一種厄貝沙坦片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種厄貝沙坦片及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)2002年中國高血壓病患病統(tǒng)計，目前我國成人高血壓患病率已達(dá)18. 8%，全國 高血壓總?cè)藬?shù)已近1.6億。因高血壓病引起的各種并發(fā)癥，是引發(fā)腦血管疾病死亡的重要 原因。因此，如何有效防治高血壓，減少或降低由高血壓引起的各種并發(fā)癥，是提高我國人 口素質(zhì)，降低心腦血管疾病死亡率的重要措施。
[0003] 厄貝沙坦片為血管緊張素II(AngiotensinII，AngII)受體抑制劑，能抑制AngI 轉(zhuǎn)化為AngII，能特異性地拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1受體（ATl)，對ATl的拮抗作用大于 AT28500倍，通過選擇性地阻斷AngII與ATl受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn) 生降壓作用。本品不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE)、腎素、其它激素受體，也不抑制與血壓調(diào) 節(jié)和鈉平衡有關(guān)的離子通道。
[0004] 我國高血壓藥物市場潛力巨大，由于人們的生活水平提高，工作競爭日益緊張，高 血壓患病人數(shù)大大增加，尤其在經(jīng)濟(jì)逐漸發(fā)展中的北方大部地區(qū)，高血壓人群仍將擴(kuò)大，降 壓藥有較大的市場需求。
[0005]目前我國藥物市場雖仍以鈣拮抗劑和ACEI占主導(dǎo)地位，ACEI增長較快，雖然對沙 坦類藥物（單劑和復(fù)方制劑）確切適應(yīng)癥的定位，目前只限于高血壓，對其他適應(yīng)癥的臨 床資料尚待積累，但由于沙坦類具有優(yōu)良的降壓效果，干咳等副反應(yīng)低，患者的依從性好， 而且已有幾年的臨床使用基礎(chǔ)，在醫(yī)院醫(yī)生中有一定的知名度。洛沙坦ELITE-2試驗(yàn)結(jié)果 使沙坦類新藥受到重大挫折，意味著該類藥物在心衰治療方面的市場損失，但是全新的降 壓機(jī)制使沙坦類藥物有較好的市場切入點(diǎn)（如：平穩(wěn)降壓、副反應(yīng)低、無干咳受體水平抑制 等）。
[0006] 中國專利文件CN103191076A公開一種厄貝沙坦片劑制備方法，將厄貝沙坦溶解 于氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮吸附后干燥與藥用輔料混合壓片；該方法其目的為 了解決藥物的溶出度，該方法將厄貝沙坦溶于氫氧化鈉溶液，已經(jīng)改變了藥物的理化特 性，并產(chǎn)生了新的物質(zhì)，在臨床上可能帶來其他的未知效果。
[0007] 中國專利文件CN102309456B公開了一種厄貝沙坦納微復(fù)合粉體與片劑及其制備 方法，其采用將厄貝沙坦溶解在有機(jī)溶媒中，加入藥用輔料混合均勻，進(jìn)行噴霧干燥，制備 出無定形和結(jié)晶型厄貝沙坦納微復(fù)合粉體，與潤滑劑混合后壓片，該方法其目的是為了解 決藥物的溶出度，但由于通過高溫噴霧干燥方法，可能使藥物以及輔料在高溫環(huán)境中造成 不穩(wěn)定性因素，使厄貝沙坦的制劑有關(guān)物質(zhì)不符合規(guī)定。
[0008] 由于厄貝沙坦為非溶水性藥物，并現(xiàn)有的制劑崩解緩慢，而采用常規(guī)處方和常規(guī) 制備工藝以及輔料，難以解決藥物溶出度以及人體內(nèi)的生物利用度較低的技術(shù)難題。因此 尋找一種質(zhì)量穩(wěn)定，安全有效厄貝沙坦片處方以及輔料和制備工藝已經(jīng)成為首要問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種厄貝沙坦片及其制備方法。通過特定的輔 料與主藥的配合，以及特定的配比，解決了現(xiàn)有藥物顆粒流動性不好、藥物崩解不理想、藥 物溶出度低、穩(wěn)定性差以及人體生物利用度不高等問題。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] -種厄貝沙坦片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0012]
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，
[0014] 一種厄貝沙坦片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0015]
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0017] -種厄貝沙坦片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0018]
[0019] 或者，一種厄貝沙坦片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0020]
[0021]
[0024] 本發(fā)明所述的厄貝沙坦片，其中所述的蒙脫石為藥用蒙脫石。本發(fā)明所使用的原 料未特別說明的均為常規(guī)市購產(chǎn)品。
[0025] 本發(fā)明所述的厄貝沙坦片的制備方法，包括以下步驟：
[0026] (1)將厄貝沙坦、蔗糖、蒙脫石粉碎過篩備用；
[0027] (2)將95% (w/w)的藥用乙醇加入純化水配制成75~80% (w/w)乙醇水溶液，備用；
[0028] (3)按照配比稱取厄貝沙坦、蔗糖、蒙脫石，混合均勻，然后加入步驟（2)制得的乙 醇水溶液，攪拌混合均勻制成軟材，過篩制得濕顆粒；
[0029] (4)將步驟（3)所制備的濕顆粒干燥，過篩整粒得干顆粒，備用；
[0030] (5)加入硬脂酸鎂、二氧化硅與步驟（4)制得的干顆?；旌暇鶆颍瑝浩吹谩?br>[0031] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，
[0032] 步驟⑴中所述的厄貝沙坦，過80~100目篩；所述的蔗糖，過110~130目篩； 所述的蒙脫石，過350~400目篩。
[0033] 步驟（3)中所述乙醇水溶液的加入量為總固物的5~10% (w/w)。
[0034] 步驟（4)中所述干燥是在45~60°C條件下干燥1~4小時；所述過篩整粒為過 16~24目篩；所述的干顆粒的水分為3% (w/w)以下。
[0035] 所述的厄貝沙坦片藥物片重是0. 25~0. 30g/片。
[0036] 本發(fā)明的厄貝沙坦片安全、高效，質(zhì)量可控、使用方便，該片與已有厄貝沙坦藥物 相比，不論是配方還是在制備方法中都有顯著的獨(dú)到之處。具體為：
[0037] 1、本發(fā)明的厄貝沙坦片藥物配方應(yīng)用蒙脫石為崩解劑，使得厄貝沙坦片中大幅度的減 少輔料的種類和使用量，崩解時間和溶出速度顯著提高，并且厄貝沙坦片穩(wěn)定性好，工藝簡便。
[0038] 2、本發(fā)明中加入填充劑蔗糖，其中蔗糖在厄貝沙坦片中即起到填充劑作用，又起到 粘合劑作用，其中蔗糖的加入進(jìn)一步協(xié)同蒙脫石分散作用，促進(jìn)厄貝沙坦片的崩解速度。
[0039] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種能夠迅速崩解的厄貝沙坦片藥物，極大地提高了崩 解速度，溶出度高；在確保厄貝沙坦片藥物符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提下同時使得其治療功效不 受影響且提高了人體生物利用度，具有重大的創(chuàng)新突破，市場前景良好。
[0040] 下面結(jié)合實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但不限于此。
[0041] 實(shí)驗(yàn)例1 :崩解劑的篩選實(shí)驗(yàn)
[0042] 在本發(fā)明中，崩解劑的種類與厄貝沙坦片的溶出度及生物利用度密切相關(guān)。目前， 在制劑研究過程中，最常用的的崩解劑有：羧甲基淀粉鈉（CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素 (LHPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP)等近二十種，片劑中的崩解劑自身大多具有較強(qiáng)的吸 水膨脹性，從而瓦解片劑的結(jié)合力。通常所說的優(yōu)質(zhì)崩解劑是指吸水溶脹度大于5ml/g的 崩解劑，膨脹率越大，崩解效果越顯著。崩解劑的選擇是片劑處方設(shè)計中重要的因素之一， 研究開發(fā)性能優(yōu)良的崩解劑，或根據(jù)不同的崩解劑的特性選用合適的崩解劑及改進(jìn)制備工 藝，將會使研制開發(fā)的片劑具有更加優(yōu)良的釋藥性能。
[0043] 1、對蒙脫石與羧甲基淀粉鈉（CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素（LHPC)、交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮（PVPP)、預(yù)膠化淀粉的吸水膨脹度進(jìn)行試驗(yàn)研究；見表1。
[0044] 表Ilg樣品充分吸水后的重量和體積數(shù)
[0045]
[0046] 由表1中可分析出蒙脫石的溶脹體積較大，為19. 8ml/g;稍小于羧甲基淀粉鈉 (CMS-Na)，大于其它的崩解劑。
[0047] 2、蒙脫石與常用崩解劑的崩解性能的比較研究；本發(fā)明采用碳酸鈣制備空白模型 片，以片劑的硬度和崩解時限為考察指標(biāo)，對蒙脫石的崩解性能進(jìn)行試驗(yàn)研究：見表2。
[0048] 表2幾種崩解劑硬度和崩解時間比較
[0049]
[0050]
[0051] 由表2分析出，在硬度接近的情況下，不加崩解劑時，碳酸鈣空白模型片的崩解 時間在兩小時以上，加入崩解劑的片劑，崩解時間明顯縮短，其中交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)崩解時間最短，而蒙脫石優(yōu)于其它的崩解劑。
[0052] 由表1、2試驗(yàn)和研究，本發(fā)明選用蒙脫石為厄貝沙坦片的崩解劑。
[0053] 實(shí)驗(yàn)例2:處方篩選實(shí)驗(yàn)
[0054] 本片劑所擬用的輔料均為藥用輔料級，針對本制劑特點(diǎn)并結(jié)合片劑研制經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計初 步篩選的處方。分別對性狀、脆碎度、崩解時間、溶出度進(jìn)行考察，并注意觀察制備過程現(xiàn)象。見 表3。
[0055] 表3厄貝沙坦片處方篩選1 (單位：g)
[0056]
[0057] 制法：配制75% (w/w)乙醇溶液；
[0058] 取原輔料厄貝沙坦、蔗糖、蒙脫石，混合均勻，加入粘合劑乙醇水溶液制備軟材，過 20目篩制得濕顆粒；
[0059] 將濕顆粒于50±5°C條件下烘干，16目篩整粒；
[0060] 加入潤滑劑硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻；
[0061] 用9mm淺凹型圓沖壓片。
[0062] 對各處方進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果見下表4 :