甘氨酸和二甲雙胍的酰胺化產(chǎn)物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于糖尿病治療藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甘氨酸和二甲雙胍的酰胺化 產(chǎn)物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是常見的慢性疾病，主要是由于血液中胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，導(dǎo)致血 糖過高，出現(xiàn)糖尿，進(jìn)而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，臨床上可出現(xiàn)多尿、煩渴、多飲、多 食，消瘦等表現(xiàn)，重者容易發(fā)生酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥或血管、神經(jīng)等慢性并發(fā)癥。 CN103263405B(中國專利申請(qǐng)?zhí)?01310168000. 8,南京醫(yī)科大學(xué)）披露了用于治療糖尿病 的包括甘氨酸和鹽酸二甲雙胍藥物組合物及其應(yīng)用。甘氨酸和鹽酸二甲雙胍質(zhì)量比4 :1配 合使用時(shí)具有增強(qiáng)或協(xié)同作用的效果，可以提高使用效果。在獲得同樣治療效果的前提下， 由于甘氨酸和二甲雙胍給藥濃度的減少，降低了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
[0003]由于鹽酸二甲雙胍與甘氨酸的代謝較快，即使聯(lián)合給藥，仍然無法在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi) 穩(wěn)定控制血糖，需要多次給藥。本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)：甘氨酸和二甲雙胍形成的酰胺衍生 物，能夠具有更強(qiáng)的降糖作用，更長(zhǎng)的作用時(shí)間。本發(fā)明人特別發(fā)現(xiàn)，無論注射給藥，還是口 服給藥，甘氨酸和二甲雙胍形成的酰胺衍生物中，甘氨酸和二甲雙胍的摩爾比為2 :1時(shí)，就 能達(dá)到比甘氨酸和鹽酸二甲雙胍質(zhì)量比4 :1 (摩爾比接近8 :1)具有更強(qiáng)的降糖作用，更長(zhǎng) 的作用時(shí)間，顯示出明顯的優(yōu)越性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 解決的技術(shù)問題：本發(fā)明提供一種甘氨酸和二甲雙胍的酰胺化產(chǎn)物在制備治療糖 尿病藥物中的應(yīng)用。
[0005] 技術(shù)方案：一種甘氨酸和二甲雙胍的酰胺化產(chǎn)物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng) 用。
[0006] 所述酰胺化產(chǎn)物為：
[0007]
[0008] 治療糖尿病藥物，具體為上述的酰胺化產(chǎn)物。
[0009] 本發(fā)明提供的化合物還包含該化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物或兩者以上的混 合物。
[0010] 作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物可以包含藥學(xué)上可接受 的鹽、水合物、溶劑合物、代謝物、前藥或等排物中的一種或兩者以上的混合物。
[0011] 作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，藥學(xué)上可接受的鹽 包含本發(fā)明所提供化合物的酸式鹽或堿式鹽。所述藥學(xué)上可接受的鹽具有該化合物的藥學(xué) 活性，且在生物學(xué)上和實(shí)際應(yīng)用中均符合需要。
[0012] 本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，藥學(xué)上可接受的酸式鹽非限制 性地包括醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、己二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、藻酸鹽、 天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、 葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙 磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 和i燒酸鹽。
[0013]作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，藥學(xué)上可接受的堿 式鹽可以包含銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽、與有機(jī)堿所成的鹽如二 環(huán)己胺鹽、N-甲基-D葡糖胺鹽，與和氨基酸如精氨酸和賴氨酸所成的鹽。優(yōu)選地，含堿性 氮基團(tuán)可被下述試劑季銨化，非限制性地包括低級(jí)烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基的 氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；長(zhǎng) 鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如 苯基溴化物。
[0014]作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，前藥指的是本發(fā)明 化合物的衍生物，在表現(xiàn)其藥理學(xué)效用之前需要經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，如代謝。前藥由改善化學(xué)穩(wěn) 定性、改善患者接受和依從度、改善生物利用度、延長(zhǎng)作用時(shí)間、改善了器官選擇性、改善制 劑如增強(qiáng)水溶解性，或減少副作用如毒性的物質(zhì)配制而成。前藥可由本發(fā)明化合物用常規(guī) 方法制備而成，見《BURGER'SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGCHEMISTRY》，第 5 版，VoLI，pp. 172-178, 949-982(1995)。
[0015] 在本發(fā)明中，等排物指的是具有不同的分子式但顯示出相似的或同樣的物理特性 的元素、官能團(tuán)、取代基、分子或離子。例如，四唑是羧酸的等排物，因?yàn)樗信c羧酸相似的 性質(zhì)，即使它們有不同的分子式。典型地，兩個(gè)等排的分子有相似的或同樣的大小和形狀。 理想地，等排的分子將是同構(gòu)的和能夠共同結(jié)晶。等排物分子其它物理性質(zhì)通常都包括沸 點(diǎn)、密度、粘性和熱傳導(dǎo)性。然而，因?yàn)橥獠寇壍揽梢圆煌仉s化，故某些性質(zhì)可能會(huì)不同： 偶極力矩、極性、極化作用、大小和形狀。等排物包括生物等排物。生物等排物之間，除了物 理的相似性之外，共有某些生物學(xué)性質(zhì)。典型地，生物等排物與之相同的識(shí)別部位相互作用 或廣泛地產(chǎn)生相似的生物學(xué)作用。
[0016] 本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可制成各種制劑，包含但不限于片劑、 膠囊、顆粒劑、注射液、凍干粉等。
[0017] 有益效果：本發(fā)明提供甘氨酸和二甲雙胍的酰胺化產(chǎn)物在制備治療糖尿病藥物中 的應(yīng)用。按照本發(fā)明提供的甘氨酸和二甲雙胍的酰胺衍生物無論注射給藥，還是口服給藥， 均具有比甘氨酸和二甲雙胍聯(lián)合給藥更強(qiáng)的降糖作用，更長(zhǎng)的作用時(shí)間，顯示出明顯的優(yōu) 越性
【附圖說明】
[0018] 圖1為注射甘氨酸和二甲雙胍的酰胺衍生物MGG和復(fù)方鹽酸二甲雙胍甘氨酸和對(duì) 糖尿病小鼠血糖的影響圖。注射給藥后，酰胺衍生物的降血糖效果明顯優(yōu)于聯(lián)合給藥組。
[0019] 圖2為口服甘氨酸和二甲雙胍的酰胺衍生物MGG和復(fù)方鹽酸二甲雙胍甘氨酸和對(duì) 糖尿病小鼠血糖的影響圖?？诜o藥后，酰胺衍生物的降血糖效果明顯優(yōu)于聯(lián)合給藥組。
[0020] 圖3為MG和MGG腹腔注射給藥降糖實(shí)驗(yàn)比較圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)上述方案做進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例是用于說明 本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 鄰苯二甲酰甘氨酸（Pht-Gly-OH)的合成：
[0024]將鄰苯二甲酸酐 15.5g(0. 105mol)、甘氨酸7.5g(0.lmol)、50mL甲苯和0.8mL三乙 胺置于250mL茄形瓶中，于140°C條件下加熱回流8h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，冰水浴下 向反應(yīng)液中加入0. 6mL濃鹽酸，攪拌30min。過濾，濾餅水洗，干燥，得白色固體20. 3g，產(chǎn)率 99. 0%〇
[0025]IHNMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) : 13. 21 (s, 1H, -C00H), 7. 88-7. 90 (m, 2H,ArH), 7. 92-7. 94 (m, 2H,ArH), 4. 32 (s, 2H, -CH2-).
[0026] 鄰苯二甲酰甘氨酰二甲雙胍（Pht-Gly-Met)的合成：
[0027] 將鹽酸二甲雙胍（Metformin) 4g(0. 024mol)和40mL濃度為lmol/L的氫氧化鈉溶 液置于250mL前形瓶中，室溫下攪拌30min。反應(yīng)液旋干，加120mL甲醇，再次旋干，加80mL 甲醇。濾除不溶物氯化鈉，濾液旋干，得二甲雙胍的白色固體3. 08g，產(chǎn)率99%。
[0028]將Pht-Gly-OH2. 04g(0.Olmol)，氯化亞砜 8mL置于 50mL前形瓶中，于 80°C條件 下攪拌回流5h，反應(yīng)結(jié)束后，旋去過量的氯化亞砜，得淡黃色酰氯備用。
[0029] 稱取二甲雙胍I. 94g(0. 015mol)置于IOOmL茄形瓶中，加40mLTHF，超聲，再加入 5. 3g(0. 025mol)磷酸三鉀，冰水浴下攪拌。將上述制得的酰氯用20mLTHF溶解，通過恒壓 滴液漏斗滴加至二甲雙胍溶液中。滴加完畢，撤去冰水浴，反應(yīng)液于室溫下繼續(xù)攪拌2-3h。
[0030] 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入30mL乙酸乙酯和20mL水。反應(yīng)液分層，取上層，旋 干，得淡黃色固體I.llg，產(chǎn)率35.2%。
[0031] IHNMR(DMS0-d6, 300MHz)8 (ppm) :7. 86-7. 93(m,5H,ArH, -NH), 6. 77 (s, 2H, =NH) ,4. 49 (s, 2H, -CH2),2. 81 (s, 3H, -CH3),2. 96 (s, 3H, -CH3) ,1