升麻素在制藥中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及升麻素的醫(yī)藥用途。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 過敏性疾?。ㄓ址Q變態(tài)反應(yīng)性疾病），是指人體對某些物質(zhì)（如細菌、花粉、食物或 藥物）、境遇（如精神、情緒激動或曝露陽光）或物理狀況（如受冷）所產(chǎn)生的超常的或病 理的反應(yīng)。過敏性疾病在工業(yè)化發(fā)達國家里發(fā)病率居高不下，2003年很多國家哮喘發(fā)病率 超過10%，過敏性鼻炎發(fā)病率在15-30%不等，10-20%兒童患有過敏性皮炎。目前，許多流 行病學(xué)調(diào)查研究證實，近年來，過敏性疾病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷攀升，尤其是兒童哮 喘的發(fā)病率。據(jù)WHO估計，全球約有1.5億哮喘患者，其中50%以上成人及至少80%兒童 患者均由過敏因素誘發(fā)，而每年死于哮喘者在18萬人以上。過敏性疾病不斷受到國內(nèi)外醫(yī) 藥學(xué)界的關(guān)注，關(guān)于如何有效的預(yù)防治療過敏性疾病以及對過敏性疾病的機制研究成為了 目前研究的重點。
[0003] 目前，西醫(yī)臨床上治療過敏性疾病的藥物類型主要有抗組胺藥、過敏遞質(zhì)拮抗藥、 免疫抑制劑、糖皮質(zhì)類固醇激素、肥大細胞膜穩(wěn)定劑、鈣類藥物等，如鹽酸西替利嗪、氯雷他 定片、苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏等。這些藥能夠迅速穩(wěn)定血管壁和細胞壁，有效拮抗Hl受 體，控制疾病發(fā)展，但是在后期的治療中不能根本的改變過敏性疾病病變過程，不能減少復(fù) 發(fā)。因此臨床需要能減少復(fù)發(fā)、減緩疾病進程的低毒性的藥物應(yīng)用于過敏性疾病的治療。
[0004] Th細胞在機體免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用，在正常情況下Thl/Th2平衡，可充分 調(diào)動機體免疫防御機制，而發(fā)生過敏反應(yīng)時Th2表達增加，Thl與Th2平衡失調(diào)，平衡趨向 于Th2型極化反應(yīng)，過度表達的2型細胞因子引起過敏反應(yīng)，如IL-5等，這些2型細胞因子 在過敏性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的促進作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，上皮細胞（Epithelial Cell，EC)與2型細胞因子表達有著密切的作用。
[0005] 傳統(tǒng)被認為天然物理屏障的上皮細胞在啟動、調(diào)節(jié)及維持局部免疫反應(yīng)中起關(guān) 鍵作用，包括呼吸道、皮膚、食道及腸道上皮細胞等。近年來的研究表明過敏性疾病中 上皮細胞的易感性升高，在外界刺激下產(chǎn)生關(guān)鍵的促過敏細胞因子，形成促過敏微環(huán)境 (pro-allergic milieu),誘導(dǎo)活化包括Th2、ILC2在內(nèi)的效應(yīng)細胞，導(dǎo)致過敏性疾病的啟 動、持續(xù)和復(fù)發(fā)。
[0006] EC在外界刺激（如過敏原、微生物、空氣污染物等）下激活產(chǎn)生的具有關(guān)鍵啟動 作用的細胞因子-胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 （thymic stromal lymphopoietin，TSLP) 及IL-33。過敏性疾病患者的上皮組織中，均表達高水平的TSLP及IL-33,它們在過敏性 疾病中的關(guān)鍵作用是誘導(dǎo)或激活過敏性疾病的效應(yīng)細胞Th2及ILC2等。TSLP主要通過 TSLPR (受體）誘導(dǎo)DC表達0X40配體而創(chuàng)造一個容許Th2分化的微環(huán)境，是一個過敏性疾病 的關(guān)鍵啟動開關(guān)（master switch)。IL-33通過ST2受體誘導(dǎo)Th2細胞產(chǎn)生IL-5和IL-13 ; IL-33還能促進嗜酸、嗜堿性粒細胞、肥大細胞釋放趨化因子。最新研究發(fā)現(xiàn)IL-33及TSLP 都可作用于ILC2細胞，分泌2型細胞因子，從而進一步促進過敏性疾病。可見，接受外界刺 激的EC激活后，通過關(guān)鍵細胞因子TSLP及IL-33的分泌，形成促過敏微環(huán)境，促進Th2及 ILC2等效應(yīng)細胞的分化及激活；產(chǎn)生的2型細胞因子會繼續(xù)作用于上皮細胞，使其維持對 外界刺激的反應(yīng)性。
[0007] 現(xiàn)有大量文獻報道了 TSLP及IL-33是過敏性疾病的啟動因素并已經(jīng)成為藥物治 療的有價值的靶點。
[0008] 文獻簡舉如下：
[0009] 1、郭治、董亮，白介素33與支氣管哮喘，國際呼吸雜志2012年4月第32卷第7期。
[0010] 2、周虎、趙衛(wèi)東，IL-33及其與相關(guān)疾病關(guān)系的研究進展，國際免疫學(xué)雜志2011年 7月第34卷第4期。
[0011] 3、李明才、柳曉金、蘇紹波，白介素-33與炎癥，《生命的化學(xué)》2008年28卷2期。
[0012] 4、彭光銀等，TSLP :過敏性炎癥的一種重要啟動因子，中國免疫學(xué)雜志2007年第 23卷。
[0013] 上述文獻明確指出TSLP與IL-33在過敏性疾病尤其是過敏性哮喘、過敏性鼻炎、 過敏性胃腸炎、過敏性休克、過敏性皮炎等疾病中所處的重要作用，是上述疾病的核心啟動 環(huán)節(jié)且是治療上述疾病的藥物作用的最具潛力的新靶點。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的在于提供一種升麻素在制備治療過敏性疾病藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明所述的過敏性疾病也稱為變態(tài)反應(yīng)（allergy)或超敏反應(yīng) (hypersensitivity)是指機體對某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時，發(fā)生的 一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。本發(fā)明所述的過敏性疾 病優(yōu)選TSLP和/或IL-33參與的過敏性疾病。
[0016] 本發(fā)明所述的過敏性疾病包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性消化道疾病、皮膚 過敏反應(yīng)。優(yōu)選TSLP和/或IL-33參與的過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性消化道疾病、皮 膚過敏反應(yīng)。
[0017] 本發(fā)明所述的過敏性消化道疾病是指過敏性食道炎。本發(fā)明所述的皮膚過敏反應(yīng) 是指蕁麻疹。本發(fā)明所述的過敏性哮喘是指因過敏反應(yīng)導(dǎo)致的支氣管哮喘包括過敏性鼻炎 哮喘綜合癥。
[0018] 本發(fā)明所述的升麻素（Cimifugin)其結(jié)構(gòu)如下式I所示：
[0020] 特別有益的是，本發(fā)明所提供的升麻素的應(yīng)用，可以藥物組合物的形式供臨床使 用。
[0021] 本發(fā)明的另一目的是提供一種以升麻素和可藥用輔料組成的藥用組合物，特征在 于該組合物為胃腸道外給藥制劑。所述的胃腸道外給藥制劑包括各類注射劑如大、小容量 注射劑、凍干粉針劑、脂肪乳注射劑。所述的可藥用輔料可以選自PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、滲透 壓調(diào)節(jié)劑、中或長鏈脂肪乳劑、凍干保護劑、增/助溶劑、防腐劑，螯合劑其中的一種或一種 以上。
[0022] 所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自常用的酸、堿/或緩沖鹽，如氫氧化鈉溶液，氨水，鹽酸，稀 硫酸，枸鹽酸，醋酸，馬來酸，乳酸，磷酸，酒石酸，三羥甲基氨基甲烷，碳酸鈉，碳酸氫鈉，醋 酸鈉，磷酸三鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，谷氨酸鈉，硼酸的一 種或幾種。優(yōu)選氨水、氫氧化鈉溶液、鹽酸。酸堿度范圍為pH范圍3-11，優(yōu)選6-11，更優(yōu)先 6. 5-8〇
[0023] 所述的抗氧劑選自本領(lǐng)域常用的抗氧劑，選自亞硫酸鹽，如亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸 氫鈉，亞硫酸氫鉀，硫代硫酸鈉，維生素 C，棕櫚酸酯的烯二醇類，生育酚，對苯二酚，沒食子 酸丙酯，正雙氫愈創(chuàng)木酚，叔丁基對羥基茴香醚，二丁基甲苯酚，L-半胱氨酸，L-蛋氨酸， L-賴氨酸，L-纈氨酸，脯氨酸，組氨酸，胱氨酸，依地酸二鈉鹽，依地酸鈣鈉鹽中的一種或幾 種。
[0024] 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自本領(lǐng)域常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑，葡萄糖，氯化鈉，氯化鉀， 甘油，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳酸鈉林格氏液中的一種或幾種，優(yōu)選氯化鈉。
[0025] 所述的凍干保護劑選自本領(lǐng)域常用的凍干保護劑，蔗糖，乳糖，甘露醇中的一種或 幾種，優(yōu)選乳糖。
[0026] 所述的增/助溶劑選自本領(lǐng)域常用的增/助溶劑，如酰胺類或尿素類衍生物，胺 類，氨基酸類，醇類，無機酸及其鹽類，糖類，糖酸鹽類，皂苷，烏洛托品，嗎啉，膽酸鈉，一價 皂，阿洛索0T，十二烷基硫酸鈉，環(huán)糊精，聚氧乙烯單硬脂酸酯，蔗糖的高級脂肪酸，吐溫 80,聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或幾種。
[0027] 所述的防腐劑選自本領(lǐng)域常用的防腐劑，如苯甲醇，羥丙丁酯，羥丙甲酯，苯酚，三 氯叔丁醇，硫柳汞中的一種或幾種，優(yōu)選苯甲醇。
[0028] 所述的螯合劑選自本領(lǐng)域常用的螯合劑，如EDTA鹽，優(yōu)選EDTA二鈉鹽。
[0029] 本發(fā)明的再一個目的是提供一種升麻素和可藥用輔料組成的藥用組合物，特征在 于該組合物為胃腸道給藥制劑。所述的胃腸道給藥制劑是指口服固體制劑或者口服液體制 劑，優(yōu)選口服固體制劑包括但不限于片劑、膠囊劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑等。片劑包 括素片、包衣片、緩釋片，膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊