適用于吸入治療的包含多組分結(jié)晶顆粒的藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】適用于吸入治療的包含多組分結(jié)晶顆粒的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及適用于吸入治療和通過(guò)口腔或鼻吸入遞送的包含多組分結(jié)晶顆粒的 藥物組合物，其中所述組合物另外包含至少一種添加活性劑的顆粒。本發(fā)明也提供制備組 合物的方法及其用于醫(yī)藥的用途。
[0002] 發(fā)明背景 引入吸入組合產(chǎn)品已顯著促進(jìn)治療呼吸道和肺疾病和病癥。以改善安全特性和提高患 者效果為目的研發(fā)下一代治療相當(dāng)有利。一種方法是研發(fā)結(jié)合添加治療劑的治療，例如，多 于一種支氣管擴(kuò)張劑和抗炎劑。
[0003] 吸入組合產(chǎn)品的發(fā)展帶來(lái)藥物配制和藥物遞送的不同階段期間保持藥物組分可 控比的重要藥學(xué)問(wèn)題。該問(wèn)題對(duì)于研發(fā)涉及三種或更多種活性藥劑的組合治療尤其嚴(yán)重。
[0004] 因此，需要研發(fā)能夠控制遞送活性劑到肺的包含三種或更多種活性劑的新藥物組 合物。
[0005]US2009/0298802 (Schering-PloughCorporation)公開(kāi)基于抗膽喊能劑與皮質(zhì)類 固醇和長(zhǎng)效0激動(dòng)劑的組合用于同時(shí)或順序給藥的可吸入藥物和方法。
[0006]W02010/138884(PearlTherapeutics)提供通過(guò)定量吸入器肺或鼻遞送兩種或更 多種活性劑的組合物、方法和系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含懸浮介質(zhì)、活性劑顆粒 和懸浮顆粒，其中活性劑顆粒和懸浮顆粒在懸浮介質(zhì)內(nèi)形成共懸體。實(shí)施例9描述一種組 合物，所述組合物包含在HFA134a推進(jìn)劑中的格隆銨顆粒、富馬酸福莫特羅顆粒、糠酸莫 米松顆粒和懸浮顆粒。實(shí)施例10描述包含格隆溴銨或噻托溴銨與富馬酸福莫特羅和糠酸 莫米松的組合的組合物。
[0007]W02012/110770(CiplaLimited)用求保護(hù)用于吸入的藥物組合物，所述藥物組合 物包含格隆銨、0 2激動(dòng)劑和任選的吸入皮質(zhì)類固醇。
[0008] 發(fā)明概述 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可制備用于吸入治療的三種或更多種活性劑的特別有利的組合物。
[0009] 因此，本發(fā)明提供用于吸入治療的組合物，所述組合物包含多組分結(jié)晶顆粒和至 少一種添加藥理活性成分的顆粒，其中多組分結(jié)晶顆粒包含至少兩種藥理活性成分。
[0010] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種添加藥理活性成分的顆粒為結(jié)晶性。使用 活性成分的結(jié)晶顆?？傻玫脚c所配制組合物提高的穩(wěn)定性和降低的易變性相關(guān)的益處。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，多組分結(jié)晶顆粒基本不含賦形劑和除活性劑之外的 藥劑。使用所述顆?？蓭椭陂L(zhǎng)期重復(fù)給予患者時(shí)減少或消除賦形劑的沉積和積累。這可 幫助減輕任何相關(guān)的系統(tǒng)影響，例如，賦形劑不耐受性發(fā)展，或者由于存在表面活性劑增加 局部溶解。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療哮喘、coro或囊性纖維化的組合物。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其中藥理活性成分獨(dú)立選自長(zhǎng)效 02腎上腺素能受體激動(dòng)劑（LABA)、抗膽堿能劑（包括長(zhǎng)效毒蕈堿型拮抗劑（LAMA))、糖皮 質(zhì)類固醇及其鹽、酯、多晶型體、水合物或溶劑合物。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其中多組分顆粒包含LABA和LAMA， 且添加藥理活性成分為糖皮質(zhì)類固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，多組分顆粒包含格隆溴銨和昔 萘酸沙美特羅（GB-SX)，且添加藥理活性成分為丙酸氟替卡松。在另一個(gè)實(shí)施方案中，多組 分顆粒包含格隆溴銨和富馬酸福莫特羅（GB-FF)，且添加藥理活性成分為丙酸氟替卡松。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，多組分顆粒包含LABA和糖皮質(zhì)類固醇，且添加藥理活性成分為L(zhǎng)AMA。
[0015] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供一種組合物，其中多組分顆粒包含LAMA和糖皮質(zhì)類 固醇，且添加藥理活性成分為L(zhǎng)ABA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，多組分顆粒包含格隆溴銨和丙酸 氟替卡松（GB-FP)，且添加藥理活性成分為昔萘酸沙美特羅。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其中多組分顆粒包含低共熔組合 物。低共熔組合物可具有與導(dǎo)致包含所述組合物的兩種藥理活性成分的平衡溶解度和溶解 速率兩者提高的組合物降低的熱力學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供可從加壓定量吸入器、干粉吸入器或呼吸激活鼻 吸入器遞送的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供可從加壓定量吸入器遞送的藥物 組合物，所述藥物組合物基本不含賦形劑和或除活性劑或其前體和藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑 之外的藥劑。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其中多組分顆粒通過(guò)包括以下步 驟的方法制備： (i) 形成溶劑中至少兩種藥理活性成分的溶液； (ii) 使溶液經(jīng)過(guò)選自快速沉淀、冷凍干燥（freezedrying)、凍干（lyophilisation)、 超臨界溶液快速膨脹、噴霧干燥或其混合的過(guò)程，其中使所述溶解的藥理活性成分轉(zhuǎn)化成 基本干燥的固體物質(zhì)； (iii) 任選從步驟（ii)過(guò)程的液體和/或氣體組分分離固體物質(zhì)； (iv) 用其非溶劑處理來(lái)自步驟（ii)或步驟（iii)的所述干燥固體物質(zhì)； (v) 在其與所述非溶劑接觸時(shí)，對(duì)來(lái)自步驟（iv)的固體物質(zhì)施加超聲；和 (vi) 任選分離和/或干燥來(lái)自步驟（v)的所得固體物質(zhì)。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種組合物，其中多組分顆粒按一種方法在超聲照 射存在下制備，所述方法包括使第一流動(dòng)流中的至少兩種藥理活性成分的溶液與第二流動(dòng) 流中的反溶劑接觸，使其混合，并收集產(chǎn)生的結(jié)晶顆粒。
[0020] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供包含本發(fā)明的組合物的干粉吸入器、加壓定量吸入器或 呼吸激活鼻吸入器。
[0021] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用本發(fā)明的組合物或吸入器治療患者的呼吸道疾病或 病癥或肺疾病或病癥的方法。
[0022] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療呼吸道疾病或病癥或肺疾病或病癥的本發(fā)明 的組合物或吸入器。
[0023] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供基本如本文所述且參考附加實(shí)施例的組合物或吸入器 及其用途。
[0024] 本發(fā)明的特別優(yōu)點(diǎn)是優(yōu)化多種活性劑遞送到肺的能力。優(yōu)化可包括活性劑靶向遞 送到肺的特定區(qū)域。
[0025] 因此，本發(fā)明有潛力通過(guò)協(xié)同藥理學(xué)機(jī)制在分子和細(xì)胞水平增強(qiáng)效果，結(jié)果以減 小的劑量和改善的風(fēng)險(xiǎn)-收益曲線實(shí)現(xiàn)可接受的效力。
[0026] 此優(yōu)化的一個(gè)實(shí)例為一致局部遞送規(guī)定比的活性成分。提高的共同定位 (co-location)可由兩種或更多種活性物質(zhì)組合成多組分顆粒而產(chǎn)生，也可由多組分顆粒 和添加活性成分顆粒之間的相互作用產(chǎn)生。提高的共同定位可得到增加協(xié)同效應(yīng)的可能 性。
[0027] 與單獨(dú)組分顆粒比較時(shí)，也可減小多組分顆粒和添加活性成分顆粒之間的相互作 用。因此，與三種單獨(dú)組分的混合物比較時(shí)，在使用本發(fā)明的組合物時(shí)，這可造成肺內(nèi)活性 成分的供選分布。
[0028] 因此，本發(fā)明的組合物提供精細(xì)調(diào)節(jié)多種活性劑遞送到肺的機(jī)會(huì)，通過(guò)設(shè)計(jì)提高 或降低活性成分的共同定位。例如，可通過(guò)以下達(dá)到這一點(diǎn)：選擇在多組分顆粒中包含哪些 活性藥物成分（API)或多組分顆粒內(nèi)API的比例，這得到供選的顆粒表面特性，并增加或減 小顆粒之間的粘結(jié)力，并因此增加或減小混合物相互作用。改變組合治療中活性成分的肺