專利名稱：：一種治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及兩種活性成分的合用，適合肺部給藥的方法和治療慢性阻塞性疾病的有效制劑。特別是本發(fā)明中吸入性糖皮質(zhì)激素R-布地奈德和長效P2受體激動劑福莫特羅的合用，可有效改割市功倉統(tǒng)口減少急性發(fā)作、哮喘癥狀、夜間喚醒和減少吸入短效P2受體激動劑用量。技術(shù)背景慢性卩1S性疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease,C0PD)是一種進行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、勞累性的呼吸困難和明顯的可逆或不可逆的氣流進行性減少等一系列癥狀。在工業(yè)化國家普遍流行或顯著增多。在目前全球?qū)е滤劳龅募膊≈?，C0PD排第4位，預(yù)測到2020年，全球范圍內(nèi)因COPD所造成的經(jīng)濟負擔(dān)將排到第5位。福莫特羅(Formoterol)是一種起效迅速、作用持久的長效^受體激動劑，其藥理作用是復(fù)雜的和多用途的，主要表現(xiàn)在以下幾個方面(1)氣道平滑肌松弛所導(dǎo)致的支氣管擴張效應(yīng)；(2)通過穩(wěn)定肥大細胞膜，抑制其釋放炎性介質(zhì)而起作用；(3)刺激氣道內(nèi)副交感神經(jīng)突觸上的^-腎上腺素能受體，從而抑制氣道的膽堿能神經(jīng)介質(zhì)的傳遞；(4)增加氣道的黏液纖毛清除能力及促進氣道的排痰作用；(5)改善心血管的血流動力學(xué)，降低肺動脈高壓，增加心室射血分數(shù)；(6)改善呼吸肌的收縮力。R-布地奈德為激素類吸入劑，其主要作用機制包括干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒細胞的趨化與活化；抑制細胞因子的合成；減少微血管滲漏；增加細胞膜上^受體的合成等。二者單獨應(yīng)用均可以治療輕度支氣管哮喘，并且有良好效果。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，R-布地奈德和福莫特羅的組合應(yīng)用，有較強的互補協(xié)同效應(yīng)，可以較好的用于治療C0PD患者。首先兩者的作用模式不同，R-布地奈德主要針對氣道炎癥細胞，福莫特羅作用于平滑肌細胞使疾病受到全面控制。其次，兩者在分子水平有相互協(xié)同作用，R-布地奈德通過基因轉(zhuǎn)錄途徑，除抗炎作用外還增加^受體蛋白的合成數(shù)量，并減少P2受體對激動劑使用敏感性的下調(diào)，而福莫特羅通過細胞內(nèi)一系列生物化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)，使R-布地奈德的活性增加?；诖宋覀儼l(fā)明了一種組成成分分別為吸入性糖皮質(zhì)激素R-布地奈德和長效32受體激動劑福莫特羅的治療C0PD的組合制劑。
發(fā)明內(nèi)容隨著人類對C0PD認識的不斷深化，我們將治療藥物的研究也延伸到了將吸入性糖皮質(zhì)激素和32受體激動劑組合。這個過程中我們發(fā)現(xiàn)R-布地奈德和福莫特羅的組合會達到最佳的療效。與采用R-布地奈德或福莫特羅的單一療法來說，兩者的組合既能實現(xiàn)哮喘的維持治療又能完成哮喘癥狀加重的按需緩解治療，比每天吸入大劑量的糖皮質(zhì)激素另加一個按需吸入短效P2受體激動劑的常規(guī)療法能更有效的控制哮喘癥狀，患者的依從性也更好。本發(fā)明提供了一種治療慢性卩M性肺部疾病的組合物，該組合物含有混合形式的下列物質(zhì)(1)第一種活性成分福莫特羅，其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；(2)第二種活性成分R-布地奈德；并且第一種活性成分和第二種活性成分的摩爾比為l:70到1:5。在研究過程中我們發(fā)現(xiàn)，上述第一種活性成分和第二種活性成分的摩爾比為1:150到8:l是合適的，優(yōu)選為l:100到5:1，最優(yōu)選為1:70到1:5。所用第一種活性成分的量優(yōu)選為1-25nmo1，更優(yōu)選為10-25nmo1。所用第二種活性成分的量優(yōu)選為0.25-3.5Pmol，更優(yōu)選為1.5-3.0umol。在整個的說明書中，除非另有詳細說明，否則第一種活性成分和第二種活性成分的量是指單劑的量。合適的福莫特羅的生理學(xué)上可接受的鹽包括與無機和有機酸形成的酸加成鹽，例如氯化物，溴化物，磷酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，4-氯代苯甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，丙三羧酸鹽，羥基萘-羧酸鹽或油酸鹽或其溶劑化物，所述第一種活性成分我們優(yōu)選富馬酸福莫特羅，尤其是二水合物。布地奈德因其22-位碳原子為手性結(jié)構(gòu)而具有R，S兩個立體異構(gòu)體，根據(jù)石開究表明R療效優(yōu)于S，故在本組合中第二活性成分我們優(yōu)選為R-布地奈德。吸入粉霧劑(DPI)由于其吸氣觸動、無需拋射劑及適用廣泛等特點，進一步推動肺部給藥系統(tǒng)地發(fā)展，也引起我們的關(guān)注。本發(fā)明的活性成分可以制成粉霧劑以干燥粉末的形式，優(yōu)選地為微粉化的顆粒，藥物顆?？梢耘c一個或者多個藥用的非活性成分，例如，但不限于，添加劑、稀釋劑或者載體等形成指定的混合物形式。吸入性顆?？梢允顾幬锒ㄏ虻姆植荚谔囟ǖ牟课唬@就非常適合我們設(shè)計兩種活性成分的組合來定向的達到肺部給藥的效果。與普通給藥方式相比，肺部吸收藥物量顯著增加。為改善藥物粉末流動性和分散性我們選擇加入一些粒徑較大的顆粒作為載體。這些載體的用量優(yōu)選為80ug-15呢/劑，更優(yōu)選為80ug-8mg/劑，最優(yōu)選為60ug-1800ug。合適的稀釋劑或載體包括乳糖、葡聚糖、甘露糖醇或葡萄糖。乳糖因與肺部的不良反應(yīng)較少而成為首選的載體，尤其是一水合物。本發(fā)明的活性成分也可以制成噴霧劑和氣霧劑等制劑形式，將活性成分組合與一個或者多個藥用的非活性成分，例如，但不限于，添加劑、稀釋劑、IW劑或抗氧化劑混合形成適當(dāng)?shù)幕旌衔镄问?。本發(fā)明的治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物的制備方法包括以下步驟A.取有效量的R-布地奈德和福莫特羅混勻并粉碎至平均粒徑1-5um;B.取合適量的載體粉碎至平均粒徑1-5Pm;C.將上述B步驟中制得的粉末與A步驟中制得的粉末混勻，然后填充到灌裝機中制成粉霧劑。本組合可以一日一到四次給藥，我們優(yōu)選為一日兩次給藥。本發(fā)明中對第一個活性成分和第二個活性成分的藥理方面的反復(fù)石開究，其結(jié)果表明福莫特羅和R-布地奈德的組合物具有較寬的組合比范圍，當(dāng)用于治療患有COPD的患者時，與單獨應(yīng)用第一個活性成分或第二個活性成分時相比，本發(fā)明的活性成分的組合物給出更佳的效果。本發(fā)明用藥劑量準確，療效持續(xù)時間長，綜合效果好，使用方便。具體實施例方式在以下實施例中將進一步舉例說明本發(fā)明，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。實施例1在室溫條件下，取21.5kgR-布地奈德，2.56kg富馬酸福莫特羅混勻，粉碎至平均粒徑l-5ixm;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5ixm，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。實施例2在室溫條件下，取0.4kgR-布地奈德，另取20g富馬酸福莫特羅混勻，粉碎至平均粒徑1-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均茅射51-5um，與上述私、末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。實施例3在室溫條件下，取430gR-布地奈德，另取15g富馬酸福莫特羅混勻，粉碎至平均粒徑1-5um;取千燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5ym，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。實施例4在室溫條件下，取640gR-布地奈德，另取18g富馬酸福莫特羅混勻，粉碎至平均粒徑1-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5"m，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。實施例5在室溫條件下，取190gR-布地奈德，另取18g富馬酸福莫特羅混勻，粉碎至平均粒徑1-5pm;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5pm，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。實施例6在室溫條件下，取960gR-布地奈德，另取40g富馬酸福莫特羅混勻，粉碎至平均粒徑l-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5um，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。實施例7在室溫條件下，取120gR-布地奈德，另取18g富馬酸福莫特羅混勻，粉碎至平均粒徑1-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑卜5um，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。下面通過實驗數(shù)據(jù)，一步說明本發(fā)明的有益效果。一般資料選擇COPD穩(wěn)定期患者，然后隨機分成人數(shù)近似相等的2組"~治療組和對照組，2組患者的各項指標(biāo)在治療前比較均有可比性，治療組給藥R-布地奈德和福莫特羅的混合物，對照組只給藥福莫特羅，每次1吸，每天2次，時間為6個月。療效評價(1)肺功能評價使用日本ST-250自動分析儀，于治療前后測定患者FEVi、FVC、FEVt/FVC(2)生存質(zhì)量(QOL)評定采用StGeorge's呼吸問巻(SGRQ)，包括50道問題劃分為三個能區(qū)呼吸癥(咳嗽、咳痰、喘鳴、呼吸困難等)?；顒邮芟?爬坡、穿衣、游戲、家務(wù)等)，疾病影響(焦慮、痛苦、不安全感，失眠等)，在肺功能檢查當(dāng)天由患者本人完成問巻，分值范圍為0-IOO分，分fM低代表COPD患者健康狀況越好。治療前(基礎(chǔ)值)、治療后各指標(biāo)的數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準差表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異具有顯著性。使用例1治療組28例，患者入組后應(yīng)用按實施例4制成的R-布地奈德/福莫特羅粉霧劑(每吸160/4.5iig)每次1吸，每日早晚各l次。對照組32例，應(yīng)用富馬酸福莫特羅粉霧齊"每吸9ug)，每次1吸，每日早晚各l次。兩組治療前后肺功能的變化見表1;兩組治療前后的SGRQ評分比較見表2。表1兩組治療前后肺功能變化比較(X±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2兩組COPD患者治療前后的SGRQ評分比較(X±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>數(shù)據(jù)分析由表1知道，觀察組治療后FVC、FEVi和FEV/FVC提高，較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義p〈0.05;由表2知道，觀察組治療后各項評分均有顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義P〈0.01。使用例2治療組30例，患者入組后應(yīng)用按實施例7制成的R-布地奈德/福莫特羅粉霧劑(每吸120/4.5"g)每次1吸，每日早晚各l次。對照組31例，應(yīng)用富馬酸福莫特羅粉霧劑(每吸9ug)，每次1吸，每日早晚各l次。兩組治療前后肺功能的變化見表3;兩組治療前后的SGRQ評分比較見表4。表3兩組治療前后肺功能變化比較(X±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4兩組COPD患者治療前后的SGRQ評分比較(X±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>數(shù)據(jù)分析由表3知道，觀察組治療后FVC、FEV，F(xiàn)EV/FVC提高，較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義P〈0.05;由表4知道，觀察組治療后各項評分均有降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義p〈0.01。本發(fā)明的組合物有較強的互補協(xié)同效應(yīng)。首先，兩種活性成分的作用，莫式不同，R-布地奈德主要針對氣道炎癥細胞，后者作用于平滑肌細胞使疾病受到全面控制。其次，兩者在分子水平上有相互協(xié)同作用，R-布地奈德通過基因轉(zhuǎn)錄途徑，除抗炎作用外還增加P2受體對蛋白的合成數(shù)量，并減少P2受體對激動劑使用敏感性的下調(diào)，而富馬酸福莫特羅通過細胞內(nèi)一系列的生物化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)，使前者的活性增加。再次，在細胞水平，對于氣道平滑肌細胞和上皮細胞代謝、炎性介質(zhì)釋放及對呼吸道粘膜的保護方面，兩者的組合使用比其中任何一種活性成分單用療效更好。通過對上述分析及實驗數(shù)據(jù)不難得出i^吸入R-布地奈德和福莫特羅在治療后肺功能較基礎(chǔ)值比任何一組單一給藥臨床療效更明顯，患者的生活質(zhì)量顯著提高。而且聯(lián)合應(yīng)用服用方便，提高了患者的依從性。由此，本發(fā)明的組合物對于緩解COPD患者病情的發(fā)展，提高患者的生存質(zhì)量都有顯著的作用。權(quán)利要求1.一種治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物，其特征在于該組合物含有混合形式的下列物質(zhì)(1)第一種活性成分福莫特羅，其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；(2)第二種活性成分R-布地奈德；并且第一種活性成分和第二種活性成分的摩爾比為1∶70到1∶5。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物，其特征在于其中第一種活性成分為二水合富馬酸福莫特羅。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物，其特征在于所述組合物含有一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、稀釋劑和/或載體。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物在制備治療炎癥性或阻塞性氣道病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物，含有混合形式的下列物質(zhì)(1)第一種活性成分福莫特羅，其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；(2)第二種活性成分R-布地奈德；并且第一種活性成分和第二種活性成分的摩爾比為1∶70到1∶5。該組合物適用于治療慢性阻塞性肺部疾病，聯(lián)合吸入R-布地奈德和福莫特羅在治療后肺功能較基礎(chǔ)值比任何一組單一給藥療效更明顯，患者的生活質(zhì)量顯著提高。而且聯(lián)合應(yīng)用服用方便，提高了患者的依從性。文檔編號A61K31/58GK101249093SQ20081001485公開日2008年8月27日申請日期2008年3月19日優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日發(fā)明者李虎山申請人:李虎山