽；（2)載 體材料；（3)穩(wěn)定劑；（4)肺祀向材料。
[0010] 所述的奧達特羅或其鹽為奧達特羅的鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、磷 酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽。
[0011] 所述的奧達特羅肺靶向納米粒，其載體材料選自聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥 基乙酸共聚物中的一種或多種，優(yōu)選為聚乳酸-羥基乙酸共聚物。
[0012] 所述的載體材料，其用量為5~90%，優(yōu)選為20~40%。
[0013] 所述的奧達特羅肺革E1向納米粒，其穩(wěn)定劑選自聚乙稀醇、泊洛沙姆188、吐溫80中 的一種或多種，優(yōu)選為乙烯醇。
[0014] 所述的穩(wěn)定劑，其用量為載體材料用量的0. 1~20%，優(yōu)選為0. 5~10%。
[0015] 所述的奧達特羅肺革E1向納米粒，其肺革E1向材料為殼聚糖。
[0016] 所述的殼聚糖，其用量為5~80%，優(yōu)選為10~30%。
[0017] 所述的奧達特羅肺革E1向納米粒，其制備方法為： (1) 稱取載體材料和奧達特羅或其鹽，溶于二氯甲烷中，構(gòu)成有機相；稱取穩(wěn)定劑溶于 純水中，配成1~10%的溶液，構(gòu)成水相；將有機相加入水相中，用探頭超聲儀超聲1~10分鐘， 成乳液狀； (2) 將乳液加入至1~10%的穩(wěn)定劑溶液中，攪拌1~24小時，揮干二氯甲烷，得到納米 粒； (3) 稱取殼聚糖溶于醋酸溶液中，將納米粒分散于其中，攪拌1~24小時包裹，得到殼聚 糖納米粒，即奧達特羅肺革G向納米粒。
[0018] 所述的奧達特羅肺靶向納米粒，經(jīng)凍干處理后，可與藥學(xué)上可接受的賦形劑復(fù)配， 制成干粉吸入劑或噴霧吸入劑；其藥學(xué)上可接受的賦形劑為乳糖或純化水。 具體實施方案
[0019] 以下是本發(fā)明的具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步描述，但是本發(fā)明的 保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明 的保護范圍之內(nèi)。
[0020] 實施例1:奧達特羅肺靶向納米粒的制備 精密稱取50mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物和10mg鹽酸奧達特羅，溶于3ml二氯甲烷中， 構(gòu)成有機相，精密稱取400mg聚乙二醇，溶于純水中，配制4%的聚乙二醇溶液，構(gòu)成水相；將 有機相加入水相中，用探頭超聲儀超聲2分鐘，得到乳液，將乳液加入至1%的聚乙二醇溶液 中，磁力攪拌12h，揮干二氯甲烷，得到納米粒。精密稱取10mg殼聚糖，溶于醋酸溶液中，配 制1%的殼聚糖-醋酸溶液，將納米粒分散于其中，攪拌8h進行殼聚糖包裹，得到殼聚糖包 裹的納米粒，即奧達特羅肺祀向納米粒。
[0021] 實施例2:奧達特羅肺靶向納米粒的制備 精密稱取60mg聚羥基乙酸和10mg鹽酸奧達特羅，溶于3ml二氯甲烷中，構(gòu)成有機相， 精密稱取500mg泊洛沙姆188,溶于純水中，配制5%的泊洛沙姆188溶液，構(gòu)成水相；將有 機相加入水相中，用探頭超聲儀超聲2分鐘，得到乳液，將乳液加入至1%的泊洛沙姆188溶 液中，磁力攪拌l〇h，揮干二氯甲烷，得到納米粒。精密稱取20mg殼聚糖，溶于醋酸溶液中， 配制2%的殼聚糖-醋酸溶液，將納米粒分散于其中，攪拌8h進行殼聚糖包裹，得到殼聚糖 包裹的納米粒，即奧達特羅肺祀向納米粒。
[0022] 實施例3:奧達特羅肺靶向納米粒的制備 精密稱取52. 5mg聚乳酸和10mg鹽酸奧達特羅，溶于3ml二氯甲烷中，構(gòu)成有機相，精 密稱取300mg吐溫80,溶于純水中，配制3%的吐溫80溶液，構(gòu)成水相；將有機相加入水相 中，用探頭超聲儀超聲2分鐘，得到乳液，將乳液加入至1%的吐溫80溶液中，磁力攪拌7h， 揮干二氯甲烷，得到納米粒。精密稱取15mg殼聚糖，溶于醋酸溶液中，配制1. 5%的殼聚 糖-醋酸溶液，將納米粒分散于其中，攪拌12h進行殼聚糖包裹，得到殼聚糖包裹的納米粒， 即奧達特羅肺靶向納米粒。
[0023] 奧達特羅肺靶向納米粒的粒徑測定 材料：實施例1-3制備的奧達特羅肺祀向納米粒 儀器：Malvern納米粒度儀及ZETA電位儀 方法：取0. 5ml的奧達特羅肺革巴向納米粒于西林瓶中，加入4. 5ml純水稀釋10倍，用Malvern納米粒度儀及ZETA電位儀測定粒徑(平均粒徑）和Η)Ι。
[0024]結(jié)果：
從結(jié)果可知，本發(fā)明的奧達特羅肺靶向納米粒的粒徑在100-500nm之間，PDI在0. 5以 下，粒徑分布較窄，ζ電位在-3040mV之間，說明奧達特羅肺革Ε1向納米粒穩(wěn)定性較好。
[0025] 實施例5:干粉吸入劑的制備
將實施例1制得的奧達特羅-肺靶向納米粒，用純水稀釋至一定濃度，冷凍干燥得到奧 達特羅-肺靶向納米粒粉末。精密稱取處方量奧達特羅-肺靶向納米粒粉末，與處方量結(jié) 晶乳糖(粒徑約5μm)采用等量遞加法混合均勻，再與噴霧干燥乳糖(粒徑約5μm)混合均 勻，將混粉灌裝于膠囊中，使用時置于特定裝置中給藥。
[0026] 實施例6:噴霧吸入劑的制備
將實施例1制得的奧達特羅-肺靶向納米粒，用純水稀釋至一定濃度，冷凍干燥得到奧 達特羅-肺祀向納米粒粉末。精密稱取處方量奧達特羅-肺祀向納米粒粉末，取純水復(fù)溶 配成溶液，將溶液灌裝于噴霧劑給藥裝置中，使用時通過外力擠壓吸入。
【主權(quán)項】
1. 本發(fā)明所述的奧達特羅肺靶向納米粒，其特征在于其包含的組分有：（1)奧達特羅 或其鹽；（2)載體材料；（3)穩(wěn)定劑；（4)肺祀向材料。2. 如權(quán)利要求1所述的奧達特羅肺靶向納米粒，其特征在于所述的奧達特羅或其鹽為 奧達特羅的鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸 鹽。3. 如權(quán)利要求1所述的奧達特羅肺靶向納米粒，其特征在于所述的載體材料選自聚乳 酸、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的一種或多種，優(yōu)選為聚乳酸-羥基乙酸共聚 物。4. 如權(quán)利要求3所述的載體材料，其特征在于其用量為5~90%，優(yōu)選為20~40%。5. 如權(quán)利要求1所述的奧達特羅肺革E向納米粒，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自聚乙稀 醇、泊洛沙姆188、吐溫80中的一種或多種，優(yōu)選為乙烯醇。6. 如權(quán)利要求5所述的穩(wěn)定劑，其特征在于其用量為載體材料用量的0. 1~20%，優(yōu)選為 0. 5~10%〇7. 如權(quán)利要求1所述的奧達特羅肺革E1向納米粒，其特征在于所述的肺革E1向材料為殼聚 糖。8. 如權(quán)利要求7所述的殼聚糖，其特征在于其用量為5~80%，優(yōu)選為10~30%。9. 如權(quán)利要求1所述的奧達特羅肺祀向納米粒，其特征在于其制備方法為： (1) 稱取載體材料和奧達特羅或其鹽，溶于二氯甲烷中，構(gòu)成有機相；稱取穩(wěn)定劑溶于 純水中，配成1~1〇%的溶液，構(gòu)成水相；將有機相加入水相中，用探頭超聲儀超聲1~1〇分鐘， 成乳液狀； (2) 將乳液加入至1~10%的穩(wěn)定劑溶液中，攪拌1~24小時，揮干二氯甲烷，得到納米 粒； (3) 稱取殼聚糖溶于醋酸溶液中，將納米粒分散于其中，攪拌1~24小時包裹，得到殼聚 糖納米粒，即奧達特羅-肺革G向納米粒。10. 如權(quán)利要求1所述的奧達特羅肺靶向納米粒，其特征在于其經(jīng)凍干處理后，可與藥 學(xué)上可接受的賦形劑復(fù)配，制成干粉吸入劑或噴霧吸入劑；其藥學(xué)上可接受的賦形劑為乳 糖或純化水。
【專利摘要】一種奧達特羅肺的肺靶向納米粒，屬于藥物制劑領(lǐng)域。具體地，該納米粒由奧達特羅或其鹽、載體材料、穩(wěn)定劑和肺靶向材料組成。本發(fā)明的奧達特羅肺靶向納米粒，可與一種或多種藥學(xué)上可接受的填充劑組合，制成吸入噴霧劑或吸入粉霧劑。本發(fā)明的奧達特羅肺靶向納米粒，具有載藥量高，穩(wěn)定性好，可降低藥物毒副作用等優(yōu)勢；且具有高度肺靶向性，生物利用度高，有較高的臨床使用價值。
【IPC分類】A61K9/14, A61P11/00, A61K31/538, A61K47/32, A61K47/38, A61K47/34
【公開號】CN105310986
【申請?zhí)枴緾N201510647463
【發(fā)明人】刁媛媛, 張庭
【申請人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2015年10月9日